DD201786A5

DD201786A5 - 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat

Info

Publication number: DD201786A5
Application number: DD81233226A
Authority: DD
Inventors: Walter Bebenburg; Siegfried Pauluhn
Original assignee: Degussa
Priority date: 1980-09-13
Filing date: 1981-09-11
Publication date: 1983-08-10
Also published as: DK404681A; HU182720B; CH646952A5; NL189856B; NL8104211A; DK159878C; JPH0259149B2; IE51547B1; CS226037B2; BE890331A; IL63801A0; EG15446A; GR75777B; ES8206481A1; YU215781A; KR830007556A; AU541020B2; KR860000585B1; NO160919C; FR2490225A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridinmaleat mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist ein Verfahren, mit dem die Verbindung in guter Ausbeute und in einer fuer Arzneimittelwirkstoffe geforderten Reinheit hergestellt werden kann. Erfindunggsgemaess wird 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-maleat der Formel und gegebenenfalls dessen pharmazeutische Zusammensetzung hergestellt. Das erfindungsgemaess hergestellte Maleat besteht aus 2 Kristallmodifikationen A und B, wobei der Anteil an der Kriestallmodifikation A erfindungsgemaess mehr als 60%betraegt. DD#AP

Description

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J** AP C 07 D/233 226/2

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Verfahren zur Herstellung von 2~Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)~pyridin-maleat

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3'-carbethoxyamino-6'-(p-f luor-benzylamino)~pyridin« maleat mit wertvollen pharmakologischeny insbesondere antiphlogistischen und analgetischen Eigenschaften, Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel_#

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Das 2~Amino-3~carbethoxyamino-6~(p~fluor-benzylamino )-pyridin-Hydrochlorid ist in der DE-PS 1 795 858 beschrieben* Die Verbindung ist antiphlogistisch und analgetisch wirksam. Die Herstellung dieses Hydrochlorids erfolgt durch Hydrierung von 2~Amino~3-nitro~6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin in Gegenwart von Raney-Nickel bei 30 atü und anschließender Umsetzung der vom Katalysator abfiltrierten Hydrierlösung mit Chlorameisensäureethylester* Bei der Herstellung des Hydrochlorids im technischen Maßstab entstehen jedoch intensiv blau gefärbte Nebenprodukte, die vollständig nur schwer oder überhaupt nicht entfernbar sind«

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens, mit dem ähnliche Verbindungen gleicher IVirk'jngsrichfjng in guter Ausbeute und in einer für Arzneimittelwirkstoffe geforderten Reinheit hergestellt werden können»

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung'liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden»

Erfindungsgemäß wird 2~Amino~3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-maleat der Formel

HC - CO₀H

CH_?-NH -"^N""^NH_p . .11 ^Δ

HC-

hergestellt»

Das erfindungsgemäß hergestellte 2-Amino~3-carbethoxyamino~ 6~(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat besteht aus einem Gemisch von 2 Kristallmodifikationen A und B, wobei der Anteil an der Kristallmodifikation A mehr als 60 % ,beträgt.

Das 2~Amino-3-carbethoxyaminO'-6--(p~fluor-*benzylamino)— pyridin-maleat ist erfindungsgemäß einfacher und leichter in der für einen Arzneimittelwirkstoff geforderten Reinheit herzustellen.

Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Maleat besonders gut zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen geeignet und besitzt eine sehr gute Verträglichkeit» Das Maleat besitzt dieselbe pharmakologische Wirkung wie das entsprechende Hydrochlorid,

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Das 2-Amino-3-carbethoxyamino~5-(p~fluor-benzylamino)*- pyridin-maleat wird unter den üblichen Bedingungen als eine Mischung von 2 Kristallmodifikationen A und B isoliert, wobei eine solche Mischung wechselnde Gehalte an den beiden Modifikationen A und B aufweist* Im allgemeinen schwankt der Gehalt an Modifikation A beispielsweise zwischen 0 und 50 % (der Rest ist jeweils Modifikation B). Derartige Gemische fallen im allgemeinen bei der Herstellung in einer watte- beziehungsweise filzartigen Form an.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die bei Herstellung des Maleats in üblicher Weise erhaltene Mischung äer beiden Kristallmodifikationen A und B mit einem Gehalt an Modifikation A zwischen 0 bis 50 % (der Rest besteht jeweils aus Modifikation B) durch bestimmte Maßnahmen in der Zusammensetzung der Komponenten A und B verändert werden kann, so daß nun zum Beispiel reproduzierbare Gemische erhalten werden können mit Gehalten von 60 bis 90 %_t vorzugsweise 65 bis 85 %, an Modifikation A (der Rest ist Modifikation

2 26 2 t

-τι Ein solches Gemisch mit einem Gehalt an der Kristallmodifikation A zwischen 60 und 90 % fällt in nichtverfilzten kürzeren Nadeln an, die technologisch besser isoliert werden können (sie sind zum Beispiel . besser und schneller filtrierbar).

