KR20100138959A

KR20100138959A - Ｎ-[[４-플루오로-２-(５-메틸-1Ｈ-１,２,４-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-４,６,７,９-테트라히드로-３-히드록시-９,９-디메틸-４-옥소-피리미도[２,１-ｃ][１,４]옥사진-２-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20100138959A
Application number: KR1020107021250A
Authority: KR
Inventors: 캔디스 와이. 최; 얼리셔 티 ?R이 응
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-26
Publication date: 2010-12-31
Also published as: MX2010010244A; AU2009228254A1; EP2280980A1; US20090253692A1; WO2009120841A1; EP2280980B1; CN102046637B; CN102046637A; US7968541B2; JP2011515491A

Abstract

N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 결정질 형태가 개시되어 있다. 또한, N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 1종 이상의 결정질 형태를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물, 및 N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 1종 이상의 결정질 형태를 사용하여 AIDS 또는 HIV 감염을 치료하는 하나 이상의 방법이 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

Ｎ-[[４-플루오로-２-(５-메틸-1Ｈ-１,２,４-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-４,６,７,９-테트라히드로-３-히드록시-９,９-디메틸-４-옥소-피리미도[２,１-ｃ][１,４]옥사진-２-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 결정질 형태{CRYSTALLINE FORM OF N-[[4-FLUORO-2-(5-METHYL-1H-1,2,4-TRIAZOL-1-YL)PHENYL]METHYL]-4,6,7,9-TETRAHYDRO-3-HYDROXY-9,9-DIMETHYL-4-OXO-PYRIMIDO[2,1-C][1,4]OXAZINE-2-CARBOXAMIDE, SODIUM SALT MONOHYDRATE}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2008년 3월 27일자로 출원된 미국 가출원 제61/039,989호를 우선권 주장한다.

N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 결정질 형태가 개시되어 있다. 또한, N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물의 결정질 형태를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물, 및 그의 결정질 형태를 사용하여 AIDS 또는 HIV 감염을 치료하는 하나 이상의 방법이 개시되어 있다.

본원에서 "화합물 (I)"로 불리우는, 하기 화학식 I의 구조를 갖는 [[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 나트륨 염 일수화물은 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 효과적일 수 있다:

<화학식 I>

하나 이상의 예에서, 화합물 (I)은 HIV 인테그라제에 강하게 결합하여 그의 길항물질로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 화합물 (I)은 본원에 참조로 인용된 US 특허 7,176,196호에 개시되어 있다.

전형적으로, 제약 조성물의 제조에서, 활성 성분의 형태는 취급 안정성을 갖도록 추구된다. 화합물 (I)의 유리 산에 관한 어려운 점은 발화 및 폭발 위험성에 대해 높은 민감성을 갖는다는 것이다. 본 발명은 놀랍게도 화합물 (I)의 제조에 유용할 수 있는 더 안전한 특성들을 제공하는 화합물 (I)의 형태를 제공한다.

<발명의 요약>

형태 H-1을 포함하는 하기 화학식의 화합물 (I)의 형태가 본원에 기술되어 있다:

<화학식 I>

또한, 화합물 (I)의 결정질 형태, 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제; 및 임의로는 AIDS 또는 HIV 감염을 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 제제를 포함하는 1종 이상의 제약 조성물이 본원에 기술되어 있다.

또한, AIDS 또는 HIV 감염의 치료가 필요한 환자에게, 형태 H-1을 포함하는 결정질 형태로 제공되는 치료 유효량의 화합물 (I)을 투여하고; 임의로는 그와 동시에 또는 순차적으로 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 제제를 투여함을 포함하는, AIDS 또는 HIV 감염을 치료하기 위한 하나 이상의 방법이 본원에 기술되어 있다.

본 발명을 후술하는 첨부 도면을 참조로 하여 설명한다.
도 1은 화합물 (I)의 형태 H-1의 관측(실온에서) 및 모의(약 22 ℃의 온도 (T)) 분말 X선 회절(PXRD) 패턴(CuKαλ=1.5418Å)을 도시한다.
도 2는 화합물 (I)의 형태 H-1의 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 3은 화합물 (I)의 형태 H-1의 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 도시한다.

당업자라면 하기 상세한 설명을 읽는 즉시 본 발명의 특징 및 이점을 더 쉽게 알 수 있다. 명료함의 이유로 별개의 실시양태들과 관련하여 전술 및 후술된 본 발명의 임의의 특징들은 또한 조합되어 하나의 실시양태를 이룰 수 있음을 알아야 한다. 바꿔 말하면, 간결함의 이유로 하나의 실시양태와 관련하여 기술된 본 발명의 다양한 특징들도 또한 조합되어 그의 하위-조합(sub-combination)을 형성할 수 있다.

