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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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5 C-Atomen ist und Z'Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet), X und Y je Wasserstoff bedeuten oder X und Y zusammen eine Ketogruppe oder Y und Z zusammen eine Kohlenstoff-Stickstoffoder Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, R eine Hydroxymethyl-, Formyl-, Tetrazol-5-yloder Aminomethyl-Gruppe und R, Wasserstoff oder ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit
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B.Z'kann z. B. ein Wasserstoff-, Chlor-oder Brom-Atom sein, R, kann z. B. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Brom-Atom oder eine Methoxy-, Äthoxy- oder Isopropoxy-Gruppe darstellen.
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Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure und Asparaginsäure, Alkansulfonsäuren, wie z. B. Methansulfonsäuren und Äthansulfonsäuren, Arylsulfonsäuren, wie z. B. Benzolsulfonsäuren und p-Toluolsulfonsäuren und Arylcarbonsäuren bilden.
Bevorzugte erfindungsgemäss erhaltene Verbindungen sind solche, worin R eine Hydroxymethyl-, Formyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe bedeutet, vorzugsweise jene, worin R eine Hydroxymethyl- oder Tetrazol-5-yl-Gruppe und R, ein Wasserstoffatom darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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(worin A, G, Y, X und R, die obige Bedeutung haben und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen darstellt), reduziert, die erhaltene Verbindung der Formel
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(worin A, G, Y, X und R, die obige Bedeutung haben) gegebenenfalls oxydiert, die erhaltene Verbindung der Formel
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(worin A, G, Y, X und R, die obige Bedeutung haben) gegebenenfalls der Einwirkung von Hydroxylamin unterzieht, die erhaltene neue Verbindung der Formel
EMI2.2
(worin A, G, Y, X und R1 die obige Bedeutung haben) - entweder in Gegenwart eines Katalysators hydriert, wodurch man eine Verbindung der
Formel
EMI2.3
(worin A, G, Y, X und R, die obige Bedeutung haben) erhält,
- oder der Einwirkung von Essigsäureanhydrid unterwirft, wodurch man eine neue Verbin- dung der Formel
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(worin A, G, Y, X und R, die obige Bedeutung haben), erhält, die man mit Natriumazid umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
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erhält oder gewünschtenfalls die Verbindungen der Formeln (IA), (IB), (IC) oder (ID) in ein Salz überführt.
Die Reduktion der Verbindung der Formel (II) kann z. B. mittels eines komplexen Metallhydrid, wie z. B. Lithiumborhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines Äthers, wie Tetrahydrofuran, als Lösungsmittel ausgeführt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt der Reaktionsmischung.
Wo X und Y miteinander eine Ketogruppe im Ausgangsmaterial der Formel (II) bilden, kann diese gleichzeitig reduziert werden, damit man eine Verbindung der Formel (I) erhält, worin beide X und Y Wasserstoff darstellen oder alternativ kann die Reduktion der Gruppe -COOAlk selektiv ausgeführt werden.
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jeweils Wasserstoff ist.
Die Oxydation der Verbindung der Formel (IA) kann z. B. mittels Mangandioxyd oder Chromoxyd, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, ausgeführt werden.
Die katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel (III) erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie z. B. Palladium.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (IV) mit Natriumazid erfolgt vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Säure, wie z. B. Ammoniumchlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Säureadditionssalze durch ihre Umsetzung mit einer Säure, wie den oben genannten, hergestellt werden, vorzugsweise in im wesentlichen äquimolekularen Mengen. Gewünschtenfalls können die wie oben hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) direkt ohne Isolierung in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (II) können nach Verfahren hergestellt werden, die in den FR-PS Nr. 2. 387. 230, Nr. 2. 378. 031 und Nr. 2. 351. 980 beschrieben sind.
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worin R 1, X, Y, Z und Alk die obige Bedeutung haben und Hal ein Chlor oder Brom-Atom darstellt) hergestellt werden, vorzugsweise durch Erhitzen der Reaktionsmischung am Rückfluss. Die Verbindungen der allgemeinen Formel ihrerseits erhält man gewünschtenfalls durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Hal-CHz-CO-COOAlk, (VII) (worin Alk und Hal die obige Bedeutung haben) mit einer Verbindung der Formel
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(worin R t, Y, X und Z wie oben definiert sind), vorzugsweise in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels.
Die Verbindung der Formel (VIII) kann durch Umsetzung des entsprechenden 2, 3-Dichlorchinoxalins mit gasförmigem Ammoniak erfolgen, zwecks Ersatz eines Chloratoms durch NH2, wobei die Umsetzung mit Äthanol, wenn Z Wasserstoff ist, das gewünschte Laktam ergibt. Das 2, 3-Dichlor-
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Es sei vermerkt, dass für den Fall, dass R 1 ein Halogenatom ist, das 2, 3-Dichlorchinoxalin asymmetrisch ist und die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) eine Isomerenmischung ergibt, die in dieser Stufe aufgetrennt werden kann, z. B. durch Chromatographie, oder man arbeitet mit der Mischung weiter und die Trennung der Isomeren erfolgt in einer späteren Stufe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte antiallergische Wirskamkeit. Solche Verbindungen sind daher bei der Behandlung von Asthma und Bronchialasthma allergischer Herkunft einsetzbar.
Pharmakologische Wirksamkeit :
Passive Cutan-anaphylaxie (PCA) bei Ratten :
Cutan-anaphylaxie kann bei Ratten hervorgerufen werden durch intradermale (ID) Sensibilisierung mit Antiserum, worauf drei Tage später eine systematische Hervorrufung mittels Antigen erfolgt. Der Farbstoff Evans-Blau, den man mit dem Antigen injiziert, dient zur Markierung der Heftigkeit der lokalen Ansprechung. Antiallergische Medikamente inhibieren diese Reaktion.
Diese Methode wurde von OVARY (1962) in "Passive cutaneous Anaphylaxis in Allergology" 358-367 Ed. Brown : Pergamon Press : beschrieben.
Tiere :
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g wurden in Gruppen zu je sieben Stück verwendet.
Herstellung von Antigen für die Sensibilisierung (mit Alaun gefälltes Eialbumin).