Die Kristallmodifikation A des 2-Amino-3-carbethoxyämino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleats beziehungsweise Maleatgemische, die mit der Modifikation A angereichert sind (Gehalt an Modifikation A zum Beispiel 60 % bis 90 %), besitzen überraschenderweise gegenüber der B-Modifikation beziehungsweise gegenüber Gemischen, deren Gehalt an Modifikation B höher als 40 % ist, beispielsweise 50 % und mehr, Vorteile hinsichtlich der Weiterverarbeitung, insbesondere hinsichtlich der galenischen Verarbeitung zu einem Arzneimittel. Diese Vorteile bestehen in folgendem:

3 2 26 2

1. Die Kristalle besitzen im Trockenzustand eine bessere Rieselfähigkeit.

2. Bei der maschinellen Abfüllung wird eine wesentlich geringere Menge Gleitmittel (Mg-Stearat) benötigt.

3. Die Kristalle besitzen eine bessere Benetzbarkeit.

Günstige, mit Modifikation A angereicherte Maleatgemische sind zum Beispiel solche mit einem Gehalt an Modifikation A zwischen 70 bis 85 %, vorzugsweise 75 bis 85 %, insbesondere 78 bis 82 %.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleats erfolgt durch Umsetzen von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit 1,1 bis 1,5 vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure (zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre) unter Rühren in einem hierfür üblichen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20° C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels

25

Zweckmäßig erfolgt diese Maleatherstellung bei einer Temperatur zwischen 20° C und 60° C, beispielsweise zwischen 25° C und 55° C, vorzugsweise zwischen 20° C und 50° C, wobei das Maleat bei Temperaturen unterhalb 50° C auskristallisiert. Hierbei entsteht beispielsweise eine Mischung der beiden Kristallmodifikationen A und B mit wechselndem Gehalt, beispielsweise liegt der Gehalt an Modifikation A zwischen 0 und 50 % (der Rest ist Modifikation B).

' Durch Erhitzen der so erhaltenen Suspension auf 30° C bis zur Siedetemperatur des zur Maleatherstellung verwendeten organischen Lösungsmittels (zum Beispiel auf 40 bis 130° C beziehungsweise 40 bis 100° C) insbesondere auf 50 bis 80° C, vorzugsweise auf 60 bis 70° C für die Dauer von 5 bis 180 Minuten (zum Beispiel 20 bis 120 Minuten) erhält man eine Maleat-Mischung, in der die A-Kristallmodifikation überwiegt und mindestens zu mehr als 60 % vorliegt. Im allge-

T0 meinen erhält man auf diese Weise ein Maleat-Gemisch mit einem Anteil an der A-Kristallmodifikation von 6 0 bis 90 % Anteil Modifikation A.

Der übrige Teil der Maleat-Mischung besteht aus der B-Kristallmodifikation.

Um ein für die Weiterverarbeitung günstiges Maleat (das heißt ein Maleat mit einem Anteil an Modifikation A von mehr als 6 0 %) zu erhalten, sollen die Konzentrationen des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridiris und der Maleinsäure in dem verwendeten Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Reaktionstemperatur so gewählt werden, daß unmittelbar nach dem Zusammengeben von Base und Maleinsäure die Kristallisation des Maleats beginnt. Bei-

^ spielsweise setzt man eine Lösung der Pyridin-Base in Isopropanol oder Ethanol ein, die zum Beispiel 1 kg Pyridin-Base in 35 bis 38 Liter Isopropanol oder Ethanol enthält. Die entsprechende Menge Maleinsäure (1,1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol Base) wird zweckmäßig als Lösung in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben, wobei vorzugsweise Lösungen in Isopropanol oder Ethanol verwendet werden, die in 7 bis 9 Liter dieser Alkohole 1 kg Maleinsäure enthalten.

·

"1 Erfolgt die Reaktion des 2-Amino-3-carbethoxyaπιino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure bei einer Temperatur die höher als 60° C ist, dann erhält man im allgemeinen ein Maleat, welches aus der reinen Modifikation B besteht beziehungsweise mit Modifikation B angereichert ist und nicht oder nur noch schwer in die Modifikation A beziehungsweise ein Gemisch mit überwiegendem Gehalt an Modifikation A umgewandelt werden kann.

Als Lösungsmittel für die Herstellung des Maleats kommen beispielsweise in Betracht:

niedere aliphatische C.-C,--Alkohole (vorzugsweise mit mindestens 2 C-Atomen, wie Ethanol, Isopropanol), gesättigte cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran) , dipolar aprotische Mittel wie Amide, C..-C .-Alkylamide beziehungsweise C -C.-Dialkylamide von aliphatischen C.-C.-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Tetramethylharnstoff, SuIfolan oder Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch als Gemische untereinander verwendet werden. Ebenso sind Mischungen mit Wasser möglich.