본원에서 특정한 형태, 예컨대 "H-1" 등을 특징화하기 위해 사용되는 명칭은 유사하거나 동일한 물리적, 화학적 특징을 갖는 임의의 다른 물질을 배제하도록 제한되는 것이 아니라, 오히려 이러한 명칭은 본원에 제공된 특징화 정보에 따라 해석될 단순한 식별자로서 사용된다.

본원에 기술된 정의는 본원에 참조로 인용된 임의의 특허, 특허출원 및/또는 특허출원 공개공보에 기술된 정의보다 우선한다.

"약"이라는 단어가 앞에 오는, 성분의 양, 중량%, 온도 등을 표현하는 모든 숫자는, 기술된 숫자의 위, 아래 약간의 차이를 사용하여 기술된 숫자와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있을 정도의 근사치로서 알아야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, "약"이라는 단어가 앞에 오는 숫자 변수는 얻고자 하는 바람직한 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 청구의 범위와의 등가 원칙의 적용을 제한하고자 하는 시도로서가 아니라, 각각의 숫자 변수는 적어도 보고된 유의적인 자리수의 숫자를 고려하여 그리고 보통의 반올림 기법을 적용하여 해석하여야 한다.

모든 측정값은 실험적으로 오차가 있을 수 있고 본 발명의 취지에 속한다.

본원에 사용된 바와 같이, "다형체"란 동일한 화학 구조를 가지면서도 결정을 이루는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, "비정질"이란 결정질이 아닌, 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 가리킨다. 비정질 고체는 날카로운 최대값을 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이란 용어는, 언급된 화합물 (I)의 결정질 형태가 이 결정질 형태의 중량을 기준으로 약 90 중량% 이상을 함유함을 뜻한다. "약 90 중량% 이상"이란 용어는, 청구의 범위와의 등가 원칙의 적용성을 제한하려는 것이 아니라, 언급된 결정질 형태의 중량을 기준으로, 예를 들어 약 90, 90, 약 91, 91, 약 92, 92, 약 93, 93, 약 94, 94, 약 95, 95, 약 96, 96, 약 97, 97, 약 98, 98, 약 99, 99, 및 약 100 중량%를 포함한다. 화합물 (I)의 결정절 형태의 나머지는, 예를 들어 결정질 형태가 제조될 때 생기는 화합물 (I)의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함할 수 있다.

예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는, 이 결정질 형태가 현재 알려져 있고 당업계에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정된 상기 결정질 형태의 중량을 기준으로 90 중량% 이상을 함유하고, 이 결정질 형태의 중량을 기준으로 화합물 (I)의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 약 10 중량% 미만으로 함유한다면, 실질적으로 순수하다고 생각될 수 있다.

반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 당업계에 알려진 분석 기법, 예를 들어 크로마토그래피, 핵자기 공명 분광법, 질량 분광계 및/또는 적외선 분광법에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 변수 "분자/비대칭 단위"란 비대칭 단위 내 화합물 (I)의 분자 수를 가리킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 단위 격자 변수 "분자/단위 격자"란 단위 격자 내 화합물 (I)의 분자 수를 가리킨다.

화합물 (I)의 결정질 형태는 용해되면 그의 결정질 구조를 잃으며, 따라서 화합물 (I)의 용액으로 불린다. 본원에 개시된 화합물 (I)의 1종 이상의 결정질 형태를 사용하여 화합물 (I)의 1종 이상의 결정질 형태가 용해 및/또는 현탁된 1종 이상의 액체 배합물을 제조할 수 있다.

"치료 유효량"이란, 단독으로 투여되거나, 추가의 치료제와 함께 투여될 때 질환 및/또는 상태, 및/또는 질환 및/또는 상태의 진행을 예방, 억제 및/또는 개선하기에 유효한 양을 뜻한다.

본원에 화합물 (I)의 결정질 형태가 개시되어 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태는 본원에서 "형태 H-1" 또는 "H-1 형태"로서 부르는 나트륨 염 일수화물 결정질 형태를 포함한다.

하나의 실시양태에서, 형태 H-1은 하기와 거의 같은 단위 격자 변수를 특징으로 하고, 이때 형태 H-1의 단위 격자 변수는 약 25 ℃의 온도에서 측정된다:

격자 치수: a=7.8283(2Å)

b=10.0489(2Å)

c=53.114(Å)

α=90.0°

β=90.0°

γ=90.0°

공간군: Pbca

화합물 (I)의 분자/비대칭 단위: 8

체적=4178.3(2Å³)

밀도(계산치)=1.493 g/㎤

다른 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 도 1에 도시된 패턴에 따른 모의 분말 X선 회절(PXRD) 패턴 및/또는 실질적으로 도 1에 도시된 패턴에 따른 관측 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 3.3±0.2; 6.7±0.2; 10.0±0.2; 11.8±0.2; 13.3±0.2; 14.7±0.2; 15.8±0.2; 16.6±0.2; 21.2±0.2; 및 22.1±0.2 중에서 선택되는 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴(약 25 ℃에서 CuKαλ=1.5418Å)을 특징으로 하고, 이때 형태 H-1의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 하기 표 1에 기재된 분율 원자 좌표를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 도 2에 도시된 것에 따른 시차 주사 열량계(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 약 210 ℃의 온도로 가열하였을 때, 중량 손실이 형태 H-1 샘플의 중량을 기준으로 약 3.9 내지 4.4 중량%인 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.

