DK159878B - Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat Download PDF

Info

Publication number
DK159878B
DK159878B DK404681A DK404681A DK159878B DK 159878 B DK159878 B DK 159878B DK 404681 A DK404681 A DK 404681A DK 404681 A DK404681 A DK 404681A DK 159878 B DK159878 B DK 159878B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
maleate
amino
pyridine
fluoro
benzylamino
Prior art date
Application number
DK404681A
Other languages
English (en)
Other versions
DK159878C (da
DK404681A (da
Inventor
Walter Von Bebenburg
Siegfried Pauluhn
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of DK404681A publication Critical patent/DK404681A/da
Publication of DK159878B publication Critical patent/DK159878B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159878C publication Critical patent/DK159878C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/76Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72Nitrogen atoms
    • C07D213/75Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

0
DK 159878B
2 -Amino-3 -carbethoxyami.no-6 (p-fluor-benzylamino \-pyridin-hydrochlorid er beskrevet i tysk patentskrift nr. 1.795.858. Forbindelsen har antiflogistisk og anal-getisk virkning. Fremstillingen af dette hydrochlorid 5 foretages ved hydrogenering af 2-amino-3-nitro-6-(p-fluor-benzvlamino)-pyridin i nærværelse af Raney-nikkel ved 30 ato og påfølgende omsætning af den fra katalysatoren frafiltrerede hydrogeneringsopløsning med chlor-myresyreethylester. Ved fremstilling af hydrochloridet i 10 teknisk målestok dannes der imidlertid intensivt blåfarvede biprodukter, som kun vanskeligt eller overhovedet ikke kan fjernes fuldstændigt.
Opfindelsen angår en fremgangsmåde til fremstilling af et andet salt af ovennævnte forbindelse, nemlig 15 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyri-din-maleat, og fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat er enklere og lettere at fremstille i den til 20 et aktivt lægemiddelstof nødvendige renhed. Herudover er det omhandlede maleat særlig godt egnet til fremstilling af farmaceutiske præparater og har en meget god forligelighed. Maleatet har den samme farmakologiske virkning som det tilsvarende hydrochlorid.
2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino )-25 pyridin-maleatet isoleres under de sædvanlige betingelser som en blanding af 2 krystalmodifikationer A og B, idet en sådan blanding udviser varierende indhold af de to modifikationer A og B. Almindeligvis varierer indholdet af modifikation A eksempelvis mellem 0 og 50% (re-30 sten er modifikation B). Sådanne blandinger fremkommer almindeligvis ved fremstillingen i en vat- eller filtagtig form.
Det har imidlertid vist sig, at den ved fremstilling af maleatet på sædvanlig måde opnåede blanding af
DK 159878B
2 de to krystalmodifikationer A og B med et indhold af modifikation A på mellem 0 og 50% (resten består af modifikation B) ved bestemte foranstaltninger kan ændres med hensyn til sammensætningen af komponenterne A og B, så-5 ledes at der f.eks. nu kan opnås reproducerbare blandinger med indhold på 60 til 90%, fortrinsvis 65 til 85% af modifikation A (resten er modifikation Bl. En sådan blanding med et indhold af krystalmodifikationen A på mellem 60 og 90% fremkommer i ikke-sammenfiltrede kor-70 tere nåle, der teknologisk lettere kan isoleres (de er f.eks. lettere og hurtigere filtrerbare).
Krystalmodifikationen A af 2-amino-3-carbethoxy-amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat eller male-atblandinger, der er beriget med modifikation A (indhold 15 afmodifikation A på f.eks. 60% til 90%), har på overraskende måde fordele i forhold til B-modifikationen eller i forhold til blandinger, hvis indhold af modifikation B er højere end 40%, f.eks. 50% og mere, med hensyn til videreoparbejdningen, navnlig med hensyn til den gale-20 niske oparbejdning til et lægemiddel.
Disse fordele består i følgende: 1. Krystallerne har i tør tilstand en bedre risledygtighed .
2. Ved den maskinelle påfyldning er en væsentlig rin- 25 gere mængde smøremiddel (Mg-stearat) nødvendig.
3. Krystallerne har en bedre befugtelighed.
Gunstige, med modifikation A berigede maleatblan-dinger er f.eks. sådanne med etindhold af modifikation A på 70 til 85%, fortrinsvis 75 til 85%, navnlig 78 til 30 82%.
Fremstillingen af det omhandlede 2-amino-3-carb-ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat foretages ved omsætning af 1 mol 2-amino-3-carbethoxyamino- 6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin i et sædvanligt opløs-35 ningsmiddel med 1,1 til 1,5 og fortrinsvis 1,1 mol maleinsyre, hensigtsmæssigt under nitrogenatmosfære og under omrøring, ved en temperatur mellem 20°C og 60°C, f.eks. mellem 25°C og 55°C, fortrinsvis mellem 3
DK 1S9878 B
20°C og 50°C, idet maleatet udkrystalliserer ved temperaturer under 50°C. Herved dannes en blanding af de to krystalmodifikationer A og B med varierende indhold, f.eks. ligger indholdet af modifikation A mellem 0 og 5 50% (resten er modifikation B).
Ved opvarmning af den således opnåede suspension til fra 30°C til kogetemperaturen af det til maleatfremstillingen anvendte organiske opløsningsmiddel (f.eks. til fra 40 til 130°C eller fra 40 til 100°C), navnlig til 10 50 til 80°C, fortrinsvis til 60 til 70°C, i et tidsrum på fra 5 til 180 minutter (f.eks. fra 20 til 120 minutter) opnår man en maleatblanding, hvori A-krystalmodifi-kationen er fremherskende og foreligger mindst i en mængde på 60%. Almindeligvis opnår man på denne må-15 de en maleatblanding med en andel af A-krystalmodifika-tionen på 60 til 90% af modifikation A. Den øvrige del af maleatblandingen består af B-krystalmodifikationen.