Zur Entfernung einer gegebenenfalls auftretenden Blaufärbung wird aus dem so erhaltenen Rohmaleat in üblicher Weise die Base freigesetzt, wobei zweckmäßig unter Stickstoff gearbeitet wird. Diese Base wird dann in einem üblichen Lösungsmittel (Isopropanol, Ethanol, Methanol) gelöst, mit 3 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent Aktivkohle (bezogen auf die Base) versetzt und kurze Zeit (5 bis 20.Minuten, vorzugsweise 10 Minuten) auf 50 bis 80° C, vorzugsweise 65 bis 70° C erwärmt. Dann wird von der Kohle abfiltriert. Die vorstehend angegebene Kohlebehandlung kann auch mit einer ümkristallisation kombiniert werden. Das heißt, das

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2-Amino~3~carbethoxyamino~6~(p~fluor-benzylamino)~pyridin wird in Gegenwart der gleichen Menge Aktivkohle aus einem der oben angegebenen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert (zweckmäßig unter Stickstoff), wobei die Lösung vor der Filtration maximal 10 Minuten mit^ der Kohle in Kontakt sein soll* Vorzugsweise erfolgt eine derartige Umkristallisation aus Isopropanol, Als Aktivkohle kommen beispielsweise in Frage: aktivierte Pflanzen-Holzkohlen, die durch reine Wasserdampfaktivierung hergestellt und gegebenenfalls durch Nachbehandlung mit Mineralsäure und entionisiertem Wasser auf einen sehr niedrigen Aschegehalt gebracht werden, das heißt vegetabilisehe Aktivkohlen, die sich bei geringem Gesamtaschegehalt durch niedrige Schwermetallgehalte auszeichnen. Solche Kohlepulver erfüllen zum Beispiel die Anforderungen des DAB 8 (West) (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8, Ausgabe von 1978)_# Polycyclische Kohlenwasserstoffe sind innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen nicht nachweisbar» Geeignet sind zum Beispiel Medizinalkohle-Pulver nach DAB 8 (West) mit folgender Porenverteilung:

Mikroporen (Durchmesser 0-20 Angström): 0,6 ml/g Mesoporen (Durchmesser 20-300 Angström): 0,15 ml/g Makroporen (Durchmesser größer als 300 Angström): 0,5 ml/g. Weiterhin kommen gewaschene (das heißt mit Mineralsäure und entionisiertem Wasser nachbehandelte) und gepulverte Entfärbungs-Aktivkohlen in Frage, die hinsichtlich Asche~ gehalt, Schwermetallgehalt und fluoreszierender Stoffe die Anforderungen des DA3 8 erfüllen und nicht' so feinporig wie die Medizinalkohle sind. Derartige Entfärbungs-Aktivkohlen besitzen beispielsweise folgende Porenverteilung: Mikroporen: 0,2-0,4 ml/g, insbesondere 0,4 ml/g Mesoporen: 0,2-0,5 ml/g, insbesondere 0,2 ml/g Makroporen: ca. 0,5 ml/g, insbesondere 0,5 ml/g.

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Wird aus dieser mit Kohle behandelten Base nun wieder in der vorstehend beschriebenen Weise das Maleat hergestellt, so weist dasselbe keine Blaufärbung mehr auf«

Die Freisetzung der Base aus dem Rohmaleat erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln des Maleats in einem wie oben für die Herstellung des Maleats angegebenen Lösungsmittel (vorzugsweise Isopropanol, Ethanol) mit basischen Stoffen wie Ammoniak, tertiären Aminen (niedere Trialkylamine wie Triethylamin), Alkalicarbonaten, Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 10 bis 40 C,'vorzugsweise 20 bis 30 C, insbesondere 20 bis 25 °C,

Ein Gemisch mit einem Gehalt zwischen 60 und 90 % an der Kristallmodifikation A kann man beispielsweise auch erhalten,, wenn die Umsetzung des 2-Amino~3-~carbethoxy-amino-6-(p~fluor-benzylamino)~pyridins mit Maleinsäure in Gegenwart von ungelösten Impfkristallen durchgeführt wird. Vorzugsweise verwendet man hierbei als Impfkristalle solche der A-Modifikation beziehungsweise Kristalle eines mit Modifikation A angereicherten Gemisches. Das so erhaltene Gemisch kann zum Beispiel ebenfalls zwischen 60 bis 90 %f beispielsweise 70 bis 85 ^,Modifikation A enthalten. Zur Durchführung wird beispielsweise eine auf 20 bis 80 ⁰C (beispielsweise auf 25 bis 70 ⁰C) insbesondere 25 bis 60 ⁰C gehaltene Lösung von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6*-(p~fluor~benzylamino)~pyridin in einem Wie oben angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol öder Isopropanol, unter Rühren mit einem Gemisch von 1,1 bis Ij5 Mol, vorzugsweise 1,1 McI Malainsäura in dem gleichen Lösungsmittel, dem Impfkristalle, vorzugsweise der Modifikation A beziehungsweise Impfkristalle eines wie

oben angegeben mit A angereicherten Gemisches (60 bis 90 % A) ungelöst zugemischt sind, versetzt. Die Temperatur der Mischung kann zwischen 20° C und 80° C liegen, beispielsweise zwischen 25° C und 70° C, vorzugsweise zwischen 25° C und 60° C. Dann wird sofort auf 0 bis 25° C, vorzugsweise 5 bis 15° C, insbesondere 8⁰C abgekühlt und die auskristallisierte Substanz abgeschleudert.

Weiterhin kann man ein beliebiges Maleatgemisch, beispielsweise ein auf übliche Weise erhaltenes Maleatgemisch mit überwiegendem Anteil an Modifikation B (zum Beispiel 90 bis 55 % B) oder ein Maleatgemisch mit hohem Α-Anteil (zum Beispiel 60 bis 90 % A) durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 40 bis 180° C, vorzugsweise 80 bis 150° C, insbesondere 80 bis 130° C in ein Gemisch mit größerem Gehalt an Modifikation B (11 - 100 % B) beziehungsweise sogar reine Modifikation B umwandeln.

