NL8104211A - 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinemaleaat, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. - Google Patents
2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinemaleaat, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8104211A NL8104211A NL8104211A NL8104211A NL8104211A NL 8104211 A NL8104211 A NL 8104211A NL 8104211 A NL8104211 A NL 8104211A NL 8104211 A NL8104211 A NL 8104211A NL 8104211 A NL8104211 A NL 8104211A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amino
- pyridine
- maleate
- fluorobenzylamino
- carbethoxyamino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
* A J
i ~ VO 2255’" ' " 2-Amino-3-^arbethoxyamino-6-( p-fluorbenzylamino )pyridinemaleaat, werkwijzen ter ‘bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten.
Het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridinebydrochloride is beschreven in het Duitse octrooischrift 1.T95-858. De verbinding heeft anti-flogistische en analgetische werking. De bereiding van dit hydrochloride vindt plaats door hydrogenering 5 van 2-amino-3-nitr0-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine in aanwezigheid van Raney-nikkel bij 30 ato, gevolgd door aansluitende omzetting van de na affiltrering van de katalysator verkregen reactieoplossing met chloor-mierezuurethylester. Bij de technische bereiding van het hydrochloride ontstaan echter intens blauw gekleurde nevenprodukten, die slechts moei-10 lijk of in het geheel niet zijn te verwijderen. De uitvinding is gericht op de in de conclusies aangegeven doeleinden.
Het maleaat bezit dezelfde farmacologische werking als het overeenkomstige hydrochloride.
Het 2-amLno-3-carbethozyamino-6-(p-fluorbenzylamino)py-15 ridinemaleaat is eenvoudiger en gemakkelijker in een voor een geneesmiddel gewenste zuiverheid te bereiden. Bovendien is het maleaat volgens de uitvinding bijzonder geschikt voor de bereiding van farmaceutische preparaten en is het zeer goed verdraagbaar.
Het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-20 pyridinemaleaat wordt onder gebruikelijke omstandigheden geïsoleerd als een mengsel van 2 kristalmodificaties A en B, waarbij een dergelijk mengsel een wisselend gehalte aan beide modificaties A en B vertoont.
In het algemeen schommelt het gehalte aan modificatie A b.v. tussen 0 en 50# (de rest is steeds modificatie B). Dergelijke mengsels ontstaan in 25 het algemeen bij de bereiding in een wattenachtige, resp. viltachtige vorm.
Er werd nu verder gevonden, dat het bij de bereiding van het maleaat op gebruikelijke wijze verkregen mengsel van de beide kristalmodificaties A en B met een gehalte aan modificatie A tussen 0 en 30 50$ (de rest steeds bestaande uit modificatie B) door bepaalde maatrege
len kan worden gewijzigd, wat de samenstelling van de componenten A en B betreft, zodat nu b.v. reproduceerbare mengsels kunnen worden verkregen met gehaltes van 60 - 90%, bij voorkeur 65 - 85% aan modificatie A
8104211 2 i.' * (met als rest-modificatie B).
Een dergelijk mengsel met een gehalte aan kristalmodi-ficatie A tussen 60 en 90$ verkrijgt men in de vorm van niet-vervilt-bare, korte naalden, die technisch heter kunnen -worden geïsoleerd (zij 5 zijn h^v.vheter en sneller filtreerhaar).
De kristal modificatie A van het 2-amino-3-c arb ethoxy-amino-6- (p-fluorbenzylamino )pyridinemaleaat resp. de maleaatmengsels, die met modificatie A zijn verrijkt (gehalte aan modificatie A h.v. 60 -90%), bezitten verrassenderwijze ten opzichte van de B-modificatie resp. 10 ten opzichte van mengsels -waarvan het gehalte aan modificatie B groter is dan U0$, h.v. 50% en hoger, voordelen wat betreft de verdere verwerking, in het bijzonder wat betreft de verwerking tot een geneesmiddel.
Deze voordelen zijn de volgende: 1. De kristallen bezitten in droge toestand een bete-15 re strooibaarheid.
2. Bij het machinaal vullen kan een aanmerkelijk kleinere hoeveelheid glijmiddel (magnesiumstearaat) worden gebruikt.
3. De kristallen bezitten een betere bevochtigbaarheid.
Gunstige met modificatie A verrijkte maleaatmengsels 20 zijn b.v. mengsels met een gehalte aan modificatie A tussen T0 en 85$, bij voorkeur T5 - 85$, in het bijzonder 78 - 82$.
De bereiding van het 2-amino-3-c arbetho.xyamino-6-( p-fluorbenzylamino )pyridinemaleaat volgens de uitvinding vindt plaats door omzetting van 1 mol 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)py-25 ridine met 1,1 - 1,5, bij voorkeur 1,1 mol maleïnezuur (doelmatig onder stikstof atmosfeer) onder roeren in een hiervoor geschikt oplosmiddel bij een temperatuur tussen 20°C en het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel.
Doelmatig vindt deze maleaatbereiding plaats bij een 30 temperatuur tussen 20 en 60, bij voorkeur tussen 25 en 55 en met de meeste voorkeur tussen 20 en 50°C, waarbij het maleaat bij temperaturen beneden 50°C uitkristalliseert. Hierbij ontstaat b.v. een mengsel van de beide krist almodificaties A en B met wisselend gehalte, b.v, is het gehalte aan modificatie A tussen Q en 50$ (de rest is modificatie B), 35 Door verhitten van de aldus verkregen suspensie tot 30°C tot aan het kookpunt van het voor de maleaatbereiding toegepaste 8104211 * Λ 3 organischs oplosmiddel (b.v. op kO - 130°C, resp. kO - 100°C) in het bijzonder op 50 - 80°C, bij voorkeur op 6o - T0°C gedurende 5 - 1Ö0 minu- ten (b.v. 20 - 120 minuten) verkrijgt men een maleaatmengsel» waarin de Ar-kristalmodificatie overweegt en ten minste voor meer dan 60% aanwezig 5 is. In het algemeen verkrijgt men op deze wijze een maleaatmengsel met een fractie aan AAkristalmodificatie van 60 - 90% fractie modificatie A.
De rest van het maleaatmengsel bestaat uit de B-kristal- modificatie.