또 다른 실시양태에서, H-1 형태는 실질적으로 도 3에 도시된 것과 같은 TGA 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 H-1은 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 H-1은 제1 결정질 형태인 형태 H-1의 중량을 기준으로 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상을 함유한다.

또 다른 실시양태에서, H-1의 실질적으로 순수한 형태는, 실험적으로 관측된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 10 % 미만, 바람직하게는 약 5 % 미만, 더 바람직하게는 약 2 % 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생하는, 실질적으로 순수한 상 균질성을 나타낸다. 가장 바람직하게는, H-1의 실질적으로 순수한 형태는, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴의 총 피크 면적의 약 1 % 미만이 모의 PXRD 패턴에는 없는 피크로부터 발생하는, 실질적으로 순수한 상 균질성을 나타낸다.

다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 H-1은 본질적으로 형태 H-1로 이루어진다. 이 실시양태의 형태는 형태 H-1의 중량을 기준으로 약 90 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 더 바람직하게는 약 99 중량% 이상을 차지한다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 형태 H-1; 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 H-1의 실질적으로 순수한 형태; 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 형태 H-1을 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 조합하여 1종 이상의 제약 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료가 필요한 환자에게 형태 H-1을 포함하는 형태로 제공되는 화합물 (I)을 투여함을 포함하는, AIDS 또는 HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 이 실시양태의 방법에서 치료 유효량의 화합물 (I)이 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 환자는 인간이다.

하나의 실시양태는 증식성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화합물 (I)의 용도를 제공하는데, 이때 화합물 (I)은 형태 H-1을 포함하는 결정질 형태로 제공된다. 이 의약은 치료 유효량의 화합물 (I)을 포함할 수 있고, 이때 화합물 (I)은 형태 H-1을 포함하는 결정질 형태로 제공된다.

하나의 실시양태는 AIDS 또는 HIV 감염을 치료하는 치료법에 사용하기 위한 화합물 (I)을 제공하는데, 이때 화합물 (I)은 형태 H-1을 포함하는 결정질 형태로 제공된다.

제약 조성물 및 사용 방법

2007년에, HIV 인테그라제 저해제인 랄테그라비르(Raltegravir)가 미국 식품의약국(US FDA)에 의해 AIDS 및 HIV 감염을 치료하는 것으로 인가되었다. 화합물 (I)은 HIV 인테그라제의 저해를 나타내었다(US 특허 7,176,196호 참조).

따라서, 본 발명의 다른 양상은 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 H-1을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여함을 포함하는, 인간 환자의 AIDS 또는 HIV 감염을 치료하기 위한 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 H-1을, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 융합 저해제, HIV 부착 저해제, CCR5 저해제, CXCR4 저해제, HIV 출아 또는 성숙 저해제, 및 HIV 인테그라제 저해제로 이루어진 군에서 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 제제와 함께 투여함을 포함하는, 인간 환자의 AIDS 또는 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 프로테아제 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 HIV 프로테아제 저해제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 융합 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 HIV 융합 저해제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 부착 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 CCR5 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 CCR5 저해제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 CXCR4 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 CXCR4 저해제가 AMD-3100, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 출아 또는 성숙 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 출아 또는 성숙 저해제가 PA-457, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 인테그라제 저해제인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 인테그라제 저해제가 랄테그라비르인 방법이다.

본 발명의 다른 양상은 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 H-1 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 치료 유효량의 화합물 (I)의 형태 H-1을, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 융합 저해제, HIV 부착 저해제, CCR5 저해제, CXCR4 저해제, HIV 출아 또는 성숙 저해제 및 HIV 인테그라제 저해제로 이루어진 군에서 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료를 위하여 사용되는 1종 이상의 다른 제제, 및 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 프로테아제 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 HIV 프로테아제 저해제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포삼프레나비르, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 융합 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 HIV 융합 저해제가 엔푸비르티드 또는 T-1249, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 부착 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 CCR5 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 CCR5 저해제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로 이루어진 군에서 선택되는 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 CXCR4 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 CXCR4 저해제가 AMD-3100, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 출아 또는 성숙 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 출아 또는 성숙 저해제가 PA-457, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 제제가 HIV 인테그라제 저해제인 조성물이다.

본 발명의 다른 양상은 상기 HIV 인테그라제 저해제가 랄테그라비르인 조성물이다.