Zweckmäßig wird das Gemisch hierbei in ständiger mechanischer Bewegung gehalten (zum.Beispiel geschüttelt). Die Dauer einer solchen Umwandlung kann zum Beispiel zwischen 10 Minuten und 14 Tagen liegen. Das eingesetzte Ausgangs-Maleatgemisch erhält man beispielsweise durch die bereits beschriebene Umsetzung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit Maleinsäure, gegebenenfalls Ausfällen des Maleats durch Zusatz von Wasser, Abschleudern beziehungsweise Abfiltrieren des Maleats und Trocknung desselben im Vakuum bei Raumtemperatur.

Eigenschaften der Kristallmodifikation B sowie von Gemischen der beiden Kristallmodifikationen A und B.

233226

Modifikation B

F. : 177,7 - 177,8° C 177,3°

77 - Ή -

(Mettler FP-1-Gerät) (Differential-Kalorimetrie)

Das IR-Spektrum in KBr wird durch die Abbildungen gemäß Figur 2a (I, II) und 2b wiedergegeben. Figur 2b gibt einen vergrößerten Ausschnitt des Spektrums gemäß Abbildung 2a im Bereich zwischen 1100 und 1200 cm wieder, in dem jeweils die für die Modifikationen A und B charakteristischen Banden liegen. Das Analoge gilt für alle Spektren mit der zusätzlichen Bezeichnung b.

Maxima im IR-Spektrum:

3318, 3179, 1691,

1658, 1512, 1348,

1270, 1229, 1158, 1120," 1071 , 861 , 821 , 779, 650 cm

Beschreibung des Mettler-FP-1-Geräts.

Nach Definition ist der Schmelzpunkt die Temperatur, bei welcher eine Substanz vom festen in den flüssigen Zustand übergeht. Dabei verändern die meisten Substanzen ihre optischen Eigenschaften. Im Mettler-FP-1 werden die Proben von einer Lichtquelle durchleuchtet. Photozellen sprechen auf die Zunahme der Lichtdurchlässigkeit der Probensubstanzen beim Schmelzen an und lösen dadurch die Resultatzählwerke aus. DieJProbenröhrchen stecken in einem geheizten Metallzylinder. Dessen Temperatur steigt elektrisch geregelt mit einem vorwählbaren Gradienten stetig und linear an. Ein mechanisches Zählwerk zeigt die momentane Ofentemperatur in digitaler Form an; drei mitlaufende Nebenzählwerke fixieren die Schmelzpunkte.

23 3 2 26 2

t5 -

Die Charakterisierung der Modifikationen A und B sowie die Bestimmung der Anteile dieser Modifikationen in den Gemischen erfolgt zum Beispiel durch die im folgenden beschriebene quantitative IR-spektroskopische Analyse:

Prinzip der Methode

2-AIαino-3-carbethΌxγamino-6- (p-f luor-benzylamino) pyridin-Maleat besteht aus einem Gemisch der Kristallmodifikationen A und B. Die Modifikationen A und B unterscheiden sich im IR-Spektrum stark. Zur quantitativen Bestimmung der Anteile A und B eignet sich eine

_ -ι

Doppelbande bei 1160 und 1170 cm . Die reine Modifi- -1

kation B wird durch eine Bande bei 1160 cm charakterisiert; die reine Modifikation A durch eine Bande bei 1170 cm . Gemische bestehend aus den Modifikationen A und B sind entsprechend ihrer Zusammensetzung durch das gleichzeitige Auftreten beider Banden in jeweils abgeschwächter Form charakterisiert. Aus dem Höhenverhältnis der Banden kann man den Anteil A beziehungsweise B berechnen.

Die Bedeutung der Kristallmodifikation. B liegt unter anderem auch darin, daß mit ihrer Hilfe der genaue Gehalt von Mischungen mit verschiedenen Gehalten an Modifikation A und B wie im folgenden angegeben wird, bestimmt werden kann.

- Ύ6 -

Herstellung des KBr-Preßlings

(Diese Herstellung der Preßlinge gilt für sämtliche

IR-Spektren dieser Anmeldung).

Beim Mischen und Mahlen von KBr und 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleat ohne Lösungsmittel kann eine Umwandlung, von Modifikation A in Modifikation B erfolgen. Deshalb ist es erforderlich den KBr-Preßling genau nach Vorschrift herzustellen.

Einwaage

Mahlen und Mischen

Pressen:

0,8 bis 1,0 mg 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleat und 3 00 mg KBr

Elektromechanische Schwingmühle mit einer Leistungsaufnahme von 300 Voltampere (Firma Perkin Eimer) Chromstahlkapsel mit einer Stahlkugel Mahldauer: bis 15 Sekunden, insbesondere 10 bis 15 Sekunden. Eine Mahldauer von mehr als 15 Sekunden ist zu vermeiden.

