JP2008501018A - Hivインテグラーゼインヒビターとしての二環式ヘテロ環 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、式Iの化合物(医薬的に許容し得る塩および溶媒和物を含む)、それらの医薬組成物、およびHIVイングテラーゼを阻害しそしてHIVまたはAIDSに感染した患者を処置する際におけるそれらの使用を包含する。
R1は、C1〜6(Ar1)アルキル、C1〜6(Ar1)(CON(R8)(R9))アルキル、C1〜6(Ar1)(CO2R14)アルキル、C1〜6(Ar1)ヒドロキシアルキル、またはC1〜6(Ar1)オキシアルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはOR14であり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(=N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2〜4(R12)アルキニル、R13、Ar2、またはAr3であり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり;
R7は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり;
R8は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6(C1〜6アルコキシ)アルキル、またはC1〜6(C1〜6ジアルキルアミノ)アルキルであって;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6(C1〜6アルコキシ)アルキル、またはC1〜6(C1〜6ジアルキルアミノ)アルキルであるか;あるいは、
N(R8)(R9)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(R10)−ピペリジニル、N−(R11)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ヒドロキシアルキルであり;
R11は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、COR6、またはCO2R6であり;
R12は、水素、ヒドロキシ、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7、またはジオキソチアジニルであり;
R13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、そしてこれらはヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選ばれる0〜1個の置換基で置換され;
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり;
Ar1は、式:
Ar2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、そしてこれらは、ハロ、シアノ、ベンジル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(フェニル)、およびCONHSO2N(R6)(ハロフェニル)からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
Ar3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6アルコキシ)メチル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)、およびCH2N(R8)(R9)からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり;
X−Y−Zは、C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2OC(R14)2C(R14)2、またはC(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物である。
本発明の化合物は、当該分野において知られる様々な方法(例えば、以下のスキームおよび具体的な実施態様の項目)によって製造し得る。該合成スキーム中に示す変量は、特許請求の範囲または明細書の残りの部分とは区別され、そして混乱すべきでない。該スキーム中の変量は、どのようにして本発明の化合物を製造するかを単に例示するものであると意図する。
HIV−インテグラーゼ阻害活性
HIV−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、ビオチン標識基質DNA(5pmol)をストレプトアビジンでコーティングしたPVT SPAビーズ(Amersham Pharmacia Biotech)(100μg)と結合した。組み換えインテグラーゼ(0.26ng)を該ビーズと一緒に37℃で90分間インキュベートした。未結合酵素を該複合体を洗浄することによって除去し、続いてインヒビターおよびP33標識標的DNA(0.1fmol)を加えた。該反応をEDTAを加えることによって停止させて、最終濃度を10mMとした。標本をTopCountNXT(Packard)中でカウントし、そして該CPMを組み込みの基準として使用した。該反応条件は、A. EngelmanおよびR. Craigieによる, J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)中に記載する通りとした。基質および標的DNAの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)中に記載した。結果を、表1中に示す。Aに相当する活性は、IC50=0.002〜0.10μMを有する化合物を意味し、一方でBおよびCは、それぞれIC50=0.1〜1.0μM、およびIC50 >1.0μMを有する化合物を示す。
組み換えNL−Rlucウイルスを構築し、ここで、NL4−3由来のnef遺伝子のセクションはウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子で置き換えた。該NL−RLucウイルスを、2個のプラスミド、pNLRLucおよびpVSVenvの同時形質移入によって調製した。該pNLRLucは、PvuII部位上でpUC18中にクローニングしたNL−Rluc DNAを含み、一方で該pVSVenvは、LTRプロモーターと結合したVSV Gタンパク質についての遺伝子を含む。形質移入は、製造主の指示に従って、リポフェクトアミンプラス(LipofectAMINE PLUS)キット(インビトロゲン社製)(Carlsbad, CA)を用いて、293T細胞上でpVSVenvに対するpNLRLucの比率が1:3で行ない、そして生成する該偽型ウイルスをMT−2細胞中で力価した。
実施例19は、以下に記載する通り、様々な他の抗ウイルス剤と組み合わせて使用する場合に、相乗的なまたは相加的なHIV抗ウイルス活性を実証した。
該T−セルライン、MT−2を、エイズ研究および参考試薬プログラム(AIDS Research and Reference Reagent Program)から得た。MT−2細胞を、RPMI 1640培地(これは、10%胎仔牛血清、2mM L−グルタミン、および10mM HEPES(pH 7.5)を用いて補足する)中、1週間に2回継代培養した。該HIV−1 303Bウイルスは、HIV−1のNL4−3株(NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得る)由来の分子クローンである。エンフュービルタイドとの組み合わせの場合に、該NL36Gウイルスを使用した。このNL4−3誘導体は、感受性の表現型(D36G)に変えたgp41(36D)中での天然のエンフュービルタイド耐性突然変異を有する。ウイルス貯蔵物は、製造主の指示に従って、LipofectAMINE PLUS(インビトロゲン社)を用いて、プロウイルスDNAクローンを用いて293T細胞を形質移入することによって調製した。形質移入の3日後に、ウイルスを収集し、MT−2細胞中での滴定前にMT−2細胞中で1回継代した。
実施例19、アタザナビル、ジダノシン、スタブジン、エファビレンツおよびエンフュービルタイド(T−20)は、公開または公知の反応を用いてブリストル−マイヤーズスクイブ社によって製造した。アンプレナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ネビラピン、ロピナビル、ラミブジン、リトナビル、テノフォビル、サキナビル、デラビルジンおよびアバカビルを、処方薬物の商業的な製剤から抽出し、そして公開または通常の技術を用いて精製した。テノフォビルは、テノフォビルジソポキシルフメレート(tenofovir disopoxil fumerate)として試験した。ジドブジンおよびザルシタビンはシグマ社から購入し、そしてエムトリシタビンをマラベック社(Moravek Biochemicals)から購入した。
薬物感受性アッセイの場合には、MT−2細胞はHIV−1 303B(または、NL36G)にMOIが0.001で感染させ、そして被験化合物の段階的な希釈を含有する96ウェルマイクロタイタープレート(2.5×105細胞/mL)中に播種した。該薬物の組み合わせは、該2個の薬物の比率が1:1、1:2.5、および2.5:1を用いて設定し、そして該EC50値を実験前に各薬物について測定した。各薬物の比率は3倍の段階希釈のアレイから構成され、そして分離型多重ウェルプレート上で8個以上のレプリカを用いて行なった。HIV感染細胞を5%CO2中、37℃でインキュベートし、そして感染後5日目に、ウイルス複製の大きさを、細胞力価96水性非放射性細胞増殖アッセイ(CellTiter 96 Aqueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay)(プロメガ(Promega))を用いて細胞生存率を測定することによって測定した。最大の細胞保護は典型的に、最大薬物濃度を用いて処理した試料中で観察された。細胞生存率アッセイにおいて、該テトラゾリウム化合物、MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−4−スルホフェニル−2H−テトラゾリウム)を細胞に加え、その結果、代謝的に活性な細胞中の酵素はそのものを着色したホルマザン生成物に変換し、これは490nmでの吸光度を読み取ることによって定量化した。細胞毒性アッセイは、該併用実験と平行して行なった。ここで、非感染細胞を同じ薬物併用に曝露し、そして5日後にMTSアッセイを用いて細胞生存率についてアッセイした。
併用指標(CI)値の測定のために、薬物を一定の比率で希釈し、そして多数の比率を分析した。該薬物の段階的な希釈は、各化合物のEC50値に近い濃度の幅にまたがり、その結果、対応する抗ウイルス活性を比較することができる。各治療からの規格化した応答を、全ての療法について、共通の最小および最大を有する4パラメータのロジスティックモデルにフィットさせた。概念的に、この式は、以下の通り記載することができる。
8ヌクレオシドRTインヒビター(ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、ラミブジン、アバカビル、ザルシタビン、エムトリシチビン(emtricitibine)、およびヌクレオシドホスホネート、テノフォビル)を、各化合物のEC50値の近くの濃度の範囲で組み合わせ、その結果、相当する抗ウイルス活性を比較することができる。全ての見積もりを、SAS Proc NLINおよび2パラメータロジスティックを用いてコンピュータで算出した。データを、異なるモル比率での併用指標およびRTインヒビターについての漸近信頼区間(asymptotic confidence interval)として表4に提示する。
b:1よりも大きい漸近信頼区間の下方限界(lower bound)は拮抗作用を示し、1よりも小さい上方(upper)限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる1の値は相加性を示す。95%信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
3個の非ヌクレオシドRTインヒビターを、ヌクレオシドRTインヒビターについて上記する通りに、各化合物のEC50値の近くの濃度の範囲で実施例19と組み合わせた。データは、異なるモル比率での併用指標および漸近信頼区間として表5に提示する。3個のうち、ネバピリン(nevaripine)は、実施例19と併用して強い相乗的な効果を示す。相乗作用は、全ての有効濃度および全てのモル比率で見られる。ススチバ(Sustiva)およびネピラピンはまた、最大の有効濃度およびモル比率での相乗作用を示す併用指標をも示す。しかしながら、ある場合には、該漸近信頼区間の上方の範囲は1よりも大きく、従って、相加的な効果は除外され得る。細胞毒性の増大は、該薬物の併用のいずれかを用いて試験する最大濃度で観察されなかった(このことは、非ヌクレオシドRTインヒビターと併用する実施例19の治療学的な効力についての可能性を示唆する)。
b:1よりも大きい漸近信頼区間の下方限界は拮抗作用を示し、1よりも小さい上方限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる1の値は相加性を示す。95%信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
プロテアーゼインヒビターとの薬物併用療法における実施例19の評価は、インジナビル、アンプレナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、サキナビル、リトナビル、およびアタザナビルを用いて行なった。この2薬物併用研究からの結果を、表中にまとめる。また、ほとんど全ての有効レベルおよびモル比率での実施例19および全てのプロテアーゼインヒビターを用いて観察される併用指標は、相乗的な関係を示唆する。このことは、サキナビルおよびアタザナビルについて特に当てはまり、ここで、信頼区間は全ての濃度および有効レベルで1より下である。とりわけ、該信頼区間の上方の範囲は、リトナビル、インジナビルおよびロピナビルについてのほんの1条件において1よりも大きく、従って、実施例19との相加性の関係は除外され得ない。加えて、ネルフィナビルおよびアンプレナビルについての信頼区間の上方の範囲はいくつかの条件下でわずかに1よりも大きく、このことは実施例19と合わせたこれら化合物についての相乗的−相加的な効果を示唆する。細胞毒性は、これらの併用抗ウイルスアッセイにおいて使用される最大濃度で観察されなかった。
b:1よりも大きい漸近信頼区間の下方限界は拮抗作用を示し、1よりも小さい上方限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる1の値は相加性を示す。95%信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
エンフュービルタイド(T−20)は、HIV gp41融合インヒビターおよび第1に承認されたエントリークラスインヒビターである。表7に提示する結果は、実施例19およびT−20との併用が相乗的であることを示す。有意な細胞毒性は、併用薬物の最大濃度で観察されなかった。
b:1よりも大きい漸近信頼区間の下方限界は拮抗作用を示し、1よりも小さい上方限界は相乗作用を示し、そして該区間中に含まれる1の値は相加性を示す。95%信頼区間は括弧書きで示し、そして該データ中の変動の基準を意味する。
本発明の化合物は、HIVインテグラーゼを阻害する。ジケト酸化合物のクラスに属するHIVインテグラーゼインヒビターは、ウイルス組み込みを防止し、そして細胞中でのHIV−1複製を阻害した。最近、HIVインテグラーゼインヒビターが、AIDSおよびHIV感染症を処置するための臨床治験において許容されている(Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101)。
中間体1
乾燥テトラヒドロフラン(25mL)中の2−メチルチオエタノール(10.0g、0.108mol)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(250mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の9.54g、0.238mol、ヘキサンで2回洗浄)の懸濁液に、22℃で30分間かけて滴下した。30分後に、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中のクロロ酢酸(10.25g、0.108mol)の溶液を22℃で30分間かけて滴下し、次いで得られた混合物を5時間加熱還流した。該冷却した混合物を1N塩酸(250mL)を用いて処理し、そして塩化ナトリウムを飽和まで該水相に加えた。該有機相を分離し、そして該水相を酢酸エチルを用いて洗浄した。該有機抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣を真空下で蒸留することにより、透明油状物の標題酸(11.27g、69%収率)を得た。bp 85−95℃/0.3トル(バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度(air bath temperature))。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.18 (3H, s, SCH3), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.77 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 4.20 (2H, s, OCH2)。
乾燥ジクロロメタン(50mL)中の中間体1、2−(2−(メチルチオ)エトキシ)酢酸(11.27g、0.075mol)の溶液を、塩化オキサリル(13.0mL、0.15mol)、続いてN,N−ジメチルホルムアミドの1滴を用いて処理し、そして得られた混合物を22℃で5時間撹拌した。次いで、該溶媒および過剰量の試薬を減圧下で留去し、そして該残留酸クロリドを、ジクロロメタン(50mL)中のメタノール(30mL)およびピリジン(10mL)の冷混合物(0〜5℃)に滴下した。22℃で1時間後に、該溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を真空下で蒸留することにより、透明油状物の標題エステル(11.42g、93%収率)を得た。bp 65−75℃/0.1トル(バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.17 (3H, s, SCH3), 2.75 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 3.74 (2H, t, J = 6.9 Hz, CH2), 3.77 (3H, s, OCH3), 4.15 (2H, s, OCH2)。
中間体2、2−(2−(メチルチオ)エトキシ)酢酸メチル(4.69g、28.6mmol)を、メチルクロロアルミニウムアミドの溶液(H. Geilen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewohner and D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421)(0.114mol;これは、トルエン(50mL)中、塩化アンモニウム(6.30g、0.117mol)およびトルエン中の2M トリメチルアルミニウム溶液(57.0mL、0.114mol)から製造する)に加え、そして得られた混合物を80℃で18時間加熱した。次いで、該反応混合物を0℃まで冷却し、メタノール(100mL)を用いて滴下処理し、そして25℃で更に1時間撹拌した。得られた固体をろ過し、そしてメタノール(300mL)を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて濃縮して白色ペーストを得て、このものをイソプロパノール(160mL)およびアセトン(40mL)を用いて希釈し、そして25℃で1時間撹拌した。次いで、該固体をろ過して除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、油状物の標題化合物(3.50g、62%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.10 (3H, s, SCH3), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.66 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 4.34 (2H, s, OCH2)。MS (ESI+) m/z 149 [M+H+]。
乾燥テトラヒドロフラン(30mL)中のシュウ酸ジエチル(2.77g、19.0mmol)およびベンジルオキシ酢酸エチル(3.69g、19.0mmol)を、22℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の0.83g、20.9mmol)、続いてエタノール(10μL)を用いて処理し、そして得られた混合物を22℃で18時間撹拌した。該テトラヒドロフランを減圧下で留去して、橙色シロップを得た。次いで、ナトリウムエトキシドの溶液(9.5mmol、エタノール(25mL)中のナトリウム(0.22g)から製造)中の中間体3、2−(2−(メチルチオ)エトキシ)アセトアミジン・塩酸塩(3.50g、19.0mmol)の混合物を上記付加物に1回で全て加え、そして該得られた混合物を60℃で3時間加熱した。酢酸(2mL)を加え、そして該エタノールを減圧下で留去した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(トルエン中の酢酸エチル20〜30%の勾配を用いて溶出)により、透明油状物の標題エステル(0.728g、10%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 2.18 (3H, s, SCH3), 2.78 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2), 3.78 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.54 (2H, s, OCH2), 5.35 (2H, s, OCH2), 7.37 (3H, m, 芳香族性), 7.48 (2H, m, 芳香族性)。HRMS (ESI+)(C18H23N2O5Sとして計算)[M+H+]: 379.1328: 実測値: 379.1314。
ジクロロメタン(10mL)中の中間体4、5−ベンジルオキシ−2−{(2−(メチルチオ)エトキシ)メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル(0.555g、1.47mmol)の溶液を、22℃でヨードメタン(2.0mL、21.5mmol)を用いて10日間処理した。該溶媒および過剰量の試薬を留去することにより、油状物の標題化合物(0.76g)を得て、このものを更に精製することなく使用した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 3.26 (6H, s, SCH3), 4.02 (2H, m, CH2), 4.23 (2H, m, CH2), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.69 (2H, s, OCH2), 5.23 (2H, s, OCH2), 7.35-7.5 (5H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 393 [M+]。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の中間体5、5−ベンジルオキシ−2−{(2−(ジメチルスルホニウム)エトキシ)メチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル・ヨウ化物(0.76g、1.47mmol)の溶液を22℃で粉末状無水炭酸カリウム(2.5g)を用いて処理し、そして得られた混合物を48時間撹拌した。次いで、該固体をろ過し、そして該ろ液を真空下で留去した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、0.1塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインを用いて連続して洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を留去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー精製(トルエン中の酢酸エチルの20〜50%勾配を用いて溶出)により、白色プリズムの標題エステル(0.347g、72%収率)を得た。mp 103〜104℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 4.03 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.11 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.74 (2H, s, OCH2), 5.30 (2H, s, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族性), 7.50 (2H, m, 芳香族性)。元素分析(C17H18N2O5として計算)計算値:C 61.81, H 5.49, N 8.48;実測値: C 61.55, H 5.53, N 8.39。
エタノール(10mL)中の中間体6、3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(0.300g、0.91mmol)の溶液を、1N水酸化ナトリウム(3mL、3.0mmol)を用いて処理し、そして25℃で30分間撹拌した。次いで、該溶液を1N塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を蒸発することにより、白色結晶の標題酸(0.264g、96%収率)を得た。mp 171℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.03 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 4.12 (2H, t, J = 5.3 Hz, CH2), 4.73 (2H, s, OCH2), 5.53 (2H, s, OCH2), 7.35 - 7.42 (3H, m, 芳香族性), 7.53 (2H, m, 芳香族性)。元素分析(C15H14N2O5として計算)計算値:C 59.60, H 4.67, N 9.27;実測値: C 59.35, H 4.69, N 9.10。
酢酸エチル(60mL)およびエタノール(20mL)の混合物中の中間体6、3−ベンジルオキシ−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(0.236g、0.714mmol)の溶液を、10%パラジウム/活性炭素(0.10g)を用いて2.5時間、水素(1atm)を用いて25℃で処理して、白色針状晶の標題化合物(0.160g、94%収率)を得た;mp 172〜174℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 4.08 (4H, m, 2×CH2), 4.54 (2H, q, J = 7.3 Hz, OCH2), 4.72 (2H, s, OCH2), 10.75 (1H, s, OH)。元素分析(C10H12N2O5として計算)計算値:C 50.00, H 5.03, N 11.66;実測値: C 50.01, H 4.95, N 11.54。
2−メチルチオエタノール(10.0g、0.108mol)を水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散の9.54g、0.238mol、ヘキサンを用いて2回洗浄)に加え、続いて2−ブロモプロピオン酸(16.6g、0.108mol)と反応させることにより、透明油状物の標題化合物(13.81g、78%収率)を得た。bp 80〜90℃/0.2トル(バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.49 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 2.18 (3H, s, SCH3), 2.76 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 3.74 (2H, t, J = 6.6 Hz, CH2), 4.07 (1H, d, J = 7.0 Hz, OCH)。
中間体9、2−(2−(メチルチオ)エトキシ)プロパン酸(13.70g、0.083mol)を塩化オキサリルと反応させ、続いてメタノールと反応させることにより、透明油状物の標題エステル(14.27g、96%収率)を得た。bp 55〜60℃/0.3トル(バルブ蒸留までバルブする、空気浴温度)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.42 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 2.15 (3H, s, SCH3), 2.71 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 3.56 (1H, m, CH), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.78 (1H, m, CH), 4.15 (1H, q, J = 7.0 Hz, OCH)。
中間体3の製造に記載する通り、中間体10、2−(2−(メチルチオ)エトキシ)プロパン酸メチル(10.00g、56.1mmol)を、メチルクロロアルミニウムアミドの溶液(0.224mol;これは、塩化アンモニウム(12.36g、0.231mol)およびトルエン中の2M トリメチルアルミニウム溶液(112.0mL、0.224mol)からトルエン(100mL)中で製造する)に加えて、油状物の標題化合物(7.70g、69%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (D2O) δppm: 1.37 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.01 (3H, s, SCH3), 2.65 (2H, t, J = 5.6 Hz, CH2), 3.64 (2H, m, CH2), 4.30 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH)。MS (ESI+) m/z 163 [M+H+]。
乾燥テトラヒドロフラン(60mL)中のシュウ酸ジエチル(5.66g、38.7mmol)およびベンジルオキシ酢酸エチル(7.52g、38.7mmol)を、22℃で水素化ナトリウム(鉱油中60%分散の1.70g、42.5mmol)を用いて処理し、そして縮合生成物を、エタノール(50mL)中のナトリウムエトキシドの溶液(19.3mmol、これはナトリウム(0.445g)から製造する)中の中間体11、2−(2−(メチルチオ)エトキシ)プロパンアミジン・塩酸塩(7.70g、38.7mmol)の混合物と反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー精製後に、透明油状物の標題エステル(2.29g、15%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.54 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3), 2.16 (3H, s, SCH3), 2.7-2.8 (2H, m, CH2), 3.54 (1H, m, CH), 3.86 (1H, m, CH), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.47 (1H, q, J = 7.1 Hz, OCH), 5.34 (2H, ABq, JAB = 11.0 Hz, OCH2), 7.37 (3H, m, 芳香族性), 7.49 (2H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 393 [M+H+]。
ジクロロメタン(5mL)中の中間体12、5−ベンジルオキシ−2−{1−(2−(メチルチオ)エトキシ)エチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル(1.63g、4.15mmol)の溶液を、中間体5の製造について記載する通り、ヨードメタン(5.0mL、53.9mmol)を用いて22℃で5日間処理して、油状物の標題化合物(2.22g)を得て、このものを更に精製することなく使用した。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.66 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.15 (3H, s, SCH3), 3.32 (3H, s, SCH3), 3.4 (1H, m, CH), 4.01 (2H, m, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.45 (1H, m, CH), 4.63 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.28 (2H, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族性), 7.50 (2H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 407 [M+]。
乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の中間体13、5−ベンジルオキシ−2−{1−(2−(ジメチルスルホニウム)エトキシ)エチル}−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル・ヨウ化物(2.22g、4.15mmol)の溶液を、粉末状の無水炭酸カリウム(6g)を用いて22℃で処理し、そして40時間撹拌した。次いで、該固体をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、0.1塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。該溶媒を留去し、そして該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー精製(トルエン−酢酸エチル(7:3)を用いて溶出)により、白色結晶の標題エステル(1.0g、70%収率)を得た。mp 48〜50℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.31 (2H, m, CH2), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, OCH2), 4.73 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.30 (2H, ABq, JAB = 11.0 Hz, OCH2), 7.38 (3H, m, 芳香族性), 7.50 (2H, m, 芳香族性)。元素分析(C18H20N2O5として計算)計算値:C 62.78, H 5.85, N 8.13;実測値: C 62.69, H 6.01, N 8.16。
酢酸エチル(75mL)およびエタノール(75mL)の混合物中の中間体14、3−ベンジルオキシ−9−メチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(0.610g、1.77mmol)を25℃で10%パラジウム/活性炭素(0.20g)を用いて水素(1atm)で2時間水素化分解することにより、白色結晶の標題エステル(0.430g、95%収率)を得た。mp 119〜121℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.13-4.32 (2H, m, CH2), 4.51 (2H, m, OCH2), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz, CH), 10.7 (1H, 幅広い, OH)。元素分析(C11H14N2O5として計算)計算値:C 51.96, H 5.55, N 11.01;実測値: C 51.60, H 5.61, N 10.70。
中間体7の製造に記載する通りに、中間体14、3−ベンジルオキシ−9−メチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(0.225g、0.65mmol)のけん化により、白色結晶の標題酸(0.198g、96%収率)を得た。mp 167〜168℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.93 (2H, m, CH2), 4.12-4.21 (1H, m, CH), 4.27-4.35 (1H, m, CH), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.53 (2H, ABq, JAB = 11.1 Hz, OCH2), 7.39 (3H, m, 芳香族性), 7.55 (2H, m, 芳香族性)。MS (ESI+) m/z 317 [M+H+]。元素分析(C16H16N2O5として計算)計算値:C 60.75, H 5.10, N 8.86;実測値: C 60.65, H 5.05, N 8.72。
ベンゼン(100mL)中の3−(メチルチオ)プロパナール(5.2g、0.05mol)およびエチレングリコール(3.4g、0.055mol)の溶液を、p−トルエンスルホン酸(300mg)を用いて処理し、そして4時間加熱還流した。該溶液を冷却し、そしてデカントした。真空下で濃縮しそして乾燥することにより、明黄色油状物の標題化合物を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.93 (1 H, t, J=4.76 Hz) 3.74-4.03 (4 H, m) 2.46-2.68 (2 H, m) 2.08 (3 H, s) 1.83-2.00 (2 H, m)。
中間体17、2−(2−(メチルチオ)エチル)−1,3−ジオキソラン(2.96g、0.02mol)、トリメチルシリルシアニド(1.98g、0.02mol)およびヨウ化亜鉛(20mg)をN2下で混合し、そして室温で16時間撹拌した。次いで、該混合物を真空下で濃縮して、黄色油状物の標題化合物(4.9g、約100%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.37-4.49 (1 H, m) 3.50-3.88 (4 H, m) 2.57-2.74 (2 H, m) 1.98-2.26 (5 H, m) 0.06-0.22 (9 H, m): LC/MS 198 (-TMS+ Na)。
メタノール(30mL)中の中間体18、4−(メチルチオ)−2−(2−(トリメチルシリルオキシ)エトキシ)ブタンニトリル(4.9g、0.02mol)の溶液を、アンモニアで飽和とした。次いで、該フラスコを封し、そして油浴中、80〜90℃で16時間加熱した。冷却後に、該フラスコを開口し、そして該混合物を真空下で濃縮して、非常に粘性油状物の標題化合物(本質的に定量)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 3.94-4.02 (1 H, m) 3.76-3.94 (3 H, m) 3.68-3.77 (2 H, m) 3.52-3.62 (2 H, m) 2.53-2.67 (2 H, m) 2.07 (3 H, s) 1.89-2.01 (2 H, m); LC/MS 193 (M+H)。
テトラヒドロフラン(80mL)中の2−(ベンジルオキシ)酢酸エチル(7.76g、0.04mol)およびシュウ酸ジエチル(5.84g、0.04mol)を、1当量のNaHおよび数滴のエタノールを用いて処理した。該得られた混合物を1.5時間撹拌し、その後に、該溶媒を真空下で除去し、そしてエタノール(30mL)で置き換えた。エタノール(30mL)中の中間体19、2−(2−ヒドロキシエトキシ)−4−メチルチオ)ブタンアミジンを該混合物に加え、続いてNaH(鉱油中60%、800mg、0.02mol)を加えた。このものを室温で20時間、および60℃で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。該残渣をCH2Cl2中に溶解し、そして水洗した。該CH2Cl2層をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー精製(CH2Cl2:エーテル(4:1)、および酢酸エチルを用いて溶出)により、標題化合物(760mg、9%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 7.24-7.54 (5 H, m) 5.17-5.36 (2 H, s) 4.50 (1 H, m) 4.30 (2 H, q, J=7.32 Hz) 3.38-4.00 (4 H, m) 2.59 (2 H, m) 1.95-2.11 (5 H, m) 1.20-1.36 (3 H, t, J=7.32 Hz); LC/MS m/z 423 (M+H)。
CH2Cl2(10mL)中に溶解した中間体20、5−(ベンジルオキシ)−2−(1−(2−ヒドロキシエトキシ)−3−(メチルチオ)プロピル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル(527mg、1.25mmol)およびEt3N(505mg、5mmol)の溶液に、CH2Cl2(2mL)中に溶解したCH3SO2Cl(288mg、2.5mmol)の溶液を加えた。このものを20時間撹拌し、次いで濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として、CH2Cl2:エーテル(10:1)を使用)によって精製して、標題化合物(265mg、52%収率)を得た。(500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.31-7.55 (5 H, m) 5.30 (2 H, s) 4.75 (1 H, dd, J=3.66 Hz) 4.32-4.40 (2 H, q, J=7.17 Hz) 4.13-4.30 (2 H, m) 3.75-3.97 (2 H, m) 2.20-2.84 (4 H, m) 2.06 (3 H, s) 1.32 (3 H, t, J=7.17 Hz); LC/MS m/z 405 (M+H)。
テトラヒドロフラン(3mL)中の中間体21、3−(ベンジルオキシ)−9−(2−(メチルチオ)エチル)−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(97mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、水(3mL)中の水酸化リチウム(15mg、0.6mmol)を加えた。20分後に、該反応混合物を1N HClを用いて酸性とし、そしてCH2Cl2を用いて抽出した。該抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して標題化合物(82mg、88%収率)を得た。LC/MS m/e 377。
250mL丸底フラスコをZnCl2(68.14g、0.5モル)で満たし、次いでこのものを真空下で加熱することによって溶融した。室温まで戻した後に、該物質をN2の雰囲気下に置いた。このものに、アセトンシアノヒドリン(45.66mL、0.5モル)、続いて2−クロロエタノール(50.24mL、0.75モル)を加え、そして該混合物を予め加熱した油浴(60℃)中に置いた。60℃で18〜20時間撹拌後に、該反応混合物を冷却し、水(300mL)を用いて希釈し、そしてCH2Cl2(5×100mL)を用いて洗浄した。該CH2Cl2抽出物を合わせて乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空下で濃縮して黄色液体の粗生成物を得た。精製は、真空蒸留(10mmHg;ビグレックス(vigreux)カラムを使用)によって達成した。65〜75℃の間で沸騰する画分を集めて、無色油状物の目的生成物(47.1g、63.8%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 3.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.60 (6H, s)。