화합물 (I)의 형태와 1종 이상의 항-HIV 제제의 투여를 가리키는 "조합", "동시 투여", "병용" 및 유사 용어는, 상기 성분들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의가 알고 있는 조합 항레트로바이러스 치료법 또는 고활성 항레트로바이러스 치료법(HAART)의 일부임을 뜻한다.

"치료 유효량"이란 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의가 알고 있는 중요한 환자 이점을 제공하는데 필요한 제제의 양을 뜻한다. 일반적으로, 치료의 목적은 바이러스 부하의 억제, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV-관련 이환률 및 사망률의 감소이다.

"환자"란 HIV 바이러스에 감염되어 있고 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의가 알고 있는 치료법에 적합한 사람을 뜻한다.

"치료", "치료법", "처방", "HIV 감염", "ARC", "AIDS" 및 관련 용어는 AIDS 및 HIV 감염 분야의 진료의가 알고 있는 바와 같이 사용된다.

화합물 (I)은 일반적으로 치료 유효량의 화합물 (I)로 이루어진 제약 조성물로서 제공되고, 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량은 중요한 환자 이점을 제공하는데 필요한 양이다. 제약학적으로 허용가능한 담체는 허용가능한 안전성 프로필을 갖는 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지 및 분말은 물론, 액체 현탁액, 시럽, 엘릭시르제 및 용액을 포함한 모든 통상의 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 통상의 제형화 기법을 사용하여 제조되고, 통상의 부형제(예: 결합제 및 습윤제) 및 비히클(예: 물 및 알콜)이 조성물에 일반적으로 사용된다.

고체 조성물은 일반적으로 투여 단위로 제형화되고, 1회 투여량 당 활성 성분 약 1 내지 1000 ㎎을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 몇몇 예는 1 ㎎, 10 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 및 1000 ㎎이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 종류의 제제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 0.25 내지 1000 ㎎/단위이다.

액체 조성물은 일반적으로 투여 단위 범위 이내이다. 일반적으로, 액체 조성물은 1 내지 100 ㎎/㎖의 단위 투여량 범위 이내일 것이다. 투여량의 몇몇 예는 1 ㎎/㎖, 10 ㎎/㎖, 25 ㎎/㎖, 50 ㎎/㎖ 및 100 ㎎/㎖이다. 일반적으로, 다른 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 종류의 제제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 전형적으로, 이는 1 내지 100 ㎎/㎖이다.

본 발명은 모든 통상적인 방식의 투여를 포함하며, 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여법은 임상적으로 사용되는 다른 항레트로바이러스제와 유사할 것이다. 전형적으로, 1일 투여량은 1일 1 내지 100 ㎎/㎏체중일 것이다. 일반적으로, 경구 투여에는 더 많은 화합물이 필요하고, 비경구 투여에는 화합물이 덜 필요하다. 그러나, 특정한 투여법은 의사에 의해 타당한 의학적 판단을 사용하여 결정될 것이다.

본 발명은 또한 화합물 (I)이 조합 치료법으로 제공되는 방법을 포함한다. 즉, 화합물 (I)의 형태가 AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 다른 제제와 함께, 그러나 별개로 사용될 수 있다. 몇몇 이들 제제로는 HIV 부착 저해제, CCR5 저해제, CXCR4 저해제, HIV 세포 융합 저해제, HIV 인테그라제 저해제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 저해제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, 출아 및 성숙 저해제, 면역조절제 및 항감염제가 있다. 이러한 조합 방법에서, 화합물 (I)은 일반적으로 다른 제제와 함께 1일 1 내지 100 ㎎/㎏체중의 1일 투여량으로 제공될 것이다. 다른 제제는 일반적으로 치료적으로 사용되는 양으로 제공될 것이다. 그러나, 특정한 투여 방법은 의사에 의해 타당한 의학적 판단을 사용하여 결정될 것이다.

실험 방법

결정질 형태는 다양한 방법, 예를 들어(비제한적으로) 적합한 용매 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화; 승화; 용융물로부터의 성장; 다른 상으로부터의 고체 상태 변환; 초임계액으로부터의 결정화; 및 제트 분사에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터 결정질 형태를 결정화 또는 재결정화하기 위한 기법의 비제한적인 예로는 용매의 증발; 용매 혼합물 온도의 저하; 상기 화합물 및/또는 그의 염의 과포화 용매 혼합물의 종결정 첨가; 용매 혼합물의 동결 건조; 및 용매 혼합물에의 항용매(반용매)의 첨가가 있다. 고효율 결정화 기법을 사용하여 다형체를 포함한 결정질 형태를 제조할 수 있다.

다형체를 포함한 약물 결정, 제조 방법 및 약물 결정의 특징화는 문헌[Solid-State Chemistry of Drugs, S. R. Byrn, R. R. Pfeiffer 및 J. G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana(1999)]에 논의되어 있다.