Om een voor de verdere verwerking gunstig maleaat (d.w.z.
10 een maleaat met een fractie aan modificatie A van meer dan 60%) te verkrijgen* dienen de concentraties van het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino )pyridine en van het maleïnezuur in het toegepaste oplosmiddel, rekening houdend met de reactietemperatuur, zodanig te worden gekozen, dat direct na het samenvoegen van base en maleïnezuur de kri-15· stallisatie van het maleïnaat begint. B.v. past men een oplossing van de pyridinebase in isopropanol of ethanol toe, die b.v. 1 kg pyridine-base in 35 - 38 1 isopropanol of ethanol bevat. De .overeenkomstige hoeveelheid maleïnezuur (1,1 - 1,5 mol, betrokken op 1 mol base) wordt doelmatig als oplossing in het gelijke oplosmiddel toegevoegd, waarbij bij 20 voorkeur oplossingen in isopropanol of ethanol worden toegepast, die in T - 9 1 van deze alcoholen 1 kg maleïnezuur bevatten.
Vindt de reactie van het 2-amino-3-carbetboxyamino-6-(p-f Inorbenzylamino}pyridine met maleïnezuur bij een temperatuur hoger dan 60°C plaats, dan verkrijgt men in het algemeen een maleaat, hetwelk 25 uit de zuivere modificatie B bestaat resp. met modificatie B is verrijkt of niet of nog slechts moeizaam in de modificatie A resp. met een overwegend gehalte modificatie A kan worden omgezet.
Als oplosmiddel voor de bereiding van het maleaat komen b.v. in aanmerking: lagere alifatisehe alcoholen met 1-6 koolstof-30 atomen (bij voorkeur met ten minste 2 koolstofatomen, zoals ethanol, isopropanol), verzadigde cyclische ethers (dioxan, tetrahydrofuran), bipolaire aprotische middelen, zoals amiden, alkylamiden met 1 - k koolstofatomen, in het bijzonder of resp. dialkylamiden met 1 - k koolstofatomen van alifatisehe carbonzuren met 1 - k koolstofatomen (dimethyl-35 formamide, dimethylaceetamide), tetramethylureum, sulfolan of dimethyl-sulfoxyde. Deze oplosmiddelen kunnen ook als mengsels worden toegepast.
8104211 k
Tevens zijn mengsels met water mogelijk.
Ter verwijdering van een eventueel plaatsvindende blauwe verkleuring wordt uit bet aldus verkregen ruwe maleaat op gebruikelijke wijze de basé vrijgemaakt, waarbij doelmatig onder stikstof 5 wordt, gewerkt. Deze base wordt dan 'in een gebruikelijk oplosmiddel (iso- , propanol, ethanol,, methanol) opgelost, waaraan 3-12 -en hij voorkeur 5 - 10 gev.% actieve kool (betrokken op de base) wordt toegevoegd, waarna korte tijd (5 - 20 minuten, bij voorkeur 10 minuten) tot 50 -80°C, bij voorkeur 65 - 70°C wordt verwarmd. Daarna wordt afgefiltreerd 1 o over de kool» De bovenstaande aangegeven koolbehandeling kan ook gecombineerd worden met een herkristallisatie. Dat betekent dat 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine in aanwezigheid van een* gelijke hoeveelheid actieve kool uit een van de boven aangegeven oplosmiddelen, eventueel onder toevoeging van water, wordt herkristalliseerd 15 (doelmatig onder stikstof), waarbij de oplossing voor de· filtratie maximaal 10 minuten met de kool in contaet mag zijn. Bij voorkeur vindt een dergelijke herkristallisatie uit isopropanol plaats. Als actieve kool komt b.v. in aanmerking: geactiveerde planten-houtskool, die door zuivere wat er dampactivering is bereid en eventueel door een behandeling 20 met een mineraal zuur en gedeioniseerd water op een zeer laag asgehalte is gebracht, d.w.z. een plantaardige actieve kool, die bij een gering totaal asgehalte een zeer laag gehalte aan zware metalen bezit. Dergelijke koolpoeders voldoen b.v. aan de eis van DAB-8 (West) (DAB = Duits Artsenijboek, achtste uitgave 1978). Polycyclische koolwaterstoffen zijn 25 binnen de voorgeschreven grenzen niet aantoonbaar. Geschikt zijn b.v. medicinale alcoholpoeders volgens DAB-8 (West) met de volgende porien-verdeling: microporiën (diameter 0 - 2 nm): 0,6 ml/g mesoporiën (diameter 2-30 nm): 0,15 mg/g maeroporien (diameter groter dan 30 nm): 0,5 ml/g» 30 Verder komen gewassen (d.w.z. mineraal zuur en gedeioniseerd water nabehandelde) en verpulverde ontkleuringsactieve koolsoorten in aanmerking, die wat betreft asgehalte, zwaar-metaalgëhalte en fluorescerende stoffen voldoen aan de normen van DAB-8 en niet zulke fijne poriën bezitten als de medicinale alcoholen. Dergelijke ontkleuringskoolsoorten bezitten 35 b.v. de volgende poriënverdeling: microporiën: 0,2 -0,¼ ml/g, in het bijzonder 0,H ml/g 8104211 * * 5 . mesoporien: 0,2 - 0,5 ml/g, in het bijzonder 0,2 ml/g macroporien: ca 0,5 ml/g, in het bijzonder 0,5 ml/g.
Dergelijke ontkleuringskoolsoorten worden b.v. door Degussa bereid en zijn onder de handelsnamen Eponit (b.v. Eponit 11¾ .... 5 speciaal, Eponit 113 speciaal, met fosfor zuur geneutraliseerde kool, zoals Eponit 113 Np, Eponit 11¾ Hp) en carbopuron in de handel.
Wanneer men nu uit deze met kool behandelde base weer op de boven beschreven wijze het maleaat bereidt, dan vertoont dit geen blauwverkleuring meer.