1. Waschung von 120 g Al (OH) : !-Gel in 140 ml Salzwasser (Verwendung eines Macerators erleichtert das Mischen.
2. Zentrifugierung mit 3000 Umdr/min während 10 min.
3. Resuspendierung des Niederschlages mit 300 ml Eialbuminpulver (1, 3 mg/ml) in Salzwasser und 30minütiges Stehenlassen.
4. Zentrifugierung mit 3000 Umdr/min während 10 min.
5. Wägung des feuchten Niederschlages und Hinzufügung von 1 ml Salzwasser zu jedem
Gramm. Aufbewahrung im Kühlschrank.
Die Menge reicht aus für eine Sensibilisierung von 60 Ratten in einem dreitätigen Sensibilisierungsprogramm.
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Herstellung des Antiserums (z. B. Anti-Eialbumin)
1. 1 ml des mit Alaun gefällten Eialbumins wird subcutan bei 180 bis 220 g schweren
Ratten an den Tagen, 0,2 und 4 injiziert.
2. Die Ratten werden 14 Tage danach entweder durch Cardiapunktion oder über die dorsale
Bauchaorta ausgeblutet.
3. Gleiche Serummengen aus jedem Tier werden gepolt und gründlich gemischt.
4.2 ml Aliquote werden bei-20 C in Plastik-Röhrchen gelagert. Serum-Verdünnung für
PCA :
Das Antiserum für die Sensibilisierung wird so verdünnt, dass eine ID-Injektion von 0, 1 ml an Kontrolltiere ein durchschnittliches Ergebnis von einem einzigen Fleck zwischen 2, 0 bis 3, 5 ergibt, wenn man ein 5 Punkte Score-system (0, 1, 2, 3, 4) verwendet.
Methode : (A) Sensibilisierung : Ratten werden mit Nembutal (Schlafmittel mit Pentabarbital-Natrium) (40 bis 60 mg/kg i. p.) anästhesiert und dann mittels vier ID Injektionen (jeweils
0, 1 ml) in die rasierten Rücken sensibilisiert. Dann lässt man die Tiere drei Tage in Ruhe, damit sich die Sensibilisierung ausbildet.
(B) Hervorrufung : Die sensibilisierten Ratten werden mit dem Medikament oral oder intravenös unmittelbar vor der Hervorrufung über die superficielle penile Vene mit 1 ml einer
Antigen/Evans-Blau Mischung (1 mg Eialbuminpulver in 0, 5 ml Salzwasser plus 0, 5 ml liges Evans-Blau) versehen. Die Injektionen werden unter Verwendung einer automati- schen 1 ml selbstfüllenden Glas-Injektionsspritze verabreicht. Die so behandelten
Ratten werden nach 30 min getötet und die Haut an ihrer dorsalen Oberfläche ent- fernt. Das Ausmass und die Fläche des Blauwerdens, proportional zur anaphylaktischen
Reaktion wird an einem fünfpunktigen Scorsesystem geschätzt.
1. Gesamtscore für Stellen l, 2,3 und 4-X
2. Mittelwert von X für jede Gruppe X
3. X t = X für die Testgruppe
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c - X t x 100ED 50 Werte für geprüfte Verbindungen bei der passiven cutanen Anaphylaxie (in Ratten) :
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<tb>
<tb> EDso
<tb> Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel
<tb> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
2 <SEP> (als <SEP> Hydrochlorid) <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 068 <SEP>
<tb> 3 <SEP> (als <SEP> Hydrochlorid) <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> 0, <SEP> 084 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 012 <SEP> 0, <SEP> 089 <SEP>
<tb> 4-0, <SEP> 36 <SEP>
<tb> 5-0, <SEP> 09 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 0, <SEP> 026 <SEP> 0, <SEP> 105 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP>
<tb> 11 <SEP> 0,27 <SEP> 0,24
<tb>
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Fortsetzung
EMI6.1
<tb>
<tb> Ex <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> von <SEP> Beispiel
<tb> mg/kg <SEP> i. <SEP> v. <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
12 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP> 0, <SEP> 40 <SEP>
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 12 <SEP>
<tb> 14 <SEP> 3, <SEP> 39 <SEP> - <SEP>
<tb> 16-0, <SEP> 062 <SEP>
<tb> 17-0, <SEP> 077 <SEP>
<tb> 19-0, <SEP> 045 <SEP>
<tb> 21 <SEP> 0, <SEP> 011 <SEP> 0, <SEP> 439 <SEP>
<tb> 24 <SEP> 0,33 <SEP> -
<tb>
Die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen dienen, welche als Wirkstoff mindestens eine dieser Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten enthalten.
Für die pharmazeutische Verabreichung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze könne diese in übliche feste oder flüssige
Verabreichungsformen gebracht werden, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirkstoffen.
Die Zubereitungen können beispielsweise in einer Form vorliegen, die für die orale, rektale, parenterale oder topische Verabreichung geeignet sind. Geeignete Formen sind z. B. einfache und umhüllte Tabletten, Gelatinekapseln, Granalien, Suppositorien, Sirupe, Aerosole, Cremen,
Einreibungen und Lösungen, z. B. für Injektionen.
Die Wirkstoffe können in Exzipienten einverleibt werden, die man üblicherweise in pharmazeu- tischen Zubereitungen verwendet, wie z. B. Talk, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium- stearat, Kakaobutter, wässerige oder nicht wässerige Vehikel, Fette tierischer oder pflanzlicher
Herkunft, Paraffinderivate, Glykole und verschiedene Netz-, Dispergier-, Emulgier- und/oder
Konservierungsmittel.
Vorteilhafterweise werden die Zubereitungen als Dosierungseinheiten formuliert, wobei jede
Einheit so eingestellt ist, dass eine konstante Dosis an Wirkstoff verabreicht wird. Geeignete
Dosierungseinheiten für Erwachsene enthalten von 0, 25 bis 50 mg, vorzugsweise von 0, 25 bis
30 mg Wirkstoff. Die orale Tagesdosis, die je nach der verwendeten Verbindung variiert wird und bei der der Patient und die Krankheit berücksichtigt wird, beträgt z. B. 0, 25 bis 100 mg täglich beim Erwachsenen.
Die folgenden nichteinschränkenden Beispiele dienen zur näheren Erfindungserläuterung.