Til opnåelse af et til videreoparbejdningen gunstigt maleat (dvs. et maleat med en andel af modifika-20 tion A på mere end 60%) skal koncentrationerne af 2-ami-no-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin og maleinsyre i det anvendte opløsningsmiddel vælges således under hensyntagen til reaktionstemperaturen, at krystallisationen af maleatet begynder umiddelbart efter 25 sammenbringningen af base og maleinsyre. F.eks. anvender man en opløsning af pyridinbasen i isopropanol eller ethanol, der f.eks. indeholder 1 kg pyridinbase i 35 til 38 liter isopropanol eller ethanol. Den tilsvarende mængde maleinsyre (1,1 til 1,5 mol beregnet til 1 mol base) 30 tilsættes hensigtsmæssigt som opløsning i det samme opløsningsmiddel, idet der fortrinsvis anvendes opløsninger i isopropanol eller ethanol, som indeholder 1 kg maleinsyre i 7 til 10 liter af denne alkohol.
Dersom reaktionen mellem 2-amino-3-carbethoxyami-35 no-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin og maleinsyre foregår ved en temperatur, der er højere end 60°C, opnår man almindeligvis et maleat, som består af den rene modifikation B eller er beriget med modifikation B og ikke eller kun meget vanskeligt kan omdannes til modifikation A el-
DK 159878B
4 ler en blanding med overvejende indhold af modifikation A.
I betragtning som opløsningsmidler til fremstilling af maleatet kommer f.eks.: lavere alifatiske C-^-Cg-alkoholer (fortrinsvis med mindst 2 C-atomer, såsom etha-5 nol eller isopropanol), mættede cycliske ethere (dioxan eller tetrahydrofuran), dipolære aprotiske midler, såsom amider, C^-C^-alkylamider eller C-^-C^-dialkylamider af alifatiske C^-C^-carboxylsyrer (dimethylformamid eller dimethylacetamid), tetramethylurinstof, sulfolan eller 10 dimethylsulfoxid. Disse opløsningsmidler kan også anvendes som indbyrdes blandinger. Ligeledes er blandinger med vand mulige.
Til fjernelse af en eventuelt optrædende blåfarvning frigøres basen på sædvanlig måde fra det således 15 opnåede råmaleat, idet der hensigtsmæssigt arbejdes under nitrogen. Denne base opløses derefter i et sædvanligt opløsningsmiddel (isopropanol, ethanol eller methanol) , tilsættes 3 til 12, fortrinsvis 5 til 10 vægt% aktivt kul (beregnet på basen) og opvarmes i kort tid (5 20 til 20 minutter, fortrinsvis 10 minutter) til 50 til 80%, fortrinsvis 65 til 70°C. Derefter frafiltreres fra kullet. Den ovenfor angivne kulbehandling kan også kombineres med en omkrystallisation. Dvs., 2-amino-3-carbeth-oxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridinet omkrystalli-25 seres (hensigtsmæssigt under nitrogen) i nærværelse af den samme mængde aktivt kul af et af de ovenfor angivne opløsningsmidler, eventuelt under tilsætning af vand, i-det opløsningen før filtreringen skal være i kontakt med kullet i maksimalt 10 minutter. Fortrinsvis foretages en 30 sådan omkrystallisation af isopropanol. I betragtning som aktivt kul kommer f.eks.: aktiverede plante-trækul, der fremstilles ved ren vanddampaktivering og eventuelt ved efterbehandling med mineralsyre og deioniseret vand bringes på et meget lavt askeindhold, dvs. vegetabilsk 35 aktivt kul, som ved ringe totalt askeindhold udmærker sig ved lave tungmetalindhold. Sådanne kulpulvere opfylder f.eks. fordringerne ifølge DAB 8 ( DE) (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8. udgave fra 1978). Polycycliske car-bonhydrider er ikke påviselige inden for de foreskrevne
DK 159878 B
5 grænser. Egnet er f.eks. medieinalkulpulvere efter DAB 8 (DE) med følgende porefordeling:
Mikroporer (diameter 0-20 Ångstrøm): 0,6 ml/g Mesoporer (diameter 20-300 Ångstrøm): 0,15 ml/g 5 Makroporer (diameter større end 300 Ångstrøm): 0,5 ml/g.
I betragtning kommer endvidere vaskede (dvs. med mineralsyre og deioniseret vand efterbehandlede) og pulveriserede affarvnings-aktivkul, der med hensyn til askeindhold, tungmetalindhold og fluorescerende stoffer opfyl-10 der fordringerne ifølge DAB 8 og ikke er så finporede som medicinalkul. Sådanne affarvnings-aktivkul har f. eks. følgende porefordeling:
Mikroporer: 0,2-0,4 ml/g, navnlig 0,4 ml/g Mesoporer : 0,2-0,5 ml/g, navnlig 0,2 ml/g 15 Makroporer: ca. 0,5 ml/g, navnlig 0,5 ml/g.
Sådanne affarvnings-aktivkul fremstilles f.eks. af Degus-sa Aktiengesellschaft og er i handelen under handelsbetegnelserne "Eponit" (f.eks. "Eponit 114Spezial", "Epo-nit 113Spezial", med phosphorsyre neutraliserede kul så-20 som "Eponit 113 Np" og "Eponit 114 Np") og "Carbopuron".