10 Het vrijmaken van de base uit het ruwe maleaat vindt qp bekende wijze plaats, b.v. door behandeling van het maleaat in een als boven voor de bereiding van het maleaat aangegeven oplosmiddel (b.v. isopropanol, ethanol) met basische stoffen, zoals ammoniak, tertiaire aminen (lagere trialkyiaminen, zoals triêthylamine), alkalicarbonaten, 15 alkalihydroxyden, bij temperaturen tussen 10 - ^°C, bij voorkeur 20 -30°C, in het bijzonder 20 - 25°C.
Een mengsel met een gehalte tussen 60 en 90% van kristal-modificatie A kan men b.v. ook verkrijgen, wanneer de omzetting van het g-a.rm‘nn~3-gaybethQ3cy-amino-^-(p~fluorbengylamino)pyridine met maleïne-20 zuur in aanwezigheid van niet-opgeloste entkristallen wordt uitgevoerd.
Bij voorkeur past men hierbij als entkristallen die van de A-modifica-tie resp. kristallen van een met modificatie A verrijkt mengsel toe.
Het zo verkregen mengsel kan b.v. eveneens tussen 60 - 90%, bij voorkeur 70 - 85% modificatie A bevatten. Voor het doorvoeren daarvan wordt b.v.
25 een op 20 - 80°C (b.v. op 25 - 7CPC), in het bijzonder 25 - 60°C verkregen oplossing van 1 mol 2-amino-3-carbethoxy-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine in een als boven aangegeven oplosmiddel, zoals ethanol of isopropanol, onder roeren met een mengsel van 1,1 - 1,5 mol, bij voorkeur 1,1 mol maleïnezuur in hetzelfde oplosmiddel, waaraan entkristallen, bij 30 voorkeur van de modificatie A resp. entkristallen van een als boven aangegeven met A verrijkt mengsel (50 - 90% A) onopgelost zijn toegevoegd, gemengd. De temperatuur van het mengsel kan tussen 20 en 80°C liggen, b.v. tussen 25 en 70°C, bij voorkeur tussen 25 en 60°C. Daarna wordt onmiddellijk op 0 - 25°C, bij voorkeur 5 - 15°C3 in het bijzonder 8°C 35 af gekoeld en de uitgekristalliseerde stof af gecentrifugeerd.
8104211 6 • *
Men kan verder een willekeurig maleaatmengsel, b.v. een op gebruikelijke wijze verkregen maleaatmengsel met een overwegende fractie aan. modificatie B (b.v. 90 - 55# B) of een maleaatmengsel met een boog percentage A-fractie, b.v. 60 - 90# A) door verhitten zonder 5 oplosmiddel op temperaturen tussen ^0 - 18Q°C, bij voorkeur 80 - 150°C, in bet bijzonder 80 - T30°C in een mengsel met een boog percentage aan modificatie B (11 - 100# B) resp. zelfs in een zuivere modificatie B omzetten. Doelmatig wordt bet mengsel hierbij continu in beweging gehouden (b.v. geschud). De duur van een dergelijke omzetting kan. tussen 10 10 minuten en li dagen liggen.· Het toegepaste uitgangsmaleaatmengsel verkrijgt-men b.v. door de reeds beschreven omzetting van 2-amino-3-carb— ethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine met maleïnezuur, eventueel neerslaan van het maleaat door toevoeging van water, af centrifugeren resp. affiltreren van het maleaat en drogen daarvan in vacuum bij kamer-15 temperatuur.
De eigenschappen van de kristalmodificatie B, alsmede van de mengsels van de beide kristalmodificaties A en B.
Modificatie B
Smp.: 177*7 - 177*8°C (Mettler FP-1-apparaat) 20 177*3° (differentiele-caloriemetrie).
Het IR-spectrum in KBr wordt door de afbeeldingen van fig. 2a (I, II) en fig. 2b aangegeven. Fig. 2b geeft een vergroot deel van het spectrum volgens afbeelding 2a.in het gebied tussen 1100 en 12Q0 cm”"*, waarin steeds de voor de modificaties A en B karakteristieke 25 banden-liggen. Het analoge geldt voor alle spectra met de extra aanduiding b.
Maxima in IR-spectrum: 3318 , 3179* 1691» 1658, 1512, 13U8, 1270, 1229, 1158, 30 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 cm”1.
Beschrijving van het Mettler-FP-1-apparaat
Volgens definitie is het smeltpunt die temperatuur waarbij een stof van de vaste in de vloeibare toestand overgaat. Daar-35 bij veranderen van de meeste stoffen de optische eigenschappen. 3h de Mettler-FP-1 worden de monsters belicht vanuit een lichtbron. Fotocellen reageren op de toename van de lichtdoorlaatbaarheid van de monsters bij 8104211 * * τ smelten- en zetten daardoor de resultaattellers in werking. De proef-buisjes steken in een verhitte metaalcilinder. De temperatuur daarvan wordt via elektrische regeling met een voor gekozen gradiënt continu en lineair opgevoerd. Een mechanisch telwerk toont de momentane oventempe-. 5 ratuur in digitale vorm; drie meelopende hulptelwerken fixeren de smelt- ------ punten. De karakterisering van modificaties A en B, alsmede de bepaling van de fracties van deze modificaties in de mengsels vinden b.v. plaats door de hierna beschreven kwantitatieve IR-spectroscopische analyse:
Principe van de methode 10 2-Anino-3-carbethoxyamino-6-( p-fluorbenzylamino )pyri- dinemaleaat bestaat uit een mengsel van de kristalmodificaties A en B. Modificaties A en B hebben een sterk verschillend-IR-spectrum. Voor de kwantitatieve bepaling van de fracties S en B is een dubbele band bij 1l6o en 11 TO cm”^ geschikt. De zuivere modificatie B wordt door een 15 band bij 1160 cm”^ gekarakteriseerd; de zuivere modificatie A door een band bij 1170 cm"'*. Mengsels bestaande uit de modificaties A en B zijn overeenkomstig hun samenstelling door het gelijktijdig optreden van beide banden in een bepaalde af ge zwakte vorm gekarakteriseerd. Uit de hoog-teverhouding van de banden kan men de fractie A resp. B berekenen.
20 De betekenis van de kristalmodificatie B ligt onder meer ook daarin, dat met behulp daarvan het nauwkeurige gehalte van mengsels met verschillende gehaltes aan modificatie A en B, als hierna wordt aangegeven, kan worden bepaald.