エタノール(50mL)中の中間体23、2−(2−クロロエトキシ)−2−メチルプロパンニトリル(14.7g、0.10モル)およびNaI(1.5g、10mmol)の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン(18.4g、0.30モル)の水溶液(50%)を加え、その結果、発熱反応を生じた。この後に、該反応混合物を80℃で2時間加熱した。室温まで冷却後に、該溶媒を除去した。該得られた残渣をエタノール/H2O(1:1)(100mL)中に溶解し、そして氷浴中で冷却した。このものに、アセチレン二カルボン酸ジエチル(17.6mL、0.110モル)を10分間かけて加えた。該反応混合物を室温まで昇温し、そして1時間撹拌した。この後に、そのものを酢酸エチル(250mL)を用いて希釈し、H2O(2×10mL)、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物の粗生成物を得た。シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィー精製(20〜40%酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出)により、粘性の淡黄色油状物の標題化合物(15.29g、48.6%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 4.35-4.28 (2H, m), 4.18-4.12 (2H, m), 3.60-3.56 (1H, m), 3.51-3.47 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 16.2 Hz), 2.94 (1H, d, J = 16.2 Hz), 1.52 (3H, s), 1.51 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz)。LCMS (M+H)(C14H23N2O7として計算)計算値: 315.16; 実測値: 315.33。
1,2,4−トリメチルベンゼン(200mL)中の中間体24、2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−8,8−ジメチル−2,5,6,8−テトラヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(31.16g)の溶液を、180℃で5時間加熱した。次いで、得られた暗反応溶液を冷却し、次いで濃縮して暗褐色ペーストを得て、このものを酢酸エチル(250mL)中に溶かし、そして0.5N Na2CO3水溶液(4×50mL)を用いて抽出した。該有機相を廃棄し、そして該水相を濃HCl(20mL)を注意深く加えることによって酸性とし、その後にCH2Cl2(4×50mL)を用いて抽出した。該CH2Cl2層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して暗ペーストを得て、このものをエーテル(100mL)中に溶解し、そして開口フラスコ中、室温で放置した。得られた該褐色/明黄色固体をろ過して、標題化合物を得た。生成物を含む母液を再加工処理して、更なる物質(2工程での合わせた収率〜18〜20%)。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ: 10.55 (1H, s), 4.45 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02 (4H, s), 1.61 (6H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz)。HRMS (M+H)(C12H17N2O5として計算)計算値: 269.1138; 実測値: 269.1149。元素分析(C12H16N2O5として計算)計算値:C, 53.72; H, 6.01; N, 10.44;実測値: C, 53.71; H, 6.04; N, 10.30。
DMF(40mL)中の中間体25、3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(2.68g、10mmol)および臭化ベンジル(1.43mL、12mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(2.07g、20mmol)を加えた。周囲温度で48時間撹拌後に、該反応混合物をエーテル(100mL)を用いて希釈し、次いで水(3×30mL)およびブライン(20mL)を用いて洗浄した。該有機相を乾燥し(Na2SO4/活性炭素)、ろ過し、そして濃縮して黄色固体を得た。ヘキサン/エーテル(9:1)を用いてトリチュレートすることにより、オフホワイト色固体の標題化合物(2.79g、78%収率)を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 7.48-7.45 (2H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 5.25 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.05-3.99 (4H, m), 1.62 (6H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz)。HRMS (M+H)(C19H23N2O5として計算)計算値: 359.1607; 実測値: 359.1611。元素分析(C19H22N2O5として計算)計算値:C, 63.67; H, 6.18; N, 7.81;実測値: C, 63.63; H, 6.16; N, 7.78。
エタノール/テトラヒドロフラン(4:1、50mL)中の中間体26、3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸エチル(2.93g、8.2mmol)およびLiOH・H2O(0.84g、20mmol)の混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。得られた黄色残渣を1N HCl(25mL)を用いて処理して沈降物を得て、このものをろ過し、そして真空下で乾燥して白色粉末の標題化合物(2.68g、99%収率)を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 7.54-7.48 (2H, m), 7.37-7.27 (3H, m), 5.44 (2H, s), 4.05-3.93 (4H, m), 1.60 (6H, s)。HRMS (M+H)(C17H19N2O5として計算)計算値: 331.1294; 実測値: 331.1308。元素分析(C17H18N2O5として計算)計算値:C, 61.81; H, 5.49; N, 8.48; 実測値: C, 61.84; H, 5.36; N, 8.25。
水(250mL)中のリン酸二水素カリウム(potassium phosphate monobasic)(140g、1.11モル)の溶液に、3−ペンタノン(75.8g、0.88モル)を加え、続いて水(250mL)中のシアン化ナトリウム(54g、1.10モル)の溶液を加え、そして得られた混合物を3時間撹拌した。該混合物をジエチルエーテル(1×250mL、次いで2×100mL)を用いて抽出し、そして該エーテル層を合わせて1.0N HCl(200mL)を用いて洗浄した。該エーテル溶液を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を真空蒸留(bp 87℃、10mmHg)によって精製して、透明油状物の標題化合物(72.4g、3%収率)を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 2.71 (1H, s), 1.82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.10 (6H, t, J = 7.5 Hz)。13C NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 121.21, 73.53, 32.81, 8.27。
塩化亜鉛(68.1g、0.5mol)を、中間体23の製造について記載する通りに、真空下で溶融した。該溶融した亜鉛を冷却し、そして該排気したフラスコを窒素を用いてフラッシュした。該フラスコに、中間体28、2−エチル−2−ヒドロキシブタンニトリル(40.3g、0.5mol)および2−クロロエタノール(50.5mL、0.75mmol)をロードし、次いで60℃で20時間撹拌した。該反応混合物を水(250mL)を用いて希釈し、そしてジクロロメタン(1×250mL、4×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を真空蒸留(bp 83℃、10mmHg)によって精製して、未反応の中間体28を含有する標題化合物(52g)を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 3.82 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.8 Hz), 1.83 (4H, J = 7.3 Hz), 1.03 (6H, t, J = 7.6 Hz)。
無水エタノール(150mL)中の中間体29、2−(2−クロロエトキシ)−2−エチルブタンニトリル(0.171mol)の製造において得た生成物の混合物の溶液を、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、33.8mL、0.51mol)、炭酸ナトリウム(9.1g、0.086mol)およびヨウ化ナトリウム(2.55g、0.017mol)の溶液に15分間かけて滴下した。該混合物を80℃で3時間加熱した。次いで、該反応液を濃縮して濃厚なペーストを得て、そしてエタノール/水(1:1、100mL)、水(100mL)、および最後にエタノール(100mL)と一緒に真空下で共沸した。該残渣をエタノール/水(1:1、160mL)中に溶かし、冷却し(0℃)、そしてアセチレンジカルボン酸ジエチル(30.1mL、0.188mol)を用いて処理した。該反応液を室温で2時間撹拌し、次いで水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を用いて希釈した。該有機相を分離し、水(200mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜40%酢酸エチルを用いて溶出)によって精製して、黄色油状物の標題化合物(25.7g)を得た。
1,2,4−トリメチルベンゼン(100mL)中の中間体30、2−(2,2−ジエチル−3−イミノモルホリノオキシ)ブタ−2−エン二酸ジエチル(25.7g)の溶液を、16時間加熱還流(180℃)した。次いで、該溶媒を真空下で除去し、そして得られた油状物を、結晶の生成が始まるまで冷蔵庫中に置いた。該油状物−結晶の混合物をジエチルエーテル(50mL)を用いてトリチュレートし、そして該固体をろ過によって集め、少量のエーテルを用いて洗浄して標題化合物(9.02g)を得た。第2クロップ(1.62g)を、該ろ液から得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 10.54 (1H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.00 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.92 (2H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.85 (6H, t, J = 7.3 Hz)。13C NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 169.53, 157.82, 151.40, 147.58, 125.35, 87.27, 62.62, 58.35, 43.24, 31.06, 14.17, 7.79。HRMS [M+H]+(C14H21N2O5として計算)計算値:297.14506;実測値: 297.1464。
塩化亜鉛(68.1g、0.5mol)を、中間体23、2−(2−クロロエトキシ)−2−メチルプロパンニトリルの製造について記載する方法を用いて溶融した。該溶融した亜鉛を冷却し、そして該フラスコを窒素を用いてフラッシュした。該フラスコに、アセトンシアノヒドリン(46mL、0.5mol)および3−クロロプロパノール(64mL、0.75mmol)をロードし、そして該反応混合物を60℃で30時間撹拌した。次いで、該混合物を水(200mL)を用いて希釈し、そしてジクロロメタン(1×200mL、および3×100mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を真空蒸留(bp 78〜84℃、10mmHg)によって精製して、残留3−クロロプロパノールとの2:1混合物の標題化合物(41g)を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 3.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.04 (2H, m), 1.57 (6H, br s)。
無水エタノール(40mL)中の中間体32、2−(3−クロロプロポキシ)−2−メチルプロパンニトリル(0.186mol)の溶液を、ヒドロキシルアミン(50%水溶液、17mL、0.278mol)、H2O(20mL)、炭酸ナトリウム(9.91g、0.093mmol)、およびヨウ化ナトリウム(2.80g、0.019mol)の冷(0℃)溶液に15分間かけて滴下した(別方法においては、炭酸ナトリウムは該混合物から取り除いた)。該混合物を室温で30分間撹拌し、次いで更なるヒドロキシルアミン(17mL、0.278mol)を加えた。次いで、該反応液を80℃で16時間加熱した。該混合物を濃縮して濃厚なペーストを得て、このものをエタノール/水(1:1、100mL)と一緒に真空下で共沸した。得られた残渣をエタノール/水(1:1、200mL)中に溶かし、冷却し(0℃)、そしてアセチレン二カルボン酸ジエチル(30.1mL、0.188mol)を更に10分間かけて滴下処理した。該反応液を室温で2.5時間撹拌し、次いで水(300mL)および酢酸エチル(300mL)を用いて希釈した。該分離した有機相を水(100mL)およびブライン(100mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の10%〜40%酢酸エチルを用いて溶出)によって精製して、黄色油状物(21.2g)を得た。1,2,4−トリメチルベンゼン(300mL)中のこの油状物(15.6g)の溶液を2.5時間加熱還流(180℃)し、その後に該溶媒を真空下で除去した。得られた該油状物を酢酸エチル(300mL)中に溶かし、そして飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1×200mL、次いで4×200mL)を用いて抽出した。該水相を合わせて6N HClを用いてpH 1〜2に酸性とし、次いで酢酸エチル(3×150mL)を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、次いで真空下で濃縮した。得られた該油状物をジエチルエーテル(50mL)を用いてトリチュレートし、そして得られた固体をろ過によって集め、そして少量のエーテルを用いて洗浄して、標題化合物(2.05g)を得た。第2クロップ(0.70g)を該ろ液から得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 10.83 (1H, br), 10.02 (1H, br), 4.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.06 (2H, m), 1.55 (6H, s), 1.44 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
ピリジン(1mL)中の中間体33、2−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル(0.064g、0.2mmol)の溶液を、安息香酸無水物(0.047g、0.2mmol)を用いて処理し、そして60℃で1時間撹拌した。該溶媒を除去し、そして該残渣をN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中に溶かし、そして炭酸カリウム(0.036g、0.2mmol)を用いて処理した。該混合物を80℃で1時間撹拌し、そして該溶媒を除去して標題化合物を得た。
無水ジメチルホルムアミド(4mL)中の中間体33、2−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル(0.205g、0.64mmol)および無水炭酸カリウム(0.361g、2.6mmol)の懸濁液を、60℃で5時間撹拌した。該反応混合物を臭化ベンジル(0.122g、0.71mmol)を用いて処理し、そして16時間撹拌した。この後に、H2O(2mL)を加え、そして該混合物を更に24時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、そして得られた残渣を0.5N塩酸(16mL)中に懸濁した。該粗生成物を酢酸エチル(2×15mL)を用いて抽出し、次いで乾燥し(硫酸ナトリウム)、ろ過し、そしてロータリーエバポレーターによって乾固まで濃縮して、固体の標題化合物(0.299g、収率>100%)を得た。LC/MS [M+H]+ = 345.21。
無水ジメチルホルムアミド(50mL)中の中間体33、2−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボン酸エチル(7.01g、22mmol)および無水炭酸カリウム(9.12g、66mmol)の溶液を、80℃で20時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、そして水(50mL)中に溶解した該残渣を、6.0N HClを用いてpH 1とした。該溶液を酢酸エチル(4×25mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせて乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてろ過した。該溶媒をロータリーエバポレーターによって除去して、褐色固体の標題化合物(5.53g、収率89%)を得た。1H NMR 500 MHz (CDCl3) δppm: 10.49 (1H, s), 4.56 (2H, br), 4.43 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.69 (2H, t, J=6.4 Hz), 1.93-1.99 (2H, m), 1.61 (6H, s), 1.42 (3H, t, J=7.2 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm 169.33, 158.30, 153.39, 148.73, 124.45, 82.85, 62.60, 60.71, 38.79, 27.67, 27.35, 14.15; HRMS (ESI)(C13H19N2O5として計算)計算値: 283.1294, 実測値 283.1305。
無水エタノール(50mL)中の1−シアノ−4−フルオロナフタレン(1.05g、6.12mmol)および塩酸(1.5mL)の溶液を、10%パラジウム/炭素(0.20g)と一緒に、水素雰囲気下(バルーン)、16時間撹拌した。該触媒をセライトを通してろ過することによって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。得られた固体をエーテルを用いてトリチュレートして、そしてろ過によって集めて、オフホワイト色固体の標題化合物(0.575g、44%収率)を得た。
文献の方法に従って製造した2−((tert−ブトキシカルボニル)メチル)−5−フルオロ安息香酸メチルをトリフルオロ酢酸を用いて処理して、標題化合物を得た。収率100%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.89 (3H, s) 4.32 (2H, q, J=5.61 Hz) 7.51-7.71 (2H, m) 7.78 (1H, dd, J=9.33, 2.38 Hz) 8.13 (2H, brs); LC/MS m/z 184 (M+H)。
CH2Cl2(100mL)中の4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(7.70g、27.3mmol;これは、文献の方法を用いて、2−ブロモ−5−フルオロ安息香酸から製造する)の溶液に、CF3CO2H(25mL)を加え、そして該混合物を室温で15分間撹拌した。このものを真空下で濃縮し、そして該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、白色粉末の標題化合物(8.0g、収率99%)を得た。1H NMR (300 MHz, D2O)δppm: 2.93 (3 H, s) 4.20 (2 H, s) 7.35 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.42 (1 H, dd, J=9.0, 2.7 Hz) 7.57 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz); LC/MS m/z 183 (M+H)。
CH2Cl2(5mL)中の2−(シクロプロピルカルバモイル)−4−フルオロベンジルカルバミン酸tert−ブチル(文献の方法に従って製造)(130mg、0.42mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(3mL)と一緒に室温で10分間撹拌し、次いで真空下で濃縮して発泡体の標題化合物(140mg、収率100%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 0.62 (2H, m, CH2), 0.73 (2H, m, CH2), 2.86 (1H, m, CH), 4.02-4.07 (2H, ABq, NCH2), 7.46 (2H, m, Ar-Hs), 7.58 (1H, m, Ar-H), 8.11 (3H, br, NH3), 8.81 (1H, d, J = 4.4 Hz, NH); LC/MS m/z 209 (M+H)。
CH2Cl2(15mL)中のモルホリン(870mg、10mmol)およびトリエチルアミン(1.1g、10.8mmol)の溶液に、CH2Cl2(5mL)中の5−フルオロ−2−ベンゾイルクロリド(1.72g、10mmol)の溶液を滴下し、そして該混合物を15分間撹拌した。次いで、該混合物を水洗し、そして該有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮して固体の標題化合物(2.19g、収率98%)を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.27 (3H, s) 3.24 (2H, d, J=4 Hz) 3.58 (2H, s) 3.79 (4 H, dd, J=18, 3.8 Hz) 6.88 (1H, dd, J=8.2, 2.8 Hz) 6.92-7.05 (1 H, m) 7.18 (1 H, dd, J=8.4, 5.3 Hz)。
CCl4(30mL)中の中間体41、(5−フルオロ−2−メチルフェニル)(モルホリノ)メタノン(2.1g、9.5mmol)およびN−ブロモスクシンイミド(2.0g、11mmol)の混合物を、加熱還流した。この混合物に、過酸化ベンゾイル(242mg、1mmol)を加え、そして該混合物を2時間加熱還流した。冷却後に、該不溶性物質をろ過し、そして該ろ液をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2中の0〜10%エーテルを使用)によって精製して、透明油状物の標題化合物(1.1g、収率38%)を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 3.31 (2H, t, J=4.94 Hz) 3.55-4.02 (6H, m) 4.56 (2H, dd, J=128.81, 9.51 Hz) 6.89 (1H, dd, J=8.23, 2.74 Hz) 6.96-7.12 (1H, m) 7.33-7.49 (1H, m); LC/MS m/z 302 (M+H)。
ジメチルホルムアミド(10mL)中の中間体42、(2−(ブロモメチル)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(1.0g、3.32mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(230mg、3.5mmol)を加え、そして該混合物を窒素雰囲気下で1時間撹拌した。該溶媒を真空下で留去し、そして該残渣をCH2Cl2中に溶解し、次いで水洗した。該有機相を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、油状物の標題化合物(770mg、収率88%)を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 3.27 (2H, s) 3.51-3.65 (2H, m) 3.66-3.97 (4H, m) 4.38 (2H, brs) 6.92 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz) 7.07 (1H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.34 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz); LC/MS m/z 265 (M+H)。
エタノール(20mL)中の中間体43、(2−(アジドメチル)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(770mg、2.92mmol)の溶液に、4N HCl(1mL)および10%Pd−C(100mg)を加え、そして該混合物をH2(1atm)で3時間水素添加した。該触媒をろ過によって除去し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をC18逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(YMC ODS、0〜5% CH3CN/H2O)によって精製して、白色粉末の標題化合物、(2−(アミノメチル)−5−フルオロフェニル)(モルホリノ)−メタノン・塩酸塩(350mg、収率44%)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm: 3.0-4.0 (8H, m), 3.78 (2H, t, J=5 Hz), 7.32 (1 H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.35-7.44 (1H, t, J=8.5, 3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.8, 5.5 Hz); LC/MS m/z 239 (M+H)。
テトラヒドロフラン(25mL)中の5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(4.18g、20mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの溶液(2M、25mL、50mmol)を15分間かけて滴下し、そして該混合物を5分間撹拌した。該不溶性物質をろ過し、そして該ろ液を濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2中の5%エーテル)によって精製して、透明油状物の標題化合物(4.3g)を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 2.57 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 2.82 (3 H, s) 7.12-7.18 (1 H, m) 7.28 (1 H, dd, J=8.2, 5.5 Hz) 7.59 (1 H, dd, J=8.2, 2.1 Hz); LC/MC m/z 218 (M+H)。
窒素下、CCl4(20mL)中の中間体45、5−フルオロ−2,N,N−トリメチル−ベンゼンスルホンアミド(435mg、2.0mmol)の混合物を、80〜90℃で5分間撹拌した。この混合物に、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル(AIBN、100mg)を加え、そして撹拌を80〜90℃で30分間続けた。冷却後に、該不溶性沈殿物をろ過し、該ろ液を濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、標題化合物(440mg、収率74%)を得た。1H NMR (300 MHz (CDCl3) δppm: 2.87 (6 H, s) 4.86 (2 H, s) 7.28 (1 H, dd, J=8.55, 2.75 Hz) 7.61-7.65 (2 H, m); LC/MC m/z 296/298 (M+H)。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の中間体46、2−ブロモメチル−5−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(880mg、2.97mmol)およびアジ化ナトリウム(200mg、3mmol)の混合物を55〜60℃30分間撹拌し、その後に該溶媒を真空下で除去した。該残渣をCH2Cl2および水の間で分配し、そして該有機相を水洗し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物の標題化合物(670mg、収率87%)を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.84 (6 H, s) 4.78 (2 H, s) 7.29-7.34 (1 H, m) 7.59-7.64 (2 H, m)。
テトラヒドロフラン(10mL)および水(2mL)中の中間体47、2−アジドメチル−5−フルオロ−N,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド(660mg、2.6mmol)の溶液に、トリフェニルホスフィン(740mg、2.8mmol)を加え、そして該混合物を窒素下で1時間撹拌した。該テトラヒドフランを真空下で留去し、そしてMeOH(5mL)中の該残渣および6N HCl(3mL)の混合物を80℃で20時間加熱した。このものをCH2CH2を用いて洗浄し、そして該水相を希NH4OHを用いて塩基性とし、そしてCH2Cl2を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して、標題化合物(210mg、0.91mmol、収率35%)を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.84 (6 H, s) 4.10 (2 H, s) 7.23-7.29 (1 H, m) 7.53-7.60 (2 H, m); LC/MS m/z 233 (M+H)。
アセトン(20mL)中の5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(4.18g、20mmol)の溶液に、40%メチルアミンの水溶液(4.5mL、60mmol)を窒素下で加え、そして該混合物を5分間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、そして該水性残渣をCH2Cl2を用いて抽出した。該CH2Cl2抽出物を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%エーテル/CH2Cl2)によって精製して、白色固体の標題化合物(3.9g、19.2mmol、収率96%)を得た。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.59 (3H, s), 2.67 (3H, d, J=5.5 Hz), 4.41 (1H, brs), 7.13-7.20 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 7.69 (1H, J=8.6, 2.1 Hz); LC/MS m/z 204 (M+H)。
標題化合物は、中間体46について記載する方法に従って、中間体49、5−フルオロ−2,N−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドから製造し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%エーテル/CH2Cl2)によって精製することができる。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.64 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.91 (1 H, d, J=3.66 Hz) 4.98 (2 H, s) 7.26-7.30 (1 H, m) 7.54 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 7.73 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz); LC/MS m/z 282/284。
標題化合物は、中間体47について記載する方法に従って、中間体50、2−ブロモメチル5−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから製造し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%/CH2Cl2)によって精製することができる。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 2.65 (3 H, d, J=5.19 Hz) 4.81 (2 H, s) 4.86 (1 H, d, J=4.6 Hz) 7.27-7.33 (1 H, m) 7.49 (1 H, dd, J=8.2, 5.2 Hz) 7.76 (1 H, dd, J=8.2, 2.8 Hz)。
エタノール(10mL)中の中間体51、2−アジドメチル−5−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド(560mg、2.3mmol)の溶液に、6N HCl(1mL)および10%Pd−C(100mg)を加え、そして該混合物をH2(1atm)で14時間水素添加した。該触媒をセライトを通してろ過することによって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、標題化合物(630mg、収率>100%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 4.36 (2 H, d, J=5.2 Hz) 7.63-7.70 (2 H, m) 7.77-7.83 (1 H, m) 8.11 (1 H, d, J=4.9 Hz) 8.41 (3 H, s); LC/MS m/z 219 (M+H)。
アセトン(20mL)中の5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド(4.18g、20mmol)の溶液に、濃NH4OH(3mL)を加え、そして該得られた混合物を5分間撹拌した。アセトンを真空下で除去し、そして該沈降物をろ過し、十分に水洗し、そして真空下で乾燥して白色固体の標題化合物(3.7g、収率98%)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 2.55 (3 H, s) 7.33-7.40 (1 H, m) 7.40-7.46 (1 H, m) 7.54 (2 H, s) 7.59 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz); LC/MS m/z 190 (M+H)。
標題化合物は、中間体46について記載する方法に従って、中間体53、5−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホンアミドから製造し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%エーテル/CH2Cl2)から精製することができる。1H NMR (500 MHz (CDCl3) δppm: 5.01 (2 H, s) 5.16 (2 H, brs) 7.25-7.31 (1 H, m) 7.53 (1 H, dd, J=8.5, 5.2 Hz) 7.80 (1 H, dd, J=8.5, 2.7 Hz)。LC/MS m/z 268/270 (M+H)。
標題化合物は、中間体47の製造について記載する方法に従って、中間体54、2−ブロモメチル−5−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドから製造することができる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.82 (2 H, s) 5.18 (2 H, s) 7.27 (1 H, m) 7.45 (1 H, dd, J=8.4, 5.5 Hz) 7.79 (1 H, dd, J=8.4, 2.6 Hz)。LC/MS m/z 253 (M+Na)。
標題化合物は、中間体48の製造について記載する方法に従って、中間体55、2−アジドメチル−5−フルオロ−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドから製造することができる。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 4.05 (2 H, s) 5.05 (3 H, br) 7.44 (1 H, dt, J=8.5, 3 Hz) 7.58 (1 H, dd, J=9.2, 2.7 Hz) 7.66 (1 H, dd, J=8.5, 5.5 Hz)。LC/MS m/z 205 (M+H)。
ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール(1.0g、4.12mmol)、ヨードメタン(1.12g、10mmol)および炭酸カリウム(1.5g)の混合物を、室温で16時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、白色粉末の標題化合物(650mg、収率61%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.45 (3 H, s) 7.03-7.11 (1 H, m) 7.63 (1 H, dd, J=8.9, 3.1 Hz) 7.69 (1 H, dd, J=8.9, 5.5 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm: 39.86, 116.28, 118.66, 118.76, 130.13, 135.73, 161.74, 163.53; LC/MS m/z 257/259。
ジメチルホルムアミド(4mL)中の中間体57、5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−2−メチル−2H−テトラゾール(650mg、2.53mmol)およびCuCN(224mg、2.5mmol)の混合物を封菅中に置き、そしてこのものを100〜110℃で20時間加熱した。冷却後に、該不溶性混合物をろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。該残渣をCH2Cl2中に溶解し、4N HCl水溶液および希NH4OHを用いて洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮した。該残留固体をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物(375mg、収率73%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.48 (3 H, s) 7.29 (1 H, dd, J=7.6, 2.8 Hz) 7.85 (1 H, dd, J=8.6, 5.2 Hz) 8.00 (1 H, dd, J=9.0, 2.6 Hz); LC/MS m/z 204。
エタノール(15mL)中の中間体58、4−フルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)−ベンゾニトリル(330mg、1.62mmol)の溶液を6N HCl(1mL)および10%Pd−C(200mg)と一緒に窒素下で混合した。次いで、該混合物を水素(1atm)下で3時間撹拌した。該触媒を除去後に、該ろ液を真空下で濃縮して、オフホワイト色固体の標題化合物(360mg、収率91%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.42 (2 H, d, J=2.75 Hz) 4.49 (3 H, s) 7.48-7.56 (1 H, m) 7.78 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 7.86 (1 H, dd, J=9.8, 2.8 Hz) 8.45 (3 H, s); LC/MS m/z 208。
ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(2−ブロモ−5−フルオロ−フェニル)−1H−テトラゾール(1.0g、4.12mmol)、ヨードメタン(1.12g、10mol)および炭酸カリウム(1.5g)の混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2)によって精製して、白色結晶の標題化合物(350mg、収率33%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 4.00 (3 H, s) 7.18-7.25 (2 H, m) 7.72 (1 H, dd, J=8.4, 5.0 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δppm: 34.59, 117.73, 119.58, 120.43, 127.57, 135.11, 153.43, 161.69。LC/MS m/z 257/259。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.13 (3 H, s) 7.38-7.49 (2 H, m) 7.86-7.97 (1 H, m); LC/MS m/z 204 (M+H)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 4.05 (2 H, s) 4.09 (3 H, s) 7.58-7.67 (1 H, m) 7.77 (1 H, dd, J=9.3, 2.6 Hz) 7.87 (1 H, dd, J=8.7, 5.7 Hz) 8.38 (3 H, s); LC/MS m/z 208。
エタノール(20mL)中の3−m−トリル−3−トリフルオロメチル−ジアジリジン(2.0g、10mmol、これはDoucet-Personeni C.らによる, J. Med. Chem., 2001, 44, 3203、およびNassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523、またはStromgaard, Kらによる, J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46中に記載する方法を用いて製造する)の冷撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.5g、15mmol)を加えた。この混合物に、次亜塩素酸tert−ブチル(3.25g、30mmol)を加え、そして該混合物を5分間撹拌した。この混合物を、10%亜硫酸ナトリウム水溶液(100mL)中に注ぎ、そしてこのものをエーテルを用いて抽出した。該エーテル抽出物をブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン)によって精製して、標題化合物(1.6g、収率80%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 2.33 (3 H, s) 6.90-7.03 (2 H, m) 7.15-7.31 (2 H, m)。