용매가 사용되는 결정화 기법에서, 용매는 전형적으로 예를 들어(비제한적으로) 화합물의 용해도; 사용된 결정화 기법; 및 용매의 증기압을 포함한 하나 이상의 요인에 근거하여 선택된다. 용매의 조합물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 가용화하여 용액을 얻은 다음, 이 용액에 항용매를 첨가하여 화합물의 용액 내 용해도를 감소시켜 결정 형성물을 침전시킬 수 있다. 항용매는 화합물이 낮은 용해도를 나타내는 용매이다.

결정을 제조하는데 사용될 수 있는 하나의 방법에서, 화합물을 적합한 용매에 현탁시키고/시키거나 교반시켜 슬러리를 얻고, 이를 가열하여 용해를 촉진할 수 있다. 본원에 사용된 "슬러리"란 용어는 화합물의 포화 용액을 뜻하는데, 이러한 용액은 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 얻을 수 있다.

결정화를 촉진하기 위하여 임의의 결정화 혼합물에 종결정을 첨가할 수 있다. 종결정 첨가를 사용하여 특정 다형체의 성장을 조절하고/조절하거나 결정질 생성물의 입도 분포를 조절할 수 있다. 따라서, 필요한 종결정 양의 계산은 문헌["Programmed Cooling of Batch Crystallizers", J. W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377]에 기술된 바와 같이 이용가능한 종결정의 크기 및 평균 생성물 입자의 바람직한 크기에 의존한다. 일반적으로, 작은 크기의 종결정은 배치 내의 결정 성장을 효과적으로 조절할 수 있어야 한다. 작은 크기의 종결정은 큰 결정의 체질, 분쇄 또는 미분화에 의해, 또는 용매의 미세결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 분쇄 또는 미분화에서, 바람직한 결정질 형태로부터 결정도가 변하지 않도록 주의해야 한다(즉, 비정질 또는 다른 다형체 형태로의 변화).

냉각된 결정화 혼합물을 진공하에 여과시키고, 단리된 고체 생성물을 적합한 용매, 예를 들어 차가운 재결정화 용매로 세척하였다. 세척한 후, 생성물을 질소 분사하에 건조시켜 바람직한 결정질 형태를 얻을 수 있다. 이 생성물을 적합한 분광 또는 분석 기법, 예를 들어(비제한적으로) 고체 상태 핵자기 공명; 시차 주사 열량계(DSC); 분말 X선 회절(PXRD)에 의해 분석하여, 화합물의 바람직한 결정질 형태가 형성되었음을 확인하였다. 생성된 결정질 형태는 결정화 과정에서 원래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 단리 수율이 약 70 중량%보다 크고, 바람직하게는 약 90 중량%보다 큰 양으로 생성될 수 있다. 임의로는, 생성물은 동시 분쇄하거나 메쉬 체를 통과시킴으로써 뭉치지 않게 할 수 있다.

화합물 (I)의 결정질 형태, 예를 들어(비제한적으로) 본원에 기술된 형태는 화합물 (I)의 제조에 사용된 최종 공정 단계에 의해 생성된 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 화합물 (I)의 제조에 사용된 최종 공정 단계에 용매 또는 용매 혼합물을 사용함으로써 제조할 수 있었다. 또 다르게는, 화합물 (I)의 결정질 형태는 증류 또는 용매 부가 기법에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매의 비제한적인 예로는 전술한 비극성 및 극성 용매가 있으며, 극성 용매의 비제한적인 예로는 양성자성 극성 용매(예: 알콜) 및 비양성자성 용매(예: 케톤)가 있다.

샘플 내 1종보다 많은 결정질 형태 및/또는 다형체의 존재는, 예를 들어(비제한적으로) PXRD 및 고체 상태 핵자기 공명 분광법과 같은 기법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴을 모의 PXRD 패턴과 비교할 때 여분의 피크의 존재는 샘플 내에 1종보다 많은 결정질 형태 및/또는 다형체가 있음을 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 예를 들어 문헌[Smith, D. K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns", Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196(April 1963)]을 참조한다.

본 발명에 따른 전술된 것을 포함한(비제한적으로) 화합물 (I)의 결정질 형태는 당업자에게 공지되어 있는 다양한 기법을 사용하여 특징화할 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태를 특징화하고 구별하기 위하여 표준화된 작동 조건 및 온도 하에 단일 X선 회절 기법이 사용될 수 있다. 이러한 특징화는, 예를 들어 고정된 분석 온도에서의 바람직한 형태의 단결정의 단위 격자 측정값에 근거할 수 있다. 대략의 단위 격자 치수(Å)는 물론, 결정질 격자 체적, 공간군, 격자당 분자, 및 결정 밀도는, 예를 들어 25 ℃의 샘플 온도에서 측정될 수 있다. 단위 격자에 대한 상세한 설명은 본원에 참조로 인용된 문헌[Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York(1968), Chapter 3]에 제공되어 있다.