Bereiding van de KBr-nerstablet 25 (Deze bereiding van de perstabletten geldt voor de gezamenlijke beschreven IR-spectra).
Bij mengen en malen van KBr en 2-amino-3-carbethoxy-amirto-6-( p-f luorbenzylamino )pyridinemaleaat zonder oplosmiddel kan een omzetting van modificatie A plaatsvinden. Derhalve is het noodzakelijk 30 het KBr-perstahlet precies volgens voorschrift te bereiden.
Inwegen: 0,8 - 1,0 mg 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinemaleaat en 300 mg KBr.
Malen en mengen: Elektromechanische vibratiemolen met een verbruik van 300 Volt-ampere (firma Perkin Elmer).
35 Chroomstaalkapsel met een staalkogel.
Maalduur: tot 15 seconden, in het bijzonder 10 - 15 se- 8104211 » τ> 8 conden. Een maalduur· van meer dan 15 seconden moet men vermijden.
Persen: 13 mm-persapparaat SPEAC F. Oriel.
Ontluchting: 2 minuten hij 5 Torr.
Persen: 2 minuten met 8 ton.
5 IH-opname en evaluering:
Apparaat:. Perkin Elmer traliespectrofotometer 521.
Ordinaten, uitbreiding: 1 x Spleetprogramma: 10'
Versterking: ca 3 10 Verzwakker snelheid: 11 Aftaststerkte: 2/2
Onderdrukking: 5
Signaalamplitudeversterkerre spons: 3 ·
Om de handen met het oog op een hetere evaluering te 15 vergroten wordt, een jaloeziediafragma in de vergelijkende stralenbundel geplaatst en hij llUQ cal'” de Y-as op 90 - 100# transmissie of 0,0 -0,01 uitdoving ingesteld en aansluitend het gehied van 1120 - 1130 cm”^ geregistreerd.
Ter evaluering van de handenhoogte worden de heide mini-20 ma hij 1180 en 11U0 cm” met elkaar verbonden en de handhoogte hij 1170 en 1160 tot aan dezè verbindingslijn gemeten. Zie figuren 7» 8 en 9, waarbij figuur 7 het IR-spectrua van een mengsel met 85# A tussen 1100 -1200. cm” en figuur 9 het HR-spectrum van de zuivere modificatie B tussen 1100 en 1200 cm”^ is.
25 De berekening van het gehalte van een mengsel aan modi ficatie A op grond van het spectrum voor de zuivere modificatie B (zie bovenstaande afbeelding, alsmede de afbeelding volgens figuur 2b) vindt volgens de volgende formules plaats:
Gehalte aan'kristalmodificatie A in procent: 30 = \ · 100 -1 h. *-handhoogte bij 1170 cm ; hg = handhoogte hij 1l6o cm ; standaarddeviatie SA “ 5%·
Maleaatmengsels met verschillend gehalte aan de heide 35 kristalmodificaties A en B kunnen behalve door het IE-spectrum ook door 8104211 .
9 een gedefinieerd smeltbereik worden gekarakteriseerd. Hierna zijn enige smeltber eiken voor dergelijke mengsels met bepaalde samenstellingen aangegeven (bepaling van het smeltpunt vindt plaats met het Mettler FP-1-apparaat):
5 Simp. 0°C
84 % A - 16 % B 175,5 - 176*0 77 % A - 23 * B 175,6 - 176,0 71 2 A - 29 * B 176,5 - 176,7 56 %A - kk %B 177,0 - 177,3 10 48 % A - 52 % B 176,4 - 177,0 31 £ A - 69 % B 177,0 - 177,0 0 f A - 100 % B 177,7 - 177,8
Het voor de bereiding van het maleaat volgens de uitvinding toegepaste 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluorbenzylamino) -15 pyridine kan men, uitgaande van 2,6-dichloor-3-nitro-pyridine via het 2-amino-3-nitro-6-ehloorpyridine (zie DBP 1795797) een verdere omzetting van de laatste verbinding met p-fluorbenzylamine en aansluitende reductie van de nitrogroep tot de aminogroep en acylering van de amino-groep met ehloormierezuurethylester op bekende wijze (zie de Belgische 20 octrooischriften 698.381* en 764.362) verkrijgen. Wanneer er bij de omzetting met chloormierez^urethylest er niet in tegenwoordigheid van een basische stof wordt gewerkt, verkrijgt men het hydrochloride, waaruit dan de vrije base door behandelen met basische stoffen (b.v. tertiair amine, zoals triêthylamine) kan worden verkregen. B.v. kan men als 25 volgt te werk gaan: In een oplossing van 21,3 kg 2,6-dichloor-3-nitro-pyridine (9055*s, vochtig) in 100 1 isopropanol voert men onder roeren, bij 20 - 30°C 6,8 kg (1+00 mol) ammoniakgas in (men kan ook vloeibaar ammoniak indruppelen). Daarna roert men 24 uur bij kamertemperatuur. Het ontstane 2-amino-3-nitro-6-chloorpyridine wordt in suspensie verder cmge-30 zet nadat het onderzoek op niet-omgezet 2,6-dichloor-3-nitropyridine door middel van dunne laagchromat o gr af i e of gas chromat o grafie negatief is.
Aan de suspensie van het 2-amino-3-nitro-6-chloor-pyri-dine laat men bij kamertemperatuur een oplossing van p-fluorbenzylamine in isopropanol (zie verder hier beneden) onder roeren inlopen. Aanslui-35 tend worden 22,3 kg triêthylamine ingedruppeld en het mengsel 6 uur onder terugvloeikoeling geroerd. Daarna laat men 100 1 water inlopen en 8104211 10 laat men de verbinding 2-amino-3-nitro-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine uitkristalliseren. Deze wordt af gezogen, met isopropanol gewassen en gedroogd (opbrengst 2.1 kg; smp.: 1T9 - 181°C). De p-fluorbenzylamine-oplossing wordt b.v. als volgt verkregen: 5 Een oplossing van 18,6 kg p-fluorbenzaldehyde in 60 1 isopropanol wordt in een autoclaaf onder stikstof met k kg Raney-nikkel gemengd. Men voert 10,2 kg ammoniak in en verhit de gesloten autoclaaf onder roeren 3 uur op 180°C. Daarna wordt met stikstof gespoeld en ge-hydrogeneerd mèt 5 - TO bar waterstof bij 50 - Ó5°C. Ha voltooide water-10 stofopname wordt nog; 1 uur verder geroerd, en de katalysator afgefiltreerd; de aldus verkregen oplossing wordt direct verder verwerkt·.