Dersom man ud fra denne med kul behandlede base nu igen fremstiller maleatet på den ovenfor beskrevne måde, udviser denne ikke mere nogen blåfarvning.
Frigørelsen af basen fra råmaleatet foretages på 25 i og for sig kendt måde, f.eks. ved behandling af maleatet i et som ovenfor til fremstilling af maleatet angivet opløsningsmiddel (fortrinsvis isopropanol eller ethanol) med basiske stoffer, såsom ammoniak, tertiære aminer (lavere trialkylaminer som triethylamin), alkali-30 carbonater eller alkalihydroxider, ved temperaturer fra 10 til 40°C, fortrinsvis 20 til 30°C, navnlig 20 til 25°C.
En blanding med et indhold mellem 60 og 90% af krystalmodifikation A kan man også opnå, når man udfører omsætningen af 2-amino-3-carbethoxy4mino-6-(p-35 fluor-benzylamino)-pyridin med maleinsyre i nærværelse af uopløste podekrystaller. Som podekrystaller anvender man hertil fortrinsvis sådanne af A-modifikationen eller krystaller af en med modifikation A beriget blanding.
6
DK 159878 B
Den således opnåede blanding kan f.eks. ligeledes indeholde fra 60 til 90%, f.eks. 7Q til 85% af modifikation A. Til udførelsen heraf tilsættes f.eks. en på 20 til 80°C (f.eks. på 25 til 7Q°C) og navnlig på 25 til 60°C 5 holdt opløsning af 1 mol 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin i et opløsningsmiddel som ovenfor anført, fortrinsvis ethanol eller isopropanol, under omrøring en blanding af 1,1 til 1,5 mol, fortrinsvis 1,1 mol maleinsyre i det samme opløsningsmiddel, som 10 i uopløst tilstand er tilblandet podekrystaller, fortrinsvis af modifikation A eller podekrystaller af en med A beriget blanding (60 til 90% A) som angivet ovenfor. Blandingens temperatur skal ligge mellem 20°C og 60°C, fortrinsvis mellem 25°C og 60°C. Derefter afkøles 15 der straks til 0 til 25°C, fortrinsvis 5 til 15°C, navnlig 8°C, og det udkrystalliserede stof fracentrifugeres .
Hvad angår anvendelsen af aktivt kul, kan der benyttes en hensigtsmæssig udførelsesform for frem-20 gangsmåden ifølge opfindelsen som angivet i krav 2.
Figur 1 —6b (17 figurer) på tegningen viser IR-spektre for de ifølge eksemplerne fremstillede blandinger af krystalmodifikation A og B af maleatsaltet.
DK 159878 B
7
Egenskaber af krystalmodifikation B samt af blandinger af de to krystalmodifikationer A og B.
Modifikation B
Smp.: 177,7 - 177,8°C (Mettler FP-l-apparat) 5 177,3° (differentiel kalorimetri).
IR-spektret i KBr er gengivet i fig. 2a (I, II) og 2b på tegningen. Pig. 2b gengiver et forstørret udsnit af spektret ifølge fig. 2a i området mellem 1100 og 1200 .cm hvori de for modifikationerne A og B karak-10 teristiske bånd ligger. Det analoge gælder for alle spektrer med den yderligere betegnelse b.
Maksima i IR-spektret: 3318, 3179, 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 15 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 cm”1.
Beskrivelse af Mettler-FP-l-apparatet.
Pr. definition er smeltepunktet den temperatur, ved hvilken et stof går fra den faste til den flydende 20 tilstand. Derved ændrer de fleste stoffer deres optiske egenskaber. I Mettler-FP-1 gennemlyses prøverne ved hjæ]p af en lyskilde. Fotoceller reagerer på forøgelsen i prøvestoffernes lysgennemtrængelighed ved smeltningen og udløser derved resultattælleværket. De små prøverør er 25 anbragt i en opvarmet metalcylinder. Dennes temperatur stiger kontinuerligt og lineært elektrisk reguleret med en forudvælgelig gradient. Et mekanisk tælleværk viser den øjeblikkelige ovntemperatur i digital form; tre medløbende sidetælleværker fikserer smeltepunkterne.
30 Karakteriseringen af modifikationerne A og B samt bestemmelsen af andelene af disse modifikationer i blandingerne foretages f.eks. ved hjælp af den i det følgende beskrevne kvantitative IR-spektroskopiske analyse:
Metodepr inc ippet 35 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-maleat består af en blanding af krystalmodifikationerne A og B. Modifikationerne A og B adskiller sig
DK 159878B
8 i væsentlig grad med hensyn til IR-spektret. Til kvantitativ bestemmelse af andelene af A og B egner sig et dobbeltbånd ved 1160 og 1170 cm Den rene modifikation B karakteriseres ved et bånd ved 1160 cm og den rene mo-5 difikation A ved et bånd ved 1170 cm *". Blandinger bestående af modifikationerne A og B er svarende til deres sammensætning karakteriseret ved den samtidige optræden af begge bånd hvert i afsvækket form. Ud fra båndenes højdeforhold kan man beregne andelen af henholdsvis A og 10 B.
Betydningen af krystalmodifikationen B ligger bl. a. også deri, at man med dennes hjælp kan bestemme det nøjagtige indhold af blandinger med forskellige indhold af modifikation A og B som angivet i det følgende.
15 Fremstilling af KBr-presselegeme.
(Denne fremstilling af presselegemer gælder for samtlige IR-spektrer i den foreliggende beskrivelse).
Ved blanding og formaling af KBr og 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat 20 uden opløsningsmiddel kan der ske en omdannelse af modifikation A til modifikation B. Derfor er det nødvendigt at fremstille KBr-presselegemet nøje efter forskriften.
