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N−[[4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシアミド,ナトリウム塩一水和物の結晶形 Download PDFInfo
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Abstract
I
Description
本願は、2008年3月27日に出願された米国仮特許出願第61/039,989号の利益を主張する。
N−[[4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシアミド,ナトリウム塩一水和物の結晶形が開示される。N−[[4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシアミド,ナトリウム塩一水和物の結晶形を含む少なくとも1つの医薬組成物、およびAIDSもしくはHIV感染を治療するためのその結晶形の少なくとも1つの使用方法もまた開示される。
の構造を有する)は、AIDSまたはHIV感染の治療に有効でありうる。少なくとも1つの例において、化合物(I)はHIVインテグラーゼに強く結合し、HIVインテグラーゼに対する拮抗薬として作用することが分かった。化合物(I)は米国特許第7,176,196号に開示されており、ここで、前記開示は本明細書に引用される。
本発明の特徴および利点は、以下の詳細な説明を読むことで、当業者により容易に理解されるであろう。明瞭にするために上記および下記で別々の実施形態のコンテキストで記載した本発明の特定の特徴は、組み合わせて単一の実施形態を形成してもよいことを理解されよう。逆に、簡潔にするために単一の実施形態のコンテキストで記載した本発明の様々な特徴は、組み合わせてその部分的な組合せを形成してもよい。
本明細書中で用いられるように、「多形」とは、同一の化学構造を有するが、結晶を形成する分子および/またはイオンの異なった空間配置を有する結晶形をいう。
本明細書中で用いられるように、パラメータ「分子/非対称単位」とは、非対称単位中の化合物(I)の分子数をいう。
本明細書中で用いられるように、単位格子パラメータ「分子/単位格子」とは、単位格子中の化合物(I)の分子数をいう。
化合物(I)の結晶形が本明細書に開示される。
化合物(I)の結晶形には、本明細書で「H−1型(Form H-1またはH-1 Form)」と呼ばれるナトリウム塩一水和物結晶形が含まれる。
表1.H−1型についての原子座標(×104)および等価等方性変位(Equivalent Isotropic Displacement)パラメータ,Ueq(×103)
よりさらなる態様において、H−1型は、約210℃の温度に加熱して、H−1型のサンプルの重量に基づいて、約3.9〜4.4重量%の範囲で重量減少を有する熱重量分析(TGA)サーモグラムの特徴を有する。
よりさらなる態様において、H−1型の化合物(I)は実質的に純粋である。
さらにいっそう別の態様において、H−1型の化合物(I)には、最初の結晶形であるH−1型の重量に基づいて、少なくとも約90重量%、好ましくは少なくとも約95重量%、より好ましくは少なくとも約99重量%が含まれる。
さらに別の態様において、医薬組成物には、実質的に純粋な形態のH−1;並びに少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤が含まれる。
よりさらなる態様において、治療有効量のH−1型を、少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤と混合して、少なくとも1つの医薬組成物が得られる。
2007年に、レルタグラビル(Reltagravir)(HIVインテグラーゼ阻害剤)は、AIDSおよびHIV感染の治療についてUS FDAによって承認された。化合物Iは、HIVインテグラーゼの阻害が実証された(米国特許第7,176,196号を参照)。
本発明の別の態様は、HIV逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
本発明の別の態様は、HIVプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
本発明の別の態様は、HIV融合阻害剤がエンフュービルタイドもしくはT−1249、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
本発明の別の態様は、薬剤がHIV接着阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、CCR5阻害剤がSch−C、Sch−D、TAK−220、PRO−140、およびUK−427,857、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される方法である。
本発明の別の態様は、薬剤がCXCR4阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、薬剤がHIV出芽もしくは成熟阻害剤である方法である。
本発明の別の態様は、HIV出芽もしくは成熟阻害剤がPA−457、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である方法である。
本発明の別の態様は、インテグラーゼ阻害剤がラルテグラビルである方法である。
本発明の別の態様は、治療有効量のH−1型の化合物(I)、並びに少なくとも1つの医薬的に許容される担体および/または希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピン、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は、HIVプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される組成物である。
本発明の別の態様は、HIV融合阻害剤がエンフュービルタイドもしくはT−1249、またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がCCR5阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がCXCR4阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がHIV出芽もしくは成熟阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、薬剤がHIVインテグラーゼ阻害剤である組成物である。
本発明の別の態様は、HIVインテグラーゼ阻害剤がラルテグラビルである組成物である。
「治療」、「療法」、「レジメ」、「HIV感染症」、「ARC」、「AIDS」および関連用語は、AIDSおよびHIV感染症の分野における当業者によって理解されている通り使用される。
結晶形は様々な方法によって製造されうるが、それには、例えば、これらに限らないが、適当な溶媒混合物からの結晶化または再結晶化;昇華;融解からの成長;別の相から固体への状態変換;超臨界流体からの結晶化;および噴射スプレーが含まれる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化のための技術には、例えば、これらに限らないが、溶媒の蒸発;溶媒混合物の温度の低下;化合物および/またはその塩の過飽和溶媒混合物への種晶の付加;溶媒混合物の凍結乾燥;および溶媒混合物への貧溶媒(対溶媒(countersolvent))の付加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形の製造に用いられうる。