17,6 Kg van het aldus verkregen 2-amino-3-nitro-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine worden in βΟ 1 dioxan onder toevoeging van 12 kg magnesiumsulfaat en 2 kg Raney-nikkel bij 2 - 30' bar en 60 - 80°C 15 gehydrogeneerd. De oplossing wordt onder zorgvuldige luchtafsluiting gefiltreerd. Ka toevoeging van een verdere 30 1 dioxan (dient voor het uitwassen van de filterkoek) worden in het filtraat onder stikstof 7 >7 1 chloormierezuurethylester, alsmede 11,7 1 triethylamine onder koelen ingedruppeld; ér vindt een exotherme reactie plaats. De temperatuur stijgt 20 tot ca 75°C. Aansluitend wordt 2 uur geroerd. Wanneer de inwendige temperatuur 30°C heeffc bereikt wordt het koelwater' geblokkeerd. De isolering van het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine vindt plaats b.v. via het maleaat: Het als boven aangegeven verkregen gehydrogeneerde mengsel wordt via een drukfilter gefiltreerd en gemengd 25 met 510 1 isopropanol van 25°C. Hierbij komen nogmaals 30 1 isopropanol, die voor het wassen van de filterkoek worden toegepast. Deze oplossing van het gehydrogeneerde mengsel wordt nu gemengd met een warme oplossing van 12 kg maleïnezuur en 6θ 1 isopropanol onder roeren. (doelmatig in meerdere charges) toegevoegd.
30 Het overeenkomstige maleaat slaat onmiddellijk neer.
De pH-waarde wordt steeds gecontroleerd en dient bij 3 tot k te liggen.
De zo verkregen suspensie wordt gekoeld op 20°C, afge centrifuge er d en met 30 1 isopropanol gewassen. Het aldus verkregen ruwe maleaat kan door aansluitend verhitten (b.v. in isopropanol) als hiervoor staat aaagege-35 ven, in een met de modificatie A verrijkt mengsel (b.v.. 60 - 90% modificatie A) worden omgezet, waarbij het aansluitende verhitten eventueel 8104211 11 tot tweemaal kan worden herhaald. Het is gunstiger de volgende verdere verwerking toe te passen: Het als hoven aangegeven verkregen ruwe male-aat (32,66 kg, vochtig met isopropanol Jkt5%) wordt in een roerapparaat, . . ' waarin reeds 50 1 isopropanol aanwezig is, met 20 1 waterige geconcen-5 treerde ammoniak in de vrije base omgezet. Daarbij worden het maleaat . en het ammoniak afwisselend toegevoerd. - Sr wordt onder stikstof gewerkt. Hadat al het maleaat en het ammoniak zijn toegevoegd, worden 61 1 water ingevoerd en wordt nog 1 uur geroerd. De vrije base van het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine wordt af gecentrifugeerd, 10 met water neutraal gewassen en in vacuum bij 55°C gedroogd. Deze ruwe base bezit een smeltpunt van 117 - 120°C. Het dunnelaagchromatogram (methanol/chloroform 8:2) toont een hoofdvlek Rf 0,72, alsmede 2 sporen van nevenvlekken: Rf 0,78 en 0,80. Het IR-spectrum van KBr (figuur 1,1 en II) vertoont maxima bij: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 15 1U25, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 58h, k9T cm"1.
Het IR-spectrum verandert niet, wanneer deze ruwe base als eerder aangegeven met actieve kool wordt behandeld (b.v. 10 minuten lang in isopropanol bij 50 - 60°C); alleen de beide nevenvlekken in het dunnelaag-chromatogram worden nog zwakker en het smeltpunt ligt nu na voorafgaand 20 sinteren (115°C) bij 117°C.
Een 5%'s oplossing in ethanol toont- nog een groene verkleuring, die binnen 12 uur bij luchttoevoer wordt versterkt.
De aldus verkregen ruwe base van het 2-amino-3-earb-ethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine kan volgens de reeds beschre-25 ven zuivering met actieve kool direct worden toegepast voor de bereiding van het kleurloze maleaat. Evenzo kan ook een langs andere weg verkregen ruwe base na de reeds beschreven koolbehandeling worden toegepast, waarbij hierbij in het algemeen een grotere hoeveelheid actieve kool noodzakelijk is dan bij een uit het maleaat gewonnen ruwe base: Wordt 30 b.v. de omzetting met de chloormierezuurethylester zonder aanwezigheid van een extra basische stof (zoals b.v. triethylamine) uit gevoerd, dan verkrijgt men het hydrochloride van het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine (smeltpunt 214 - 215°C), dat eventueel uit isopropanol kan worden herkristalliseerd. Uit dit hydrochloride ver-35 krijgt men de ruwe base door behandelen met een basische stof (tertiaire amine, zoals triethylamine, alkaiicarbonaten, alkalihydroxyden) in een 81 0 4 2 1 1 12 gebruikelijk oplos- resp.. suspensiemiddel. B.v. kaa de ruwe base met een smeltpunt van T1T - 120°C. verkregen worden uit bet hydrochloride in methanolische oplossing door toevoeging van. waterige ammoniak.
De bovenbeschreven ruwe base van het 2-amino-3-carb-. . 5 et hoxyamino-β-(p-fluorbenzylamino}pyridine kan echter in plaats daarvan ook nogmaals in tegenwoordigheid van actieve kool worden herkristalli-aeerd. Hierbij worden 15,9 kg ruwe base onder stikstof in k& 1 isopro-paaol bij 75°C heet .opgelost, gemengd met actieve kool en.na 10 minuten gefiltreerd. Onder zo nu en dan roeren vindt de uitkristallisatie plaats. 10 De base wordt afgecentrifugeerd, met 5 1 isopropamol gewassen en in vacuum bij 55°C gedroogd. In het dunnelaagchromatogram (eluent .methanol/ chloroform 8: 2} vertoont' zich een hoofdvlek R^.0,72 alsmede zeer zwakke sporen van twee nevenvlekken (R^ 0,78 en 0,80}. Het IR-spectrum is identiek met het IR-spectrum. van de ruwe base volgens fig. 1,. I en II. 15 Een 5%' s oplossing in ethanol is kleurloos, die na verloop van 20 uur bij luchttoetreding groen verkleurt.