Afvejning : 0,8 til 1,0 mg 2-amino-3-carbethoxyami- no-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-ma-25 leat og 300 mg KBr
Formaling og blanding : Elektromekanisk svingmølle med en ef fektoptagelse på 300 volt-ampere (Firma Perkin Elmer) 30 Chromstålkapsel med en stålkugle
Formalingstid: op til 15 sekunder, navnlig 10 til 15 sekunder. En fomalingstid på mere end 15 sekunder skal undgås.
35 Presning : 13 mm-presseværktøj
Afluftning: 2 minutter ved 5 torr Presning: 2 minutter med 8 ton.
9
DK 159873 B
IR-optagelse og bedømmelse
Apparat : Perkin Elmer gitterspektrofotcmeter 521
Ordinatudstrækning : 1 x
Spalte-program : 10 5 Gain : ca. 3
Attenuator-hastighed: 11
Scan-tid : 2/2
Supression : 5
Signal-ampl.-for-10 stærker-respons : 3
Til forstørrelse af båndene med henblik på bedre bedømmelse indsættes der en jalousiblende i sammenligningsstrålen, og ved 1140 cm 1 indstilles ordinaten på 90 til 100% transmission eller 0,0 til 0,01 ekstinktion, 15 og derefter registreres området fra 1220 til 1130 cm~^.
Til bedømmelse af båndhøjden forbindes de to minima ved 1180 og 1140 cm ^ med hinanden, og båndhøjden ved 1170 og 1160 måles til denne forbindelseslinie.
1170 1160 1170 1160 1160 [•14'I j-Wl 'ff fpi i |\ /| 1ΤΠΤ μ.; π p
ΞΕΞΞΞΞΞΞΞΕ: ::::z:±:FE:10°o/»T
i|i iiiilil ip|i· m ;l 1 :::::: t::: -lEfcEiEE» ΕΞΕΕ ΞΕΕ ::::::: 111 Η! 1111 ; !|| ; 111 |;||| IR-spektrum af Samme spektrum IR-spektrum af en blanding med som til venstre, den rene modif ika- 85% A mellem , men med anvendelse tion B mellem 1100 1100 og 12QQ cm af en jalousiblende „ η9ηη -Γ som ovenfor nævnt 1ZUU ™ v 10
DK 159878 B
Beregningen af en blandings indhold af modifikation A på basis af spektret for den rene modifikation B (se ovenstående afbildning, samt afbildningen i fig. 2b på tegningen) foretages efter følgende formel: 5 Indhold af krystalmodifikation A i % hA . 100
hA + hB
hA = båndhøjde ved 1170 cm""'*'? hg = båndhøjde ved 1160 cm""'1'.
10
Standardafvigelse s^ = 5%.
Maleatblandinger med forskelligt indhold af de to krystalmodifikationer A og B kan foruden ved IR-spektret også karakteriseres ved et defineret smelteområde. I det ^ følgende er der angivet nogle smelteområder for sådanne blandinger af bestemt sammensætning (bestemmelse af smeltepunkterne blev foretaget med et Mettler FP-l-apparat):
Smp. °C
84% A - 16% B 175,5 - 176,0 20 77% A - 23% B 175,6 - 176,0 71% A - 29% B 176,5 - 176,7 56% A - 44% B 177,0 - 177,3 48% A - 52% B 176,4 - 177,0 31% A - 69% B 177,0 - 177,0 25 0% A — 100% B 177,7 - 177,8
Det til fremstilling af det omhandlede maleat anvendte 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kan opnås ud fra 2,6-dichlor-3-nitro-pyridin ova: 2-amino-3-nitro-6-chlor-pyridin (se tysk patentskrift nr.
30 1.795.797) og videre omsætning af sidstnævnte forbindelse med p-fluor-benzylamin og efterfølgende reduktion af nitrogruppen til en aminogruppe og acylering af amino-gruppen med chlormyresyreethylester på hertil kendt måde (se de belgiske patentskrifter nr. 698.384 og 764.362).
Dersom man ved omsætningen med chlormyresyreethylester ikke arbejder i nærværelse af et basisk stof, opnår man hydrochloridet, ud fra hvilket den frie base så opnås 35
DK 159878 B
11 ved behandling med basiske stoffer (f.eks. tertiære aminer, såsom trlethylamin). Eksempelvis kan man arbejde som følger: Til en opløsning af 21,3 kg 2,6-dichlor-3-nitropyridin (90%'s, vandfugtigt) i 100 liter isopropa-5 nol tilleder man under omrøring ved 20 til 30°C 6,8 kg (400 mol) aramoniakgas (der kan også tildryppes flydende ammoniak). Derefter omrører man i 24 timer ved stuetemperatur. Det dannede 2-amino-3-nitro-6-chlor-pyridin vi-dereomsættes i suspension, efter at undersøgelse for uom-10 sat 2,6-dichlor-3-nitro-pyridin ved hjælp af tyndtlags-chroma tograf i eller gaschranatografi er negativ. Til suspensionen af 2-amino~3-nitro-6-chlor-pyridin lader man ved stuetemperatur en opløsning af p-fluor-benzylamin i isopropanol (se videre nedenfor) løbe til under omrøring. Derefter tildryppes 15 22,3 kg triethylamin, og blandingen omrøres i 6 timer under tilbagesvaling. Derefter lader man 100 liter vand løbe til, og forbindelsen 2-amino-3-nitro-6-(p- fluor-benzylamino)-pyridin udkrystalliserer. Den frasuges, vaskes med isopropanol og tørres (udbytte:21 kgy smp.: 20 179° - 181°C).
p-Fluorbenzylaminopløsningen opnås f.eks. som følger: En opløsning af 18,6 kg p-fluorbenzaldehyd. i 60 liter isopropanol tilsættes 4 kg Raney-nikkel i en autoklav under nitrogen. Man tilleder 10,2 kg ammoniak og 25 opvarmer den tillukkede autoklav under omrøring til 80°C i 3 timer. Derefter skylles der med nitrogen og hydrogeneres med 5 til 10 bar hydrogen ved 50-65°C. Efter endt hydrogenoptagelse efterrøres der i endnu 1 time, og katalysatoren frafiltreres. Den således opnåede opløsning 30 videreoparbejdes direkte.