또한, 결정질 격자 내 원자의 독특한 공간 배열은 그 원자의 관측된 분율 원자 좌표에 따라 특징화될 수 있다.

본 발명의 형태의 결정질 구조를 특징화하는 다른 수단은 PXRD 분석으로서, 상기 형태의 실제 회절 프로필을 순수한 분말 물질을 대표하는 모의 프로필과 비교한다. 바람직하게는, 실제 및 모의 프로필은 둘다 동일한 분석 온도에서 얻어지고, 후속의 측정값은 일련의 2θ 값(보통 4개 이상)으로서 특징화되었다.

결정질 형태를 특징화하는, 사용될 수 있는 다른 수단의 비제한적인 예로는 고체 상태 핵자기 공명(NMR); DSC; 온도 기록; 결정질 또는 비정질 형태의 총 조사; 및 이들의 조합이 있다.

본원에 기술된 화합물 (I)의 1종 이상의 결정질 형태를 후술되는 시험 방법 중 하나 이상을 사용하여 분석하였다.

단결정 X선 측정법

브루커-노니어스(Bruker-Nonius) CAD4 직렬 회절계(브루커 AXS 인코포레이티드, 미국 위스콘신주 매디슨 소재)를 사용하여 데이터를 수집하였다. 단위 격자 변수는 25개의 부각(high-angle) 반사의 실험용 회절계 설정의 최소제곱 분석에 의해 얻어졌다. 강도는 θ-2θ 가변 주사 기법에 의해 일정한 온도에서 Cu Kα 방사선(λ=1.5418 Å)을 사용하여 측정하였고, 로렌츠-분극 인자(Lorentz-polarization factor)에 대해서만 보정하였다. 주사 시간의 절반 동안 주사의 양 극단에서 배경 계수를 수집하였다. 또 다르게는, Cu Kα 방사선(λ=1.5418 Å)을 사용하는 브루커-노니어스 카파(Kappa) CCD 2000 시스템에 의해 단결정 데이터를 수집하였다. 측정된 강도 데이터의 색인화 및 처리는 콜렉트(Collect) 프로그램 모음(Collect: 데이터 수집 소프트웨어(R. Hooft, Nonius B. V., 1998)) 중 HKL2000 소프트웨어 패키지(문헌[Otwinowski, Z. 및 Minor, W., in Macromolecular crystallography, eds. Carter, W. C. Jr. 및 Sweet, R. M., Academic Press, NY, 1997])에 의해 수행하였다. 필요하다면, 데이터 수집하는 동안 결정을 옥스포드 크리오시스템즈 크리오스트림 쿨러(Oxford Cryosystems Cryostream Cooler)(옥스포드 크리오시스템즈 인코포레이티드, 미국 매사츄세츠주 데벤스 소재)의 차가운 흐름 속에서 냉각시켰다.

구조는 직접 방법에 의해 용해시켰고, 약간의 국소 변경된 SDP 소프트웨어 패키지(SDP 스트럭처 디터미네이션 패키지, 엔라프-노니어스(Enraf-Nonius), 미국 뉴욕주 보헤미아 소재), 또는 결정학 패키지 maXus(maXus 솔루션 앤 리파인먼트 소프트웨어 모음: S. Mackay, C. J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, 및 K. Shankland)를 사용하여 관측된 반사에 근거하여 리파인(refine)하였다.

유도된 원자 변수(좌표 및 온도 인자)를 풀 매트릭스 최소제곱에 의해 리파인하였다. 리파인에 의해 최소화된 함수는 다음과 같았다:

. R은

로서 정의되고, R_w는

로서 정의되며, 이때 w는 관측된 강도의 오차에 근거한 대략의 가중 함수이다. 모든 단계의 리파인먼트에서 차분 맵(difference map)을 검사하였다. 등방성 온도 인자에 의해 이상화된 위치에 수소 원자를 도입하였지만, 수소 변수는 변하지 않았다.

모의 PXRD 패턴은 달리 나타내지 않는 한, 데이터 수집 온도에서 단결정 원자 변수로부터 생성되었다(문헌[Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. 및 Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6, 2, 80]).

분말 X선 회절 ( PXRD ) 측정-방법 A

샘플 약 200 ㎎을 백로딩(backloading) 방법에 의해 필립스(Philips) PXRD-샘플 홀더에 포장하였다. 샘플 홀더를 필립스 MPD 장치(45 KV, 40 ㎃, Cu Kα)에 옮긴 다음, 2 내지 32의 2θ 범위의 실온에서 데이터를 수집하였다(연속 주사 방식, 주사 속도: 0.03 도/초, 자동 분기 및 확산 방지 슬릿, 수광 슬릿: 0.2 ㎜, 샘플 스피너(spinner): 켜짐).