CCl4(4mL)中の中間体63、3−m−トリル−3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン(200mg、1mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(200mg、1.1mmol、水から再結晶)を加え、そして該撹拌混合物を85℃で加熱した。このものに、AIBN(50mg)を得て、そして該混合物を更に2.5時間加熱還した。冷却後に、該混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ペンタン)によって精製して、透明油状物の標題化合物(150mg、収率54%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.42 (2 H, s) 7.10-7.17 (2 H, m) 7.31-7.45 (2 H, m)。
ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の中間体64、3−(3−ブロモメチル−フェニル)−3−トリフルオロメチル−3H−ジアジリン(140mg、0.5mmol)およびカリウムフタルイミド(95mg、0.5mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。該残渣をCH2Cl2を用いて抽出し、水洗し、次いで乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、1:1のCH2Cl2/ペンタン)によって精製して、固体の標題化合物(140mg、収率82%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 4.80 (2 H, s) 7.09-7.21 (2 H, m) 7.32 (1 H, t, J=7.9 Hz) 7.41-7.49 (2 H, m) 7.66-7.71 (2 H, m) 7.81-7.85 (2 H, m); LC/MS m/z 346 (M+H)。
エタノール(2mL)中の中間体65、2−[3−(3−トリフルオロメチル−ジアジリジン−3−イル)−ベンジル]−イソインドール−1,3−ジオン(150mg、0.43mmol)の撹拌溶液を、室温でヒドラジン水和物(0.4mL)を用いて処理し、そして該溶液を3.5時間撹拌した。エタノールを真空下で除去後に、該残渣をCH2Cl2および水の間で分配した。該水相を希HClを用いて酸性とし、そしてCH2Cl2を用いて洗浄した。該水相を希NaOHを用いて塩基性とし、そしてCH2Cl2を用いて抽出した。該有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、そして濃縮して、(3−(3−(トリフルオロメチル)ジアジリジン−3−イル)フェニル)メタンアミンおよび(3−(3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジリン−3−イル)フェニル)メタンアミンの1:1混合物(50mg、収率54%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 3.85 (2 H, s) 3.88 (2 H, s) 7.08 (2 H, s) 7.31-7.40 (4 H, m) 7.43-7.50 (1 H, m, J=6.2 Hz) 7.54 (1 H, s); LC/MS m/z 216 (ジアジリンについてM+H) および218 (ジアジリジンについてM+H)。
テトラヒドロフラン(20mL)およびジメチルホルムアミド(40mL)中に溶解した2,4−ジフルオロベンゾニトリル(10g、72mmol)の溶液に、1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(6.3g、70mmol)を加え、そして該混合物を90℃で3時間撹拌し、その後に、該混合物をろ過し、そして該溶媒を除去した。得られた残渣をシリカゲル上に吸着し、そして中間体67および68をフラッシュクロマトグラフィー(0%〜30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出する)によって分離した。
無色針状晶(2.46g、収率18%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.89 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.24 (1H, m)。LCMS (M+H)(C9H6N4Fとして計算)計算値:189.05; 実測値: 189.13。
白色固体(0.746g、6%収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.66 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 6.7 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.65-7.63 (1H, m)。LCMS (M+H)(C9H6N4Fとして計算)計算値:189.05; 実測値: 189.13。
中間体67、4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.46g、13.13mmol)を熱エタノール(150mL)中に溶解した。このものに、1N HCl(15mL)を加え、続いて10%Pd−C(200mg)を加えた。該混合物を、パール装置内でH2(55psi)を用いて4時間処理し、次いでセライトを用いてろ過し、そして該溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該水相を分離し、そして凍結乾燥して白色粉末の標題化合物(2.96g、99%収率)を得た。このものを1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.51 (1H, s), 8.63 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, td, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.20 (2H, s)。LCMS (M+H)(C9H10N4Fとして計算)計算値:193.08; 実測値: 193.16。
標題化合物を、中間体69の製造について記載する方法に従って中間体68から製造することができる。白色粉末(79%収率)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.25 (1H, s), 8.46 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.6, 5.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.44 (1H, td, J = 8.3, 2.6 Hz), 4.17 (2H, s)。LCMS (M+H)(C9H10N4Fとして計算)計算値:193.08; 実測値: 193.16。
中間体71〜74を、中間体67〜70の製造について記載する方法を用いて製造した。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 6.71 (1H, td, J = 8.1, 2.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 11.0, 2.4 Hz), 3.88 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz)。LCMS (M+H)(C11H12N2OFとして計算)計算値:207.09; 実測値: 207.19。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 7.6 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 3.84 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz)。LCMS (M+H)(C11H12N2OFとして計算)計算値:207.09; 実測値: 207.19。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.54 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.5, 2.0 Hz), 7.05-7.02 (1H, m), 4.28 (2H, s), 3.93 (4H, bs), 3.03 (4H, bs)。LCMS (M+H)(C11H16N2OFとして計算)計算値:211.12; 実測値: 211.23。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 7.73 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s), 4.11 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.4 Hz)。LCMS (M+H)(C11H16N2OFとして計算)計算値:211.12; 実測値: 211.23。
テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド(1:1)(40mL)中の2,4−ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、72mmol)および1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジン−2−アン(ane)(8.84g、65.4mmol)の混合物に、炭酸カリウム(9.0g、65.4mmol)を加えた。該混合物を90℃で18時間撹拌し、次いでろ過しそして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(10%〜50%酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出)、続いて再結晶(熱酢酸エチル−ヘキサンから)によって精製して、白色針状晶の標題化合物(0.537g、3%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 7.70 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.15-7.12 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.40-2.35 (2H, m), 2.05-2.01 (2H, m)。LCMS (M+H)(C11H16N2OFとして計算)計算値: 255.06; 実測値: 255.19。
中間体75、4−フルオロ−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジナン−2−イル)ベンゾニトリル(1.37g,5.4mmol)をエタノール(120mL)中に溶解した。このものに、1N HCl(20mL)および触媒量の10%Pd−Cを加えた。該混合物を水素(55psi)下で4時間振り混ぜ、次いでセライトを用いてろ過し、そして濃縮して白色固体の標題化合物(1.58g、100%収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 6.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 7.28 (1H, td, J = 8.2, 2,7 Hz), 7.26 (2H, dd, J = 21.4, 13.7 Hz), 3.93-3.84 (1H, m), 3.50-3.41 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.04-1.96 (2H, m)。LCMS (M+H)(C11H16N2O6FSとして計算)計算値:259.087; 実測値: 259.24。
テトラヒドロフラン(10mL)およびジメチルホルムアミド(20mL)中の1H−1,2,3−トリアゾール(3.5g、50.7mmol)の溶液に、NaH(1.3g、51mmol、95%)を数回に分けて加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した。2,4−ジフルオロベンゾニトリル(7.6g、55mmol)を加え、そして該混合物を85℃で3時間撹拌した。該白色混合物を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(0%〜10%酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、中間体77および78を得た。
白色針状晶(0.34g、3%収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.92 (2H, s), 7.88-7.79 (2H, m), 7.19-7.12 (1H, m)。LCMS (M+H)(C9H6N4Fとして計算)計算値:189.05; 実測値: 189.12。
白色固体(0.097g、1%収率)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.03-7.95 (2H, m), 7.86 (2H, s), 7.74-7.69 (1H, m)。
中間体77、4−フルオロ−2−1,2,3−トリアゾール−2−イル−ベンゾニトリル(0.34g、1.8mmol)をエタノール(50mL)中に溶解した。1N HCl(10mL)を、触媒量の10%Pd−Cと一緒に加えた。該混合物をH2(55psi)下で4時間振り混ぜ、その後にそのものをセライトを用いてろ過し、そして濃縮して対応するHCl塩の標題化合物を得た。黄色固体(0.402g、98%収率)。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 8.13 (2H, s), 7.87 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 4.9, 2.6 Hz), 7.34 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.35 (2H, s)。LCMS (M+H)(C9H10N4Fとして計算)計算値:193.08; 実測値: 193.16。
標題化合物は、中間体79について提示する方法に従って、中間体78、2−フルオロ−4−1,2,3−トリアゾール−2−イル−ベンゾニトリルから製造することができる。H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 8.05-7.96 (2H,m), 8.00 (2H, s), 7.68 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.26 (2H, s)。LCMS (M+H)(C9H10N4Fとして計算)計算値:193.08; 実測値: 193.14。
N,N−ジメチルホルムアミド(45mL)中の2,4−ジフルオロベンゾニトリル(7.07g、50.8mmol)および3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(4.22g、50.8mmol)の溶液を、粉末状の炭酸カリウム(10g)を用いて処理し、そして得られた混合物を22℃で18時間撹拌した。次いで、該固体をろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチルを用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして濃縮した。該得られた混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の酢酸エチルの溶出勾配)および逆相シリカゲルクロマトグラフィーの組み合わせによって精製して、中間体81〜84を得た。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン):mp 117-118℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.54 (3H, s, CH3), 7.24 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz and J = 9.1 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 5.6 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.82 (1H, s, CH)。元素分析(C10H7FN4として計算)計算値:C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.25, H 3.32, N 27.81。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン); mp 120-121℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.56 (3H, s, CH3), 7.30 (1H, dd, J = 2.5 HzおよびJ = 8.1 Hz, CH), 7.39 (1H, m, CH), 7.91 (1H, dd, J = 5.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.06 (1H, s, CH)。元素分析(C10H7FN4として計算)計算値:C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.35, H 3.70, N 27.77。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン); mp 133-134℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.52 (3H, s, CH3), 7.61 (1H, dd, J = 2 HzおよびJ = 9.1 Hz, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2 HzおよびJ = 9.6 Hz, CH), 7.79 (1H, dd, J = 6.5 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.56 (1H, s, CH)。元素分析(C10H7FN4として計算)計算値:C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.42, H 3.24, N 28.41。
白色結晶(酢酸エチル−ヘキサン);mp 89-90℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δppm: 2.69 (3H, s, CH3), 7.49-7.55 (2H, m, 2×CH), 7.83 (1H, dd, J = 6.8 HzおよびJ = 8.8 Hz, CH), 8.00 (1H, s, CH)。元素分析(C10H7FN4として計算)計算値:C 59.40, H 3.49, N 27.71; 実測値: C 59.17, H 3.22, N 28.01。
中間体81、4−フルオロ−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(0.680g、3.36mmol)の水素添加により、白色固体の標題塩酸塩(0.720g、88%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δppm: 2.40 (3H, s, CH3), 4.02 (2H, m, NCH2), 7.50 (1H, m, CH), 7.62 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 9.3 Hz, CH), 7.84 (1H, dd, J = 6.1 HzおよびJ = 9.1 Hz, CH), 9.00 (1H, s, CH)。HRMS (ESI+)(C10H12FN4としてして計算)[M+H+] 計算値: 207.1046; 実測値: 207.1047。
中間体84、4−フルオロ−2−(5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(0.244g、1.20mmol)の水素添加により、白色固体の標題塩酸塩(0.290g、100%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δppm: 2.42 (3H, s, CH3), 3.78 (2H, m, NCH2), 7.58 (1H, m, CH), 7.67 (1H, dd, J = 2.8 HzおよびJ = 9.3 Hz, CH), 7.90 (1H, dd, J = 6.0 HzおよびJ = 8.6 Hz, CH), 8.22 (1H, s, CH)。HRMS (ESI+)(C10H12FN4としてして計算)[M+H+] 計算値: 207.1046; 実測値: 207.1041。
中間体83、2−フルオロ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(0.220g、1.09mmol)の水素添加により、白色固体の標題塩酸塩(0.260g、98%収率)を得た。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δppm: 2.38 (3H, s, CH3), 4.09 (2H, m, NCH2), 7.75-7.8 (2H, m, 2×CH), 7.83 (1H, dd, J = 2 HzおよびJ = 9 Hz, CH), 9.29 (1H, s, CH)。MS (ESI+) m/e 207 [M+H+]。
テトラヒドロフラン(30mL)およびジメチルホルムアミド(10mL)中のイミダゾール(4.45g、65.4mmol)の溶液に、炭酸カリウム(9.95g、72mmol)を加え、そして該混合物を室温で30分間撹拌した。このものに、2,4−ジフルオロベンゾニトリル(10.0g、72mmol)を加え、そして該混合物を90℃で3時間、次いで室温で2日間撹拌した。該混合物をろ過し、濃縮し、そして該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(20%〜70%酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色針状晶の標題化合物(1.1g、9%収率)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.7, 5.6 Hz), 7.37 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.29 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.27-7.21 (2H, m)。LCMS [M+H]+(C10H7N3Fとしてして計算)計算値: 188.058; 実測値: 188.12。
標題化合物は、中間体79について提示する方法に従って、中間体88、4−フルオロ−2−イミダゾール−1−イル−ベンゾニトリルから製造することができる。黄色固体。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.39 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.92-7.89 (2H, m), 7.63-7.59 (2H, m), 4.11 (2H, s)。LCMS [M+H]+(C10H11N3Fとしてして計算)計算値: 192.09; 実測値: 192.15。
ジメチルホルムアミド(170mL)中の1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチル(27g、215mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(5.53g、95%、217mmol)を加え、そして該混合物を30分間撹拌した。このものに、2,4−ジフルオロベンジルニトリル(30g、217mmol)を加え、そして該得られた混合物を室温で60時間撹拌した。該混合物を水を用いて希釈し、そしてろ過して固体を除去した。該溶液を酢酸エチルを用いて抽出し、そして該有機相を水(3×)およびブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(30%テトラヒドロフラン/20%CH2Cl2/50%ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、白色針状晶の標題化合物(5.34g、10%収率)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.92 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.8, 5.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 2,6 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 40.3 (3H, s)。LCMS [M+H]+(C11H8N4FO2としてして計算)計算値: 247.06; 実測値: 247.11。
標題化合物は、中間体90、1−(2−シアノ−5−フルオロ−フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸メチルエステルから製造することができる。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 9.15 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.46 (1 H, td J = 8.2, 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 4.03 (3H, s)。LCMS [M+H]+(C11H12N4O2としてして計算)計算値: 251.09; 実測値: 251.17。
テトラヒドロフラン(8mL)およびジメチルホルムアミド(2mL)中に溶解した1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジン−2−アン(1.90g、14.4mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.36g、95%、14.4mmoL)を加え、そして該混合物を20分間撹拌した。このものに、2,3−ジフルオロベンゾニトリル(2.0g、14.4mmol)を加え、そして該混合物を90℃で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、次いで濃縮した。該固体残渣を酢酸エチル−ヘキサン(1:1)を用いてトリチュレートして、淡褐色固体の標題化合物(0.47g、13%収率)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.47-7.45 (1H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 4.08-4.02 (1H, m), 3.57 (1H, td, J = 13.0, 3,7 Hz), 3.40-3.34 (1H, m), 3.32-3.27 (1H, m), 2.44-2.32 (2HF, m), 2.04-1.97 (2H, m), 1.90-1.84 (1H, m)。LCMS [M+H]+(C11H12N2FO2Sとしてして計算)計算値: 255.28; 実測値: 255.13。
標題化合物は、中間体79について提示する方法に従って、中間体92、3−フルオロ−2−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジナン−2−イル)ベンゾニトリルから製造することができる。白色固体。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 7.56-7.52 (1H, m), 7.40-7.34 (2H, m), 4.31 (2H, s), 3.98-3.93 (1H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.42-3.39 (2H, m), 2.42-2.37 (2H, m), 2.03-1.92 (2H, m)。LCMS [M+H]+(C11H16N2O2FSとしてして計算)計算値: 259.09; 実測値: 259.18。
テトラヒドロフラン(5mL)およびジメチルホルムアミド(10mL)中の2,3−ジフルオロベンジルニトリル(2.27g、16.3mmol)およびトリアゾールナトリウム塩(1.33g、14.8mmol)の混合物を、85℃で4時間撹拌した。濃縮後に、該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(25%〜50%酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出)によって精製した。該単離生成物を熱酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、白色針状晶の標題化合物(1.51g、54%収率)を得た。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.25 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, m), 7.60-7.57 (2H, m)。LCMS [M+H]+(C9H6N4Fとしてして計算)計算値: 189.16; 実測値: 189.14。
標題化合物は、中間体94、3−フルオロ−2−1,2,4−トリアゾール−1−イル−ベンゾニトリルから製造することができる。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δppm: 9.61 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.79 (1H, s), 7.82-7.74 (1H, m), 7.67-7.57 (2H, m), 4.14-4.13 (2H, m)。LCMS [M+H]+(C9H10N4Fとしてして計算)計算値: 193.08; 実測値: 193.16。
ジメチルホルムアミド(40mL)中の2,5−ジフルオロベンゾニトリル(4.5g、32.35mmol)および1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(3.6g、40mmol)の懸濁液を、80℃で15時間加熱した。次いで、該反応混合物を冷却し、CH2Cl2(200mL)を用いて希釈し、水(3×30mL)およびブライン(30mL)を用いて洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して白色固体を得て、このものをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)(1:1〜3:1の酢酸エチル−ヘキサンを使用)によって精製して、白色粉末の標題化合物(2.98g、49%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.70 (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.3, 2.8 Hz), 7.51-7.47 (1H, m)。LCMS [M+H]+(C9H6FN4としてして計算)計算値: 189.17; 実測値: 189.10。
エタノール(100mL)および1N HCl(50mL)中の中間体96、5−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(2.94g、15.59mmol)の溶液を、N2をバブルすることによって脱気した。次いで、10%Pd/Cを加え、該フラスコを排気し、H2に3回換気し、そしてパールシェイカー上でH2雰囲気下(40psi)、放置した。6時間後に、該反応混合物をろ過し、濃縮し、そして該水溶液を凍結乾燥して白色粉末の標題化合物(4.07g、98%)を得た。LCMS [M+H]+(C9H10FN4としてして計算)計算値: 193.09; 実測値: 193.15。
2−フルオロベンジルニトリル(3.0g、25mmol)および1,2,4−トリアゾールナトリウム塩(2.4g、27mmol)の懸濁液を、テトラヒドロフラン(7mL)およびジメチルホルムアミド(14mL)中、95℃で18時間撹拌した。冷却しそして濃縮後に、該生成物を熱CH2Cl2/ヘキサン(1:1)から結晶化して、白色固体の標題化合物(4.25g、100%収率)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 8.74 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 4.9,1.3 Hz), 7.77-7.25 (2H, m), 7.57-7.51 (1H, m)。LCMS [M+H]+(C9H7N4としてして計算)計算値: 171.06; 実測値: 171.12。
中間体98、2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ベンゾニトリル(4.25g、25mmol)を、エタノール(50mL)および1N HCl(25mL)中に溶解した。10%Pd−C(1g)を加え、そして該混合物をH2(50psi)で2時間振り混ぜた。セライトを用いてろ過しそして濃縮後に、該残渣をジエチルエーテルを用いてトリチュレートして、そして白色固体の標題化合物を集めた(3.94g、75%収率)。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 9.01 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.78-7.64 (4H, m), 4.15 (2H, s)。LCMS [M+H]+(C9H11N4としてして計算)計算値: 175.09; 実測値: 175.17。
ジメチルホルムアミド(35mL)中の1,1−ジオキソ[1,2]チアジアン(3.37g、25mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(0.675g、25mmol、95%)を加え、そして該混合物を室温で15分間撹拌した。2−フルオロベンゾニトリル(3.37mL、31.3mmol)を加え、そして該混合物を80℃で18時間撹拌した。該混合物を冷却し、水を用いて希釈し、そして酢酸エチルを用いて抽出した。該有機相を水およびブラインを用いて洗浄し、次いで乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(10%〜100%酢酸エチル−ヘキサンを用いて溶出)によって精製した。該単離固体を再結晶(熱酢酸エチル−ヘキサン(2:1)から)して、白色結晶の標題化合物(4.15g、70%収率)を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δppm: 7.70 (1H, dd, J = 7.7,1.1 Hz), 7.64-7.53 (2H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.3, 1.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.40-2.32 (2H, m), 2.05-1.97 (2H, m)。LCMS [M+H]+(C11H12N2O2Sとしてして計算)計算値: 237.06; 実測値: 237.10。
中間体100、2−(1,1−ジオキソ−1λ6−[1,2]チアジナン−2−イル)ベンゾニトリル(2.63g、11.14mmol)を、エタノール(150mL)および1N HCl(13mL)中に溶解した。このものに、10%Pd−C(0.5g)を加え、そして該混合物をH2(55psi)下、24時間振り混ぜた。セライトを用いてろ過し、続いて濃縮することにより、白色固体の標題化合物(2.93g、95%収率)を得た。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δppm: 7.61-7.47 (4H, m), 4.30 (2H, q, J = 13.7 Hz), 3.96-3.87 (1H, m), 3.49-3.36 (3H, m), 2.40-2.31 (2H, m), 2.05-1.96 (2H, m)。LCMS [M+H]+(C11H17N2SO2としてして計算)計算値: 241.10; 実測値: 241.10。
エタノール/テトラヒドロフラン(1:1)中の3,5−ジフルオロピコリノニトリル(1.4g、10mmol)、濃HCl(12mL)、および10%Pd−C(200mg)の混合物を、水素雰囲気下(50psi)下、5時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、そしてエタノールを真空下で除去した。残りの溶液を凍結乾燥して、オフホワイト色固体(2.16g、100%収率)を得た。LCMS [M+H]+(C6H7F2N2としてして計算)計算値: 145.06; 実測値: 145.12。
エタノール(100mL)中の5−クロロピコリノニトリル(3.8g、27.43mmol)、濃HCl(3mL)、および10%Pd−C(1.0g)の溶液を、水素雰囲気下(40psi)、2時間振り混ぜた。該反応混合物をろ過し、濃縮し、そして得られた残渣を飽和NaHCO3(50mL)中に溶かし、そしてCH2Cl2(4×25mL)を用いて抽出した。該CH2Cl2層を合わせて乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して黄色油状物の標題化合物(2.0g、51%収率)を得た。LCMS [M+H]+(C6H8ClN2としてして計算)計算値: 143.04; 実測値: 143.07。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 8.56-8.51 (1H, br d), 7.66-7.60 (1H, m), 7.28-7.14 (1H, m), 3.97 (2H, s), 1.72 (2H, s)。
N2を、CCl4(845mL)中の5−フルオロ−2−メチルベンゾニトリル(28.51g、211mmol)、NBS(41.31g、232mmol)およびAIBN(2.5g、15mmol)の混合物に10分間通し、その後に、該反応液を8時間加熱還流した。室温で終夜放置後に、該反応混合物をろ過し、そして該ろ過ケーキをCCl4(500mL)を用いて洗浄した。該ろ液を合わせて留去して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー精製(SiO2)(溶出液として、5〜25%酢酸エチル−ヘキサンを使用)により、淡黄色油状物の標題化合物(29.74g、66%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.32-7.28 (1H, m), 4.61 (2H, s)。
ジメチルホルムアミド(300mL)中の中間体104、2−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾニトリル(29.72g、139mmol)、およびフタルイミド(32.69g、222mmol)の撹拌溶液に、Cs2CO3(67.87g、208mmol)を加えた。1時間激しく撹拌後に、該反応混合物を水(1.2L)中に注いだ。該沈降生成物をろ過し、水(600mL)およびメタノール(150mL)を用いて洗浄して、白色固体を得た。該固体を水/メタノール(2:1)(1L)中に溶かし、このものに、K2CO3(12g)を加え、そして、該混合物を40℃で撹拌した。30分後に、該混合物を冷却し、そしてろ過した。該ろ過ケーキを水洗し(500mL)、そして真空下で乾燥して白色粉末の標題化合物(38.91g、94%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.89 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 HZ), 7.76 (5.5, 3.1 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 5.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.24 (1H, td, J = 8.2, 2.8 Hz), 5.06 (2H, s)。LCMS [M+H]+(C16H10FN2O2としてして計算)計算値: 281.07; 実測値: 281.15。
ジメチルホルムアミド(20mL)中の中間体105、2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−5−フルオロベンゾニトリル(5.6g、20mmol)の懸濁液を、そのものが溶解するまで加温した。このものに、テトラヒドロフラン(100mL)を加え、そして該混合物を予め加熱した(70℃)油浴中に置いた。ヒドラジンモノ水和物をこのものに加え、そして該反応液を8時間撹拌した。得られた白色スラリーを周囲温度で終夜放置した。このスラリーに、二炭酸ジ−tert−ブチル(6.55g、30mmol)を加え、そして該混合物を室温で6時間撹拌した。該反応混合物をエーテル(100mL)を用いて希釈し、ろ過し、そして該ろ液を活性炭素を用いて40℃で処理した。ろ過および濃縮後に、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として20〜30%酢酸エチル−ヘキサンを使用)によって精製して、明黄色粉末の標題化合物(2.88g、58%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 9.46 (1H, br s), 7.61 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.6, 2.4 Hz), 4.71 (2H, s), 1.59 (9H, s)。LCMS [M+H]+(C13H16FN2O2としてして計算)計算値: 251.12; 実測値: 251.22。
丸底フラスコを、中間体106、2−シアノ−4−フルオロベンジルカルバミン酸tert−ブチル(1.9g、7.591mmol)で満たし、次いでこのものを室温でトリフルオロ酢酸(20mL)を用いて処理した。1時間後に、該反応混合物を濃縮して黄色油状物を得て、このものをCHCl3中に溶解し、そして再濃縮して、淡黄色固体の標題化合物(2.01g、100%収率)を得た。LCMS [M+H]+(C8H8FN2としてして計算)計算値: 151.07; 実測値: 151.08。
7M NH3/MeOH中の2,5−ジブロモ−4−フルオロベンジルブロミド(0.350g、1mmol)の溶液を、封菅中、100℃で2時間加熱した。該反応混合物を冷却し、そして濃縮して白色固体を得て、このものをCH2Cl2中に溶解し、Et3N(1mL)を用いて処理し、次いで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル(25mL)を用いて処理し、ろ過し、そして濃縮して淡黄色油状物の標題化合物(0.291g)を得た。HRMS [M+H]+(C7H7Br2FNとしてして計算)計算値: 283.94; 実測値: 283.93。
N2下、テトラヒドロフラン(20mL)中の4−フルオロ−2−(メチルチオ)ベンゾニトリル(1.67g、0.1mol)を溶解し、そして2M BH3 Me2S(10mL)を用いて処理した。このものを60℃で2時間加熱した。加熱を止め、そしてMeOH(5mL)を注意深く加え、続いて6N HCl(4mL)を注意深く加えた。更なるH2O(20mL)を加え、続いて酢酸エチルを加えた。相分離した。該水相を1N NaOHを用いて塩基性とし、そしてCH2Cl2を用いて抽出した。該抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、そして真空下で乾燥して固体の標題化合物(1.3g)(収率=76%)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δppm: 7.20-7.31 (1 H, m) 6.90 (1 H, dd, J=2.4 Hz) 6.75-6.86 (1 H, m) 3.86 (2 H, s) 2.47 (3 H, s); LC/MS m/z 172。