17,6 kg af det således opnåede 2-amino-3-nitro-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin hydrogeneres i 60 liter dioxan under tilsætning af 12 kg magnesiumsulfat og 2 kg Raney-nikkel ved 2 til 30 bar og ved 60-80°C. Opløsnin-35 gen filtreres under omhyggelig udelukkelse af luft. Efter tilsætning af yderligere 30 liter dioxan (der tjener til udvaskning af filterkagen) tildryppes der til filtratet under afkøling og under nitrogen 7,7 liter chlor-
DK 159878B
12 myresyreethylester samt 11,7 liter triethylamin; der finder en exoterm reaktion sted. Temperaturen stiger til ca. 75°C. Derefter efterrøres der i 2 timer. Når den indre temperatur har nået 30°C, lukkes der for kølevandet.
5 Isoleringen af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-ben-zylamino)-pyridinet foretages f.eks. gennem maleatet:
Den som ovenfor angivet opnåede hydrogeneringsblanding filtreres gennem et trykfilter og blandes med 510 liter isopropanol af 25°C. Hertil kommer endnu 30 liter iso-10 propanol, der anvendes til vaskning af filterkagen. Denne opløsning af hydrogeneringsblandingen tilsættes nu under omrøring en varm opløsning af 12 kg maleinsyre i 60 liter isopropanol (hensigtsmæssigt i flere charger).
Det tilsvarende maleat fælder straks ud. pH-Vær-15 dien skal hele tiden kontrolleres og skal ligge på 3 til 4. Den således opnåede suspension afkøles til ca. 20°C, fracentrifugeres og vaskes med 30 liter isopropanol. Det således opnåede råmaleat kan ved efterfølgende opvarmning (f.eks. i isopropanol) som angivet ovenfor omdannes 20 til en med modifikation A beriget blanding (f.eks. 60 til 90% modifikation A), idet den efterfølgende opvarmning eventuelt gentages op til 2 gange. Gunstigere er dog følgende videreoparbejdning: Det som ovenfor angivet opnåede råmaleat (32,66 kg, isopropanolfugtigt, 74,5%) over-25 føres i et røreapparatur, hvori der forefindes 50 liter isopropanol, med 20 liter koncentreret ammoniakvand til den frie base. Herved påfyldes maleatet og ammoniakken skiftevis. Der arbejdes under nitrogen. Efter at alt maleat og ammoniak er tilsat, tilsættes der 61 liter vand 30 og efterrøres i 1 time. Den frie base af 2-amino-3-carb-ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin fracentrifugeres, vaskes neutral med vand og tørres i vakuum ved 55°c. Denne råbase har et smeltepunkt på 117 til 120°C. Tyndtlagschromatogrammet (transportmedium methanol/chlo-35 roform 8:2) viser en primær plet: Rf 0,72, samt to spor af sekundære pletter: Rf 0,78 og 0,80. IR-spektret i KBr (fig. 1, I og II) udviser maksima ved: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 13
DK 159378 B
, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm"1.
IR-spektret ændrer sig ikke, når denne råbase behandles som ovenfor angivet med aktivt kul (f.eks. i 10 minutter i isopropanol ved 50 til 60°C); kun de to sekun-5 dære pletter i tyndtlagschromatogrammet bliver endnu svagere, og smeltepunktet ligger nu efter forudgående sintring (115°C) ved 117°C.
En 5%'s opløsning i ethanol viser endnu grønfarvning, der forstærkes inden for 12 timer under luftens 10 adgang.
Den således opnåede råbase af 2-amino-3-carbeth-oxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kan efter den allerede beskrevne rensning med aktivt kul anvendes direkte til fremstilling af det farveløse maleat. Ligele-15 des kan der også anvendes en på anden måde opnået råbase efter den allerede beskrevne kulbehandling, idet det herved almindeligvis er nødvendigt med en større mængde aktivt kul end ved en ud fra maleatet vundet råbase.
Dersom omsætningen med chlormyresyreethylester f.eks.
20 udføres uden tilstedeværelse af et yderligere basisk stof (som f.eks. triethylamin), opnår man hydrochloridet af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (smp.: 214-215°C), der eventuelt kan omkrystalliseres af isopropanol. Ud fra dette hydrochlorid opnår 25 man råbasen ved behandling med et basisk stof (tertiære aminer, såsom triethylamin, alkalicarbonater, alkalihydroxider) i et sædvanligt opløsnings- eller suspensionsmiddel. Eksempelvis kan råbasen med smp.; 117-120°C opnås ud fra hydrochloridet i methanolisk opløsning ved 30 tilsætning af ammoniakvand.