분말 X선 회절 측정법-방법 B

브루커 C2 GADDS를 사용하여 PXRD 데이터를 얻었다. 방사선은 Cu Kα(40 KV, 50 ㎃)이었다. 샘플-검출기 사이의 거리는 15 ㎝이었다. 분말 샘플을 직경 1 ㎜ 이하의 밀폐된 유리 모세관에 넣고, 데이터 수집하는 동안 모세관을 회전시켰다. 3°≤2θ≤35°일 때의 데이터를 수집하였고, 이때 샘플 노출 시간은 약 2000초 이상이었다. 생성된 2차원 회절 아크(arc)를 적분하여 3° 내지 35°2θ 범위에서 스텝 크기가 0.02°2θ인 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

시차 주사 열량계(DSC)(밀폐된 팬)

TA 인스트루먼츠(TA Instruments™) 모델 Q1000 또는 2920에서 DSC 실험을 수행하였다. 샘플(약 2-6 ㎎)을 핀으로 콕콕 찌른 밀폐된 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 100분의 1까지 정확하게 기록한 후, DSC로 옮겼다. 기기에 50 ㎖/분의 질소 기체를 분사하였다. 가열 속도가 약 10 ℃/분일 때 실온과 약 350 ℃의 사이에서 데이터를 수입하였다. 흡열 피크가 아래를 향하게 그래프가 그려졌다.

열중량 분석(TGA)(밀폐된 팬)

TA 인스트루먼츠 모델 Q500 또는 2950에서 TGA 실험을 수행하였다. 샘플(약 10-30 ㎎)을 백금 팬 위의 핀으로 콕콕 찌른 밀폐된 알루미늄 팬(사전에 이들 두 팬을 칭량해 놓음)에 놓았다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하고, 기기에 의해 밀리그램의 1000분의 1까지 기록하였다. 노에 100 ㎖/분의 질소 기체를 분사하였다. 가열 속도가 약 10 ℃/분일 때 실온과 약 350 ℃의 사이에서 데이터를 수입하였다.

실시예 1

화합물 (I)의 제조. 유리 산의 합성은 US 특허 7,176,196호에 기술된 하기 반응식 1에 설명되어 있다:

<반응식 1>

나트륨 염 일수화물의 합성은 하기 반응식 2에 설명되어 있다:

<반응식 2>

유리 산(34 g; 1.00 당량; 79.36 밀리몰)을 플라스크에 첨가하였다. 디메틸아세트아미드(340 ㎖)를 첨가하고 교반하기 시작하였다. 이 혼합물을 교반하면서 60 ℃로 가열하면, 용액이 형성되었다. 이 용액을 60 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에, 60 ℃에서 2 N 수산화 나트륨(44.00 ㎖; 45.75 g; 87.99 밀리몰; 1.10 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1 % 종결정 부하량의 나트륨 염 일수화물(0.34 g, 0.79 밀리몰)을 종결정 첨가하고, 60 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 이소프로필 알콜(374 ㎖)을 60 ℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 60 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각 연결로에 의해 2시간에 걸쳐 20 ℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 여과하기 전에 20 ℃에서 3시간 이상 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 고체를 90:10의 이소프로필 알콜-물 혼합물로 4회 세척하였다(1회 150 ㎖씩 세척). 고체 생성물을 60 ℃ 이하의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 생성물(33.72 g; 0.91 당량; 71.99 밀리몰; 수율 90.71 %)을 백색 고체로서 얻었다. HPLC 순도는 >99.6AP이었다. C₂₀H₂₂FN₆NaO₅의 분석 계산치: C, 51.28, H, 4.73, N, 17.94. 실측치: C, 51.38, H, 4.48, N, 17.91; 융점: 298 ℃.

분진 위험 테이터

"㎛"는 마이크로미터를 뜻한다. "g"은 그램을 뜻한다. "cc"는 세제곱 센티미터를 뜻한다. "g/cc"는 세제곱 센티미터당 그램을 뜻한다. "Kst"는 초당 바(bar)-미터로 표현되는 분진의 폭연 지수이다. "bar-m/s"는 초당 바-미터를 뜻한다. "bar/s"는 초당 바를 뜻한다. "mJ"은 밀리주울을 뜻한다. "St"는 폭발성 분진의 일반적인 분류 명칭이다: "St-2"는 강한 폭발 명칭으로서 분류되고 Kst가 200 bar-m/s보다 크고; "St-1"은 강한 폭발로서 분류되지 않고 Kst가 200 bar-m/s보다 작다.