2−アミノ−4−フルオロベンゾニトリル(Fritz Hunzikerらによる, Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 391)(0.300g、1.68mmol)を無水酢酸(5mL)中に溶解し、そして該溶液を23℃で18時間撹拌した。更なる部の無水酢酸(3mL)を加えて、N−(2−シアノ−5−フルオロフェニル)アセトアミドを溶解した。次いで、パラジウム(10%/木炭)(25mg)を加え、そして該混合物をH2(34psi)下、72時間撹拌した。該Pd−Cをセライトを用いるろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して、ビス−アセトアミドを得た:LCMS (M+H)+ m/z 225。このものを、HCl(6N、10mL)と一緒に30分間加熱還流した。該酸を減圧下で除去して固体を得て、このものをMeOH−エーテルから結晶化して、標題化合物(0.120g、51%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm: 7.51 (1H, m), 6.96(2H, m), 4.20 (2H, s)。
ジオキサン(6mL)中の2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1.00g、5.00mmol)、2−ピロリジノン(0.46mL、6.00mmol)、Cs2CO3(2.28g、7.0mmol)および9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(キサントホス(xantphos))(0.231g、0.40mmol)を含有する48mLの耐圧容器を、アルゴンを用いて15分間脱気した。Pd2dba3を導入し、そして該反応混合物を105℃で48時間加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルまたはジオキサンを用いて希釈し、次いでセライトを用いてろ過した。該得られた混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル(3:7)勾配を使用)を行なって、白色固体の標題化合物(0.887g、87%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.69 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.07 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 3.96 (2H, t,. J = 7.0 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.30-2.22 (2H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 205。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.71 (1H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 7.14-7.06 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 3.65 (2H, t,. J = 5.7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.05-1.95 (4H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 219。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.08 (1H, ddd, J = 2.5, 7.6, 8.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.5, 9.0 Hz), 3.77-3.76 (2H, m), 2.75-2.72 (2H, m), 1.91-1.86 (6H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 233。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.79-7.75 (1H, m), 7.32-7.19 (1H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 3.42 (0.6H, brs), 3.30 (2.4H, s), 2.32 (0.6H, brs), 1.91 (2.4H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 193; HPLC: 94% (220 nm)。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.69-7.65 (1H, m), 7.23 (1H, s), 4.04 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 4.8 Hz)。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 173。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.71 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.68-7.63 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dt, J = 1.3, 7.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.21 (2H, t, J = 7.8 Hz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 189。
ジオキサン(10mL)中の2−ブロモ−4−フルオロベンゾニトリル(1.00g、5.00mmol)、2−オキサゾリドン(0.390g、4.50mmol)、K2CO3(0.970g、7.0mmol)およびキサントホス(0.231g、0.40mmol)を含有する48mL耐圧容器を、アルゴンを用いて15分間脱気した。Pd2dba3(0.140g、0.15mmol)を導入し、次いで該反応混合物を70℃で18時間加熱した。該混合物を冷却し、ジオキサンを用いて希釈し、次いでセライトを通してろ過した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(溶出液として、ヘキサン:酢酸エチル(1:1)〜(3:7)の勾配を使用)を行なって、白色固体の標題化合物(0.460g、50%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.73 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.6 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.7 Hz), 4.60 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, t, J = 7.1 HJz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 207。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm: 7.73 (1H, dd, J =6.0, 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.5, 9.5 Hz), 7.11 (1H, ddd, J = 2.5, 7.5, 8.6 Hz), 4.64 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.14 (2H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 211。
標題化合物は、中間体117について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 8.06 (1H, dd, J = 10.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 6.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 191。
1H NMR (400 MHz, DMSO/D20) δppm: 7.54 (1H, dd, (t), J = 8.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.12 (2H, s), 3.79 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 195。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.42 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 349。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.68 (1H, dd, J = 5.8, 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.5, 9.4 Hz), 7.11-7.07 (1H, m), 4.46-4.43 (1H, m), 3.55(2H, d, J = 3.3 Hz), 2.72-2.52 (2H, m), 2.43-2.33 (1H, m), 2.09-2.01 (1H, m), 0.81 (9H, s), -0.04 (3H, s), -0.07 (3H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 349。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 9.21 (1H, s), 8.39-8.35 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.23-7.13 (3H, m); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 220。
標題化合物は、中間体111について提示する方法に従って製造することができる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 8.30 (1H, dd, J = 6.5, 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.26-7.19 (2H, m), 2.64 (3H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 235。
H2O(10mL)中の中間体112、4−フルオロ−2−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンゾニトリル(150mg、0.69mmol)の撹拌溶液に、エタノール(10mL)、10%パラジウム/木炭(50mg)および1N HCl(2.1mL、20.6mmol)を加えた。該反応液をパールシステム内、H2(40psi)下、1時間振り混ぜた。次いで、該Pd−C触媒をセライトを用いるろ過によって除去し、そして該ろ液を真空下で濃縮して固体を得た。トルエン(2×50mL)を該固体に加え、そして該溶液を真空下で留去した。LCMS (M+H)+ m/z 170。
ジメチルホルムアミド(100mL)中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール(10g、50.8mmol)およびヨードメタン(11.2g、78.7mmol)の混合物に、炭酸カリウム(10.9g、79mmol)を加え、そして該混合物を室温で3時間撹拌した。該混合物を水(100mL)を用いて希釈し、そしてエーテル(50mL×3)を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、そして真空下で濃縮して琥珀色油状物の1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン(11.3g)を得た。
N−メチルピロリドン(100mL、Sure Seal; Aldrich)中の中間体126、1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン(9.0g)の溶液に、CuCN(6.6g、73.7mmol、1.8当量;Aldrich)を加え、そして該混合物を無水窒素下、180℃で5.5時間撹拌した。冷却後に、14%NH4OH水溶液(330mL)を加え、そして撹拌を室温で45分間続けた。該混合物をエーテル(100mL×3)を用いて抽出し、そして該抽出物を合わせて、希NH4OH水溶液、希HClおよびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、そして濃縮して白色固体の標題化合物(5.2g、2工程での収率85%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.91 (3H, s, OMe), 6.69 (1H, dd, J = 2.3 Hz, J = 10.5 Hz, Ar-H), 6.72 (1H, dt, J= 2.5 Hz, J = J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, dd, J = 6.5 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm: 56.49, 98.16, 100.06, 100.27, 108.31, 108.50, 115.83 135.37, 135.46, 163.25, 163.34 165.47, 167.50。分析用試料は、エーテルを用いてトリチュレートすることによって得た。元素分析(C8H6FNOとして計算)計算値:C 63.57, H 4.00, N 9.26; 実測値: C 63.36, H 3.91, N 9.16。
エタノール(20mL)中の中間体127、4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(800mg、5.3mmol)、および濃HCl(0.53mL、6.36mmol、1.2当量)の混合物に、10%Pd−C(100mg;Aldrich)を加え、そして該混合物を、室温で15時間、水素添加(水素(1atm))した。この混合物に、更なる量の濃HCl(1mL)および10%Pd−C(200mg)を加え、そして該反応液を更に40時間続けた。該混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を乾固するまで真空下で濃縮した。該残渣をエーテルを用いてトリチュレートして、白色粉末の標題化合物(895mg、収率88%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.84 (3H, s, OMe), 3.91 (2H, d, J = 5.5 Hz, N- CH2), 6.81 (1H, dt, J = 2.5 Hz, J = J = 8.5 Hz, Ar-H), 6.99 (1H, dd, J = 2.5 Hz, J = 11.3 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δppm: 36.76, 56.03, 99.30, 99.51 106.28, 106.45, 117.93, 117.95, 131.60, 131.69, 158.56, 158.64, 162.28, 164.22。HRMS (ESI)(C8H11FNOとして計算)(M+H) 計算値:156.0825, 実測値 156.0830。
無水トルエン(30mL)中の中間体127、4−フルオロ−2−メトキシベンゾニトリル(4.53g、30mmol)およびAlCl3(5.0g、37.6mmol;Aldrich)の混合物を、約130℃で18時間撹拌した。冷却後に、氷水(〜50mL)を加え、そして得られた混合物をエーテル(20mL×2)を用いて抽出した。該抽出物を合わせて水およびブラインを用いて連続して洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、そして真空下で濃縮して白色固体の標題化合物(3.90g、28.5mmol、収率95%)を得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δppm: 6.74-6.84 (2H, m, Ar-Hs), 7.71 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8.5 Hz, Ar-H), 11.64 (1H, s, OH); 13C NMR (DMSO-d6, 75.5 Hz) δppm: 95.13 102.45, 102.78, 106.53, 106.83 115.53, 134.68, 134.84, 161.41, 161.58, 163.00, 166.35。HRMS (ESI-)(C7H3FNOFとして計算)(M-H) 計算値:136.0199, 実測値 136.0199。
ジメチルホルムアミド(8mL、Sure Seal; Aldrich)中の中間体129、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(685mg、5mmol)の溶液に、NaH(200mg、5mmol;60%油中分散;Aldrich)を加え、そして該混合物を無水窒素雰囲気下、5分間撹拌した。このものに、4−(2−クロロアセチル)モルホリン(900mg、5.5mmol、1.1当量;Avocado Organics)を加え、そして撹拌を室温で21時間続けた。該反応液を、注意深く水(30mL)を加えることによってクエンチした。得られた混合物をCH2Cl2(25mL×2)を用いて抽出した。該抽出物を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濃縮した。該残渣をトリチュレートして、白色固体の標題化合物(1.10g)(4.17mmol、収率83%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.63 (2H, t, J = 4 Hz, NCH2), 3.67 (1H, m, OCH), 3.72 (1H, m, OCH), 4.86 (2H, s, OCH2), 6.80-6.86 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 6.1 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δppm: 42.63, 46.04, 66.80, 68.33, 98.45, 98.47, 101.57, 101.79, 109.56, 109.74, 115.42, 135.48, 135.57, 161.26, 161.35, 114.79, 165.23, 167.28。HRMS(C13H14N2O3Fとして計算)(M+H) 計算値:265.0988, 実測値 265.0998。
温エタノール(30mL)および酢酸エチル(30mL)中の中間体130、4−フルオロ−2−(2−モルホリノ−2−オキソエトキシ)ベンゾニトリル(500mg、1.89mmol)の溶液を、濃HCl(0.32mL、3.78mmol、2当量)と混合した。このものに、10%Pd−C(100mg;Aldrich)を加え、そして該混合物を室温で20時間、水素添加(水素(1atm))した。この混合物に、更なる量の10%Pd−C(50mg)を加え、そして撹拌を更に7時間続けた。該混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を乾固まで真空下で濃縮した。該残渣を酢酸エチル、次いでエタノールを用いてトリチュレートして、オフホワイト色粉末の標題化合物(168mg、収率29%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δppm: 3.55 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.62 (2H, t, J = 5 Hz, NCH2), 3.70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 3.75 (2H, t, J = 5 Hz, OCH2), 4.17 (2H, s, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.82 (1H, dt, J = 2.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.05 (1H, dd, J = 2.5, 10.5 Hz, Ar-H), 7.43 (1H, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δppm: 39.40, 42.49, 44.97, 66.11, 66.46, 66.59, 101.38, 101.59, 108.40, 108.57, 118.40, 132.53, 132.62, 158.43, 158.52, 63.87, 165.83, 168.27。HRMS (ESI)(C13H18N2O3Fとして計算)(M+H) 計算値:269.1301, 実測値 269.1301。
N2下、ジクロロエタン(10mL)中の中間体129、4−フルオロ−2−ヒドロキシベンゾニトリル(685mg、5.00mmol)、ジメチルカルバモイルクロリド、およびトリエチルアミン(606mg、6mmol)の撹拌溶液を、20時間加熱還流した。該冷却した混合物をジクロロエタン(10mL)を用いて希釈し、水およびブラインを用いて洗浄した。該有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮し、そして該残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%酢酸エチル−CH2Cl2)によって精製して、白色結晶性固体の標題化合物(700mg、収率67%)を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δppm: 3.03 (3H, s, NMe), 3.15 (3H, s, NMe), 6.99 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 7.23 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9.5 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz, Ar-H); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δppm: 36.76, 37.06, 102.84, 102.86, 111.59, 111.79, 113.24, 113.42, 114.99, 134.36, 134.45, 152.54, 155.06, 155.16, 164.26, 166.31。HRMS (ESI)(C10H10N2O2Fとして計算)(M+H) 計算値:209.0726, 実測値 209.0722。
酢酸エチル(20mL)およびエタノール(20mL)中の中間体132、ジメチル−カルバミン酸 2−シアノ−5−フルオロ−フェニルエステル(340mg、1.63mmol)の溶液に、濃HCl(0.4mL)および10%Pd−C(100mg)を加え、そして該混合物をパールシェイカー内で20時間、水素添加(水素(55psi))した。該反応混合物をセライトを用いてろ過し、そして該ろ液を真空下で濃縮して油状物を得て、このものを酢酸エチル(10mL)および水(10mL)の間で分配した。分離後に、該水相を更なる酢酸エチル(5mL)を用いて洗浄した。該抽出物を合わせて乾固まで真空下で濃縮した。該残留油状物をエーテルを用いてトリチュレートして、黄褐色粉末の標題化合物(145mg、収率38%)を得た。1H NMR (CD3OD, 500 MHz) δppm: 3.06 (3H, s, NMe), 3.21 (3H, s, NMe), 4.11 (2H, s, NCH2), 7.13 (2H, m, Ar-Hs), 7.60 (1H, m, Ar-H); 13C NMR (CD3OD, 125.77 Hz) δppm: 36.03, 36.25 37.58, 110.79, 110.99, 113.26, 113.43, 122.32, 132.18, 132.25, 151.55, 154.72, 162.69, 164.67。HRMS (ESI)(C10H13N2O2Fとして計算)(M+H) 計算値:213.1039, 実測値 213.1039。
ベンジルアルコール(13mL、125mmol)を、トルエン(200mL)中のNaH(95%、2.86g、113mmol)の撹拌懸濁液に室温でゆっくりと加えた。30分後に、2,4−ジフルオロベンゾニトリル(15.3g、110mmol;Aldrich)を全て1回で加え、そして撹拌を終夜(18時間)続けた。この後に、該反応混合物を水(2×25mL)およびブライン(25mL)を用いて洗浄した。該有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して白色スラリーを得て、このものをヘキサンを用いてトリチュレートし、そしてろ過して、白色固体の標題化合物(20.34g、81%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): 7.59-7.55 (1H, m), 7.45-7.34 (5H, m), 6.75-6.71 (2H, m), 5.19 (2H, s); 13C NMR (125.76 MHz, DMSO-d6) δppm: 71.16, 98.75, 101.54, 101.75, 108.66, 108.84, 115.83, 127.16, 128.58, 128.94, 135.03, 135.44, 135.54, 162.22, 162.31, 165.26, 167.29。HRMS (ESI)(C14H11NOFとして計算)計算値:228.2; 実測値: 228.0。
エタノール(100mL)および酢酸エチル(100mL)中の中間体134、2−(ベンジルオキシ)−4−フルオロベンゾニトリル(9.03g、39.7mmol)の溶液を、10%パラジウム/炭素(1.67g)および濃塩酸(12mL、144mmol)と一緒に水素雰囲気(60psi)下、4日間撹拌した。該触媒をセライトを用いてろ過することによって除去し、そして該ろ液を濃縮した。該粗生成物をエーテルを用いてトリチュレートし、そして得られた固体をろ過によって集めて、淡橙色固体の標題化合物(5.24g、74%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm: 10.81 (1 H, s), 8.18 (3 H, s), 7.36 (1 H, t, J=7.3 Hz), 6.79 (1 H, dd, J=10.8, 2.6 Hz), 6.66 (1 H, dt, J=8.5, 2.3 Hz), 3.90 (2 H, d, J=5.2 Hz)。
エタノール(50mL)中に、金属ナトリウム(1.6g、66mmol)を23℃で溶解した。2−メチルベンゼンチオール(8.1mL、68mmol)をこの溶液にゆっくりと加え、続いてブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(9.50mL、63mmol)を加えた。該反応混合物を還流下で18時間撹拌した。次いで、該溶媒を真空下で留去し、そして該残渣をH2O(100mL)を用いて洗浄し、そしてエーテル(100mL)を用いて抽出した。該有機溶液を乾燥し(MgSO4)、真空下で濃縮し、そして蒸留によって精製して標題化合物(13.48g、82%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16-7.08 (3H, m), 4.65 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.66 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.55 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.09 (2H, d, J = 5.6 Hz), 2.38 (3H, s), 1.20 (6H, t, J = 7.0 Hz)。LCMS (M+H)+ m/z 241 (t = 2.65分)。
クロロベンゼン(20mL)中の中間体136、(2,2−ジエトキシエチル)(o−トリル)スルファン(0.58g、2.41mmol)の溶液に、ポリリン酸を加えた。該反応混合物を還流下で18時間撹拌した。次いで、水(100mL)を加え、そして該有機物質をCH2Cl2(2×50mL)を用いて抽出した。該有機溶液を乾燥し(MgSO4)、そして真空下で濃縮して標題化合物(335mg、94%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 7.1 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s); LCMS (M+H)+ m/z 148。
CCl4(20mL)中の中間体137、7−メチルベンゾ[b]チオフェン(1.0g、6.5mmol)の溶液に、過酸化ベンゾイル(1.1g、4.54mmol)を加え、続いてNBS(1.15g、6.5mmol)を数回に分けて加えた。該反応混合物を、250Wランプを用いて照射しながら、還流下で撹拌した。該反応混合物を3時間還流下で撹拌した。該溶液を冷却し、ろ過し、そして溶媒を真空下で留去した。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製(溶出液としてヘキサンを使用)を行なって、標題化合物(0.570g、33%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 4.78 (2H, s)。LCMS (M+H)+ m/z 209。
中間体138、7−(ブロモメチル)ベンゾ[b]チオフェン(0.20g、0.96mmol)に、アンモニアで飽和としたメタノール性溶液(30mL)を加えた。該反応混合物をスチールボンベ内で70℃で18時間加熱した。該溶媒を真空下で留去し、そして該残渣をMeOH(10mL)中に溶解した。HCl(エタノール中に1M、1mL)を該溶液に加え、そして該溶媒を真空下で除去して、標題化合物(0.177g、99%収率)を得た。LCMS (M+H)+ m/z 164。
中間体140−148の合成は、本発明において他の化合物の合成について代表的な手順を提供する。
3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(0.172g,0.54mmol)および2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(中間体39)(0.177g,0.60mmol)のジクロロメタン(10ml)混合物を、トリエチルアミン(0.17ml,1.22mmol)、続いてベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(0.340g,0.65mmol)と22℃で処理した。3時間後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒をエバポレートとし、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(グラジエント溶離液:トルエン中、酢酸エチル50〜100%)により、標記アミド体(0.260g,100%収率)を白色固体として得た。1H NMR 400MHz (CDCl3)δ(ppm): 1.70 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.01 (3H, d, J = 4.7 Hz, NCH3), 3.89 (2H, m, CH2), 4.14 (1H, m, CH), 4.29 (1H, m, CH), 4.53 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 4.69 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.35 (2H, s, OCH2), 6.69 (1H, ブロード q, NH), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.32 (3H, m, 芳香族s), 7.42 (1H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族), 8.61 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C25H26FN4O5 [M+H+] 計算値: 481.1887: 実測値: 481.1884。
中間体22(82mg,0.22mmol)およびO-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(152mg,0.4mmol)のジメチルホルムアミド(1mL)溶液をN2下で20分間攪拌した。次いで、4-フルオロベンジルアミン(38mg,0.3mmol)を加え、16時間攪拌し続けた。ジメチルホルムアミドを減圧下でエバポレートし、残渣をCH2Cl2で溶解した。生じた溶液を希HClで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(SiO2,酢酸エチル)で精製し、標記化合物(70mg,収率66%)で与えた。 LC/MS m/e 484 (M+H)。
攪拌した3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(1.65g,5mmol)のCH2Cl2(15mL)懸濁液に、触媒量のジメチルホルムアミドおよびの2M塩化オキサリルのCH2Cl2溶液(10mL)を加えた。30分後、生じた黄色の澄明溶液を濃縮し、明るい茶色の固体を与えた。この固体をCH2Cl2(50mL)に溶解し、攪拌した2-(アミノメチル)-5-フルオロベンゾニトリル・トリフルオロ酢酸塩(中間体107)(1.77g,5.97mmol)およびジエチルイソプロピルアミン(2.6mL,15mmol)のCH2Cl2(100mL)混合物に加えた。1時間後、澄明な茶色の反応混合物を濃縮し、生じた残渣を酢酸エチル(200mL)で溶解し、次いで、水(25mL)、1N HCl(25mL)、水(25mL)および飽和食塩水(25mL)で連続的に洗浄した。合わせた水層をCH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、溶離液として30〜50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、黄色粉末として標記化合物(0.331g,14%収率)を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 7.48-7.45 (1H, m), 7.88 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.12 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.05-7.01 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.77 (2H, s), 4.06 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS (M+H) C25H23FN3O5:計算値 464.1622; 実測値: 464.1628。
25mL丸底フラスコに、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(0.991g,3.0mmol)、2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(中間体39)(1.185g,4.0mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP,1.1g,9.0mmol)およびO-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU,1.722g,4.5mmol)を入れた。ジメチルホルムアミド(20mL)を加え、該混合物を常温で1時間攪拌した。この後、反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、次いで、水(3×25mL)および飽和食塩水(25mL)で洗浄した。該有機層を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1→1:3)、続いて、酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、オフホワイトな固体として標記化合物(1.48g,100%収率)を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.49 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.48-7.46 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 5.5 Hz), 7.31-7.27 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.05 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.52 (1H, br s), 5.26 (2H, s), 4.53 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.96 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) C26H28FN4O5:計算値 495.2044; 実測値: 495.2032。
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(1.50g,4.54mmol)およびHATU(2.07g,5.45mmol)の無水ジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下、室温で20分間攪拌した。該溶液に、2-ヒドロキシ-4-フルオロ-ベンジルアミン・塩酸塩(中間体135)(1.05g,5.9mmol)、続いてDMAP(1.39g,11.4mmol)を加え、反応混合物を60℃で90分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をヘキサン中40%〜60%酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、標記化合物(1.31g,64%収率)を固体として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 9.69 (1H, br s), 8.18 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.44 (2H, dd, J=6.6, 2.6 Hz), 7.30-7.35 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J=8.2, 6.7 Hz), 6.68 (1H, dd, J=10.4, 2.4 Hz), 6.54 (1H, dt, J=8.2, 2.4 Hz), 5.29 (2H, s), 4.36 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.97-4.05 (4H, m), 1.61 (6H, s)。
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(80mg,0.242mmol)のCH3CN/ジメチルホルムアミド(5mL:1mL)に、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)ピペリジン-2-オン・塩酸塩(中間体125)(69mg,0.266mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(139mg,0.266mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(169μL,0.968mmol)を加えた。該反応混合物を23℃で3時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、HCl(1N,25mL)水溶液を加えた。これを酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。粗物質を、溶離液としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)→(1:5)でシリカゲルカラムを用いるバイオテージシステム(Biotage system)で精製し、標記化合物(114mg,88%収率)を与えた。1HNMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.73 (1H, dd, (t), J = 6.0 Hz), 7.46 (2H, m), 7.35 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz) 7.0 (1H, m), 5.10 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J =15.0, 7.08 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 15.0, 5.56), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.64 (1H, m), 3.44 (1H, m), 2.45 (1H, m), 2.35 (1H, m), 1.86 (4H, m), 1.56 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 535。
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(0.142g,0.430mmol)のCH3CN:ジメチルホルムアミド(30mL:5mL)溶液に、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)アゼチジン-2-オン・塩酸塩(中間体120)(0.100g,0.43mmol)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(0.207g,0.470mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(280μL,1.72mmol)を加えた。該反応混合物を23℃で18時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、1N HCl(50mL)を加えた。これを酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチルを用いて、シリカゲルを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物(0.157g,72%収率)を与えた。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.58-7.30 (4H, m), 7.10 (1H, dd, J = 10.2, 2.5 Hz), 6.90 (1H, m), 5.20 (2H, s), 4.55 (2H, s), 4.04 (2H, m), 3.96 (2H, m), 3.78 (2H, t, J = 4.2 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.2 Hz), 1.58 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 506。
3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)(0.200g,0.60mmol)のCH3CN:ジメチルホルムアミド(30mL:5mL)溶液に、ベンゾ[b]チオフェン-7-イルメタンアミン・塩酸塩(中間体139)(0.069g,0.266mmol)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(0.347g,0.670mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(420μL,2.40mmol)を加えた。該反応混合物を、23℃で60時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、1N HCl(50mL)を加えた。これを酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液としてヘキサン:酢酸エチル(1:1)→(1:5)グラジエントを用いて、シリカゲルカラムを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物(0.279g,87%収率)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.11 (1H, dd, J = 5.6 Hz), 7.81 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.48-7.26 (6H, m), 5.09 (2H, s), 4.67 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.04 (2H, m), 3.90 (2H, m), 1.58 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 476。