Beispiel 1 : 4, 5- Dihydroimidazo [1, 2 -a] chinoxalin -2-methanol
Eine Lösung von Imidazo [1. 2-a] chinoxalin-2-carbonsäureäthylester (10 g) in trockenem
Tetrahydrofuran (230 ml) wurde mit einem Überschuss an Lithiumborhydrid (2, 8 g) behandelt und die dabei erhaltene Mischung rührte man unter Rückfluss 18 h lang, wobei man eine gelbe
Suspension erhielt. Danach goss man die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure zwecks Zerle- gung des Borkomplexes, machte mit Natriumcarbonat basisch und extrahierte mit Äthylacetat.
Verdampfung des Lösungsmittels ergab 4, 5-Dihydroimidazo [l, 2-a] chinoxalin-2-methanol als einen rötlich-gelben Feststoff (5, 9 g).
Das Produkt wurde in Äthylacetat umkristallisiert und ergab einen weissen Feststoff, Fp. 172 bis 174 C.
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IR-Spektrum (KBr)-\ .,, j = 3300 cm-1 Analyse : C11H11N3O = 201
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 66% <SEP> 5, <SEP> 51% <SEP> 20, <SEP> 88% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 63% <SEP> 5, <SEP> 54% <SEP> 20, <SEP> 87% <SEP>
<tb>
Beispiel : Imidazo[1,2-a]chinoxalin-2-methanol und Imidazo [1, 2-a ] chinoxalin -2-carboxaldehyd
Eine Lösung von 4,5-Dihydroimidazo[1,2-a] chinoxalin-2-methanol (3 g) in Chloroform (500 ml) wurde 6 h am Rückfluss zusammen mit Mangandioxyd (9 g) gerührt. Die erhaltene Mischung wurde heiss filtriert und konzentriert.
Ein weisser, kristalliner Feststoff fiel aus (2, 68 g), der aus einer Mischung der Hydroxymethylverbindung und dem Aldehyd bestand. Das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft und ergab einen rötlich gelben kristallinen Feststoff (0, 43 g), der aus reinem Imidazo 1, 2-a chinoxalin-2-carboxaldehyd bestand. Die Mischung aus der Hydroxymethylverbindung und dem Aldehyd wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel getrennt, wobei man mit 2,5% Methanol/97,5% Chloroform eluierte.
Der Aldehyd wurde zuerst aus der Säule eluiert (0, 23 g) und dann reines Imidazo[1,2-a]chinoxalin-2-methanol (1,42 g).
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<tb>
<tb> [1, <SEP> 2-a] <SEP> chinoxalin-2-carboxaldehyd <SEP> 0, <SEP> 66C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 00% <SEP> 3, <SEP> 85% <SEP> 21, <SEP> 31% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 70% <SEP> 3, <SEP> 63% <SEP> 21, <SEP> 34% <SEP>
<tb>
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EMI7.5
<tb>
<tb> 2-a]chinoxalin-2-methanolC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 32% <SEP> 4, <SEP> 55% <SEP> 21, <SEP> 09% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 25% <SEP> 4, <SEP> 63% <SEP> 21, <SEP> 09% <SEP>
<tb>
Die Ausbeute an Aldehyd kann vermehrt werden, wenn man 4 g Mangandioxyd/1 g Dihydro- - hydroxymethylverbindung verwendet und die Reaktionsmischung über Nacht am Rückfluss erhitzt.
Beispiel 3 : 2- (1H-Tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]chinoxalin
Stufe A : Imidazo [1,2-a]chinoxalin-2-carboxaldehydoxim
Eine Suspension von Imidazo[1,2-a]chinoxalin-2-carboxaldehyd (3,10 g) in Äthanol (30 ml) wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (1, 4 g) und Natriumacetat (1, 9 g) in Wasser (5 ml) behandelt. Die erhaltene Mischung wurde 4 h bei 90 C gerührt und dann zur Trockne eingedampft, wobei man einen kristallinen Feststoff erhielt, den man mit Wasser verrieb, filtrierte und im Vakuum über P20s trocknete. Das Produkt bestand aus reinem Imidazo [1. 2-a] chin- oxalin-2-carboxaldehydoxim (2, 83 g), Fp. 243 bis 245 C.
Analyse : CnH,, N 0 = 212
EMI7.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 26% <SEP> 3, <SEP> 80% <SEP> 26, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 13% <SEP> 3, <SEP> 84% <SEP> 26, <SEP> 41% <SEP>
<tb>
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Stufe B : Imidazo [l, 2-a] chinoxalin-2-carbonitril
Eine Lösung von Imidazochinoxalinoxim (2 g) in Essigsäureanhydrid (20 ml) wurde 3 h am Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Natriumcarbonatlösung gegossen. Imidazo [1, 2-a] chinoxalin-2-carbo- nitril fiel als rötlich gelber kristalliner Feststoff (1, 8 g) aus. Das Produkt wurde aus Methanol/ Chloroform als rötlich gelber kristalliner Feststoff umkristallisiert. Fp. 281 bis 2850C (Zers.).
IR-Spektrum (KBr) - v CN = 2225 cm-1 (C=N Stretch).
Analyse : C 11 H 6 N4 = 194
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 04% <SEP> 3, <SEP> 11% <SEP> 28, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 64% <SEP> 3, <SEP> 21% <SEP> 28, <SEP> 59% <SEP>
<tb>
Stufe C : 2- (lH-Tetrazol-5-yl)-imidazo [l, 2-a] chinoxalin
Eine Lösung von Imidazo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonitril (1 g) in Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Ammoniumchlorid (0, 4 g) und Natriumazid (0, 45 g) behandelt und die erhaltene Mischung rührte man über Nacht bei 100 C, wobei man eine weisse Suspension erhielt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und in Wasser gegossen. 1-(1H-Tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]chinoxalin fiel als rötlich gelber Feststoff (0, 65 g) aus.
Das Produkt wurde aus Dimethylformamid/Wasser umkristalli-
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EMI8.3
<tb>
<tb> ?C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 69% <SEP> 2, <SEP> 98% <SEP> 41, <SEP> 33% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 47% <SEP> 3, <SEP> 24% <SEP> 40, <SEP> 83% <SEP>
<tb>
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: I midazo [ 1, 2 -a ] chinoxalin -2 -meth anol7, 2 g) in trockenem Tetrahydrofuran (140 ml) wurde am Rückfluss mit Lithiumborhydrid (1, 0 g) 20 h gerührt. Die erhaltene Mischung kühlte man auf Raumtemperatur und setzte tropfenweise solange 2 n Salzsäure zu, bis das Schäumen aufhörte. Die erhaltene klare Lösung rührte man 1 h, machte mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch und konzentrierte dann im Vakuum zwecks Abtreibung des Tetrahydrofurans. Die erhaltene Mischung verdünnte man mit Wasser (500 ml), kühlte in Eis und filtrierte ab, wobei man Imidazo [1, 2-a] chinolin-2-methanol als farblosen Feststoff (4, 9 g) erhielt, den man im Vakuum über POs trocknete.