Den ovenfor beskrevne råbase af 2-amino-3-carbeth-oxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kan dog i stedet for dette eller ud over dette omkrystalliseres i nærværelse af aktivt kul. Hertil opløses 15,9 kg råbase 35 varmt under nitrogen i 48 liter isopropanol ved 75°C, tilsættes aktivt kul og filtreres efter 10 minutters forløb. Under lejlighedsvis omrøring sker der udkrystallisation. Basen fracentrifugeres, vaskes med 5 liter iso- 14
DK 159878 B
propanol og tørres i vakuum ved 55°C. I tyndtlagschroma-togrammet (transportmedium methanol/chloroform 8:2) viser der sig en primær plet R^ 0,72, samt meget svage spor af to sekundære pletter (Rf 0,78 og 0,80). IR-spek-5 tret er identisk med IR-spektret for råbasen ifølge fig.
1, I og II.
En 5%'s opløsning i ethanol er farveløs, men den farves grøn under luftens adgang i løbet af 20 timer.
Den ovenfor beskrevne base er lige så egnet til 10 fremstilling af et rent maleat og af de tilsvarende modifikationsblandinger .
Den gunstigste fremstillingsmetode er følgende: 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyri-din overføres som angivet i maleatet. Ud fra dette ma-15 leat fremstilles basen (råbasen) som beskrevet. Denne base behandles som angivet med aktivt kul og/eller om-krystalliseres i nærværelse af aktivt kul. Nu overføres den således opnåede base igen som allerede angivet (hensigtsmæssigt under nitrogen) i maleatet.
20 Eksempel 1
Fremstilling af den rene krystalmodifikation B af 2-ami-no-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-ma-leat.
En ved 60°C tilberedt opløsning af 30,0 g (0,1 25 mol) 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (råbase med smp. 117°C (sintring ved 115°C),.som behandledes med aktivt kul i 10 minutter i isopropanol ved 50 til 60°C; Rf 0,72 i methanol/chloroform 8:1; IR i KBr se fig. 1, I og II; maksima ved: 3371, 3360, 3200, 30 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm"1) i 1080 ml isopropanol tilsættes ved 60-62°C en opløsning af 12,8 g (0,11 mol) maleinsyre i 96 ml isopropanol, som indeholder podekrystaller af modifikation B. Man afkøler til 35 17°C og fracentrifugerer den udkrystalliserede forbindelse. Podekrystallerne af modifikation B opnår man f. eks. ved tør opvarmning af en ifølge eksempel 4 opnået
DK 159878 B
15 • maleatblanding i 2 timer til 150°C i tør tilstand.
Udbytte: 96,6% af det teoretiske.
Smp.: 177,7-177f8°C (Mettler FP-l-apparat).
IE-spektrum i KBr: se fig. 2a (I, II) og 2b.
5 Eksempel 2
Fremstilling af et 2-amino- 3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med et indhold af krystalmodifikation A på 80% (+ 5% fejlgrænse).
30 g (0,1 mol) 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-10 fluor-benzylamino)-pyridin (råbase med smp.: 117°C
(sintring ved 115°C) som i eksempel 1; Rf 0,72 i metha-nol/chloroform 8:2; IR i KBr se fig. 1, I og II. Maksima ved: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 15 497 cm ^) opløses ved 65°C i 1100 ml isopropanol, afkøles til 25°C og tilsættes under omrøring en opløsning af 12,8 g (0,11 mol) maleinsyre i 98 ml isopropanol ved 25¾. Det som et vatagtigt bundfald dannede "maleat" opvarmer man i den foreliggende suspension i 60 minutter til 60°C, 20 lader blandingen afkøle til 25°C og fracentrifugerer. Udbytte: 96% af det teoretiske.
Smp.: 175,2-175,7°C (Mettler FP-l-apparat).
Det således opnåede "maleat" består for 80%’s vedkommende af krystalmodifikation A og for 20%'s vedkommen-25 de af krystalmodifikation B (fejlgrænse + 5%).
IR-spektrum i KBr se fig. 3a (I, II) og 3b på tegningen.
Eksempel 3
Fremstilling af et 2-amino-3- carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino) -pyridin-maleat med et indhold af krystalmo-30 difikation A på 71% (- 5% fejlgrænse).
En ved 65°C tilberedt opløsning af 45 g 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (base som i eksempel 2) i 1626 ml ethanol tilsættes en blanding af 18,9 g maleinsyre i 146 ml ethanol, hvortil der 35 uopløst var tilblandet podekrystaller af en med modifikation A beriget blanding (indhold af A = 80%, opnået i- 16
DK 159878 B
' følge eksempel 2. Man afkøler straks til 8°C og fracen trifugerer den udkrystalliserede forbindelse.
Udbytte: 94,1% af det teoretiske.
Smp.: 176,5-176,7°C (Mettler FP-1-apparat).
5 IR-spektrum i KBr se fig. 4a (I, II) og 4b på tegningen. Maksima ved: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cirf1.
Eksempel 4 10 Fremstilling af et 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med et indhold af krystalmodifikation A på 84% (+5% fejlgrænse).
I et opvarmeligt med nitrogen begasset 500 liter røreapparatur (Pfaudler-apparatur) opvarmes 370 liter i-15 sopropanol til 50°C og tilsættes 43,0 kg (141,29 mol) 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyri-din (base som i eksempel 2), og blandingens temperatur øges til 70°C. Efter tilsætning af en opslemning af 4,3 kg aktivt kul i 13 liter isopropanol holdes opløsningen 20 i 10 minutter ved 70°C og filtreres under nitrogentryk gennem en filterpresse. Filtratet ledes straks under ni-trogenbegasning til et 2000 liter røreapparatur (Pfaudler-apparatur) , hvori der forefindes 1151 liter isopropanol. Denne opløsning indstilles på 25°C og tilsættes 25 under bibeholdelse af denne temperatur under nitrogenatmosfære en opløsning af 18,04 kg maleinsyre i 138 liter isopropanol. Maleatet dannes i rørbar, voluminøs form. Man opvarmer i 1 time til 60°C, afkøler til 18-20°C, fracentrifugerer maleatet og vasker med 3 x 15 30 liter iskoldt isopropanol. Den isolerede forbindelse tørres i vakuum ved 50°C.