3-(ベンジルオキシ)-10,10-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-4H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボン酸(中間体35)の無水ジメチルホルムアミド(4mL)溶液を、HATU(0.278g,0.70mmol)で処理し、10分間攪拌した。該反応混合液を、2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩(0.24g,0.8mmol)、続いてジメチルアミノピリジン(0.121g,0.97mmol)と処理し、次いで60℃で4時間攪拌した。これに続いて、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル(15mL)で溶解し、1.0N HCl(15mL)で洗浄した。該有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濾過し、濃縮し、乾燥する。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)で精製し、酢酸エチルで溶離した。該生成物を含むフラクションをプールし、濃縮し、乾燥し、エーテルでトリチュレートし、白色ガラス状個体として標記化合物(0.366g)を与えた。1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) δ ppm: 8.71-8.82 (1H, m), 7.84-7.95 (1H, br), 7.47-7.62 (4H, m), 7.27-7.40 (5H, m), 7.20 (1H, dt, J=8.5, 2.7 Hz), 5.15-5.21 (2H, br s), 4.48-4.60 (4H, m), 2.96 (2H, s), 2.94 (2H, s), 1.62-1.64 (6H, s)。
中間体149−174を、中間体140−148に記載したカップリング手順に従って調製した。
標記化合物は、3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体16)および4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.67 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.12-4.35 (2H, m, CH2), 4.52 (2H, d, J = 5.9 Hz, NCH2), 4.70 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.25 (2H, m, 芳香族), 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族), 7.71 (1H, ブロード t, NH)。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体7)および2-(アミノメチル)-5-フルオロ-N-メチルベンズアミド(中間体39)から調製されうる。白色結晶;mp 189-190℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 3.01 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 4.00 (2H, m, CH2), 4.08 (1H, m, CH), 4.50 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 4.71 (2H, s, OCH2), 5.38 (2H, s, OCH2), 6.88 (1H, ブロード q, NH), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.16 (1H, dd, J =2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.30-7.44 (6H, m, 芳香族), 8.55 (1H, ブロード t, NH). 元素分析 C24H23FN4O5:計算値 C 61.80, H 4.97, N 12.01. 計算値: C 61.84, H 4.82, N 12.00。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸から調製され、合成または中間体7および16、ならびに(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(中間体69)に記載された方法を用いて合成された。白色針状晶;mp 155-157℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.97-2.02 (1H, m, CH), 2.29-2.32 (1H, m, CH),.3.83-3.88 (2H, m, CH2), 4.15-4.31 (2H, m, CH2), 4.44 (2H, m, CH2), 4.53 (1H, m, CH), 5.34 (2H, s, OCH2), 7.08 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.31 (3H, m, 芳香族), 7.47 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.02 (1H, s, CH), 8.41 (1H, s, CH), 8.55 (1H, ブロード t, NH). 元素分析 C26H25FN6O4: 計算値 C 61.89, H 4.99, N 16.65. 実測値: C 61.67, H 5.13, N 16.61。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(中間体85)から調製されうる。白色結晶;mp 203℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ(ppm): 1.65 (6H, s, 2×CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, m, 2×CH2), 4.46 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.06 (1H, dd, J = 3 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.50 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.28 (1H, s, CH), 8.45 (1H, ブロード t, NH). 元素分析 C27H27FN6O4:計算値 C 62.54, H 5.25, N 16.21. 実測値: C 62.48, H 5.31, N 16.29。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および(2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル)メタンアミン(中間体87)から調製されうる。白色結晶;mp 183-185℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.65 (6H, s, 2×CH3), 2.52 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.64 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.33 (2H, s, OCH2), 7.29-7.55 (8H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 8.45 (1H, s, CH). 元素分析 C27H27FN6O4:計算値 C 62.54, H 5.25, N 16.21. 実測値: C 62.41, H 5.40, N 16.23。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)およびメチル 2-(アミノメチル)-5-フルオロベンゾエート(中間体38)から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.61 (6H, s, gem-Me), 3.88 (3H, s, OMe), 3.97 (2H, t, J = 5.5 Hz, CH2), 4.02 (2H, t, J = 5.5 Hz, CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 7.19 (1H, dt, J = 3, 8.5 Hz, Ar-H), 7.27-7.31 (3H, m, Ar-Hs), 7.48-7.50 (2H, m, Ar-Hs), 7.61 (1H, dd, J = 5.5, 8.5 Hz, Ar-H), 7.66 (1H, dd, J = 3, 9.5 Hz, Ar-H). LC/MS m/z 496 (M+H)。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および2-(アミノメチル)-N-シクロプロピル-5-フルオロベンズアミド(中間体40)から調製されうる。 LC/MS m/z 521 (M+H)。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)(モルホリノ)メタノン(中間体44)から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.59 (6H, s), 3.29 (2H, brs), 3.57 (2H, m), 3.74 (4H, s), 3.98 (4H, m), 5.26 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 7.03 (1H, dt, J=8.5, 2.5 Hz), 7.24-7.33 (3H, m), 7.42 (2 H, dd, J=8.6, 5.3 Hz), 7.47 (2H, dd, J=7.5, 2.0 Hz), 8.18 (1H, t, J=6.4 Hz); LC/MS m/z 551 (M+H)。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および2-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェノキシ)-1-モルホリノエタノン(中間体131)から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.59 (6H, s, gem-Me), 3.38, 3.54 (4H, br, NCH2), 3.62 (4H, m, OCH2), 3.96 (2H, m, NCH2), 4.01 (2H, m, OCH2), 4.55 (2H, s, OCH2), 4.55 (2H, d, J = 4.3 Hz, NCH2), 5.17 (2H, s, OCH2), 6.53 (1H, dd, J = 10, 2.1 Hz, Ar-H), 6.63 (1H, dt, J = 2.5, 8 Hz, Ar-H), 7.23-7.26 (1H, m, Ar-H), 7.28-7.30 (3H, m, Ar-Hs), 7.42-7.44 (2H, m, Ar-Hs), 8.00 (1H, t, J = 5.5 Hz, NH); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.74, 38.76, 42.30, 42.98, 45.38, 58.06, 66.55, 66.78, 66.91, 74.72, 76.27, 100.40, 100.61, 108.07, 108.23, 122.56, 128.37, 128.49, 128.84, 130.88, 130.96, 139.69, 141.36, 141.98, 156.70, 157.02, 157.10, 159.58, 162.04, 163.99, 162.86, 165.79. HRMS (ESI) C30H34N4O7F (M+H) 計算値 581.2412, 実測値 581.2393。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル ジメチルカーバメート(中間体133)から調製されうる。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.58 (6H, s, gem-Me), 2.92, 3.05 (2s, NMe), 3.96 (2H, m, NCH2), 4.00 (2H, m, OCH2), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz, NCH2), 5.26 (2H, s, OCH2), 6.84 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9 Hz, Ar-H), 6.87 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8 Hz, Ar-H), 7.25-7.33 (4H, m, Ar-Hs), 7.53 (2H, d, J = 〜7 Hz, Ar-Hs), 7.78 (1H, brt, J = 5 Hz, NH); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.68, 36.61, 36.89, 37.97, 42.97, 58.06, 74.73, 76.23, 110.58, 110.77, 113.06, 113.23, 126.55, 126.58, 128.31, 128.45, 128.91, 131.23, 131.31, 136.76, 140.70, 142.00, 150.60, 150.69, 154.50, 156.30, 159.79, 161.40, 163.37, 162.43. HRMS (ESI) C27H30N4O6F (M+H) 計算値 525.2149, 実測値 525.2163。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および4-フルオロ-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾニトリル(中間体111)の還元から生じる、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.44 (3H, m), 7.33 (3H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 3.0 Hz) 7.03 (1H, m), 5.21 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.85 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.23 (2H, m), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 521。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および4-フルオロ-2-(2-オキソアゼパン-1-イル)ベンゾニトリル(中間体113)の還元から生じる、1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)アゼパン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.80 (1H, dd, (t), J = 6.0 Hz), 7.46 (2H, m), 7.36 (4H, m), 7.08 (1H, dd, J = 9.8, 2.8 Hz), 7.0 (1H, m), 5.09 (2H, s), 4.43 (1H, dd, J =15.2, 7.1 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 15.2, 5.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.77 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.51 (2H, m), 1.76 (6H, m), 1.56 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 549。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル(中間体116)の還元から生じる、3-(2-(アミノメチル)フェニル)オキサゾリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.58-7.32 (7H, m), 7.22 (2H, t, J = 7.5 Hz), 5.08 (2H, s), 4.48 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.06-3.97 (4H, m), 3.88 (2H, m), 1.56 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 505。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および2-(2-オキソアゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル(中間体115)の還元から生じる、1-(2-(アミノメチル)フェニル)アゼチジン-2-オンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.67 (1H, brt, J = 6.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.3, 7.6 Hz), 7.53-7.50 (1H, dd, m), 7.34-7.24 (5H, m), 7.18 (1H, ddd(dt), J = 1.2, 7.4 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 1.2, 8.0 Hz), 5.27 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.01-3.95 (4H, m), 3.71 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.5 Hz), 1.60 (6H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 489。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および4-フルオロ-2-(チアゾール-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(中間体123)の還元から生じる、N-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)チアゾール-2-アミンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.92 (1H, s), 9.10 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 2.8, 12.3 Hz), 7.41-7.38 (2H, m), 7.32-7.28 (5H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.71 (1H, ddd(dt), J = 2.8, 8.3), 5.05 (2H, s), 4.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.01-3.98 (2H, m), 3.88-3.85 (2H, m), 1.54 (6H, s) LCMS (+ESI, M+H+) m/z 536。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および4-フルオロ-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イルアミノ)ベンゾニトリル(中間体124)の還元から生じる、N-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンから調製されうる。LCMS (+ESI, M+H+) m/z 551。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および4-フルオロ-2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)ベンゾニトリル(中間体117)の還元から生じる、3-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)オキサゾリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 9.48 (1H, dd, J = 8.6, 6.5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 9.6, 2.5 Hz), 7.08 (1H, td, J =8.6, 2.7 Hz), 5.21 (2H, s), 4.57 (2H, t, J = 7.7 Hz), 4.50 (2H, s), 4.07 (4H, m), 3.99 (2H, m), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 523。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾニトリル(中間体122)の還元から生じる、(S)-1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.82 (1H, ブロード s), 7.47 (2H, m), 7.35 (4H, m), 7.00 (1H, ブロード s), 5.09 (2H, s), 4.60-4.10 (3H, m), 4.02 (3H, m), 3.88 (2H, m), 3.53 (2H, ブロード s), 2.42-2.35 (2H, m), 1.94 (1H, m), 1.56 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, ブロード s), -0.01 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 665。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および(R)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンゾニトリル(中間体121)の還元から生じる、(S)-1-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-5-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)ピロリジン-2-オンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 8.82 (1H, ブロード s), 7.52-7.33 (7H, m), 7.02 (1H, ブロード s), 5.60 (2H, s), 4.60-4.20 (2H, m), 4.02 (3H, t, J = 5.0 Hz), 3.89 (3H, t, 5.0 Hz), 3.53 (2H, ブロード s), 2.51 (2H, s), 2.44-2.26 (2H, m), 1.94 (1H, ブロード s), 1.57 (3H, s), 1.55 (3H, s), 0.82 (9H, ブロード s), -0.02 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 665。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、およびN-(2-シアノ-5-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミド(中間体114)の還元から生じる、N-(2-(アミノメチル)-5-フルオロフェニル)-N-メチルアセトアミドから調製されうる。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.49-7.33 (6H, m), 7.15-7.06 (2H, m), 5.22 (2H, s), 4.41 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.25 (0.4H, s), 3.22 (2.6H, s), 1.85 (3H, s), 1.63 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 509。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および2-(アミノメチル)-5-フルオロベンゼンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.36 (2H, m), 7.30 (3H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 6.5 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 11.1, 2.5 Hz), 6.32 (1H, ddd, (dt), J = 8.6, 2.5 Hz), 5.19 (2H, s), 4.40 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (2H, t, J= 5.0 Hz), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 453。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および2-(アミノメチル)-N-エチル-5-フルオロベンゼンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.10 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH2), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 6.28 (1H, ブロード s, 芳香族), 6.31 (1H, m, 芳香族), 6.98 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.38 (3H, m, 芳香族), 7.49 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H30FN4O4 [M+H+]:計算値 481.2251: 実測値: 481.2254。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および(4-フルオロフェニル)-N-メトキシメタンアミンから調製されうる。白色結晶;mp 141℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.66 (6H, s, 2×CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 4.07 (4H, m, 2×CH2), 4.90 (2H, s, NCH2), 5.20 (2H, s, OCH2), 6.81 (2H, m, 芳香族), 7.26-7.30 (3H, m, 芳香族), 7.36 (2H, m, 芳香族), 7.44 (2H, m, 芳香族). HRMS (ESI+) C25H27FN3O5 [M+H+]:計算値 468.1935:実測値: 468.1916。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および(4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.66 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (4H, m, 2×CH2), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.27-7.34 (4H, m, 芳香族), 7.54 (2H, m, 芳香族), 7.74 (1H, dd, J = 6.2 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.71 (1H, s, CH), 8.80 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H25FN5O4S [M+H+]:計算値 522.1611:実測値: 522.1601。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)、および(4-フルオロ-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)フェニル)メタンアミンから調製されうる。白色結晶;mp 186℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.61 (6H, s, 2×CH3), 2.43 (3H, s, CH3), 4.02 (4H, m, 2×CH2), 4.80 (2H, d, J = 6.3 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 6.82 (1H, s, CH), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.52 (2H, m, 芳香族), 7.65 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.6 Hz, 芳香族), 7.69 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 9.32 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H28FN4O5 [M+H+]:計算値 519.2044:実測値: 519.2024。
標記化合物は、3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド-[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸(中間体27)および(4-フルオロ-2-ヨードフェニル)メタンアミンから調製されうる。白色固体。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.66 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.57 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.05 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.38 (3H, m, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.53 (2H, m, 芳香族), 7.56 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.0 Hz, 芳香族), 8.05 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C24H24FIN3O4 [M+H+]:計算値 564.0796;実測値: 564.0809。
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)(0.350g,0.62mmol)のアセトニトリル(12ml)および水(12ml)混合溶液を、2-メトキシピリジン-3-イルボロン酸(0.190g,1.24mmol)、炭酸ナトリウム(0.20g,1.88mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.15g)で処理した。反応混合物を脱気し、アルゴンを流し、90℃で30分間加熱した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.245g,72%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.37 (2H, ブロード, NCH2), 5.26 (2H, s, OCH2), 6.93 (1H,dd, J = 2.5 Hz および J = 9 Hz, 芳香族), 7.0 (1H,dd, J = 5 Hz および J = 7 Hz, 芳香族), 7.06 (1H, m, 芳香族), 7.3-7.5 (8H, m, 芳香および NH), 8.24 (1H, m, 芳香族). HRMS (ESI+) C30H30FN4O5 [M+H+]:計算値 545.2200;実測値: 545.2184。
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)(0.150g,0.266mmol)のアセトニトリル(10ml)および水(10ml)混合溶液を、フェニルボロン酸(0.042g,0.35mmol)、炭酸ナトリウム(0.062g,0.58mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.070g)で処理した。該反応混合物を脱気し、アルゴンを流し、90℃で30分間加熱した。次いで該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.124g,91%収率)を明黄色の固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, m, 2×CH2), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.02 (2H, m, 芳香族), 7.29-7.51 (12H, m, 芳香および NH). HRMS (ESI+) C30H29FN3O4 [M+H+]:計算値 514.2142;実測値: 514.2137。
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)(0.150g,0.27mmol)を、1H-ピラゾール-5-イルボロン酸(0.060g,0.54mmol)、炭酸ナトリウム(0.085g,0.81mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.070g)と反応し、シリカゲルクロマトグラフィー後、標記物質(0.085g,62%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, m, 2×CH2), 4.65 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.25 (2H, s, OCH2), 6.54 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.03 (1H, m, 芳香族), 7.25 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 7.35 (3H, m, 芳香族), 7.53 (2H, m, 芳香族), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.60 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.96 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C27H27FN5O4 [M+H+]:計算値 504.2047:実測値: 504.2068。
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)(0.277g,0.49mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)およびピペリジン(1.2ml)混合溶液を、アルゴン下でジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.020g)、トリフェニルホスフィン(0.010g)、ヨウ化銅(I)(0.010g)、続いて(トリメチルシリル)アセチレン(0.21ml,1.47mmol)で処理した。生じた混合物を密封し、50℃で1時間加熱した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.164g,63%収率)を明黄色の固体を与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.27 (9H, s, SiCH3), 1.64 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.71 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.19 (1H,dd, J = 2.6 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.3-7.37 (4H, m, 芳香族), 7.48-7.51 (2H, m, 芳香族), 7.75 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C29H33FN3O4Si [M+H+]:計算値 534.2224;実測値: 534.2229。
N-(4-フルオロ-2-(2-(トリメチルシリル)エチニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体178)(0.150g,0.28mmol)のメタノール(5ml)溶液を、炭酸カリウム(0.120g,0.84mmol)で処理し、生じた混合物を22℃で1時間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記物質(0.129g,100%収率)を明黄色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 3.31 (1H, s, CH), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 7.04 (1H, m, 芳香族), 7.21 (1H,dd, J = 2.6 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.42 (3H, m, 芳香族), 7.40 (1H,dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.52-7.54 (2H, m, 芳香族), 8.00 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H25FN3O4 [M+H]:計算値 462.1829;実測値: 462.1822。
N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体179)(0.150g,0.32mmol)のジメチルスルホキシド(5ml)溶液を、ニトロメタン(0.14ml,1.92mmol)、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)(0.241g,1.0mmol)(M. Kunishima et al., Tetrahedron, 55, 1999, 13159 -13170)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)(0.010g)で処理し、生じた混合物を22℃で16時間攪拌した。次いで、同量のニトロメタン、DMTMMおよびDMAPを加え、混合物をさらに24時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.122g,73%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (6H, s, 2×CH3), 2.39 (3H, s, CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.36 (1H, m, CH), 7.13 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.35 (4H, m, 芳香族), 7.50-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.58 (1H,dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.06 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H28FN4O5 [M+H+]:計算値 519.2044;実測値: 519.2059。
N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体179)(0.350g,0.76mmol)の酢酸エチル(10ml)および水(2ml)混合溶液を、重炭酸カリウム(0.230g,2.3mmol)、続いてジブロモホルムアルドキシム(0.354g,1.75mmol)(D.M. Vyas, Y. Chiang および T.W. Doyle, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 487-490)で処理し、生じた混合物を22℃で攪拌した。1時間後、同量の重炭酸カリウムおよびジブロモホルムアルドキシムを加え、混合物をさらに1.5時間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。エーテルからの残渣の再結晶により、標記物質(0.300g,68%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 6.60 (1H, s, CH), 7.17 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.36 (4H, m, 芳香族), 7.51-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.60 (1H,dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.01 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C27H25BrFN4O5 [M+H+]:計算値 583.0992;実測値: 583.0986。
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)(0.563g,1.00mmol)を、プロパルギルアルコール(0.18ml,3.2mmol)と中間体178に記載の条件を用いる反応により、標記物質(0.415g,85%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.39 (2H, d, J = 6.6 Hz, CH2), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz, CH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 6.99 (1H, m, 芳香族), 7.13 (1H,dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.22 (1H,dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.33-7.37 (3H, m, 芳香族), 7.44-7.47 (2H, m, 芳香族), 7.68 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C27H27FN3O5 [M+H+]:計算値 492.1935;実測値: 492.1939。