13 mm-Preßwerkzeug SPEAC F. Oriel Entlüftung: 2 Minuten bei 5 Torr Pressen : 2 Minuten mit 8 Tonnen.

IR-Aufnahme und Auswertung

Gerät

: Perkin Elmer Gitterspektrophotometer 521

23 3 2 26 2

Ordinatendehnung Slit-Programm Gain

Attenuator Speed Scan Time Supression Signal.Ampl.Verstärker Resonse

1 χ 10 ca. 3

2/2

Um die Banden zwecks besserer Auswertung zu vergrößern, wird eine Jalousie-Blende in den Vergleichsstrahl· gesetzt und bei 1140 cm die Ordinate auf 90 bis 100 % Transmission oder O₇O bis 0,01 Extinktion eingestellt und anschließend der Bereich von 1220 bis

15 1130 cm registriert.

Zur Auswertung der Bandenhöhe werden die beiden Minima bei 1180 und 1140 cm miteinander verbunden und die Bandenhöhe bei 1170 und 1160 bis zu dieser Verbindungslinie gemessen.

233 2

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20 IR-Spektrum eines Gemisches mit 85 % A zwischen 1100-1200 cm

IR-Spektrum der reinen Modifikation B zwischen 1100-1200 cm

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25 Die Berechnung des Gehalts einer Mischung an Modifikation A aufgrund des Spektrums für die reine Modifikation B (siehe obenstehende Abbildung sowie Abbildung gemäß Figur 2b) erfolgt nach folgender Formel:

Gehalt der Kristallmodifikation A in %

-1 -1

h = Bandenhöhe bei 1170 cm ; h = Bandenhöhe bei 1160 cm

Standardabweichung s_A =5 %.

3 2 26

Maleat-Gemische mit verschiedenem Gehalt an den beiden Kristallmodifikationen A und B können außer durch das IR-Spektrum auch durch einen definierten Schmelzbereich gekennzeichnet werden. Im folgenden sind einige Schmelzbereiche für derartige Gemische bestimmter Zusammensetzungen angegeben (Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte mit dem Mettler FP-1-Gerät)

F. 0° C

175.5 - 176,0

175.6 - 176,0 176,5 - 176,7 177,0 - 177,3

•~ - - -- - - 176,4 - '177,0

177,0 - 177,0

177.7 - 177,8

84 ί	16	% B
77 ί	23	% B
71 ί	29	% B
56 5	44	% B
48 ί	52	% B
31 \	59	% B
0 \	100	% B
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I A -
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I A -
ϊ A -
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- -SO - 59 717/12

Das zur Herstellung des erfindungsgemäßen Maleats verwendete 2~Amino-3-carbethoxyamino-6-(p~fluor-benzylamino)-pyridin kann ausgehend von 2,6-Dichlor-3~nitro-pyridin über das 2~Amino~3-nitro-6-chlor-pyridin (siehe DE-PS 1 795 797) und weitere Umsetzung der letzteren Verbindung mit p-Fluor-benzylamin, anschließender Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und Acylierung der Arninogruppe mit Chlorameisensäüreethylester in hierfür bekannter Weise (siehe BE-PS 698 384 und 764 362) erhalten werden. Falls bei der Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester nicht in Gegenwart eines basischen Stoffes gearbeitet wird, erhält man das Hydrochloride aus dem dann die freie Base durch Behandeln mit basischen Stoffen (zum Beispiel tertiären Aminen, wie Triethylamin) erhalten wird, Beispielsweise kann man wie folgt arbeiten: In eine Lösung von 21_f3 kg 2,6-Dichlor-3~nitropyridin (90%ig_# wasserfeucht) in 100 Liter Isopropanol leitet man unter Rühren bei 20 bis 30 ⁰C 6,8 kg (400 Hol) Ammoniakgas ein (es kann auch flüssiger Ammoniak eingetropft werden). Dann rührt man 24 Stunden bei Zimmertemperatur· Das entstandene 2-Amino-3-nitro-5-chlor-pyridin wird in Suspension weiter umgesetzt, nachdem die Prüfung auf nichtumgesetztes 2,6-Dichlor~3~nitro-pyridin mittels Dünnschichtchromatographie oder Gaschromatographie negativ ist. Zu der Suspension des 2~Amino-3-nitro~6-chlor-pyridins läßt man bei Raumtemperatur eine Lösung von p-Fluorbenzylamin in Isopropanol (siehe weiter unten) unter Rühren zulaufen. Anschließend werden 22,3 kg Triethylamin eingetropft und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Darauf läßt man 100 Liter Wasser zulaufen und die Verbindung 2~Amino-3-nitro~6~(p-fl'jorbenzylamino)-~pyridin auskristallisieren» Sie wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und ge-

3 226 2 -«-

trocknet (Ausbeute: 21 kg; F.: 179° - 181° C).