De voomoemde beschreven, base is eveneens voor de bereiding van een zuiver maleaat en het overeenkomstige modificatiemeng-sel geschikt.
20 De gunstigste bereidingsmethode is de volgende:
Het 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino )py-ridine wordt als aangegeven in het maleaat omgezet..Uit dit maleaat wordt, zoals beschreven, de base bereid (ruwe base). Deze base wordt, zoals aangegeven, met' actieve kool behandeld en/of. in tegenwoordigheid 25 van actieve kool herkristalliseerd. De aldus verkregen base wordt nu wederom als reeds aangegeven (doelmatig onder stikstof) in het maleaat omgezet.
Voorbeeld I
Tteyp-irHng van.de zuivere kristalmodificatie B van het 2-amino-3-carb-30 pthoryaTm* nn-^-f p-fluorbenzylamino )-pyridinemaleaat
Een bij 60°C bereide oplossing van 30,0' g (0,1 mol) 2- amino-3-carbetho2yamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine (ruwe base met smeltpunt 117°C (gesinterd bij 115°C)) die 10 minuten in isopropanol bij 50 - 60°C met actieve kool werd behandeld; R^. 0,72 methanol/chloroform 35 8 : 2; IR in KBr zie figuur 1, I en II; maxima bij: 3371, 33Ó0, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1^25, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 58t, U97 cm-1} in 1080 ml isopropanol wordt met een oplossing 8104211 13 .* van 12,8 g (0,11 mol) maleïnezmr in 96 ml isopropanol "bij 6θ - 62°C gemengd, die ent krist alien van de modificatie B "bevat. Men koelt tot 1T°C af en centrifugeert de uit gekristalliseerde verbinding af. De ent-kristallen van modificatie B verkrijgt men b.v. door droog verhitten 5 van een volgens voorbeeld XV verkregen maleaatmengsel gedurende 2 uur op 150°C in droge toestand.
Opbrengst: 96,6% van de theoretische waarde.
Saeltpunt: 177,7 - 177»8°C (Mettler FP-1-apparaat).
IR-spectrum in KBr: zie figuur 2a (I, II) en 2b.
10- Voorbeeld II
Bereiding van een 2-amino-3-carbetho:cyamino-6-(n-fluor'hen;ry-la]Tn gp )pyri- ________________ dinemaleaat met een gehalte aan kristalmodificatie A van 80# (+5% fout- grens).
30 g (0,1 mol) 2-Amino-3-earbethoxyamino-6-(p-fluor-15 benzylamino)pyridine (ruwe base van F: 117°C (sinteren bij 115°C) zoals bij voorbeeld I; 0,72 in methanol/chloroform 8 : 2; IR in KBr, zie figuur 1, I en II. Maxima bij.: 3371, 3360 , 3200 , 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497cm"1} worden bij 65°C in 1100 ml isopropanol opgelost, tot 25°C af gekoeld en 20 onder roeren gemengd met een oplossing van 12,8 g (0,11 mol) maleine-zuur in 98 ml isopropanol bij 25°C. Set in de vorm van watten neerslaande maleaat wordt in de aanwezige suspensie 60 minuten op 60°C verhit, waarna men laat afkoelen tot 25°C en af centrifugeert. Opbrengst 96% van de theoretische waarde.
25 Sneltpunt 175,2 - 175,7°C (Mettler FP-1-apparaat).
Het zo verkregen "maleaat" bestaat voor 80# uit de kristalmodificatie A en voor 20# uit de kristalmodificatie B (foutgrens +5#)· IR-spectrum in KBr, zie figuur 3a (I, II) en 3b.
Voorbeeld III
30 Bereiding van een 2-amino-Vcarbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyri-dinemaleaat met een gehalte aan kristalmodificatie A van 71# (j* 5# foutgrens ).
Een bij Ö5°C bereide oplossing van 45 g 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine (base, zoals voorbeeld 35 II) in 1626 ml ethanol wordt met een mengsel van 18,9 g maleïnezuur in 146 ml ethanol, waaraan entkristallen van een met modificatie A ver- 8104211 1¼.
rijkt mengsel (gehalte aan A - 80%, volgens voorbeeld II verkregen) onopgelost waren toegevoegd, gemengd. Men koelt onmiddellijk. af op 8°C en .centrifugeert de uitgekristalliseerdè verbinding af.
Opbrengst 9^,1$ van de theoretische waarde. Smeltpunt: 5 176,5 - 176,7°C (Mettler FP-1-apparaat).
IR-spectrum in KBr, zie figuur 4a (I en II) en figuur kt. Maxima bij: 3^30, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076., 970, 865, 656 cm”1.
Voorbeeld IV
10 Bereiding van een 2-amino-3-carbethoxyamino-6-( τ-fluorbenzylamino )nyri-_ · dinemaleaat met een gehalte aan kristalmodificatie A van 8k% (- 5% fout-grens).
In een verhitbaar roerapparaat van. 500 1 waardoor stikstof wordt geblazen (Pfaudler-apparaat) worden 370 1 isopropanol op 15 50°C verwarmd, 43,0 kg (141,29 mol) 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p- fluorbenzylamino)pyridine (base, zoals in voorbeeld II) toegevoegd en de temperatuur van het mengsel op 70°C verhoogd. Ha toevoeging van een suspensie van 4, 3 kg actieve kool in 13 1 isopropanol wordt de oplossing 10 minuten op 7Q°C gehouden en onder stikstofdruk via een filter-20 pers gefiltreerd. Het filtraat voert men onder doorleiding van stikstof direct in een 20001 roerapparaat (Pfaudler-apparaat) waarin reeds T151 1 isopropanol aanwezig zijn. Deze oplossing wordt op een temperatuur van 25°C ingesteld en onder handhaving van deze temperatuur en onder een stikstof atmosfeer gemengd met een oplossing van 18,04 kg malelnezuur in 25 138 1 isopropanol. Het maleaat wordt neergeslagen in een roerbare, volu mineuze vorm. Men verhit 1 uur op 60°C, koelt af op 18 - 20°C, centrifugeert met maleaat af en wast met 3 x 15 1 ijskoud isopropanol. De geïsoleerde verbinding wordt in vacuum bij 50°C gedroogd.