N-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体182)(0.280g,0.57mmol)およびトリエチルアミン(0.12ml,0.86mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を、0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(0.050ml,0.64mmol)と滴下して処理し、次いで30分間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.245g,75%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.65 (6H, s, 2×CH3), 3.10 (3H, s, SCH3), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.03 (2H, s, CH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.18 (1H,dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.36 (3H, m, 芳香族), 7.38 (1H,dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.49-7.51 (2H, m, 芳香族), 7.77 (1H, ブロード t, NH). MS (ESI+) m/e 570 [M+H+]。
3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート(中間体183)(0.100g,0.18mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液を、2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液(0.3ml,0.6mmol)と22℃で処理し、生じた混合物を30分間攪拌した。次いで該反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記物質(0.080g,88%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 2.43 (6H, s, 2×NCH3), 3.58 (2H, ブロード s, CH2), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.30 (2H, s, OCH2), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.18 (1H,dd, J = 3 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.38 (4H, m, 芳香族), 7.50-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.79 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C29H32FN4O4 [M+H+]:計算値 519.2408;実測値: 519.2407。
3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート(中間体183)(0.160g,0.28mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液を、ナトリウムチオメトキシド(0.026g,0.37mmol)と0℃で処理し、生じた混合物を2時間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.114g,78%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 2.28 (3H, s, SCH3), 3.45 (2H, s, SCH2), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 5.31 (2H, s, OCH2), 6.98 (1H, m, 芳香族), 7.15 (1H,dd, J = 3 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.32-7.38 (4H, m, 芳香族), 7.50-7.53 (2H, m, 芳香族), 7.80 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H29FN3O4S [M+H+]:計算値 522.1863;実測値: 522.1844。
N-(4-フルオロ-2-(3-(メチルチオ)-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体185)(0.110g,0.21mmol)のジクロロメタン(3ml)溶液を、3-クロロ過安息香酸(85%,0.120g,0.59mmol)と0℃で処理し、生じた混合物を22℃で30分間攪拌した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中酢酸エチルのグラジエント溶離液)により、標記物質(0.074g,64%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 3.03 (3H, s, SCH3), 4.03 (2H, s, SCH2), 4.05 (4H, m, 2×CH2), 4.65 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.27 (2H, s, OCH2), 7.06 (1H, m, 芳香族), 7.17 (1H,dd, J = 3 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.31-7.38 (6H, m, 芳香族), 8.12 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H29FN3O6S [M+H+]:計算値 554.1761;実測値: 554.1784。
N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)(0.200g,0.35mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.020mg)のエタノール(5ml)溶液にアルゴンを流し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml,1.4mmol)、酢酸パラジウム(II)(0.020g)およびジエチルホスファイト(0.15ml,1.16mmol)で処理した。次いで該反応混合液を密封し、80℃で18時間加熱した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中アセトニトリルのグラジエント溶離液)により、標記化合物(0.103g,51%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.36 (6H, t, J = 6.6 Hz, 2×CH3), 1.64 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.08-4.22 (4H, m, 2×OCH2), 4.78 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.29 (2H, s, OCH2), 7.21 (1H, m, 芳香族), 7.29-7.34 (3H, m, 芳香族), 7.45-7.52 (3H, m, 芳香族), 7.65-7.72 (1H, m, 芳香族), 8.67 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C28H34FN3O7P [M+H+]:計算値 574.2118;実測値: 574.2126。
ジエチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニルホスホネート(中間体187)(0.115g,0.20mmol)のテトラヒドロフラン(3ml)/エタノール(3mL)溶液を、1N水酸化ナトリウム水溶液(1.0ml,1.0mmol)で処理し、生じた混合物を45℃で2時間加熱した。次いで該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、島津自動分取用HPLCシステム(カラム YMC Pack C-18, 5μ, 20×250mm, グラジエント溶離液:アセトニトリル−水 0.1%トリフルオロ酢酸)で精製し、標記物質(0.070g,64%収率)を澄明油状物として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.62 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, m, 2×CH2), 4.18 (2H, m, OCH2), 4.75 (2H, ブロード d, J = 5 Hz, NCH2), 5.32 (2H, s, OCH2), 7.21 (1H, m, 芳香族), 7.30-7.33 (3H, m, 芳香族), 7.38-7.40 (2H, m, 芳香族), 7.47-7.52 (1H, m, 芳香族), 7.56-7.63 (1H, m, 芳香族), 8.56 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C26H30FN3O7P [M+H+]:計算値 546.1805;実測値: 546.1786。
N-(2-アミノ-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体169)(0.033g,0.073mmol)の無水テトラヒドロフラン(10mL)溶液に、塩化アセチル(5.7μL,0.08mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(38μL,0.22mmol)を加えた。該反応混合物を23℃で3時間攪拌した。次いで、NaHCO3(0.25M,20mL)を加え、該有機物質を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて、乾燥(MgSO4)し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル:ヘキサン(1:2→2:1)を用いて、シリカゲルを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物(0.025g,69%収率)を与えた。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ (ppm): 7.66 (1H, dd, J = 10.5, 2.8 Hz), 7.43-7.25 (6H, m), 6.87 (1H, ddd, (dt), J = 8.8, 2.6 Hz), 5.19 (2H, s), 4.47 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.19 (3H, s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 495。
メチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロベンゾエート(中間体154)(500mg,1.01mmol)のMeOH(10mL)およびCH3CN(5mL)懸濁液に、1N NaOH(2mL)を加え、該混合物を室温で2時間攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(YMC, C-18 ODS, 10〜25%CH3CN/H2O)で精製し、標記化合物(90mg,収率19%)をオフホワイトな粉末を与えた。LC/MS m/z 482 (M+H)。
2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロ安息香酸(中間体190)(59mg,0.12mmol)およびO-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(76mg,0.2mmol;アルドリッチ)のDMF(1mL)混合物を、20分間攪拌した。この混合物に、エタノールアミン(20mg,0.3mmol)を加え、続けて終夜攪拌した。該混合物を減圧濃縮し、CH2Cl2で溶解し、水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)し、濾過し、濃縮し、標記化合物(55mg,収率87%)を与えた。LC/MS m/z 525 (M+H)。
攪拌した(R)-N-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体166)(0.10g,0.150mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、1Mフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(180μL,0.18mmol)を23℃で加えた。該反応混合物を23℃で3時間攪拌した。次いで、1N NaHCO3水溶液(30mL)を加え、有機物質を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)→酢酸エチル100%を用い、シリカゲルカラムを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物(0.060g,73%収率)を与えた。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ (ppm): 7.55 (1H, dd, (t), 6.6 Hz), 7.43 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 9.5, 2.4 Hz), 7.03 (1H, m), 5.26 (2H, s), 4.57 (1H, m), 4.32 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.03 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.53 (2H, m), 2.69-2.56 (2H, m), 2.38 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 551。
(R)-N-(4-フルオロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体192)(0.045g,0.082mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)溶液に、塩化アセチル(12.8μL,0.180mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(31.4μL,0.180mmol)を加えた。該反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで、1N NaHCO3水溶液(30mL)を加え、該有機物質を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、溶離液として酢酸エチル/ヘキサン(1:1)→酢酸エチル100%を用い、シリカゲルカラムを用いるバイオテージシステムで精製し、標記化合物(0.032g,67%収率)を与えた。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.48 (3H, m), 7.33 (3H, m), 7.16 (1H, m), 7.03 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.60 (1H, m), 4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.0, 4.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.99 (3H, m), 2.62 (2H, m), 2.44 (1H, m), 2.09-1.92 (5H, m), 1.62 (3H, s), 1.61 (3H, s). LCMS (M+H)+ m/z 593。
攪拌した(R)-N-(4-フルオロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)-5-オキソピロリジン-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体192)(0.160g,0.291mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、トリエチルアミン(81μL,0.582mmol)および塩化メタンスルホニル(27μL,0.349mmol)を0℃で加えた。該反応混合物を23℃で4時間攪拌した。次いで水(50mL)を加え、有機物質をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物(0.178g,98%収率)を与えた。粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。LCMS (M+H)+ m/z 629。
(R)-(1-(2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル)-5-オキソピロリジン-2-イル)メチル メタンスルホネート(中間体194)(0.150g,0.239mmol)のDMF(10mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.019g,0.287mmol)を加えた。生じた混合物を50℃で6時間攪拌した。次いで水(50mL)を加え、有機物質を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をH2O(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物(0.125g,91%収率)を与えた。LCMS (M+H)+ m/z 576。
N-(ベンゾ[b]チオフェン-7-イルメチル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体147)(0.100g,0.21mmol)のジクロロエタン(10mL)溶液に、32%過酢酸水溶液(1.0mmol,200μL)を加えた。該反応混合物を、23℃で48時間攪拌した。水(50mL)を加え、有機物質をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物(0.106g,99%収率)を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.11(1H, t, J = 6.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8 Hz) 7.59-7.29 (9H, m), 5.15 (2H, s), 4.77 (2H, d, J = 6.5 Hz), 4.04 (2H, t , J = 5.0 Hz), 3.90 (2H, m), 1.59 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 508。
エチル 3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体7)(0.036g,0.15mmol)および4-フルオロベンジルアミン(0.11g,0.87mmol)の無水エチルアルコール(5ml)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)混合液を18時間加熱還流した。次いで溶媒を減圧下でエバポレートし、残渣を、酢酸エチルおよび0.1N塩酸で分離した。該有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒をエバポレートし、生じた固体をエタノールから再結晶し、標記アミド体(0.023g,47%収率)を白色結晶として与えた;mp 211℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 4.06 (4H, m, 2×CH2), 4.59 (2H, d, J = 7.6 Hz, NCH2), 4.61 (2H, s, OCH2), 7.09 (2H, m, 芳香族), 7.33 (2H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 12.06 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 320 [M+H+]。
エチル 3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体7)(0.100g,0.42mmol)を、4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン(0.23g,1.66mmol)と実施例1に記載したように反応させ、標記アミド体(0.101g,73%収率)を白色結晶として与えた;mp 206-208℃(酢酸エチル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 2.30 (3H, s, CH3), 4.06 (4H, m, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 4.60 (2H, s, OCH2), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.14 (2H, m, 芳香族), 7.81 (1H, ブロード t, NH), 12.09 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 334 [M+H+]。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体150)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 2.79 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 3.83 (2H, m, CH2), 4.02 (2H, m, CH2), 4.54 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 4.58 (2H, s, OCH2), 7.31 (2H, m, 芳香族), 7.38 (1H, m, 芳香族), 8.54 (1H, ブロード q, NH), 9.21 (1H, ブロード t, NH), 12.24 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C17H18FN4O5 [M+H+]:計算値 377.1261;実測値: 377.1249。
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体15)(0.050g,0.20mmol)を、4-フルオロベンジルアミン(0.11g,0.87mmol)と実施例1の調製に記載したように反応させ、標記アミド体(0.056g,84%収率)を白色結晶として与えた;mp 165-167℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (3H, d, J = 7.0 Hz, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.15-4.32 (2H, m, CH2), 4.61 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.08 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.82 (1H, ブロード t, NH), 12.06 (1H, s, OH). 元素分析 C16H16FN3O4:計算値 C 57.65, H 4.83, N 12.60. 実測値: C 57.44, H 4.69, N 12.37。
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体15)(0.090g,0.35mmol)を、4-フルオロ-3-メチルベンジルアミン(0.180g,1.3mmol)と実施例1の調製に記載したように反応させ、標記アミド体(0.068g,55%収率)を白色結晶として与えた;mp 134℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.30 (3H, s, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.13-4.32 (2H, m, CH2), 4.49-4.64 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.16 (2H, m, 芳香族), 7.79 (1H, ブロード t, NH), 12.09 (1H, s, OH). 元素分析 C17H18FN3O4:計算値 C 58.78, H 5.22, N 12.09. 実測値: C 58.57, H 5.55, N 11.90。
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体15)(0.075g,0.29mmol)を、3,4-ジクロロベンジルアミン(0.140g,0.8mmol)と実施例1の調製に記載したように反応させ、標記アミド体(0.085g,75%収率)を白色結晶として与えた;mp 192℃(酢酸エチル−ヘキサン)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.32 (2H, m, CH2), 4.50-4.68 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.20 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 8.0 Hz, 芳香族), 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz, 芳香族), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz, 芳香族), 7.86 (1H, ブロード t, NH), 11.92 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 384 [M+H+]. 元素分析 C16H15Cl2N3O4:計算値 C 50.02, H 3.94, N 10.94. 実測値: C 49.40, H 4.06, N 10.41。
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体15)(0.075g,0.30mmol)を、3-クロロ-4-フルオロベンジルアミン(0.14g,0.88mmol)と実施例1の調製に記載したように反応させ、標記アミド体(0.050g,46%収率)を白色結晶として与えた;mp 172℃(酢酸エチル−エーテル)。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 3.91 (2H, m, CH2), 4.17-4.32 (2H, m, CH2), 4.50-4.67 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.40 (1H, m, 芳香族), 7.85 (1H, ブロード t, NH), 11.95 (1H, s, OH). 元素分析 C16H15ClFN3O4:計算値 C 52.25, H 4.11, N 11.42. 実測値: C 51.99, H 4.01, N 11.09。
エチル 3-ヒドロキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体15)(0.075g,0.30mmol)を、3,4-ジメチルベンジルアミン(0.15g,1.1mmol)と実施例1の調製に記載したように反応させ、標記アミド体(0.033g,33%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 2.28 (3H, s, CH3), 2.29 (3H, s, CH3), 3.90 (2H, m, CH2), 4.16-4.30 (2H, m, CH2), 4.50-4.65 (3H, m, NCH2 および OCH), 7.08-7.17 (3H, m, 芳香族), 7.78 (1H, ブロード t, NH), 12.17 (1H, s, OH). MS (ESI+) m/z 344 [M+H+]。
N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-ベンジルオキシ-9-メチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体140)(0.268g,0.56mmol)の酢酸エチル(25ml)およびエタノール(25ml)混合溶液を、10%パラジウム活性炭(0.09g)によって1気圧の水素下で25℃にて2.5時間水素化し、標記エステル体(0.121g,56%収率)を白色固体として与えた。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 1.57 (3H, d, J = 6.7 Hz, CH3), 2.79 (3H, d, J = 4.6 Hz, NCH3), 3.70 (1H, m, CH), 3.87 (1H, m, CH), 3.98 (1H, m, CH), 4.15 (1H, m, CH), 4.55 (2H, m, NCH2), 4.62 (1H, q, J = 6.6 Hz, OCH), 7.25-7.44 (3H, m, 芳香族), 8.59 (1H, ブロード q, NH), 9.39 (1H, ブロード , NH), 12.18 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C18H20FN4O5 [M+H+]:計算値 391.1418; 実測値: 391.1431。
実施例10−14は、エチル 9-エチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートおよび実施例1の合成に記載した方法に従って示したアミンから調製されうる。エチル 9-エチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートを、中間体15を調製するために用いられる方法に従って調製した。
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.93 (1H, m, CH), 2.15 (1H, m, CH), 3.88 (2H, m, CH2), 4.2-4.29 (2H, m, CH2), 4.46 (1H, m, CH), 4.53-4.69 (2H, m, CH2), 7.06 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.82 (1H, ブロード t, NH), 12.05 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C17H19FN3O4 [M+H+]:計算値 348.1360;実測値: 348.1355。
標記化合物は、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH3), 1.91 (1H, m, CH), 2.16 (1H, m, CH), 2.30 (3H, s, CH3), 3.87 (2H, m, CH2), 4.2-4.30 (2H, m, CH2), 4.46 (1H, m, CH), 4.48-4.65 (2H, m, CH2), 7.01 (1H, m, 芳香族), 7.14 (2H, m, 芳香族), 7.81 (1H, ブロード t, NH), 12.07 (1H, s, OH). 元素分析 C18H20FN3O4:計算値 C 59.82, H 5.57, N 11.62;実測値: C 59.53, H 5.86, N 11.42。
標記化合物は、(3,4-ジクロロフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.91 (1H, m, CH), 2.15 (1H, m, CH), 3.85 (2H, m, CH2), 4.19-4.28 (2H, m, CH2), 4.45 (1H, m, CH), 4.48-4.66 (2H, m, CH2), 7.19 (1H, m, 芳香族), 7.43 (2H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 11.88 (1H, s, OH). 元素分析 C17H17Cl2N3O4:計算値 C 51.27, H 4.30, N 10.55;実測値: C 51.16, H 4.21, N 10.34。
標記化合物は、(3,4-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.87 (1H, m, CH), 2.12 (1H, m, CH), 2.26 (3H, s, CH3), 2.27 (3H, s, CH3), 3.83 (2H, m, CH2), 4.17-4.26 (2H, m, CH2), 4.41 (1H, m, CH), 4.45-4.64 (2H, m, CH2), 7.05-7.24 (3H, m, 芳香族), 7.75 (1H, ブロード t, NH), 12.13 (1H, s, OH). 元素分析 C19H23N3O4:計算値 C 63.85, H 6.49, N 11.76;実測値: C 63.55, H 6.48, N 11.74。
標記化合物は、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.92 (1H, m, CH), 2.17 (1H, m, CH), 3.88 (2H, m, CH2), 4.18-4.32 (2H, m, CH2), 4.46 (1H, m, CH), 4.5-4.68 (2H, m, CH2), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.40 (1H, m, 芳香族), 7.84 (1H, ブロード t, NH), 11.93 (1H, s, OH). 元素分析 C17H17ClFN3O4:計算値 C 53.48, H 4.48, N 11.00;実測値: C 53.25, H 4.49, N 10.79。
実施例15−16は、3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸、ならびに中間体140および実施例9の合成に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸を、中間体16を調製するために用いられた方法に従って調製した。
標記化合物は、中間体39から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.98 (1H, m, CH), 2.28 (1H, m, CH), 3.06 (3H, d, J = 4.5 Hz, NCH3), 3.86 (2H, m, CH2), 4.14-4.29 (2H, m, CH2), 4.48 (1H, m, CH), 4.60 (2H, m, CH2), 6.2 (1H, ブロード, NH), 7.14-7.21 (2H, m, 芳香族), 7.54 (1H, m, 芳香族), 8.85 (1H, ブロード t, NH), 12.1 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H22FN4O5 [M+H+]:計算値 405.1574;実測値: 405.1579。
標記化合物は、実施例9に記載された同様の手順に従って、N-(4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9-エチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体151)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 0.94 (3H, t, J = 7.5 Hz, CH3), 1.88 (1H, m, CH), 2.27 (1H, m, CH), 3.68 (1H, m, CH), 3.87 (1H, m, CH), 4.0 (1H, m, CH), 4.19 (1H, m, CH), 4.36-4.49 (3H, m, CH2 および CH), 7.43 (1H, m, 芳香族), 7.56 (2H, m, 芳香族), 8.32 (1H, m, CH), 9.05 (1H, m, CH), 9.3 (1H, ブロード t, NH), 12.04 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H20FN6O4 [M+H+]:計算値 415.1530;実測値: 415.1515。
実施例17−18は、エチル 3-ヒドロキシ-9-イソプロピル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートおよび実施例1の合成に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。エチル 3-ヒドロキシ-9-イソプロピル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレートは、中間体15を調製するために用いられた方法に従って調製されうる。
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.7 Hz, CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3), 2.54 (1H, m, CH), 3.77 (2H, m, CH2), 4.3 (2H, m, CH2), 4.40 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 4.50-4.72 (2H, m, CH2), 7.09 (2H, m, 芳香族), 7.34 (2H, m, 芳香族), 7.82 (1H, ブロード t, NH), 12.04 (1H, s, OH). 元素分析 C18H20FN3O4:計算値 C 59.82, H 5.57, N 11.62;実測値: C 59.22, H 5.81, N 11.50。
標記化合物は、(4-フルオロ-3-メチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 0.80 (3H, d, J = 6.6 Hz, CH3), 1.13 (3H, d, J = 7.1 Hz, CH3), 2.30 (3H, s, CH3), 2.54 (1H, m, CH), 3.77 (2H, m, CH2), 4.3 (2H, m, CH2), 4.40 (1H, ブロード s, CH), 4.46-4.68 (2H, m, CH2), 7.02 (1H, m, 芳香族), 7.17 (2H, m, 芳香族), 7.80 (1H, ブロード t, NH), 12.07 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H23FN3O4 [M+H+]:計算値 376.1673;実測値: 376.1671。
エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体25)(3.0g,11.19mmol)のDMF(20mL)およびエタノール(10mL)溶液に、トリエチルアミン(1.55mL)、続いて4-フルオロベンジルアミン(3.82mL,33.57mmol)を加えた。該混合物を90℃で2時間攪拌し、次いで濃縮した。生じた油状物を酢酸エチル(50mL)および1N HCl水溶液(35mL)で分離した。該水層を酢酸エチル(20mL)で逆抽出し、有機層を合わせて、H2O(4×20mL)および飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。茶色の残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を濾過し、エーテルで洗浄した。薄茶色の固体を、95:5 MeOH/H2Oから再結晶し、標記化合物を無色の針状晶(3.18g,82%収率)を与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, s), 7.77 (1H, brs), 7.30 (2H, dd, J = 8.4, 5.3 Hz), 7.04 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.57 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) C17H19FN3O4:計算値 348.13597;実測値: 348.1365. 元素分析 C17H18FN3O4:計算値 C, 58.78; H, 5.22; N, 12.09. 実測値: C, 58.38; H, 5.23; N, 11.80。
エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体25)(4mL,1mmol)、Et3N(0.14mL,1mmol)および3-メチル-4-フルオロベンジルアミン(0.418g,3mmol)のDMF溶液を90℃で5時間加熱した。該反応混合物を冷却し、生成物を、溶離液としてMeOH/H2O−0.1%CF3CO2Hを用いる逆相分取用HPLCで単離した。所望の物質を含むフラクションを合わせ、濃縮し、標記化合物(0.19g,52%収率)を黄色粉末として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.99 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.09 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.54 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (4H, s), 2.27 (3H, s), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) C18H21FN3O4:計算値 362.1516;実測値: 362.1509. 元素分析 C18H20FN3O4 + 0.07H2O:計算値 C, 59.26; H, 5.55; N, 11.48. 実測値: C, 58.88; H, 5.36; N, 11.34。
実施例21−41は、エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体25)、および実施例1,19および20の合成に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。
標記化合物は、中間体69から調製されうる。固体, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.93 (1H, s), 9.29 (1H, t, J = 6.2 Hz), 9.05 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.57-7.53 (2H, m), 7.43 (1H, td, J = 7.9, 1.7 Hz), 4.44 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.56 (6H, s). HRMS (M+H) C19H20N6O4F:計算値 415.15302;実測値: 415.1520. 元素分析 C19H19N6O4F:計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58;実測値: C, 54.95; H, 4.67; N, 20.27; F, 4.56。