Das Filtrat wurde mit Chloroform extrahiert und die Auszüge trocknete man über Magnesiumsulfat, wonach man zur Trockne eindampfte und weitere 0, 6 g der Titelverbindung, Fp. 158 bis 159 C (Nadeln umkristallisiert aus Äthylacetat/Diäthyläther) erhielt.
Analyse: C12H10N2O= 198
EMI8.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 71% <SEP> 5, <SEP> 08% <SEP> 14, <SEP> 13% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 72, <SEP> 70% <SEP> 5, <SEP> 16% <SEP> 14, <SEP> 13% <SEP>
<tb>
IR-Spektrum (KBr Scheibe) : 3300-2600 (OH), 1614, 1549,1452, 1418,1343, 1041,1034,
998,802 cm-1
Beispiel 5: Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxaldehyd
Imidazo[1,2-a]chinolin-2-methanol (4,2 g) in Chloroform (1 1) wurde 4 h mit Mangandioxyd (16, 0 g) am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht gekühlt. Die erhaltene Mischung filtrierte man über Cellulosepulver und der Filterkuchen wurde mit Chloroform gewaschen.
Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den erhaltenen Rückstand mit Diäthyl-
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EMI9.1
EMI9.2
<tb>
<tb> 1, <SEP> 2-a <SEP> Jchinolin-2-carboxaldehyd <SEP> (3, <SEP> 4C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 46% <SEP> 4, <SEP> 11% <SEP> 14, <SEP> 28% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 26% <SEP> 4, <SEP> 20% <SEP> 14, <SEP> 28% <SEP>
<tb>
EMI9.3
811,753 cm-1.
Beispiel 6 : 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]chinolin
Stufe A : Imidazo [1,2-a]chinolin-2-carboxaldehydoxim: Imidazo [1, 2-a] chinolin -2-carboxalde- hyd (2, 40 g) in Äthanol (60 ml) wurde mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (1, 10 g) und Natriumacetat I (1, 35 g) in Wasser (20 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung rührte man unter Rückfluss 2 h und engte sie dann im Vakuum ein. Die erhaltene Mischung rührte man während des Zusatzes von Wasser (50 ml), filtrierte dann und wusch mit Wasser. Der erhaltene, farblose Feststoff wurde im Vakuum über PzOs getrocknet, wobei man Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carboxaldehyd- oxim (2, 55 g) als eine Mischung der syn-und anti-Isomeren erhielt. Das Produkt wurde aus
Chloroform/Methanol umkristallisiert. Fp. 224 bis 226 C.
Analyse : CHgNO = 211
EMI9.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 24% <SEP> 4, <SEP> 29% <SEP> 19, <SEP> 89% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67,94% <SEP> 4,41% <SEP> 19,85%
<tb>
IR-Spektrum 9 maux (KBr Scheibe) : 3180 (OH), 1610,1539, 1468,1451, 1413,1341, 1331,
1293,1182, 918,880 cm-'.
Stufe B : Imidazo [1, 2-a] chinolin-2-carbonitril
Imidazo [1,2-a]chinolin-2-carboxaldehydroxim (2,0 g) in Essigsäureanhydrid (20 ml) wurde 3 h am Rückfluss erhitzt und über Nacht auf Raumtemperatur gekühlt. Die erhaltene Mischung goss man in eine gesättigte Lösung von Natriumcarbonat und extrahierte die dabei erhaltene Mischung mit Chloroform. Der Chloroformauszug wurde mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Den Rückstand verrieb man mit Diäthyläther und filtrierte. Imidazo [1, 2-a ]chinolin-2-carbonitril (1, 3 g) erhielt man als blassgelbe Kristalle vom Fp. 244 bis 246 C (umkristallisiert aus Chloroform/Diäthyläther).
Analyse : Cl,. H, N = 193
EMI9.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 60% <SEP> 3, <SEP> 65% <SEP> 21, <SEP> 75% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 50% <SEP> 3, <SEP> 79% <SEP> 21, <SEP> 73% <SEP>
<tb>
IR-Spektrum vm (KBr Scheibe) : 2209 (C=N), 1616,1563, 1448,1412, 1278,1218, 1206,
1199, 1139 cm-'.
Stufe C : 2-(1H-Tetrazol-5-yl)-imidazo[1,2-a]chinolin
Imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonitril (1,0 g) in Dimethylformamid (50 ml) rührte man bei 400C während des Zusatzes von Ammoniumchlorid (0, 40 g) und Natriumazid (0, 45 g). Die erhaltene Mischung rührte man unter Stickstoff 16 h bei 100 C, behandelte wieder mit Ammoniumchlorid (0, 20 g) und Natriumazid (0, 225 g) und rührte 6 h bei 120 C. Ein abschliessender Zusatz von Ammoniumchlorid (0, 20 g) und Natriumazid (0, 225 g) erfolgte und die erhaltene Mischung wurde 16 h bei 1000C gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und tropfenweise mit Wasser (50 ml) versetzt.
Der dabei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum über P2 Os getrocknet und auch Chloroform/Methanol umkristallisiert. 2- (lH-Tetrazol-5-yl)-imidazo- [ 1, 2-a ]chinolin wurde in Form farbloser Kristalle erhalten.
<Desc/Clms Page number 10>
(Ausbeute 0, 92 g, Fp. 300 bis 300, 5 C).
Analyse : C H, N. = 236
EMI10.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 01% <SEP> 3, <SEP> 41% <SEP> 35, <SEP> 58% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 86% <SEP> 3, <SEP> 52% <SEP> 35, <SEP> 85% <SEP>
<tb>
IR-Spektrum v max (KBr Scheibe) : 3150-2400,1631, 1618,1541, 1510, 1450, 1341,1204,
1078,1066, 950cm-'.