입자 분석. 에어로싸이저(Aerosizer) 기기(TSI 인코포레이티드, 미국 매사츄세츠주 암헤스트 소재)를 사용하여 유리 산을 입도에 대하여 시험하였는데, 유리 산은 95 %가 32.9 ㎛보다 작은 것으로 나타났고, 평균 값은 16.3 ㎛이었다. 겉보기 밀도 및 순밀도는 각각 0.34 g/cc 및 1.40 g/cc인 것으로 나타났다. 샘플은 5 g을 60 ℃의 진공 오븐에 6시간 동안 넣고 수분 함량을 확인하고 중량 손실을 확인하였다. 유리 산은 그의 초기 중량의 0.22 %를 잃었다.

에어로싸이저 기기를 사용하여 나트륨 염 일수화물을 입도에 대하여 시험하였는데, 나트륨 염 일수화물은 95 %가 33.6 ㎛보다 작은 것으로 나타났고, 평균 값은 14.8 ㎛이었다. 겉보기 밀도 및 순밀도는 각각 0.42 g/cc 및 1.53 g/cc인 것으로 나타났다. 샘플은 5 g을 60 ℃의 진공 오븐에 6시간 동안 위치시켜 수분 함량을 확인하고 중량 손실을 확인하였다. 염 일수화물은 그의 초기 중량의 0.18 %를 잃었다.

분진 위험 분석.

두 형태의 분진 위험 분석 결과를 하기 표 2에 요약하였다.

유리 산은 낮은 최소 발화 에너지로 인해 임의의 조건하의 진운(dust cloud)으로서의 발화에 매우 민감하였다. 20 리터 구 시험(문헌[Proust, C.; Accorsi, A.; Dupont, L. Journal of Loss prevention in the Process Industries, vol. 20, 2007])에 의해, 샘플은 St-2(강한 폭발) 부류로 판정되었는데, Kst 값은 238 bar-m/s이었다.

상기 나트륨 염은 진운으로서의 발화에 대한 민감성이 낮았다. 따라서, 20 리터 구 시험이 필요하지 않았다. 상기 데이터에 의해, 염이 약함 내지 중간의 폭발 특징을 나타내고 St 명칭은 St-1로 추정됨을 알 수 있었다.

Claims

(a) 3.3±0.2; 6.7±0.2; 10.0±0.2; 11.8±0.2; 13.3±0.2; 14.7±0.2; 15.8±0.2; 16.6±0.2; 21.2±0.2; 및 22.1±0.2 중에서 선택되는 5개 이상의 2θ 값(CuKαλ=1.5418Å)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴(이때, 결정질 형태의 분말 X선 회절 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정됨);
(b) 격자 치수: a=7.8283(2Å); b=10.0489(2Å); c=53.114(Å); α=90.0°; β=90.0°; γ=90.0°;
공간군: Pbca;
화합물 (I)의 분자/비대칭 단위: 8;
체적=4178.3(2Å³);
밀도(계산치)=1.493 g/㎤
과 실질적으로 동일한 단위 격자 변수(이때, 상기 결정질 형태의 단위 격자 변수는 약 25 ℃의 온도에서 측정됨);
(c) 약 298 ℃의 융점; 및/또는
(d) 약 210 ℃의 온도로 가열하면 약 3.9 내지 약 4.4 중량%의 중량 손실을 나타내는 열중량계 분석 온도기록도
를 특징으로 하는 형태 H-1을 포함하는 하기 화합물 (I)의 결정질 형태:
<화학식 I>
실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 모의 분말 X선 회절 패턴; 및/또는 실질적으로 도 1에 도시된 것과 같은 관측 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 H-1을 포함하는 하기 화합물 (I)의 결정질 형태:
<화학식 I>
제1항 또는 제2항에 있어서, 본질적으로 상기 형태 H-1로 이루어지는 결정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 실질적으로 순수한 결정질 형태.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약 90 중량% 이상이 형태 H-1로 이루어지는 결정질 형태.
하기 화합물 (I)의 결정질 형태 H-1 및 1종 이상의 제약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약 조성물:
<화학식 I>
제6항에 있어서, 상기 결정질 형태가 실질적으로 순수한 형태인 제약 조성물.
제6항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 융합 저해제, HIV 부착 저해제, CCR5 저해제, CXCR4 저해제, HIV 출아 또는 성숙 저해제, 및 HIV 인테그라제 저해제로 이루어진 군에서 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료를 위하여 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 제제, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
치료 유효량의 하기 화합물 (I)의 결정질 형태 H-1을 투여함을 포함하는, 환자의 HIV 감염을 치료하기 위한 방법:
<화학식 I>
제9항에 있어서, 상기 결정질 형태가 실질적으로 순수한 형태인 방법.
제9항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 저해제, HIV 프로테아제 저해제, HIV 융합 저해제, HIV 부착 저해제, CCR5 저해제, CXCR4 저해제, HIV 출아 또는 성숙 저해제, 및 HIV 인테그라제 저해제로 이루어진 군에서 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 제제를 투여함을 추가로 포함하는 방법.