Die p-Fluorbenzylamin-Lösung wird beispielsweise wie folgt erhalten: Eine Lösung von 18,6 kg p-Fluorbenzaldehyd in 60 Liter Isopropanol wird in einem Autoklaven unter Stickstoff mit 4 kg Raney-Nickel versetzt. Man leitet 10,2 kg Ammoniak ein und erhitzt den verschlossenen Autoklaven unter Rühren 3 Stunden auf 80° C. Sodann wird mit

Stickstoff gespült und mit 5 bis 10 bar Wasserstoff bei 50 - 65° C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird noch 1 Stunde nachgerührt, vom Katalysator abfiltriert; Sie so erhaltene '5 Lösung wird direkt weiterverarbeiten 17,6 kg des so erhaltenen 2-Amino-3-nitro-6-(pfluorbenzylamino)-pyridins werden in 60 Liter Dioxan unter Zusatz von 12 kg Magnesiumsulfat und 2 kg Raney-Nickel bei 2 bis 30 bar und 60 - 80° C hydriert. Die Lösung wird unter sorgfältigem Luftabschluß

filtriert'. Nach Zusatz von weiteren 30 Litern Dioxan (dient zum Auswaschen des Filterkuchens) werden zu dem Filtrat unter Stickstoff 7,7 Liter Chlorameisensäureethylester sowie 11,7 Liter Triethylamin unter Kühlung zuge- ^5 tropft; es findet eine exotherme Reaktion statt. Die Temperatur steigt auf ca. 15° .C. Anschließend wird 2 Stunden nachgerührt. Hat die Innentemperatur 30° C erreicht, wird das Kühlwasser gesperrt. Die Isolierung des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-

(p-fluor-benzylamino)-pyridins erfolgt zum Beispiel über das Maleat: Das wie oben angegeben erhaltene Hydriergemisch wird über ein Druckfilter filtriert und mit 510 Liter Isopropanol von 25° C vermischt. Hinzu kommen nochmals 30 Liter Isopropanol, die zum 35

Waschen des Filterkuchens verwendet werden. Diese Lösung des Hydriergeraisch.es v/ird nun mit einer

233226 2

warmen Lösung von 12 kg Maleinsäure in 6 0 Liter Isopropanol unter Rühren versetzt (zweckmäßig in mehreren Chargen).

Das entsprechende Maleat fällt sofort aus. Der pH-Wert ist jeweils zu überprüfen und sollte bei 3 bis 4 liegen. Die so erhaltene Suspension wird auf ca. 20° C gekühlt, abgeschleudert und mit 3 0 Liter Isopropanol gewaschen. Das so erhaltene Rohmaleat kann durch anschließendes Erhitzen (beispielsweise in Isopropanol) wie vorstehend angegeben in ein mit der Modifikation A angereichertes Gemisch (zum Beispiel 60 bis 90 % Modifikation A) umgewandelt werden, wobei das anschließende Erhitzen gegebenenfalls bis zu zweimal wiederholt wird.

Günstiger ist jedoch die folgende Weiterverarbeitung: Das wie oben angegeben erhaltene Rohmaleat (32,66 kg, isopropanolfeucht, 74,5 %) wird in einer Rührapparatur, in der 5 0 Liter Isopropanol vorgelegt sind, mit 20 Litern wässrigem, konzentrierten Ammoniak in die freie Base überführt. Dabei wird das Maleat und der Ammoniak abwechselnd eingefüllt. Es wird unter Stickstoff gearbeitet. Nachdem alles Maleat und Ammoniak zugegeben sind, werden 61 Liter Wasser zugegeben und eine Stunde nachgerührt.Die freie Base des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins wird abgeschleudert mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 55° C getrocknet. Diese Rohbase besitzt einen Schmelzpunkt von 11/ bis 120° C. Das Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Methanol/Chloroform 8:2) zeigt einen Hauptfleck R_x. 0,7 2 sowie zwei Spuren von Nebenflecken: R_ 0,78 und 0,80. Das IR-Spektrum in KBr (Figur 1, I und II) zeigt Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm"'.

Das IR-Spektrum ändert sich nicht, wenn diese Rohbase wie eingangs angegeben mit Aktivkohle behandelt wird

3 2 26 2

(zum Beispiel 10 Minuten lang in Isopropanol bei 50 bis 60° C); lediglich die beiden Nebenflecke im Dünnschichtchromatogramm werden noch schwächer und der Schmelzpunkt liegt nun nach vorhergehendem Sintern (115° C) bei 117° C.

Eine 5 %ige Lösung in Ethanol zeigt noch Grünfärbung, die sich innerhalb von 12 Stunden unter Luftzutritt verstärkt.

Die so erhaltene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins kann nach der bereits beschriebenen Reinigung mit Aktivkohle direkt für die Herstellung des farblosen Maleats eingesetzt werden.

Ebenso kann auch eine auf anderem Wege erhaltene Rohbase nach der bereits beschriebenen Kohbehandlung eingesetzt werden, wobei im allgemeinen hierbei eine größere Menge an Aktivkohle erforderlich ist als bei einer aus dem Maleat gewonnenen Rohbase: Wird beispielsweise die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureethylester ohne Anwesenheit eines zusätzlichen basischen Stoffes (wie zum Beispiel Triethylamin) durchgeführt, so erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins (F.: 214 215° C), welches gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Aus diesem Hydrochlorid erhält man die Rohbase durch Behandeln mit einem basischen Stoff (tertiäre Amine wie Triethylamin, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide) in einem üblichen Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel. Beispielsweise kann die Rohbase mit F.: 117 bis 120° C aus dem Hydrochlorid in methanolischer Lösung durch Zusatz von wässrigem Ammoniak erhalten werden.