Beispiel 7 : Imidazo [1, 2-a] chinolin-2-methanamin-Dihydrochlorid
Imidazo [1, 2-a] chinolin-2-carboxaldehydoxim (1, 0 g) in 0, 25 n methanolischer HCl (100 ml) wurde bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle (0, 100 g) hydriert.
Nach 4 h hörte die Absorption von Wasserstoff auf (175 ml wurden verbraucht) und man setzte eine weitere Menge an Katalysator (0, 200 g) zu. Die so erhaltene Mischung wurde wieder bei atmosphärischem Druck bei 50 C während 2 h hydriert, wobei 62 ml Wasserstoff absorbiert wurden. Die erhaltene Mischung filtrierte man durch Cellulosepulver und engte im Vakuum ein. Zum Konzentrat fügte man trockenen Diäthyläther, worauf man in Eis zwecks Hervorrufung der Kristallisation kühlte. Der dabei gebildete Feststoff wurde abfiltriert, im Vakuum bei 50 C getrocknet und aus Methanol/Diäthyläther umkristallisiert, wobei man farblose, hygroskopische Kristalle aus Imidazo- [ 1, 2-a] chinolin-2-methanamin-Dihydrochlorid erhielt.
(Ausbeute 0, 85 g, Fp. 320 bis 325 C).
Analyse: C12H13N3Cl2, 1/2 H2O = 279
EMI10.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 63% <SEP> 5, <SEP> 05% <SEP> 15, <SEP> 05% <SEP> 25, <SEP> 40% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51,84% <SEP> 4,99% <SEP> 15,37% <SEP> 25,20%
<tb>
EMI10.3
1138, 1173 cm - 1.
Beispiele 8,9 und 10 : Unter Verwendung einer ähnlichen Methode wie in den Beispielen 4, 5 und 6 wurden Verbindungen hergestellt, die in der folgenden Tabelle 1 angeführt sind. Das Ausgangsmaterial im Beispiel 8 (5,8-Dichlorimidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester) kann hergestellt werden, wie es in der FR-PS Nr. 2. 378. 031 beschrieben ist.
Beispiele 11,12 und 13 : Unter Verwendung einer ähnlichen Methode wie im Beispiel 4, 5 und 6 wurden Verbindungen hergestellt, die in der Tabelle 1 angeführt sind. Das Ausgangsmaterial für Beispiel 11 (8-Methoxy-imidazo[1,2-a]chinolin-2-carbonsäureäthylester) kann hergestellt werden, wie es in der FR-PS Nr. 2. 378. 031 beschrieben ist.
Beispiel 14 : Unter Verwendung einer ähnlichen Methode wie im Beispiel 7, wurde eine Verbindung hergestellt, die in der Tabelle 1 angeführt ist. Das Ausgangsmaterial war jenes Produkt, das man im Beispiel 13, Stufe A, erhalten hat.
<Desc/Clms Page number 11>
Tabelle IA
EMI11.1
EMI11.2
<Desc/Clms Page number 12>
Tabelle IA (Fortsetzung)
EMI12.1
* Probe extrem unlöslich in allen Lösungsmitteln, was zufriedenstellende Umkristallisation verhindert.
Hoch aufgelöstes Massenspektrum ergab M+ = 304,0015¯5 mmu. C12H6N6Cl2 verlang M+ = 304. 0031
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
EMI13.2
EMI13.3
<Desc/Clms Page number 14>
Infrarot-Spektrum cm-'Tabelle IB (Fortsetzung)
EMI14.1
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
ester (3, 13 g) in trockenem Tetrahydrofuran (80 ml) wurde am Rückfluss 20 h mit Lithiumborhydrid (0, 5 g) gerührt. Die erhaltene Suspension wurde dann in verdünnte Salzsäure gegossen und man rührte die entstandene Mischung 10 min zwecks Zerstörung des Borkomplexes. Die so erhaltene klare gelbe Lösung wurde mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und sodann mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und man erhielt Hydroxymethyldihydroimidazochinoxalin als rötlich gelben Feststoff (1, 93 g).
Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab weisse, blanke Plättchen vom Fp. 160 bis 165 C (Zers.).
Analyse : C13 His N3 0 229
EMI15.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 10% <SEP> 6, <SEP> 59% <SEP> 18, <SEP> 33% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 85% <SEP> 6, <SEP> 63% <SEP> 18, <SEP> 27% <SEP>
<tb>
EMI15.3
ester (4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (105 ml) wurde mit überschüssigem Lithiumborhydrid (0, 65 g) behandelt und die erhaltene Mischung rührte man über Nacht gerade unterhalb der Rückflusstemperatur. Die so erhaltene Suspension goss man in verdünnte Salzsäure und rührte die erhaltene klare Lösung einige Minuten lang, worauf man sie mit Natriumcarbonat alkalisch machte.
Man extrahierte die Lösung mit Äthylacetat, verdampfte das Lösungsmittel und erhielt einen orangeroten Feststoff (2, 6 g), den man mit Äthanol verrieb, wodurch man das Hydroxymethylchinoxalinon als rötlich gelben, kristallinen Feststoff (0, 9 g) erhielt. Das Äthanolfiltrat enthielt vorwiegend Dihydroimidazochinoxalin. Nachdem man die wässerigen Rückstände (nach der Äthylacetatextraktion) 2 Tage stehen gelassen hatte, schied sich eine zweite Schüttung von Hydroxymethylchinoxalinon in Form grauweisser blanker Nadeln (0, 55 g) ab.
Die vereinigten Schüttungen aus 5-Äthyl-2-hydroxymethylimidazo [1,2-a]chinoxalin-4(5H)-on (1,45 g) wurden aus Äthanol
EMI15.4
= 3400 cm-' (CH2OH) 1655 cm-' (Amid CO) Analyse : Cn H. a N302 = 243
EMI15.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 19% <SEP> 5, <SEP> 39% <SEP> 17, <SEP> 27% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 12% <SEP> 5, <SEP> 49% <SEP> 17, <SEP> 26% <SEP>
<tb>
EMI15.6
Eine Lösung des Hydroxymethylimidazochinoxalinon von Beispiel 16 (1, 0 g) in Chloroform (200 ml) wurde mit Mangandioxyd (3 g) versetzt, worauf man die erhaltene Mischung am Rückfluss 1 h rührte. Dann wurde die Mischung gekühlt und das Mangandioxyd über Celite (ein Filterhilfsmittel auf Kieselgurbasis) abfiltriert.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels blieb Imidazochinoxalinon-aldehyd als weisser, kristalliner Feststoff (0, 61 g) zurück. Das Produkt wurde aus Äthanol/ Chloroform umkristallisiert, wobei man einen weissen, kristallinen Feststoff, Fp. 302 bis 306 C (Zers.) erhielt.