Opbrengst: '95% van de theoretische waarde.
30 Het zo verkregen maleaat bestaat voor 8k% uit de kri stalmodificatie A.
Smeltpunt: 175,5 - 176,0°C ('Mattier FP-1-apparaat).
IR-spectrum in KBr, zie figuur 5a (I, II) en 5b.
Maxima bij: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 35 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 cm"1.
8104211 15
Voorbeeld V
Bereiding van een 2-amino-3-carbethoxyafflirto-6-(T>-fluorbenzylamino )pyri- __dinemaleaat met een gehalte aan kristalmodificatie A van 77$ (- 5% fout- grens).
5' · - Een bij 60°C bereide oplossing van 45 g 2-amino-3-carb- eth.o3syamino~6~(p-fluorbenzylamino)pyridine (base, zoals voorbeeld II) in 1626 ml isopropanol wordt gemengd met een mengsel van l8,9 g malelne-zuur in 146 ml isopropanol, waaraan entkristallen van een met de modificatie A verrijkt maleaatmengsel (80$ modificatie A volgens voorbeeld II 10 verkregen) onopgelost waren toegevoegd. Men koelt onmiddellijk af op 18°C en centrifugeert de uit gekristalliseerde verbinding af.
Opbrengst: 94*1$ van de theoretische waarde.
Smeltpunt: 1T5,6 - 1T^»0°C (MettIer'.FP-1-apparaat). IR-spectrum in KBr, zie figuur 6a (I, II) en 6b.
8104211
Claims (6)
- 5. Werkwijze ter bereiding van 2-amino-3-carbethoxyamino- 15 6- Cp-fluorbenzylaralno )pyridinemaleaat volgens formule 1, met bet kenmerk, dat men 1 mol 2-amino-3-carbetbo2yamino-6-(p-fluorbenzylamino )-pyridine in een gebruikelijk oplosmiddel omzet met 1,1 - 1,5 mol malelne-zuur bij een temperatuur tussen 20 en 60°C.
- 6. Werkwijze ter bereiding van. 2-amino-3-earbethoxyamino- 20 6-(p-fluorbenzylamino )pyridinemaleaat volgens conclusies 1 - 5, met bet kenmerk, dat men voor de bereiding van bet maleaat een met actieve kool behandelde ruwe base van bet 2-amino-3-carbetboxyamino-6-( p-fluorbenzylamino )pyridine met een smeltpunt van 117 - 120°C toepast.
- 7· Werkwijze ter bereiding van 2-amino-3-carbethoxyamino-6- 25 (p-fluorbenzylamino)pyridinemaleaat, waarin de fractie aan kristalmodi-' ficatie A ten minste 60% is, volgens conclusies 1-6, met bet kenmerk, dat men het door reactie van 2-amino-3-carbethoxyamino-6-( p-fluorbenzylamino )pyridine met male Ine zuur tussen 20 en 60°C verkregen en uitgekristalliseerde maleaat in tegenwoordigheid van bet toegepaste oplosmiddel 30 5 - 180 minuten op een temperatuur tussen 30°C en bet kookpunt van bet toegepaste oplosmiddel verhit.
- 8. Werkwijze ter bereiding van 2-amino-3-carbethoxyamino- 6-(p-fluorbenzylamino )pyridinemaleaat, waarin de fractie aan kristal- a 1 0 4 2 1 1 17 ' * modificatie A ten minste 60% is, volgens conclusies 1 - 7, met het kenmerk, dat men de omzetting van het 2-amino-3-carbethoxyamino-6- (p-f luor-benzylamino )pyridine met malexnezuur in tegenwoordigheid ran onopgeloste entkristallen hij een temperatuur tussen 20 en 6o°C uitvoert.. 5 9· Geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als actieve component een verbinding volgens conclusies 1-8 tezamen met een gebrui-.... kelijk farmacologisch aanvaardbare drager en/of een verdunningsmiddel bevat.
- 10. Werkwijze ter bereiding van een geneesmiddel, met het 10 kenmerk, dat een verbinding Volgens conclusies 1-8 met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare dragers resp. verdunningsmiddelen tot farmaceutische preparaten wordt verwerkt.