Die oben beschriebene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins kann jedoch

233226 2 -»-.

stattdessen oder auch nochmals in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert werden. Hierzu werden 15,9 kg Rohbase unter Stickstoff in 48 Liter Isopfopanol bei.75° C heiß gelöst, mit Aktivkohle versetzt -5 und nach 10 Minuten filtriert. Unter gelegentlichem Rühren erfolgt Auskristallisation. Die Base wird abgeschleudert mit 5 Liter Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 5 5° C getrocknet. Im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Methanol/Chloroform 8:2) zeigt sich ein Hauptfleck R_ 0,72 sowie sehr schwache Spuren von zwei Nebenflecken (R_f 0,78 und 0,80). Das IR-Spektrum ist identisch mit dem IR-Spektrum der Rohbase gemäß Figur 1, I und II. Eine 5 %ige Lösung in Ethanol ist farblos, die sich im Verlauf von 20 Stunden unter Luftzutritt grün färbt.

Die vorstehend beschriebene Base ist ebenso zur Herstellung eines reinen Maleats und der entsprechenden Modifikationsgemische geeignet.

Die günstigste Herstellungsmethode ist die folgende: Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin wird wie angegeben in das Maleat überführt.

Aus diesem Maleat wird wie beschrieben die Base hergestellt (Rohbase). Diese Base wird wie angegeben mit Aktivkohle behandelt und/oder in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert. Die so erhaltene Base wird nun wiederum wie bereits angegeben (zweckmäßig unter Stickstoff) in das Maleat überführt.

26.1*1982

^ AP C 07 D/233 226/2

~ *5 - 59 717/12

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung der reinen Kristallmodifikation B des 2~Amino-S-carbethoxyamino-e-^p-fluor-benzylamino)-pyridin~maleats,

Eine bei 60 ⁰C bereitete Lösung von 30,0 g (0,1 Mol) 2~Amino-3-carbethoxyamino-6—(p-fluor-benzylamino)-pyridin (Rohbase von F_e 117 °C, Sintern bei 115 °C), die 10 Minuten in Isopropanol bei 50 bis 60 C mit Aktivkohle behandelt wurde; R^ 0,72 in Methanol/Chloroform S : 2; IR in KBr siehe Figur 1, I und II; Maxima bei: 3371, 3360,. 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850_a 838, 803, 584, 497 cm""¹) in 1080 ml Isopropanol wird mit einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 96 ml Isopropanol bei 60 bis 62 ⁰C versetzt, die Impfkristalle der Modifikation B enthält. Man kühlt auf 17 ⁰C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab» Die Impfkristalle der Modifikation B erhält man beispielsweise durch trockenes Erhitzen eines gemäß Beispiel 4 erhaltenen Maleatgemisches während 2 Stunden auf 150 ⁰C im Trocken« zustand,

Ausbeute: 96,6 % der Theorie« F₀: 177,7 bis 177,8 °C (Mettler FP-1-Gerät)

IR-Spektrum in KBr: siehe Figur 2a (I, II) und 2b,

- 3=6

Beispiel 2

Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6(pfluor-benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifücation A von 80 % (+ 5 % Fehlergrenze) .

30 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino) -pyridin (Rohbase von F.: 117° C (Sintern bei 115° C) wie bei Beispiel 1; R_f 0,72 in Methanol/ Chloroform 8:2; IR in KBr siehe Figur 1, I und II. Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm"¹) werden bei 65° C in 1100 ml Isopropanol gelöst, auf 25° C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 98 ml Isopropanol bei 25° C versetzt. Das als watteartiger Niederschlag anfallende "Maleat" erhitzt man in der vorliegenden Suspension 60 Minuten auf 60° C, läßt auf 25° C abkühlen und schleudert ab. Ausbeute: 96 % der Theorie. F.: 175,2 - 175,7° C

(Mettler FP-1-Gerät)

Das so erhaltene "Maleat" besteht zu 80 % aus der Kristallmodifikation A und zu 20 % aus der Kristallmodifikation B (Fehlergrenze + 5 %).

IR-Spektrum in KBr siehe Figur 3a (I, II) und 3b. 30

ISS lib I «

- Tl - Beispiel 3

Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-

fluor-benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Krist

grenze).

an Kristallmodifikation A von 71 % (- 5 % Fehler-

Eine bei 65° C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin

"IO (Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Ethanol wird mit einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure in 146 ml Ethanol, dem Impfkristalle einer mit Modifikation A angereicherten Mischung (Gehalt an A = 80 %, gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst zugemischt waren, versetzt- Man kühlt sofort auf 8⁰C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab

Ausbeute: 94,1 % der Theorie, F.: 176,5 - 176,7° C

(Mettler FP-1-Gerät)

IR-Spektrum in KBr siehe Figur 4a (1, II) und. 4b.

Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630,

1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm"¹.