標記化合物は、中間体70から調製されうる。固体, 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.07 (1H, s), 9.46 (1H, bs), 9.33 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 11.1, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 8.2 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.98 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.58 (6H, s). HRMS (M+H) C19H20N6O4F:計算値 415.15302;実測値: 415.1520. 元素分析 C19H19N6O4F+1.25H20:計算値 C, 52.23; H, 4.96; N, 19.23; F, 4.35;実測値: C, 52.29; H, 4.66; N, 19.23; F, 4.35。
標記化合物は、中間体73から調製されうる。固体, 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.09 (1H, s), 7.91 (1H, brs), 7.31-7.28 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 6.84 (1H, td, J = 8.1, 2.4 Hz), 4.66 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 3.89-3.87 (4H, m), 2.94-2.92 (4H, m), 1.59 (6H, s). HRMS (M-H) C21H24N4O5F:計算値 431.17307;実測値: 431.1719. 元素分析 C21H25N4O5F:計算値 C, 58.32; H, 5.82; N, 12.95; F, 4.39;実測値: C, 58.13; H, 5.81; N, 12.79; F, 4.33。
標記化合物は、中間体74から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.01 (1H, s), 7.80 (1H, brs), 7.28-7.24 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 1.8 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.01 (4H, s), 3.85-3.84 (4H, m), 3.17-3.15 (4H, m), 1.60 (6H, s). HRMS (M-H) C21H24N4O5F:計算値 431.17307;実測値: 431.1729. 元素分析 C21H25N4O5F:計算値 C, 58.32; H, 5.82; N, 12.95; F, 4.39;実測値: C, 58.23; H, 5.73; N, 12.82; F, 4.21。
標記化合物は、3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-アミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.05 (1H, s), 7.46 (1H, brs), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.02 (4H, s), 3.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.95 (2H, m), 1.59 (6H, s). HRMS (M+H) C19H22N3O4Cl2:計算値 426.09875;実測値: 426.0996. 元素分析 C19H21N3O4Cl2: C, 53.53; H, 4.96; N, 9.85; Cl, 16.63;実測値: C, 53.57; H, 4.96; N, 9.76; Cl, 16.63。
標記化合物は、3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-アミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.09 (1H, s), 7.15 (2H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 6.97 (2H, t, J = 8.5 Hz), 4.02 (4H, s), 3.44 (2H, q, J = 13.9, 6.9 Hz), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.98-1.92 (2H, m), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) C19H23N3O4F:計算値 376.16727;実測値: 376.1687. 元素分析 C19H22N3O4F:計算値 C, 60.79; H, 5.90; N, 11.19; F, 5.06;実測値: C, 60.70; H, 5.87; N, 11.14; F, 4.92。
標記化合物は、中間体76から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.07 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 6.44 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.2, 2.7 Hz), 4.92 (1H, dd, J = 14.0, 8.8 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 4.02-3.97 (2H, m), 3.99 (2H, s), 3.87-3.82 (1H, m), 3.45-3.41 (1H, m), 3.30-3.20 (2H, m), 2.46-2.32 (2H, m), 2.00-1.88 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.53 (3H, s). HRMS (M-H) C21H26N4O6FS:計算値 481.15572;実測値: 481.1570. 元素分析 C21H25N4O6FS:計算値 C, 52.49; H, 5.24; N, 11.66; F, 3.95; S, 6.67;実測値: C, 52.29; H, 5.37; N, 11.40; F, 3.91; S, 6.70。
標記化合物は、中間体102から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.86 (1H, s), 8.58 (1H, brs), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.27-7.24 (1H, m), 4.76 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (4H, s), 1.63 (6H, s). HRMS (M+H) C16H17F2N4O4:計算値 367.1218;実測値: 367.1230。
標記化合物は、中間体103から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.80 (1H, brs), 8.64 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.02 (4H, s), 1.61 (6H, s). HRMS (M+H) C17H18ClN4O4:計算値 365.1017;実測値: 365.1028. 元素分析 C16H17ClN4O4・0.25H2O・0.5CF3CO2H:計算値 C, 47.90; H, 4.26; N, 13.14, Cl, 8.32;実測値: C, 47.88; H, 3.98; N, 12.94, Cl, 8.57。
標記化合物は、(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.88 (1H, s), 7.76-7.84 (1H, br), 7.53 (1H, dd, J=6.3, 2.0 Hz), 7.26-7.29 (H, m), 7.07-7.14 (1H, m), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.41, 157.79, 151.99, 146.52, 134.91, 132.89, 128.44, 128.39, 125.30, 117.04, 116.86, 77.69, 75.84, 58.21, 43.22, 41.98, 28.11. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FBr:計算値 426.04648;実測値: 426.0468。
標記化合物は、(3,4-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.74 (1H), 7.04-7.15 (3H, m), 4.56 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.00-4.07 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.26 (3H, s), 1.57 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.92, 158.58, 151.61, 146.22, 137.37, 136.47, 134.53, 130.23, 129.11, 126.12, 125.12, 75.93, 58.10, 43.42, 43.00, 28.04, 19.85, 19.53. HRMS [M+H]+ C19H24N3O4:計算値 358.17669;実測値: 358.1783。
標記化合物は、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.88 (1H, br s), 7.80 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J=6.7, 2.1 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.13 (1H, t, J=8.5 Hz), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.41, 157.82, 151.99, 146.52, 134.54, 130.02, 127.58, 127.52, 125.32, 121.61, 117.18, 117.01, 75.84, 58.21, 43.23, 42.08, 28.11. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FCl:計算値 382.09644;実測値: 382.0980。
標記化合物は、(3,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。明茶色の固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.77 (1H), 7.30-7.36 (2H, m), 7.27 (1H, s), 4.59 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.01-4.06 (4H, m), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.22, 158.36, 151.98, 151.17, 146.35, 134.33, 125.74, 123.70, 123.67, 117.87, 117.73, 116.88, 116.73, 75.90, 58.13, 43.42, 42.28, 28.06. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4F2:計算値 366.12655;実測値: 366.1269。
標記化合物は、(4-クロロフェニル)メタンアミンから調製されうる。薄桃色の固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.77 (1H, br), 7.33-7.35 (2H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 4.59 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.04 (4H, ddd, J=14.0, 7.9, 2.7 Hz), 1.58 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.12, 158.48, 151.87, 146.28, 135.72, 133.98, 129.92, 129.18, 129.09, 125.90, 75.92, 58.12, 43.45, 42.61, 28.06. HRMS [M+H]+ C17H19N3O4Cl:計算値 364.10642;実測値: 364.1060。
標記化合物は、(2,4-ジフルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.86 (1H, t, J=5.6 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 6.83-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.01-4.06 (4H, m), 1.59 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.09, 158.43, 151.81, 146.22, 131.30, 131.25, 131.22, 131.18, 125.87, 120.37, 120.34, 111.85, 111.82, 111.68, 111.65, 104.47, 104.27, 104.07, 75.94, 58.12, 43.43, 37.00, 28.07. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4F2:計算値 366.12655;実測値: 366.1281。
標記化合物は、(2-クロロ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.05 (1H, br), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 6.0 Hz), 7.17 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 6.99 (1H, td, J=8.2, 2.7 Hz), 4.66 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.04 (4H, s), 1.60 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.88, 163.30, 161.31, 158.70, 151.77, 146.08, 134.55, 134.47, 131.65, 131.58, 130.70, 130.67, 126.12, 117.48, 117.28, 114.68, 114.51, 109.67, 75.99, 58.10, 43.51, 40.82, 28.08. HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FCl:計算値 382.09644;実測値: 382.0987。
標記化合物は、(2,4-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.08 (1H, brs), 7.63 (1H, br), 7.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.00-7.05 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=5.8 Hz), 4.01 (4H, s), 2.32 (3H, s), 2.32 (3H, s), 1.55 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.97, 157.98, 151.74, 146.35, 137.95, 136.22, 131.90, 131.67, 128.38, 127.10, 125.64, 75.84, 58.21, 43.21, 41.15, 28.07, 21.11, 19.13. HRMS [M+H]+ C19H24N3O4:計算値 358.17669;実測値: 358.1771。
標記化合物は、(3,5-ジメチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.09 (1H, s), 7.72-7.80 (1H, br), 6.95 (1H, s), 6.94 (2H, s), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.00-4.04 (4H, s), 2.32 (6H, s), 1.57 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.19, 157.89, 151.73, 146.44, 138.71, 137.25, 129.58, 125.61, 125.48, 75.86, 58.23, 43.18, 43.06, 28.08, 21.38. HRMS [M+H]+ C19H24N3O4:計算値 358.17669;実測値: 358.1758。
標記化合物は、(4-フルオロ-2-メチルフェニル)メタンアミンから調製されうる。オフホワイトな固体、1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.97 (1H, s), 7.64 (1H, br), 7.23 (1H, dd, J=8.2, 5.8 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 4.57 (2H, d, J=6.1 Hz), 4.02 (4H, s), 2.36 (3H, s), 1.56 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.07, 163.40, 161.44, 157.82, 151.86, 146.43, 138.81, 138.75, 130.78, 130.75, 129.97, 129.90, 125.42, 117.69, 117.52, 113.20, 113.03, 75.81, 58.23, 43.21, 40.71, 28.09, 19.32. HRMS [M+H]+ C18H21N3O4F:計算値 362.15162;実測値: 362.1521。
標記化合物は、中間体37から調製されうる。白色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm:12.00 (1H, s), 8.15-8.20 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.73 (1H, br), 7.58-7.65 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J=7.8, 5.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J=10.1, 7.9 Hz), 5.02 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.99 (4H, ddd, J=13.8, 8.0, 2.9 Hz), 1.49 (6H, s). 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.01, 160.13, 158.12, 157.77, 151.87, 146.51, 132.72, 132.68, 128.59, 128.56, 127.86, 126.54, 126.46, 125.42, 124.45, 123.23, 121.65, 121.60, 109.00, 108.84, 75.76, 58.21, 43.14, 40.86, 27.99. HRMS [M+H]+ C21H21N3O4F:計算値 398.15162;実測値: 398.1536。
標記化合物は、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンアミンから調製されうる。HRMS [M+H]+ C18H2FN3O5: 378.1465;実測値: 378.1480. 明黄色結晶;1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.58 (6H. s, gem-ジ-Me), 3.88 (3H, s, OMe), 4.00 (4H, s, CH2), 4.53 (2H, d, J = 6.5 Hz, CH2), 6.61-6.64 (2H, m, Ar-Hs), 7.24 (1H, m, Ar-Hs); 13C NMR (CDCl3, 125.8 Hz) δ ppm: 28.03 (CH3), 38.79 (CH2), 43.09 (CH2), 55.72 (CH3), 58.27 (CH2), 75.78 (C), 99.15, 99.35 (d, J = 27 Hz, CH), 106.97, 107.14 (d, J = 21 Hz, CH), 121.17, 121.20 (d, J = 3.8 Hz, C), 125.75 (C), 130.44, 130.51 (d, J = 9.6 Hz, CH), 146.26 (C), 151.50 (C), 157.87 (C=O), 158.77, 158.83 (d, J = 9.6 Hz, C), 162.63, 164.48 (d, J = 234 Hz, CF), 167.81 (C=O); HRMS (ESI) C18H21FN3O5 (M+H) 計算値 378.1465, 実測値 378.1480; UV (MeOH) λmax 219nm (ε 1.66×104), 245 (ε 9.69×103), 305 (ε 7.70×103);元素分析 C18H20FN3O5・0.2H2O:計算値 C 55.95, H 5.48, N 10.88;実測値 C 55.99, H 5.11, N 10.63。
実施例42−43は、エチル 9,9-ジエチル-3-ヒドロキシ-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体31)および実施例1,19および20に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, br), 7.76 (1H, br), 7.30 (2H, m), 7.06 (2H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00, (4H, m), 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 0.86 (6H, t, J = 7.3 Hz). 13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.36, 163.46, 157.87, 151.61, 143.23, 133.14, 129.50, 125.58, 115.99, 115.82, 80.89, 58.46, 43.13, 42.50, 31.36, 7.79. HRMS [M+H]+ C19H23N3O4F: 計算値 376.16727;実測値: 376.1675。
標記化合物は、3-メチル, 4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.99 (1H, br), 7.74 (1H, br), 7.15-7.09 (2H, m), 6.99 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.00, (4H, m), 2.27 (1H, s), 1.93 (2H, m), 1.86 (2H, m), 0.84 (6H, t, J = 7.3 Hz). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.32, 161.97, 160.02, 157.84, 151.56, 146.23, 132.83, 130.96, 126.64, 125.59, 115.38, 80.88, 58.48, 43.11, 42.52, 31.36, 14.66, 7.79. HRMS [M+H]+ C20H25N3O4F: 計算値390.18292;実測値: 390.1835。
実施例44−45は、3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-4H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサゼピン-2-カルボキシレート(中間体36)および実施例1,19および20に記載された方法に従って示したアミンから調製されうる。
標記化合物は、4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.97 (1H, s), 7.72 (1H, br), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.5 Hz), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.57 (2H, br), 3.67 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.95 (2H, p, J = 6.1 Hz), 1.57 (6H, s). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.32, 163.45, 161.49, 158.20, 153.63, 147.44, 133.17, 129.50, 129.43, 124.70, 115.97, 115.81, 82.29, 60.87, 42.47, 38.68, 27.82, 27.30. HRMS [M+H]+ C18H21N3O4F: 計算値 362.15162;実測値: 362.1530。
標記化合物は、3-メチル, 4-フルオロベンジルアミンから調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.00 (1H, s), 7.70 (1H, br), 7.14 (1H, m), 7.1 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.56 (2H, br), 4.54 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.27 (3H, s), 1.95 (2H, p, J = 6.1 Hz), 1.57 (6H, s). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.26, 164.98, 160.02, 158.22, 153.59, 147.44, 132.82, 130.97, 126.58, 125.46, 124.75, 115.38, 82.30, 60.87, 42.51, 38.68, 27.83, 27.31, 14.66. HRMS [M+H]+ C19H23N3O4F: 計算値376.16727;実測値: 376.1686。
実施例46−52は、実施例46に提供される方法に従って、示した中間体から調製されうる。
3-ベンジルオキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボン酸 4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ)ベンジルアミド(中間体157)(187mg,0.32mmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)の溶液を、室温で2.5時間攪拌し、混合物を濃縮後、乾燥した。残渣の油状物を95%エタノールから再結晶し、標記化合物(120mg,0.25mmol,収率77%)を白色結晶性粉末として与えた。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.57 (6H, s, Me), 3.51, 3.64 (4H, brs, NCH2), 3.70 (4H, m, OCH2), 3.99 (4H, s, NCH2, OCH2), 4.60 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2), 4.76 (2H, s, OCH2), 6.59 (1H, dd, J = 10, 2.5 Hz, Ar-H), 6.63 (1H, dt, J = 2.5, 8 Hz, Ar-H), 7.29 (1H, dd, J = 6.5, 8.5 Hz, Ar-H), 8.25 (1H, t, J = 6 Hz, NH), 12.2 (br, OH). 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.93 (CH3), 38.44 (NCH2), 42.39 (NCH2), 43.14 (NCH2), 45.31 (NCH2), 58.19 (OCH2), 66.40 (OCH2), 66.59, 66.86 (OCH2), 75.94 (C), 100.26, 100.46 (d, J = 26 Hz, CH), 108.19, 108.36 (d, J = 21 Hz, CH), 122.03, 122.06 (d, J = 3 Hz, C), 125.84 (C), 131.06, 131.14 (d, J = 11 Hz, CH), 146.37 (C), 151.46 (C), 157.06, 157.14 (d, J = 11 Hz, C), 157.96 (C=O), 162.25, 164.21 (d, J = 248 Hz, CF), 165.47 (C=O), 168.23 (C=O); HRMS 計算値 C23H28N4O7F (M+H) 計算値 491.1942, 実測値 491.1958; UV (MeOH) λmax 249nm (ε 7.84×103), 290 nm (ε 3.06×103), 303 nm (ε 2.2×103); 元素分析 C23H27N4O7F・1.7H2O: 計算値 C 53.01, H 5.88, N 10.75;実測値 C 52.53, H 5.37, N 10.48。
標記化合物は、メチル 2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロベンゾエート(中間体154)から調製されうる。白色固体;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, br s), 8.76 (1H, t, J=6.77 Hz), 7.69 (1H, dd, J=9.2, 2.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 4.71 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.97 (4H, s), 3.89-3.94 (3H, m), 1.56 (6H, s); HRMS (ESI) C19H20FN4O6 (M+H) 計算値 406.1414, 実測値 406.1432。
標記化合物は、2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロ安息香酸(中間体190)から調製されうる。白色固体;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.92 (1H, br s), 8.68 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.7, 2.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.30 (1H, dt, J=8.1, 2.8 Hz), 4.78 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (4H, s), 1.58 (6H, s); HRMS (ESI) C18H18FN3O6 (M+H) 計算値 392.1258, 実測値 392.1250。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(メチルカルバモイル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体143)から調製されうる。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.97 (1H, br s), 9.46 (1H, br s), 8.55-8.51 (1H, m), 7.40-7.38 (1H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.97 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 4.9 Hz), 2.80 (3H, d, J = 4.6 Hz), 1.55 (6H, s). HRMS (M+H) C19H22FN4O5:計算値 405.1574;実測値: 405.1588。
標記化合物は、N-(2-(シクロプロピルカルバモイル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体155)から調製されうる。白色固体;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.98 (1H, br s), 8.84 (1H, t, J=7.32 Hz), 7.48 (1H, dd, J=9.0, 5.3 Hz), 7.05-7.16 (2H, m), 6.20-6.31 (1H, br s), 4.56 (2 H, d, J=6.6 Hz), 3.92-4.02 (4H, m), 2.90 (1H, dt, J=7.1, 3.3 Hz), 1.59 (6H, s), 0.88 (2H, q, J=6.6 Hz), 0.57-0.66 (2H, m); HRMS (ESI) C21H23FN4O5 (M+H) 計算値 431.1731, 実測値 431.1734。
標記化合物は、N-(2-((2-アミノエチル)カルバモイル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体191)から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.98 (1H, br s), 8.88 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.51 (1H, dd, J=8.2, 5.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.5, 2.8 Hz), 7.14 (1H, dt, J=8.3, 2.6 Hz), 6.57-6.63 (1H, m), 4.58 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.00 (4H, s), 3.87 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.63-3.68 (2H, m), 1.60 (6H, s); HRMS (ESI) C20H23FN4O6 (M+H) 計算値 435.1680, 実測値 435.1700。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体156)から調製されうる。白色固体;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, s), 8.46 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.5, 5.5 Hz), 7.10 (1H, dt, J=8.4, 2.4 Hz), 6.94 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 4.00 (4H, s), 3.79-3.88 (2H, br), 3.78 (2H, br), 3.61 (2H, br), 3.31-3.40 (2H, br), 1.61 (6H, s); HRMS (ESI) C22H25FN4O6 (M+H) 計算値 461.1836, 実測値 461.1852。
実施例53−60は、実施例1,19および20の合成に記載された方法に従って、エチル 3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(中間体25)および示したアミンから調製されうる。
標記化合物は、中間体89から調製されうる。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.66 (1H, bs), 8.07 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J= 8.7, 5.9 Hz), 7.35 (1H, s), 7.25-7.21 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.42 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.01 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS [M+H]+ C20H21N5O4F: 計算値 414.15777;実測値: 414.1563. 元素分析 C20H20N5O4F・0.25H2O: 計算値 C, 57.48; H, 4.94; N, 16.76; F, 4.55;実測値: C, 57.77; H, 4.89; N, 16.29; F, 4.48。
標記化合物は、中間体97から調製されうる。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.82 (1H, s), 8.70 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.39 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.9, 4.9 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.01 (4H, s), 1.62 (6H, s). HRMS (M+H) C19H20FN6O4: 計算値 415.1530;実測値: 415.1544. 元素分析 C19H19FN6O4: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28, F, 4.58;実測値: C, 54.83; H, 4.51; N, 19.89, F, 4.56。
標記化合物は、中間体93から調製されうる。白色固体。36%収率。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.96 (1H, s), 8.42-8.39 (2H, m), 7.14-7.11 (1H, m), 4.97 (1H, dd J = 14.3, 8.8 Hz), 4.37 (1H, dd, J = 14.3, 4.0 Hz), 4.00 (4H, s), 3.86-3.80 (1H, m), 3.75-3.70 (1H, m), 3.34-3.24 (2H, m), 2.44-2.39 (2H, m), 2.08-2.00 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.57 (3H, s). HRMS [M+H]+ C21H26N4O6FS: 計算値 481.15572; 実測値: 481.1559. 元素分析 C21H25N4O6FS: 計算値 C, 52.49; H, 5.24; N, 11.66; S, 6.67; F, 3.95; 実測値: C, 52.43; H, 5.21; N, 11.61; S, 6.56; F, 4.16。
標記化合物は、中間体95から調製されうる。白色固体。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.86 (1H, s), 8.76 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.22 (1H, s), 7.48-7.47 (2H, m), 7.29-7.26 (1H, m), 4.44 (2H, d, J = 6.7 Hz), 4.01 (4H, s), 1.63 (6H, s). HRMS [M+H]+ C19H20N6O4F: 計算値 415.15302;実測値: 415.1541. 元素分析 C19H19N6O4F: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58;実測値: C, 55.18; H, 4.42; N, 20.17; F, 4.51。
標記化合物は、中間体77から調製されうる。薄い橙色の固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.99 (1H, s), 8.99 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.91 (2H, s), 7.65-7.58 (2H, m), 7.10 (1H, td, J = 8.1, 2.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.97 (4H, s), 1.55 (6H, s). HRMS [M-H]- C19H18N6O4F: 計算値 413.13736;実測値: 413.1354. 元素分析 C19H17N6O4F: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58;実測値: C, 54.94; H, 4.78; N, 20.32; F, 4.53。
標記化合物は、中間体77から調製されうる。薄い茶色の固体1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.85 (1H, s), 7.88-7.82 (3H, m), 7.79 (2H, s), 7.47 (1H, t, J = 8.3 Hz), 4.67 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C19H20N6O4F: 計算値 415.15302;実測値: 415.1513. 元素分析 C19H19N6O4F: 計算値 C, 55.07; H, 4.62; N, 20.28; F, 4.58;実測値: C, 54.94; H, 4.76; N, 19.94; F, 4.26。
標記化合物は、(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)メタンアミンから調製されうる。白色針状晶。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.78 (1H, s), 8.08 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2,6 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 8.2, 2.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (4H, s), 1.56 (6H, s). HRMS [M+H]+ C17H18N3O4FBr: 計算値 426.04648;実測値: 426.0465。
標記化合物は、中間体91から調製されうる。白色固体。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.90 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 2,6 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.01 (3H, s), 3.98 (4H, s), 1.58 (6H, s). HRMS [M+H]+ C21H22N6O6F: 計算値 473.1585;実測値: 473.1563. 元素分析 C21H21N6O6F・0.5H2O: 計算値 C, 52.39; H, 4.61; N, 17.46; F, 3.95;実測値: C, 52.14; H, 4.70; N, 17.41; F, 4.12。