- 11. Toepassing van verbindingen volgens conclusies 1—8 ter bereiding van geneesmiddelen. 8104211
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034638 | 1980-09-13 | ||
| DE3034638 | 1980-09-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8104211A true NL8104211A (nl) | 1982-04-01 |
| NL189856B NL189856B (nl) | 1993-03-16 |
| NL189856C NL189856C (nl) | 1993-08-16 |
Family
ID=6111900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8104211,A NL189856C (nl) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | Zuuradditiezout van 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridine; werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutisch preparaat. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481205A (nl) |
| JP (1) | JPS5781465A (nl) |
| KR (1) | KR860000585B1 (nl) |
| AR (1) | AR229101A1 (nl) |
| AT (1) | AT375924B (nl) |
| AU (1) | AU541020B2 (nl) |
| BE (1) | BE890331A (nl) |
| CA (1) | CA1147736A (nl) |
| CH (1) | CH646952A5 (nl) |
| CS (1) | CS226037B2 (nl) |
| DD (1) | DD201786A5 (nl) |
| DK (1) | DK159878C (nl) |
| EG (1) | EG15446A (nl) |
| ES (1) | ES505423A0 (nl) |
| FI (1) | FI79531C (nl) |
| FR (1) | FR2490225B1 (nl) |
| GB (1) | GB2084138B (nl) |
| GR (1) | GR75777B (nl) |
| HU (1) | HU182720B (nl) |
| IE (1) | IE51547B1 (nl) |
| IL (1) | IL63801A (nl) |
| IN (1) | IN155674B (nl) |
| IT (1) | IT1171520B (nl) |
| LU (1) | LU83633A1 (nl) |
| NL (1) | NL189856C (nl) |
| NO (1) | NO160919C (nl) |
| PL (1) | PL130030B1 (nl) |
| SE (1) | SE454693B (nl) |
| SU (1) | SU1091855A3 (nl) |
| YU (1) | YU43037B (nl) |
| ZA (1) | ZA816336B (nl) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| JPH0568848U (ja) * | 1991-11-18 | 1993-09-17 | 京都機械工具株式会社 | チューブ絞り器 |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| DE19716984A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
| US6187324B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-13 | Kabushiki Kaisha Ogi Kogei | Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| WO2009152647A1 (zh) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 芳烷基哌啶衍生物及其在制备镇痛、镇静药物中的应用 |
| EP2361247A4 (en) * | 2008-08-06 | 2012-08-08 | Bionevia Pharmaceuticals Inc | FLUPIRTINHYDROCHLORID-maleic acid co-crystal |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102241626B (zh) * | 2011-05-03 | 2013-07-03 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成工艺 |
| WO2013080215A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103086963A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-08 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法 |
| CN104086481B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-05-11 | 四川新斯顿制药股份有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成方法 |
| CN111100010A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东省越兴化工有限公司 | 一种对氟苄胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) * | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| US3969361A (en) * | 1972-05-10 | 1976-07-13 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 2-Benzoyl-3-amino-pyridines |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,886 patent/US4481205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-04 GB GB8126788A patent/GB2084138B/en not_active Expired
- 1981-09-04 IE IE2055/81A patent/IE51547B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 AR AR286685A patent/AR229101A1/es active
- 1981-09-09 YU YU2157/81A patent/YU43037B/xx unknown
- 1981-09-10 SU SU813332400A patent/SU1091855A3/ru active
- 1981-09-10 NO NO813082A patent/NO160919C/no unknown
- 1981-09-10 IN IN1018/CAL/81A patent/IN155674B/en unknown
- 1981-09-11 PL PL1981232999A patent/PL130030B1/pl unknown
- 1981-09-11 DD DD81233226A patent/DD201786A5/de unknown
- 1981-09-11 NL NLAANVRAGE8104211,A patent/NL189856C/nl not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 FI FI812836A patent/FI79531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 LU LU83633A patent/LU83633A1/de unknown
- 1981-09-11 CS CS816725A patent/CS226037B2/cs unknown
- 1981-09-11 HU HU812635A patent/HU182720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 GR GR66021A patent/GR75777B/el unknown
- 1981-09-11 AU AU75163/81A patent/AU541020B2/en not_active Expired
- 1981-09-11 IT IT49272/81A patent/IT1171520B/it active
- 1981-09-11 SE SE8105425A patent/SE454693B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 IL IL63801A patent/IL63801A/xx unknown
- 1981-09-11 AT AT0393481A patent/AT375924B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 ZA ZA816336A patent/ZA816336B/xx unknown
- 1981-09-11 JP JP56143721A patent/JPS5781465A/ja active Granted
- 1981-09-11 ES ES505423A patent/ES505423A0/es active Granted
- 1981-09-11 CA CA000385703A patent/CA1147736A/en not_active Expired
- 1981-09-11 KR KR1019810003406A patent/KR860000585B1/ko active
- 1981-09-11 CH CH591081A patent/CH646952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DK DK404681A patent/DK159878C/da active
- 1981-09-11 BE BE6/47521A patent/BE890331A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-13 EG EG81515A patent/EG15446A/xx active
- 1981-09-14 FR FR8117328A patent/FR2490225B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8104211A (nl) | 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)pyridinemaleaat, werkwijzen ter bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten die deze verbinding als actieve component bevatten. | |
| EP0304019B1 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| KR100939743B1 (ko) | 1,2-디히드로피리딘 화합물의 결정 및 그 제조 방법 | |
| EP1080086A1 (de) | Dihydropyrimidine | |
| AU2016273899A1 (en) | 7-{(3S,4S)-3-[(Cyclopropylamino)methyl]-4-fluoropyrrolidine-1-yl}-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid crystal | |
| IE911948A1 (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as¹antiischemic agents | |
| DE19802239A1 (de) | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone | |
| EP1261609B1 (de) | Triazolotriazinone und ihre verwendung | |
| Hoffmann et al. | Chiral induction in photochemical reactions-XII. Synthesis of chiral cyclobutane derivatives from (+)-5-menthyloxy-2-[5H]-furanone and ethylene | |
| DE3133519A1 (de) | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" | |
| DE2846321C2 (nl) | ||
| AU2009325147B2 (en) | 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6)1(8,12)] heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27)j16,21,23-decaene citrate salt | |
| CN111108098A (zh) | 一种炔基吡啶类脯氨酰羟化酶抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| EP0405298A1 (de) | Thienopyran-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| AU2020242652B2 (en) | Crystal form of phosphodiesterase inhibitor, preparation method therefor and use thereof | |
| DE3204373C2 (nl) | ||
| CN108239098A (zh) | 含四氢吡啶的苯并噁嗪噁唑烷酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112876530A (zh) | 一种地屈孕酮中间体的晶型及其制备方法 | |
| JP2017530107A (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
| EP3395819B1 (en) | Crystal form of substituted aminopyran derivative | |
| Sohár et al. | Preparation and stereostructure of norbornane/ene‐condensed phenyl‐substituted O, N‐heterocycles | |
| BR112018006850B1 (pt) | Forma cristalina a de composto e processos para preparação da mesma | |
| HRP20030246A2 (en) | Crystal forms of 1-[6-chloro-5-(trifluoromethyl)-2-pyridinyl]piperazine hydrochloride | |
| KR800001594B1 (ko) | 5-플루오로 우라실 유도체의 제조법 | |
| CN116283919A (zh) | Vimseltinib的新晶型及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| AK | Correction of former applications already laid open |
Free format text: SHOULD BE DELETED IN PAT.BUL. 13/83 OF 830701, PAGE 1238, COLUMN 6 |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT;DEGUSSA-HUELS AKTIE |
|
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20010911 |