&M, «Jf %j &b> L·* %J £&, _ -ο

Beispiel 4

Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 84 % (.+ 5 % Fehlergrenze)

In einer heizbaren mit Stickstoff begasten 500 Liter Rührapparatur (Pfaudier-Apparatur) werden 370 Liter Isopropanol auf 50° C-erwärmt, 43,0 kg (141,29 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (Base wie in Beispiel 2) zugegeben und die Temperatur des Gemisches auf 70° C erhöht. Nach Zugabe einer Aufschlemmung von 4,3 kg Aktivkohle in 13 Liter Isopropanol wird die Lösung TO Minuten bei 70° C gehalten und. unter Stickstoffdruck über eine Filterpresse filtriert. Das Filtrat leitet man unter Stickstoffbegasung sofort in eine 2000 Liter Rührapparatur (Pfaudier-Apparatur), in der 1151 Liter Isopropanol vorgelegt sind. Diese Lösung wird auf 25° C eingestellt und unter Beibehaltung dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 18,04 kg Maleinsäure in 138 Liter Isopropanol versetzt. Das Maleat fällt in rührbarer, voluminöser Form an. Man erhitzt eine Stunde auf 60° C, kühlt auf 18-20° C, schleudert das Maleat ab und wäscht mit 3x15 Liter eiskaltem Isopropanol·. · Die isolierte Verbindung wird im Vakuum bei 50° C getrocknet.

Ausbeute: 95 % der Theorie

on

Das so -erhaltene Maleat besteht zu 84 % aus der Kristallmodifikation A.

F.: 175,5-176,0° C (Mettler-FP-1-Gerät)

IR-Spektrum in KBr siehe Figur 5a (I, II) und 5b.

Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626,

1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 cm"¹.

Beispiel 5

Herstellung eines 2-AInino-3-carbethoxyamino-6-(ρ-fluor-benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Krist grenze).

an Kristallmodifikation A von 77 % {- 5 % Fehler-

Eine bei 60° C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3-carbethoxyamino-β-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Isopropanol wird mit einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure in 146 ml Isopropanol., dem Impfkristalle einer mit der Modifikation A angereicherten Maleat-Mischung (80 % Modifikation A gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst zugemischt waren, versetzt. Man kühlt sofort auf 18° C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab

Ausbeute: 94,1 % der Theorie. F.: 175,6 - 176,0° C

(Mettler-FP-1-Gerät)

IR-Spektrum in KBr siehe Figur 6a (I, II) und 6b.

Claims

Erfindungsanspruch

1» Verfahren zur Herstellung von 2~Amino~3~carbethoxyamino-6-(p~fluor~benzylamino)~pyridinmaleat der Formel

sf^^tH

H,

/—\ ^ls iL ^Hc " ^co~^H

-J' V CH₀-NH ^^^ N —NF

-NH₀ Il

HC -

'2

und ggf* dessen pharmazeutischen Zusammensetzungen, gekennzeichnet dadurch,

daß man 1 Hol 2-Amino-3-carbethoxyamino<-'6-(p-fluorbenzylamino)-pyridin in einem üblichen Lösungsmittel mit 1,1 bis 1,5 Mol Maleinsäure bei einer Temperatur zwischen 20 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen bzw, Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet*

2, Verfahren zur Herstellung von 2~Amino-3-carbethoxyamino~ 6-(p-fluor-benzylaminoj-pyridinmaleat der Formel

^:-T Λ-

H-COOC₂H

HC ·- CO₂H

CH₂-NH

gemäß Punkt 1,
gekennzeichnet dadurch,

HC - CO₂H

26,1,1982

AP C 07 D/233 226/2

_{59 717/12}

daß man 1 Mol 2~Amino-3~carbethoxyamino~6~(p-*fluorbenzylamino)-pyridin in einem üblichen Lösungsmittel mit 1,1 bis 1,5 Mol Maleinsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 ⁰C umsetzt»

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor~benzylamino)~pyridinmaleat nach einem oder mehreren der oben genannten Punkte* gekennzeichnet dadurch,

daß für die Herstellung des Maleats eine mit Aktivkohle behandelte Rohbase des 2-Amino-3'-carbethoxyamino~6" (p-fluor~benzylamino)-pyridins eingesetzt wird mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 120 ⁰C,

Verfahren zur Herstellung von 2-Amino~3-carbethoxyamino~ 6-(p-fluor-benzylamino)—pyridinmaleat, worin der Anteil an der Kristallmodifikation A mindestens 60 % ist, nach einem oder* mehreren der oben genannten Punkte» gekennzeichnet dadurch,

daß man das durch Reaktion von 2-Amino-3~carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)~pyridin mit Maleinsäure zwischen 20 und 60 ⁰C erhaltene und auskristallisierte Maleat in Gegenwart des eingesetzten Lösungsmittels 5 bis 180 Minuten auf eine Temperatur zwischen 30 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt.

5, Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6~(p~fluor~benzylaminopyridinmaleat, worin der Anteil an der Kristallmodifikation A mindestens 60 % ist, nach einem oder mehreren der oben genannten Punkte, gekennzeichnet dadurch,
daß man die Umsetzung des 2-Amino~3'-carbethoxyamino~

^25ί1'¹⁹⁸²

£9 AP C 07 D/233 226/2

$ - 59 717/12

6~(p~fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure in Gegenwart von ungelösten Impfkristallen bei einer Temperatur zwischen 20 und 60 ⁰C vornimmt»

Hierzu 18 Bl. Zeichnungen