Udbytte: 95% af det teoretiske.
Det således opnåede maleat består for 84%'s vedkommende af krystalmodifikation A.
35 Smp.: 175,5-176,0°C (Mettler-FP-l-apparat).
IR-spektrum i KBr se fig. 5a (I, II) og 5b på tegningen. Maksima ved: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626,
DK 159878 B
17 * 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 10.76, 970, 855, 653 cm"1.
Eksempel 5
Fremstilling af et 2-amino-3-carbethoxyarnino~6-(p-fluor-5 benzylamino)-pyridin-maleat med et indhold af krystalmo-difikation A på 77% (- 5% fejlgrænse).
En ved 60°C tilberedt opløsning af 45 g 2-amino- 3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (base som i eksempel 2) i 1626 ml isopropanol tilsættes en 10 blanding af 18,9 g maleinsyre i 146 ml isopropanol, hvortil der uopløst var tilblandet podekrystaller af en med modifikation A beriget maleatblanding (80% modifikation A, opnået ifølge eksempel 2). Man afkøler straks til 18°C og fracentrifugerer den udkrystalliserede forbin-15 delse.
Udbytte: 94,1% af det teoretiske.
Smp.: 175,6-176,0°C (Mettler-FP-l-apparat).
IR-spektrum i KBr se fig. 6a (I, II) og 6b på tegningen.

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat med formlen nh-cooc9h
5 HC “ C09H //-V JL · ® F-A N\-CH2-NH^ ϊίΗ2 HC - C02H og bestående af en blanding af krystalmodifikation A med — 1 et IR-bånd ved 1170 cm og krystalmodifikation B med -1 10 et IR-bånd ved 1160 cm , hvorhos andelen af krystalmodifikation A er mindst 60%, kendetegnet ved, at man omsætter 1 mol 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamin0)-pyridin i et sædvanligt opløsningsmiddel med 1,1 til 1,5 mol maleinsyre ved en temperatur 15 mellem 20°C og 60°C enten i nærværelse af uopløste podekrystaller eller, hvis podekrystaller ikke er til stede, efterfulgt af en opvarmning af det opnåede og udkrystalliserede maleat i nærværelse af det anvendte opløsningsmiddel i 5 til 180 minutter til en temperatur 20 mellem 30°C og det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-amino-3- carbethoxyamino-6-(p-fluor- benzylamino)-pyridin-maleat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at mæ 25 til fremstillingen af maleatet anvender en.med aktivt kul behandlet råbase af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino) ) -pyridin med et smeltepunkt på 117-120°C.
DK404681A 1980-09-13 1981-09-11 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat DK159878C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3034638 1980-09-13
DE3034638 1980-09-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK404681A DK404681A (da) 1982-03-14
DK159878B true DK159878B (da) 1990-12-24
DK159878C DK159878C (da) 1991-05-13

Family

ID=6111900

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK404681A DK159878C (da) 1980-09-13 1981-09-11 Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4481205A (da)
JP (1) JPS5781465A (da)
KR (1) KR860000585B1 (da)
AR (1) AR229101A1 (da)
AT (1) AT375924B (da)
AU (1) AU541020B2 (da)
BE (1) BE890331A (da)
CA (1) CA1147736A (da)
CH (1) CH646952A5 (da)
CS (1) CS226037B2 (da)
DD (1) DD201786A5 (da)
DK (1) DK159878C (da)
EG (1) EG15446A (da)
ES (1) ES505423A0 (da)
FI (1) FI79531C (da)
FR (1) FR2490225B1 (da)
GB (1) GB2084138B (da)
GR (1) GR75777B (da)
HU (1) HU182720B (da)
IE (1) IE51547B1 (da)
IL (1) IL63801A (da)
IN (1) IN155674B (da)
IT (1) IT1171520B (da)
LU (1) LU83633A1 (da)
NL (1) NL189856C (da)
NO (1) NO160919C (da)
PL (1) PL130030B1 (da)
SE (1) SE454693B (da)
SU (1) SU1091855A3 (da)
YU (1) YU43037B (da)
ZA (1) ZA816336B (da)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3416609A1 (de) * 1984-05-05 1985-11-07 Degussa Ag, 6000 Frankfurt 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten
NO860825L (no) * 1985-03-23 1986-09-24 Degussa Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin.