Analyse : Cl. H 11 N. 02 = 241
EMI15.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 72% <SEP> 4, <SEP> 60% <SEP> 17, <SEP> 42% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 64% <SEP> 4, <SEP> 82% <SEP> 17, <SEP> 20% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Eine Suspension des Imidazochinoxalinon-aldehyds von Beispiel 17 (0, 5 g) in Äthanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (0, 2 g) und Natriumacetat (0, 25 g) in Wasser (2 ml) versetzt und die so erhaltene Suspension rührte man 4 h lang bei 90 C. Der sich ausscheidende weisse, kristalline Feststoff wude abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum
EMI16.2
5-dihydro-4-oxoimidazo [1, 2-a]- 2-carboxaldehyd-oxim (0, 435 g). Fp. 286 bis 288 C.
Stufe B : 5-Äthyl-4, 5-dihydro-4-oxoimidazo[ 1, 2-a] chinoxalin-2-carbonitril
Eine Lösung des Imidazochinoxalinon-oxims (0, 4 g) in Essigsäureanhydrid (5 ml) wurde 2 1/2 h am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, wobei sich ein rötlich gelber, kristalliner Feststoff abschied. Das Produkt wurde mit Sodalösung verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 5-Äthyl-4,5-dihydro-4-oxoimidazo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonitril als rötlich gelben Feststoff (0, 385 g) erhielt. Fp. > 330 C.
EMI16.3
Eine Lösung des Imidazochinoxalinonnitrils (0, 325 g) in Dimethylformamid (15 ml) rührte man über Nacht bei 100 C mit Ammoniumchlorid (0, 11 g) und Natriumazid (0, 12 g). Die erhaltene Suspension wurde gekühlt und in Eis-Waser gegossen.
Es schied sich 5-Äthyl-2- (1H-tetrazol-5-yl) - - imidazo[1, 2-a] chinoxalin-4 (5H) on als ein rötlich gelber Feststoff (0, 29 g) ab. Dieses Produkt wurde aus Chloroform/Methanol umkristallisiert und man erhielt so einen weissen, kristallinen Feststoff, Fp. 298 bis 300 C.
Analyse : C H ON, = 289
EMI16.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 51% <SEP> 3, <SEP> 94% <SEP> 34, <SEP> 86% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 54% <SEP> 3, <SEP> 96% <SEP> 34, <SEP> 00% <SEP>
<tb>
EMI16.5
der FR-PS Nr. 2. 387. 230 beschrieben) (7, 8 g, 27,5 Mol) wurde in trockenem THF (500 ml) suspendiert und man setzte ausserdem noch Lithiumborhydrid (3, 5 g, 160 mMol) hinzu. Die erhaltene Mischung rührte man 12 h bei Raumtemperatur und erhitzt sie dann 2 h am Rückfluss. Nach Abkühlen wurde das THF bis zu einem verbleibenden Volumen von 100 ml abgedampft und man versetzte mit verdünnter Salzsäure. Sobald die Gasentwicklung aufgehört hatte, neutralisierte man die erhaltene Mischung mit Natriumbicarbonat und extrahierte dreimal mit Äthylacetat.
Der vereinigte Äthylacetatauszug wurde getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Verreiben mit Chloroform/Äthylacetat ergab das Produkt in zwei Schüttungen (5, 90 g). Fp. 171 bis 173 C.
IR 1251,1405, 1624,3125, 3420 cm-1.
Analyse : CnH NzO : = 242
EMI16.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 41% <SEP> 5, <SEP> 82% <SEP> 11, <SEP> 56% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 32% <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> 11, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
EMI16.7
Den Alkohol von Beispiel 19 (5, 0 g, 20,6 Mol) löste man in Chloroform (500 ml) und setzte aktiviertes Mangandioxyd (40 g) hinzu. Man rührte die Mischung lebhaft während 3 h, filtrierte dann über Celite und dampfte ein. Verreiben mit Äther ergab das Produkt in Form farbloser Nadeln, 3, 9 g (Ausbeute 80%), Fp. 252 bis 255 C.
IR 751,1646, 1686, 3115 cm-'.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
EMI17.2
<tb>
<tb> =C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 99% <SEP> 5, <SEP> 03% <SEP> 11, <SEP> 66% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 69, <SEP> 69% <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> 11, <SEP> 60% <SEP>
<tb>
Beispiel 21 : 5-Äthyl-2-(1H-tetrazol-5 -yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin-4(5H) on
Stufe A : 5-Äthyl-4,5-dihydro-4-oxopyrrolo[1,2-a]chinoxalin-2-carboxaldehyd-oxim
Den Aldehyd von Beispiel 20 (3, 4 g, 14,1 mMol) suspendierte man in Wasser/Äthanol (20/40 ml) und fügte Natriumacetat (2 g, 24, 4 mMol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (1, 5 g, 21,6 mMol) hinzu. Die erhaltene Mischung erhitzte man am Wasserbad 1 h und verringerte dann das Volumen auf etwa 20 ml.
Das Oximprodukt kristallisierte in Form farbloser Nadeln aus ; es wurde gesammelt, mit wenig Wasser gewaschen und über PO : im Vakuum getrocknet (2, 9 g). Fp. 262 bis 264 C.
IR 738,1410, 1635,3220 cm-'.
Analyse: C14H15N3O2 = 255
EMI17.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 87% <SEP> 5, <SEP> 13% <SEP> 16, <SEP> 46% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65,94% <SEP> 5,27% <SEP> 16,29%
<tb>
EMI17.4
Das Oxim (2, 5 g, 9, 8 mMol) erhitzte man mit Essigsäureanhydrid (40 ml) 3 h Rückfluss.
Die erhaltene Mischung goss man in Wasser/Natriumcarbonat/Äthylacetat. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Verreiben mit Äther ergab das Produkt in Form rötlich gelber Nadeln (1, 8 g). Fp. 237 bis 239 C.