本明細書に記載した少なくとも1つの化合物(I)の結晶形を、少なくとも1つの下記の試験方法を用いて解析した。
ブルカー−ノニウスCAD4連続回折計(Bruker-Nonius CAD4 serial diffractometer)(Bruker AXS, Inc. Madison, WI)を用いてデータを収集した。25高角反射の実験用回折計の調節の最小二乗解析を通して、単位格子パラメータを得た。θ−2θ可変走査法による恒温でのCuKα照射(λ=1.5418Å)を用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数を、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、CuKα照射(λ=1.5418Å)を用いたブルカー−ノニウスカッパCCD2000システム(Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system)を用いて単結晶データを収集した。測定した強度データの索引付けおよび加工を、集積プログラムスイート(Collect program suite)(Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)におけるHKL2000ソフトウェアパッケージ(Otwinowski, Z. and Minor, W., in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr and Sweet, R.M., Academic Press, NY, 1997)で行った。必要であれば、データ収集の間、オックスフォード クライオシステムズ クライオストリーム冷却器(Oxford Cryosystems Cryostream Cooler)(Oxford Cryosystems, Inc., Devens, MA)の冷却流の中で結晶を冷却した。
バックローディング法(backloading method)によって、約200mgのサンプルをフィリップスPXRDサンプルホルダーの中に詰めた。サンプルホルダーをフィリップスMPDユニット(45KV、40mA、Cu Kα)に移し、続いてデータを室温で2〜32の2θの範囲で収集した(連続走査モード、走査速度0.03度/秒、オートダイバージェンス(auto divergence)および散乱防止スリット(anti scatter slit)、受光スリット(receiving slit):0.2mm、サンプルスピナー(sample spinner):ON)。
ブルカー C2 GADDSを用いてPXRDデータを得た。照射はCu Kα(40KV、50mA)であった。サンプル−検出器距離は15cmであった。粉末サンプルを直径1mm以下の密封したガラスキャピラリーの中に入れ、データ収集の間、キャピラリーを回転させた。少なくとも約2000秒のサンプル露出時間(sample exposure time)で、3≦2θ≦35°についてデータを収集した。3〜35度の2θの範囲で、0.02度の2θのステップサイズで、生じた2次元回折円弧(two-dimensional diffraction arc)を合わせて(integrated)、通常の1次元PXRDパターンを作成した。
DSC実験を、TAインスツルメンツ(登録商標)モデルQ1000または2920において行った。針で刺した(pinpricked)密封アルミニウム皿でサンプル(約2〜6mg)を秤量し、100分の1ミリグラムまで正確に記録した後、DSCに移した。窒素ガスを用いて50mL/分で装置をパージした。約10℃/分の加熱速度で、室温と約350℃の間でデータを収集した。下向きの吸熱ピークでプロットを作成した。
TGA実験を、TAインスツルメンツ(登録商標)モデルQ500または2950において行った。サンプル(約10〜30mg)を、白金皿の上の針で刺した密封アルミニウム皿に置いた(両方ともあらかじめ風袋を量った)。サンプルの重量を正確に測定し、装置によって1000分の1ミリグラムまで記録した。窒素ガスを用いて100mL/分で炉(furnace)をパージした。約10℃/分の加熱速度で、室温と約350℃の間でデータを収集した。
「μm」は、マイクロメートルを意味する。「gm」は、グラムを意味する。「cc」は、立方センチメートルを意味する。「gm/cc」は、グラム/立方センチメートルを意味する。「Kst」は、バール−メートル/秒で表される粉塵の爆燃指数(deflagration index)である。「bar−m/s」は、バールメートル/秒を意味する。「bar/s」は、バール/秒を意味する。「mJ」は、ミリジュールを意味する。「St」は、爆発性の粉塵についての一般的な分類表示である:「St−2」は、強い爆発表示として分類されており、Kst>200bar−m/sを有し;「St−1」は、強い爆発として分類されておらず、Kst<200bar−m/sを有する。
エアロサイザー(Aerosizer)装置(TSI社、アマースト、MA)を用いて、該遊離酸を粒径について試験し、平均値16.3μmで、95% <32.9μmが含まれることが分かった。かさ密度および真密度は、それぞれ、0.34gm/ccおよび1.40g/ccであることが分かった。5gmを真空オーブン中60℃で6時間置き、重量減少をチェックすることによって、サンプルを含水量について調べた。該遊離酸は、その最初の重量の0.22%を失っていた。
Claims (11)
- a)結晶形の粉末X線回折パターンの測定が約25℃の温度において、3.3±0.2;6.7±0.2;10.0±0.2;11.8±0.2;13.3±0.2;14.7±0.2;15.8±0.2;16.6±0.2;21.2±0.2;および22.1±0.2から選択される5つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターン;
b)結晶形の単位格子パラメータの測定が約25℃の温度において、下表:
に実質的に等しい単位格子パラメータ;
c)約298℃の範囲の融点;および/または
d)約210℃の温度に加熱して、約3.9〜約4.4重量%の範囲で重量減少を有する熱重量分析サーモグラム;
の特徴を有するH−1型を含む、化合物(I):
の結晶形。 - 本質的に前記H−1型からなる、請求項1または2の結晶形。
- 実質的に純粋である、請求項1または2の結晶形。
- 少なくとも約90重量%の前記結晶形がH−1型で構成されている、請求項1または2の結晶形。
- 前記結晶形が実質的に純粋な形態である、請求項6の医薬組成物。
- ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽もしくは成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、AIDSまたはHIV感染の治療に用いられる治療有効量の少なくとも1つの他の薬剤、並びに医薬的に許容される担体をさらに含む、請求項6の組成物。
- 該結晶形が実質的に純粋な形態である、請求項9の方法。
- ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV結合阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽もしくは成熟阻害剤、およびHIVインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、AIDSまたはHIV感染の治療に用いられる治療有効量の少なくとも1つの他の薬剤を投与することをさらに特徴とする、請求項9の方法。
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