JPH0568848U (ja) * 1991-11-18 1993-09-17 京都機械工具株式会社 チューブ絞り器
DE4327516A1 (de) * 1993-08-17 1995-02-23 Asta Medica Ag Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin
DE19625582A1 (de) * 1996-06-27 1998-01-02 Asta Medica Ag Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen
DE19716984A1 (de) * 1997-04-23 1998-10-29 Asta Medica Ag Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A
US6187324B1 (en) * 1998-08-11 2001-02-13 Kabushiki Kaisha Ogi Kogei Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon
US6821995B1 (en) 1999-12-01 2004-11-23 Duke University Method of treating batten disease
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
US7741358B2 (en) * 2005-04-14 2010-06-22 N.V. Organon Crystal form of asenapine maleate
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
US8501778B2 (en) 2008-06-20 2013-08-06 Nhwa Pharma. Corporation Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent
BRPI0916889A2 (pt) * 2008-08-06 2016-02-10 Bionevia Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar dor, para tratar um distúrbio ou uma doença, e para fabricar um co-cristal
DE102009023162B4 (de) * 2009-05-29 2011-07-07 Corden PharmaChem GmbH, 68305 Verfahren zur Herstellung von Flupirtin
CN102140077A (zh) * 2010-01-28 2011-08-03 范扶民 氟吡汀a晶型及其制备方法
WO2012004391A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 K.H.S. Pharma Holding Gmbh Process for the preparation of flupirtine maleate
CN102241626B (zh) * 2011-05-03 2013-07-03 北京华睿鼎信科技有限公司 一种马来酸氟吡汀的合成工艺
WO2013080215A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Arch Pharmalabs Limited An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103086963A (zh) * 2013-01-29 2013-05-08 吉林修正药业新药开发有限公司 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法
CN104086481B (zh) * 2014-07-18 2016-05-11 四川新斯顿制药股份有限公司 一种马来酸氟吡汀的合成方法
CN111100010A (zh) * 2019-12-30 2020-05-05 山东省越兴化工有限公司 一种对氟苄胺的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1795858C2 (de) * 1968-07-19 1979-01-11 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt Benzylaminopyridine
US3969361A (en) * 1972-05-10 1976-07-13 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler 2-Benzoyl-3-amino-pyridines

Also Published As

Publication number Publication date
GR75777B (da) 1984-08-02
FI812836L (fi) 1982-03-14
FR2490225B1 (fr) 1985-09-06
IT1171520B (it) 1987-06-10
DD201786A5 (de) 1983-08-10
AR229101A1 (es) 1983-06-15
CS226037B2 (en) 1984-03-19
IE812055L (en) 1982-03-13
FI79531B (fi) 1989-09-29
KR860000585B1 (ko) 1986-05-17
JPH0259149B2 (da) 1990-12-11
KR830007556A (ko) 1983-10-21
BE890331A (fr) 1982-03-11
NO160919C (no) 1989-06-14
FR2490225A1 (fr) 1982-03-19
IL63801A0 (en) 1981-12-31
US4481205A (en) 1984-11-06
GB2084138B (en) 1984-07-25
NL189856B (nl) 1993-03-16
ES8206481A1 (es) 1982-08-16
SU1091855A3 (ru) 1984-05-07
FI79531C (fi) 1990-01-10
ZA816336B (en) 1982-09-29
HU182720B (en) 1984-03-28
AU7516381A (en) 1982-03-25
IT8149272A0 (it) 1981-09-11
SE8105425L (sv) 1982-03-14
CH646952A5 (de) 1984-12-28
PL130030B1 (en) 1984-07-31
PL232999A1 (da) 1982-08-16
NO813082L (no) 1982-03-15
DK159878C (da) 1991-05-13
YU215781A (en) 1984-02-29
DK404681A (da) 1982-03-14
NL8104211A (nl) 1982-04-01
LU83633A1 (de) 1982-01-21
NO160919B (no) 1989-03-06
IN155674B (da) 1985-02-23
ES505423A0 (es) 1982-08-16
CA1147736A (en) 1983-06-07
GB2084138A (en) 1982-04-07
IE51547B1 (en) 1987-01-07
YU43037B (en) 1989-02-28
IL63801A (en) 1984-10-31
AT375924B (de) 1984-09-25
AU541020B2 (en) 1984-12-13
EG15446A (en) 1986-06-30
NL189856C (nl) 1993-08-16
SE454693B (sv) 1988-05-24
JPS5781465A (en) 1982-05-21
ATA393481A (de) 1984-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK159878B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat
USRE48825E1 (en) 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone toluenesulfonic acid salt crystal forms
CN109311889B (zh) 激活素受体样激酶抑制剂
EP0572852B1 (de) Chinoxalin-2,3(1H,4H)-dione als Arzneimittel
FR2490644A1 (da)
CN114174284A (zh) 6-(环丙烷甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的结晶盐形式
DE3133519C2 (da)
Rutner et al. Synthesis and nucleophilic displacement reactions of fluoropyrazine and 2‐fluoroquinoxaline
FR2648808A1 (fr) Composition explosive de faible sensibilite
SAITO et al. Studies on the Relationship between Physico-chemical Properties and Crystalline Forms of Tulobuterol Hydrochloride. I. Polymorphism of Tulobuterol Hydrochloride
Voitechovič et al. Synthesis and DFT characterisation of 2-arylamino-1, 4-benzoquinone derivatives as potential electron transfer mediators
DE2242162A1 (de) Neue pyrimidopyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
SU637403A1 (ru) Способ получени 4,4-бис-(4-хлорбензоил)-бифенила
SU1056616A1 (ru) Йодметилаты 3-аминопроизводных 1,5-дигидропиридазино-[3,4-в]хиноксалина, обладающие противотуберкулезной активностью IN VIтRо
AT384220B (de) Verfahren zur herstellung neuer, heterocyclischer verbindungen
SU450816A1 (ru) Способ получени хелатных макроциклических соединений металлов
CN114685508A (zh) 一种6-(5-氯-2-吡啶基)-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7-二酮的制备方法
CN116338018A (zh) 对取代的咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基胺化合物的相关物质进行分析检测的方法
KR20100138959A (ko) N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 결정질 형태
Lee et al. IMPROVED PREPARATION OF PYRIDO [3′, 4′(4′, 3′): 4, 5] IMIDAZO [1, 2-c][1, 2, 3] BENZOTRIAZINES
JPS59184176A (ja) ピラゾロ閉環体の製造法
CH506531A (de) Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Stickstoffverbindungen
CH331979A (de) Verfahren zur Herstellung von 3-N-((5-Nitro-2-furfuryliden)-amino)-oxazolidonen-(2)
JPS61289078A (ja) ニコチン酸アミドと高級脂肪酸との付加化合物及びその製造法