IR 745,1413, 1655,2220, 3120 cm-'.
Analyse : C Hn N30 = 239
EMI17.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 87% <SEP> 4, <SEP> 67% <SEP> 17, <SEP> 71% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 83% <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> 17, <SEP> 85% <SEP>
<tb>
Stufe C: 5-Äthyl-2-(1H-tetrazol-5-yl)-pyrrolo[1,2-a]chinoxalin-4(5H) on
Das Cyanid (1, 3 g, 5, 5 mMol) wurde in Dimethylformamid (50 ml) suspendiert, worauf man Ammoniumchlorid (0, 425 g, 8,0 Mol) und Natriumazid (0, 48 g, 7,4 mMol) hinzufügte. Die erhaltene Mischung rührte man 12 h bei 130 bis 140 C, kühlte ab und verdünnte mit Wasser (200 ml). Das Rohprodukt wurde abfiltriert und aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert, wobei man weissliche Kristalle (0, 74 g) (Ausbeute 48%) vom Fp. 295 bis 297 C (Zers. ) erhielt.
IR 740,1389, 1440, 1591,1630, 3120 cm-1.
Analyse : CHNeO = 280
EMI17.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 99% <SEP> 4, <SEP> 32% <SEP> 29, <SEP> 98% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 39% <SEP> 4, <SEP> 36% <SEP> 29, <SEP> 63% <SEP>
<tb>
Beispiel 22: 4H-Imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-2-methanol 4H-Imidazo [2, l-cl [1,4]benzoxazin-2-carbonsäuremethylester (hergestellt laut Fr-PS Nr.2.351.980)
EMI17.7
tur gerührt und dabei mit festem Lithiumborhydrid (6, 0 g, 30% Überschuss) versetzt. Zunächst liess man die Reaktion unter Erwärmen ablaufen (bis zu zirka 70 C), wonach man 5 h bei Raumtempera-
<Desc/Clms Page number 18>
tur rührte. Die erhaltene Mischung goss man in verdünnte Salzsäure und stellte einen PH-Wert von 1 bis 2 ein.
Die erhaltene Lösung rührte man bis zur Beendigung der Gasentwicklung und neutralisierte dann mit Natriumbicarbonat. Die so erhaltene Lösung extrahierte man dreimal mit Äthylacetat und den vereinigten Äthylacetatauszug trocknete, filtrierte man und dampfte ihn auf ein kleines Volumen ein. Äther wurde hinzugefügt und das dabei gebildete Produkt wurde abfiltriert und im Vakuum über PO, getrocknet. Ausbeute 18, 3 g, Fp. 167 bis 168 C (farblose Nadeln).
Analyse : C"H, oNz02 = 202
EMI18.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65,34% <SEP> 4,98% <SEP> 13,85%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65,14% <SEP> 5,11% <SEP> 13,73%
<tb>
IR-Spektrum KBr : 736,1238, 1445,1541, 1606,3000-3300 cm-'.
Beispiel 23: 4H-Imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-2-carboxaldehyd
Der Alkohol von Beispiel 22 (4, 9 g, 24 mMol) wurde mit aktiviertem Mangandioxyd (30 g) in Chloroform (200 ml) 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen gut mit Chloroform gewaschen. Der vereinigte Chloroformauszug wurde eingedampft. Verreiben mit Äther ergab das Produkt in Form von farblosen Nadeln. Ausbeute 3, 9 g, Fp. 180 bis 182 C.
Analyse: C11H8N2O2 = 200
EMI18.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 00% <SEP> 4, <SEP> 03% <SEP> 13, <SEP> 99% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 74% <SEP> 4, <SEP> 15% <SEP> 13, <SEP> 91% <SEP>
<tb>
EMI18.3
Der Aldehyd von Beispiel 23 (2, 0 g, 10 mMol) wurde in Äthanol (50 ml) suspendiert und man fügte eine Lösung von Hydroxylamin-Hydrochlorid (0, 80 g, 11,5 mMol) und Natriumacetat (1, 1 g, 13,5 mMol) in Wasser (20 ml) hinzu. Die erhaltene Mischung wurde am Wasserbad eine halbe Stunde erwärmt, bis die TLC keinen verbliebenen Aldehyd anzeigte. Die so erhaltene Mischung wurde gekühlt und das Volumen auf zirka 20 ml eingeengt. Das Oxim kristallisierte aus, wurde gesammelt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum über PzO : getrocknet. Ausbeute 2, 05 g.
Erweichung bei 210 C, Schmelzen bei 232 bis 233 C (farblose Nadeln).
Analyse : CnHNOz = 215
EMI18.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 61, <SEP> 39% <SEP> 4, <SEP> 22% <SEP> 19, <SEP> 52% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 61,49% <SEP> 4,32% <SEP> 19,60%
<tb>
IR-Spektrum KBr : 747,1250, 1518,2500-3300 cm-1.
Stufe B: 4H-Imidazo[2,1-c][1,4]benzoxazin-2-carbonitril
Das in Stufe A hergestellte Oxim (1, 90 g, 8,8 mMol) wurde 3 h in Essigsäureanhydrid (20 ml) am Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Mischung goss man in Wasser/NCOa/ÄtOAc. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben mit Äther ergab ein kristallines Produkt als rötlich gelbe Nadeln (1, 45 g) Fp. 226 bis 228 C.
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
EMI19.2
<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 00% <SEP> 3, <SEP> 58% <SEP> 21, <SEP> 31% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 70% <SEP> 3, <SEP> 69% <SEP> 21, <SEP> 18% <SEP>
<tb>
IR-Spektrum KBr : 754,1033, 1237,1509, 1552, 2225, 3120 cm-1.
Stufe C : 4H-2-(1H-Tetrazol-5-yl)-imidazo[2,1-c][1,4] benzoxazin
Das in Stufe B hergestellte Carbonitril (1, 05 g) wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst und mit Natriumazid (450 mg) und Ammoniumchlorid (400 mg) versetzt. Die erhaltene Mischung
EMI19.3
unter Verwendung von Entfärbungskohle aus Methanol umkristallisiert, wobei man weissliche Nadeln (0, 55 g) vom Fp. 282 bis 285 C erhielt.
Beispiel 25: 5-Äthyl-2-hydroxymethylimidazo[1,2-a]chinoxalin-4(5H)on-Hydrochlorid
5-Äthyl-2-hydroxymethylimidazo [1. 2-a] chinoxalin-4 (5H) on von Beispiel 21 (2, 0 g) wurde in heissem Methanol (40 ml suspendiert und mit konzentrierter Salzsäure (1, 0 ml) versetzt. Die Lösung wurde heiss filtriert und mit Äthylacetat (20 ml) versetzt.
Die Mischung wurde vor der
EMI19.4
2-a]chin-Analyse : C H N = HCl = 279, 5
EMI19.5
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 81% <SEP> 5, <SEP> 05% <SEP> 15, <SEP> 02% <SEP> 12, <SEP> 67% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55,88% <SEP> 5,11% <SEP> 15,02% <SEP> 12,64%
<tb>
IR-Spektrum (KBr) OH = 3260 cm-1 CO = 1678 cm-'
1579,1547, 1380,1370, 1077 cm - 1
Der Imidazo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureäthylester vom Beispiel 1 kann nach folgender Methode hergestellt werden :
Stufe A:
2-Amino-1-carbäthoxycarbonylmethylchinoxalinium-bromid
Eine Lösung von 2-Aminochinoxalin (0, 9 g) und Brombrenztraubensäureäthylester (1, 25 g) in Dimethoxyäthan (25 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei man das quaternäre Salz als blassgelben kristallinen Feststoff erhielt (1, 58 g).
Stufe B: Imidazo[1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureäthylester
Eine Suspension von 1-Carbäthoxycarbonylmethyl-2-aminochinoaluminiumbromid (0, 4 g) in Äthanol (15 ml) erwärmte man 2 h am Rückfluss und erhielt eine klare orangefarbige Lösung.
Konzentrierung der Lösung auf die Hälfte ihres Volumens ergab Imidazop[1,2-a] chinoxalin-2-carbonsäureäthylester als blassgelben kristallinen Feststoff (0, 25 g). Umkristallisation aus Äther/Methanol
EMI19.6
EMI19.7
<tb>
<tb> =241C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 64,72% <SEP> 4,60% <SEP> 17,42%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 64, <SEP> 80% <SEP> 4, <SEP> 66% <SEP> 17, <SEP> 47% <SEP>
<tb>
EMI19.8
kann nach folgender Methode hergestellt werden :
Stufe A: 2-Amino-3-chlorchinoxalin
EMI19.9
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Stufe B : 2-Amino-l-carbäthoxycarbonylmethyl-3-chlorchinoxalinium-bromid.
Eine Lösung von 2-Amino-3-chlorchinoxalin (9 g) und Brombrenztraubensäureäthylester (12 g) in Dimethoxyäthan (180 ml) wurde über Nacht gerührt, wobei man das quaternäre Salz als blassgelben, kristallinen Feststoff (5, 33 g) erhielt. Nach mehrtägigem Stehenlassen des Filtrats im Kühlschrank erhielt man zwei weitere Schüttungen an quaternärem Salz (1, 20 und 3, 62 g).
Gesamtausbeute an Salz 10, 22 g.
Stufe C : 4, 5-Dihydro-4-oxoimidazo [1, 2-a] chinoxalin-2-carbonsäureäthylester
Eine Suspension des in Stufe B erhaltenen quaternären Salzes (5 g) in Äthanol (500 ml) wurde 2 h am Rückfluss erhitzt, wobei man eine klare, gelbe Lösung erhielt, die man konzentrierte und im Kühlschrank kühlte. Der Oxoimidazochinoxalinester schied sich als weisser, kristalliner Feststoff (3, 70 g) ab. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab klare, weisse Kristalle vom Fp. 292 bis 293 C.
Stufe D : 5-Äthyl-4, 5-dihydro-4-oxoimidazo [1,2-a]chinoxalin-2-carbonsäureäthylester
Eine Lösung des in Stufe C erhaltenen Oxoimidazochinoxalinesters (0, 7 g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit einem Überschuss an Natriumhydrid (0, 1 g, 80%ige Öldispersion) versetzt, worauf man die so erhaltene Lösung 10 min rührte und so einen gelatinösen Niederschlag des Natriumsalzes erhielt. Überschüssiges Äthyljodid (0, 6 g) wurde zugesetzt und man rührte die erhaltene Mischung 3 h, wobei man eine klare, gelbe Lösung erhielt, welche man auf Eis goss. Das N-Äthyl-Derivat wurde als weicher, weisser Feststoff (Ausbeute 63%) erhalten. Das Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt weisse, blanke Mikronadeln, Fp. 216 bis 218 C.
Analyse : C15H15N3O3 = 285
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 15% <SEP> 5, <SEP> 30% <SEP> 14, <SEP> 73% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 06% <SEP> 5, <SEP> 26% <SEP> 14, <SEP> 78% <SEP>
<tb>
EMI20.2
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bedeutet und Z'hierin Wasserstoff und Y und Z eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellen.
Pyrrolo [1, 2-a ]chinolin-2-carbonsäureäthylester
Chinaldin (9 g) in Äthanol (150 ml) erhitzte man am Rückfluss und setzte im Verlauf von 30 min Brombrenztraubensäureäthylester (15 g) in Äthanol (75 ml) zu.
Die Mischung wurde dann noch 90 min am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und das Lösungsmittel abgetrennt.
Den Rückstand löste man in verdünnter Salzsäure und extrahierte mit Äthylacetat. Die vereinigten Äthylacetatauszüge wusch man mit Wasser, verdünnter Sodalösung und wieder mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat, filtrierte und trennte das Lösungsmittel ab. Das so erhaltene rote Öl chromatographierte man an Siliziumdioxyd (300 g), wobei man als Eluiermittel Chloroform verwendete.
Die produkthältigen Fraktionen wurden eingedampft und den Rückstand kristallisierte man aus Äther/Petroläther (60 bis 80 C), wobei man blasse, zitronengelbe Nadeln vom Fp. 77 bis 78 C erhielt, Ausbeute 2, 46 g. Eine weitere Schüttung von 0, 95 g erhielt man aus den Mutterlaugen.
Analyse :
EMI20.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 30% <SEP> 5, <SEP> 48% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 29% <SEP> 5, <SEP> 45% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP>
<tb>