1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-, メチルエステル(実施例60)(2.156g,4.6mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)および水(50mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.58g,13.8mmol)を0℃で加えた。該混合物を0℃で2時間、室温で1時間攪拌した。生じた溶液を酢酸エチルおよび水で分離した。水層を1N HClで酸性とし、酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥(Na2SO4)し、濃縮し、標記化合物(2.05g,97%収率)を白色固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.91 (1H, bs), 8.55 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.8, 5.9 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 2.6 Hz), 4.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.98 (4H, s), 1.59 (6H, s). HRMS [M+H]+ C20H20N6O6F: 計算値 459.14285;実測値: 459.1442。
実施例62−72は、実施例62の合成に記載された方法に従って、1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-(中間体61)から調製されうる。
1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸, 1-[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-(実施例61)(0.0259g,0.057mmol)のDMF(2mL)溶液に、O-(7-アザベンズトリアゾール-1-イル)-N,N,N1,N1-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.044g,0.115mmol)を0℃で加えた。該溶液を0℃で10分間攪拌し、モルホリン(0.025mL,0.285mmol)を加えた後、室温で2時間攪拌した。逆相分取用HPLCクロマトグラフィー(YMC Combiprep ODS-A, 30mm×50mm, MeOH/H2O/0.1%CF3CO2H)によって精製し、標記化合物(0.015g,50%収率)を白色固体として与えた。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.50 (1H, t, J = 6.9 Hz), 8.45 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.22 (1H, td, J = 8.2, 2,3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz), 4.49 (2H, s), 3.98 (4H, s), 3.88-3.72 (8H, m), 1.57 (6H, s). HRMS [M+H]+ C24H27N7O6F: 計算値 528.20069;実測値: 528.2025。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-ヨードベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体174)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.63 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 7.11 (1H, m, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.62 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 8.20 (1H, ブロード t, NH), 11.82 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C17H18FIN3O4 [M+H+]:計算値 474.0326;実測値: 474.0328。
実施例74−77は、水素化分解またはトリフルオロ酢酸触媒の加水分解によって示された中間体から調製されうる。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-フェニルベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体176)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.56 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.03 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.3 Hz, 芳香族), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.36 (2H, m, 芳香族), 7.42-7.51 (5H, m, 芳香族および NH), 11.96 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C23H23FN3O4 [M+H+]:計算値 424.1673;実測値: 424.1675。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.57 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 7.04 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.43 (1H, m, 芳香族), 7.49 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.52 (1H, ブロード t, NH), 7.71 (1H, m, 芳香族), 8.63 (1H, m, 芳香族), 8.70 (1H, m, 芳香族), 11.84 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C22H22FN4O4 [M+H+]:計算値 425.1625;実測値: 425.1616。
N-(4-フルオロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体175)の水素化分解により、標記物質を白色固体として与えた;mp 227℃。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.58 (6H, s, 2×CH3), 3.99 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.43 (2H, ブロード, NCH2), 6.97 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.03 (1H, dd, J = 5.0 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 4.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 7.1 Hz, 芳香族), 7.57 (1H, ブロード t, NH), 8.28 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 5.0 Hz, 芳香族), 12.03 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C23H24FN4O5 [M+H+]:計算値 455.1731;実測値: 455.1737。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.58 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz, NCH2), 6.87 (1H, d, J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.01 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.46 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.55 (1H, ブロード t, NH), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.17 (1H, d, J = 2.0 Hz, 芳香族), 11.89 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C23H24FN4O5 [M+H+]:計算値 455.1731;実測値: 455.1717。
実施例78−80は、実施例78に記載された方法に従って、示された中間体から調製されうる。
N-(4-フルオロ-2-(2-メトキシピリジン-3-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体175)(0.125g,0.23mmol)のアセトニトリル(5ml)溶液を耐圧容器において、ヨウ化ナトリウム(0.090g,0.6mmol)およびクロロトリメチルシラン(0.45ml,3.5mmol)と処理し、密封し、80℃で1.5時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、標記化合物を与えた。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.5 (2H, ブロード, NCH2), 6.47 (1H, m, 芳香族), 6.95 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 9 Hz, 芳香族), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 7 Hz, 芳香族), 7.50 (1H, dd, J = 6 Hz および J = 9 Hz, 芳香族), 7.53 (1H, dd, J = 2 Hz および J = 7 Hz, 芳香族), 8.64 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C22H22FN4O5 [M+H+]:計算値 441.1574;実測値: 441.1585。
標記化合物は、実施例77から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.00 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.17 (1H, m, 芳香族), 7.46 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.63 (1H, d, J = 2.6 Hz, 芳香族), 7.71 (1H, ブロード t, NH), 7.79 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族). HRMS (ESI+) C22H22FN4O5 [M+H+]:計算値 441.1574;実測値: 441.1570。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(6-メトキシピリジン-2-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドから調製され、中間体175の合成に記載された方法に従って調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.62 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.60 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.38 (1H, d, J = 7.0 Hz, 芳香族), 6.68 (1H, d, J = 9.0 Hz, 芳香族), 7.14 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.23 (1H, m, 芳香族), 7.50 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.58 (1H, dd, J = 7.0 Hz および J = 9.0 Hz, 芳香族), 8.15 (1H, ブロード t, NH)。
実施例81−93は、水素化分解またはトリフルオロ酢酸触媒の加水分解によって、示された中間体から調製されうる。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体152)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.64 (6H, s, 2×CH3), 2.59 (3H, s, CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.50 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 7.1 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.20 (1H, m, 芳香族), 7.72 (1H, dd, J = 6.0 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.34 (1H, s, CH), 8.80 (1H, ブロード t, NH), 12.11 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H22FN6O4 [M+H+]:計算値 429.1687;実測値: 429.1675。
1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.66 (6H, s, 2×CH3), 2.50 (3H, s, CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.32 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 7.05 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.27 (1H, m, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 6.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.04 (1H, s, CH), 8.61 (1H, ブロード t, NH), 11.90 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H22FN6O4 [M+H+]:計算値 429.1687;実測値: 429.1688。
標記化合物は、N-(2-フルオロ-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体153)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (6H, s, 2×CH3), 2.51 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.72 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.44-7.55 (3H, m, 芳香族), 7.94 (1H, ブロード t, NH), 8.46 (1H, s, CH), 11.86 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H22FN6O4 [M+H+]:計算値 429.1687;実測値: 429.1695。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体172)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: 1.54 (6H, s, 2×CH3), 3.83 (2H, ブロード t, CH2), 3.96 (2H, ブロード t, CH2), 4.61 (2H, d, J = 6.7 Hz, NCH2), 7.39 (1H, m, 芳香族), 7.55 (1H, m, 芳香族), 7.62 (1H, m, 芳香族), 9.41 (1H, ブロード t, NH), 9.63 (1H, s, CH), 12.0 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H19FN5O4S [M+H+]:計算値 432.1142;実測値: 432.1124。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体177)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.67 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.65 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.31 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.8 Hz, 芳香族), 7.56 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.75 (1H, d, J = 2.5 Hz, CH), 9.22 (1H, ブロード t, NH), 10.33 (1H, ブロード, NH), 12.2 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H21FN5O4 [M+H+]:計算値 414.1578;実測値: 414.1560。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体173)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.58 (6H, s, 2×CH3), 2.48 (3H, s, CH3), 4.01 (4H, s, 2×CH2), 4.77 (2H, d, J = 7.0 Hz, NCH2), 6.96 (1H, s, CH), 7.13 (1H, m, 芳香族), 7.61 (1H, dd, J = 5.8 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.70 (1H, dd, J = 3.2 Hz および J = 9.6 Hz, 芳香族), 9.76 (1H, ブロード t, NH), 12.15 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C21H22FN4O5 [M+H+]:計算値 429.1574;実測値: 429.1564。
標記化合物は、N-(2-(エチルアミノ)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体170)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH3), 1.59 (6H, s, 2×CH3), 3.12 (2H, m, CH2), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.52 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 5.09 (1H, ブロード, NH), 6.3-6.37 (2H, m, 芳香族), 7.10 (1H, dd, J = 6.6 Hz および J = 8.1 Hz, 芳香族), 7.67 (1H, ブロード t, NH), 11.93 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H24FN4O4 [M+H+]:計算値 391.1782;実測値: 391.1774。
標記化合物は、N-(2-エチニル-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体179)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.61 (6H, s, 2×CH3), 3.46 (1H, s, CH), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.1 (1H, m, 芳香族), 7.26 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.5 Hz, 芳香族), 7.40 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.18 (1H, ブロード t, NH), 11.92 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C19H19FN3O4 [M+H+]:計算値 372.1360;実測値: 372.1345。
標記化合物は、N-(4-フルオロ-2-(3-ヒドロキシ-1-プロピニル)ベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体182)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.55 (2H, ブロード d, CH2), 4.73 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.20 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.38 (1H, dd, J = 5.3 Hz および J = 8.3 Hz, 芳香族), 7.95 (1H, ブロード t, NH), 11.90 (1H, s, OH). HRMS (ESI+) C20H21FN3O5 [M+H+]:計算値 402.1465;実測値: 402.1463。
標記化合物は、3-[2-((3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-フルオロフェニル]-2-プロピニルメタンスルホネート(中間体183)から調製されうる。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (6H, s, 2×CH3), 3.16 (3H, s, CH3), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 5.12 (2H, s, OCH2), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.21 (1H, dd, J = 2.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.45 (1H, dd, J = 5.1 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.03 (1H, ブロード t, NH)。
標記化合物は、N-(2-(3-(ジメチルアミノ)-1-プロピニル)-4-フルオロベンジル)-3-(ベンジルオキシ)-9,9-ジメチル-4-オキソ-4,6,7,9-テトラヒドロピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド(中間体184)から調製されうる。標記化合物は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.62 (6H, s, 2×CH3), 3.03 (6H, s, 2×CH3), 4.06 (4H, s, 2×CH2), 4.23 (2H, s, NCH2), 4.75 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.16 (1H, m, 芳香族), 7.24 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.42 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.04 (1H, ブロード t, NH). HRMS (ESI+) C22H26FN4O4 [M+H+]:計算値 429.1938;実測値: 429.1917。
標記化合物は、中間体186,N−(4−フルオロ−2−(3−(メチルスルホニル)プロプ−1−イニル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.16 (3H, s, SCH3), 4.04 (4H, s, 2×CH2), 4.17 (2H, s, SCH2), 4.70 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.12 (1H, m, 芳香族), 7.21 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.49 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.16 (1H, ブロード t, NH)., 11.99 (1H, s, OH).HRMS(ESI+)(C21H23FN3O6Sとして):[M+H+],計算値464.1292、実測値464.1271。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 1.86 (2H, m, CH2), 2.28 (2H, m, CH2), 3.11 (2H, m, CH2), 3.53 (2H, m, CH2), 4.05 (4H, s, 2×CH2), 4.27 (2H, s, NCH2), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz, NCH2), 7.07 (1H, m, 芳香族), 7.17 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 7.47 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.12 (1H, ブロード t, NH)。
標記化合物は、実施例1、19および20に記載の方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび7−(アミノメチル)インドリン−2−オンから製造できる。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58 (s, 6), 3.50 (s, 2), 3.83 (m, 2), 3.97 (m, 2), 4.42 (d, 2), 6.9-7.13 (オーバーラップ m, 3)。元素分析(C19H20N4O5として)計算値:C59.36、H5.24、N14.57;実測値:C59.61、H5.43、N14.46。
ジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)中の中間体144,N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(0.070g、0.154ミリモル)の溶液を、2時間撹拌する。次いで溶媒を減圧除去し、得られる残渣を酢酸エチルに溶解する。
標記化合物は、実施例95に記載の方法に従って、中間体158,ジメチルカルバミン酸・2−{[(3−ベンジルオキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボニル)−アミノ]−メチル}−5−フルオロ−フェニルエステルから製造できる(白色結晶固体)。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ ppm: 1.56 (6H, s, Me), 2.96, 3.11 (2s, NMe), 3.99 (4H, s, CH2), 4.51 (2H, d, J = 6 Hz, NCH2), 6.85 (1H, dd, J = 2.5 Hz, 9 Hz, CH), 6.94 (1H, dt, J = 2.5 Hz, 8.3 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, dd, J = 6.5 Hz, 8.5 Hz, Ar-H), 8.05 (1H, brt, J = 5 Hz, NH), 12.0 (1H, s, OH); 13C NMR (CDCl3, 125.77 Hz) δ ppm: 27.90 (CH3), 36.68, 36.92 (2s, NCH3), 37.80 (NCH2), 43.14 (NCH2), 58.20 (OCH2), 75.99 (OC), 110.88, 110.07 (d, J = 24 Hz, CH), 113.41, 113.57 (d, J = 21 Hz, CH), 125.71 (C), 125.91, 125.94 (d, J = 3.6 Hz, C), 131.57, 131.64 (d, J = 9.6 Hz, CH), 146.22 (C), 150.83, 150.92 (d, J = 11 Hz, C), 151.66 (C), 154.68 (C=O), 157.92 (C=O), 161.70, 163.68 (d, J = 249 Hz, CF), 167.86 (C=O);HRMS(C20H24N4O6Fとして):(M+H),計算値435.1680、実測値435.1695(δ+3.5ppm)。UV(MeOH):λmax245nm(ε1.05×104)、306nm(ε8.00×103)。元素分析(C20H23N4O6Fとして)計算値:C55.30、H5.34、N12.90;実測値:C55.32、H5.38、N12.77。
無水ジメチルホルムアミド(4mL)中の中間体144,N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(0.150g、0.331ミリモル)および水素化ナトリウム(0.015g、0.37ミリモル、60%油状分散体)の溶液を、窒素雰囲気下5分間撹拌する。
標記化合物は、実施例97に記載の方法に従って、中間体144,N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる(白色粉末)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.25 (1H, br s), 8.36 (1H, t, J=5.65 Hz), 7.31 (1H, dd, J=8.39, 6.56 Hz), 6.67 (1H, dt, J=8.32, 2.29 Hz), 6.57 (1H, dd, J=10.38, 2.14 Hz), 4.76 (2H, s), 4.62 (2H, d, J=6.10 Hz), 4.00 (4H, s), 3.06 (3H, s), 3.01 (3H, s), 1.58 (6H, s). 13C NMR (125.77 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.25, 166.62, 164.23, 162.27, 158.02, 157.39, 151.36, 146.39, 131.25, 131.18, 125.95, 122.23, 122.20, 108.25, 108.08, 100.47, 100.27, 76.03, 66.24, 58.22, 43.15, 38.59, 36.07, 35.77, 27.94。HRMS(C21H26N4O6Fとして):[M+H]+,計算値449.18365、実測値449.1837。
標記化合物は、実施例97に記載の方法に従って、中間体144,N−(4−フルオロ−2−ヒドロキシベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる(白色粉末)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.01 (1H, br s), 7.96 (1H, t, J=5.34 Hz), 7.38 (1H, dd, J=8.39, 6.26 Hz), 6.97 (1H, dt, J=8.24, 2.44 Hz), 6.87 (1H, dd, J=8.85, 2.44 Hz), 4.51 (2H, d, J=6.10 Hz), 4.00 (4H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.65-3.70 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 1.55 (6H, s). 13C NMR (125.77 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.91, 163.68, 157.86, 153.48, 151.71, 150.51, 150.42, 146.31, 131.58, 131.50, 125.83, 125.59, 113.84, 113.67, 111.03, 110.84, 75.93, 66.59, 66.52, 58.22, 45.17, 44.41, 43.16, 37.70, 27.95。HRMS(C22H26N4O7Fとして):[M+H]+,計算値477.17856、実測値477.1788。
標記化合物は、実施例1、19および20の合成で記載した方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび(4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル)メタンアミンから製造できる(白色固体)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.88 (1H, br), 8.03 (1H, t, J=6.04 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.42, 5.85 Hz), 6.93 (1H, dd, J=9.51, 2.20 Hz), 6.81 (1H, dt, J=8.23, 2.56 Hz), 4.58 (2H, d, J=6.22 Hz), 3.98 (4H, s), 2.49 (3H, s), 1.55 (6H, s);HRMS(ESI)(C18H21FN3O4Sとして):(M+H),計算値394.1237、実測値394.1218。
CH2Cl2(4mL)中の実施例100のN−[[4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル]メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(158mg、0.4ミリモル)の溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(132mg、0.6ミリモル、77%、Aldrich)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、残渣をジエチルエーテルと共にトリチュレートする。粗粉末を逆相カラムクロマトグラフィー(YMC、ODS、8%CH3CN/H2O−0.1%CF3CO2H)で精製し、ジエチルエーテルとのトリチュレート後に、32mg(0.075ミリモル、収率19%)の標記化合物を白色粉末で、および35mg(0.086ミリモル、収率21%)の対応するスルホキシドを得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.71 (1 H, s), 8.58 (1 H, t, J=6.04 Hz), 7.73 (1 H, dd, J=8.23, 2.74 Hz), 7.68 (1 H, dd, J=8.42, 5.12 Hz), 7.32 (1 H, dt, J=8.05, 2.93 Hz), 4.79 (2 H, d, J=6.95 Hz), 3.97 (4 H, s), 3.15 (3 H, s), 1.56 (6 H, s);HRMS(ESI)(C18H19FN3O6Sとして):(M−H),計算値424.0979、実測値424.0973。
実施例101に記載の反応で形成される。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.73 (1H, s), 8.19 (1H, t, J=6.59 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.05, 2.93 Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.42, 5.12 Hz), 7.16 (1H, dt, J=8.14, 2.74 Hz), 4.57-4.81 (2H, m), 3.99 (4H, s), 2.80 (3H, s), 1.56 (6H, s);HRMS(ESI)(C18H21FN3O5Sとして):(M−H),計算値410.1196、実測値410.1194。
CH2Cl2(3mL)中の実施例100のN−[[4−フルオロ−2−(メチルチオ)フェニル]メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサド(245mg、0.75ミリモル)の溶液に、t−ブチルアジドホルメート(115mg、0.8ミリモル、Organic Synthesis 1979,50,9−12に記載の手順を行って製造)および塩化第一鉄(FeCl2、50mg)を加え、得られる混合物を18時間撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水洗し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して450mgの3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボン酸4−フルオロ−2−(N−t−ブトキシカルボニル−S−メチル)スルフィリミニル−ベンジルアミドを暗色ゴム状物で得る。LC/MSm/z509(M+H)
標記化合物は、実施例1、19および20の合成で記載した方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび(4−ジアジリジン−3−イル)フェニル)メタンアミン(中間体66の製造で形成)から製造できる(白色固体)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.89 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.52-7.59 (2H, m), 7.38-7.44 (2H, m), 4.63 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00 (4H, s), 2.78 (1H, d, J=7.3 Hz), 2.21 (1H, d, J=8.1 Hz), 1.51-1.57 (6H, m);HRMS(ESI)(C19H21F3N5O4として):(M+H),計算値440.1546、実測値440.1537。
標記化合物は、実施例1、19および20の合成で記載した方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび中間体66,(3−(3−(トリフルオロメチル)ジアジリジン−3−イル)フェニル)メタンアミンから製造できる(白色固体)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.86 (1H, s), 7.73-7.84 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.11-7.17 (1H, m, J=2.9 Hz), 7.08-7.11 (1H, m), 4.60 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.00 (4H, s), 1.55 (6H, s);HRMS(ESI)(C19H19F3N5O4として):(M+H),計算値438.1389、実測値438.1371。
標記化合物は、実施例1、19および20の合成で記載した方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび中間体59,(4−フルオロ−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩から製造できる(白色固体)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.01 (1H, s), 9.24 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J=9.5, 2.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.4, 5.5 Hz), 7.15 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 4.70 (2H, d, J=7.0 Hz), 4.45 (3H, s), 3.96 (4 H, s), 1.53 (6H, s);HRMS(ESI)(C19H21FN7O4として):(M+H),計算値430.1639、実測値430.1649。
標記化合物は、実施例1、19および20の合成で記載した方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび中間体62,(4−フルオロ−2−(1−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩から製造できる(オフホワイト固体)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.83 (1H, s), 9.17 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.4, 5.7 Hz), 7.30 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.43 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.14-4.16 (3H, m), 4.00 (4 H, s), 1.67 (6H, s);HRMS(ESI)(C19H21FN7O4として):(M+H),計算値430.1639、実測値430.1619。
実施例108〜112の化合物は、実施例1、19および20の合成で記載した方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートおよび表示のアミンから製造できる。
標記化合物は、中間体48,2−(アミノメチル)−5−フルオロ−N,N−ジメチルベンゼンスルホンアミドから製造できる(白色固体)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.83 (1H, s), 8.64 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.6, 5.5 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.2, 2.8 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 4.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.99 (4H, s), 2.91 (6H, s), 1.58 (6H, s);HRMS(ESI)(C19H24FN4O6Sとして):(M+H),計算値455.1401、実測値455.1402。
標記化合物は、中間体52,2−(アミノメチル)−5−フルオロ−N−メチルベンゼンスルホンアミド塩酸塩から製造できる(オフホワイト固体)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.69 (1H, s), 8.55 (1H, br), 7.58-7.67 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 4.87-4.97 (1H, br), 4.82 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.97 (4H, s), 2.71 (3H, d, J=4.4 Hz), 1.56 (6H, s);HRMS(ESI)(C18H22FN4O6Sとして):(M+H),計算値441.1244、実測値441.1237。
標記化合物は、中間体56,2−(アミノメチル)−5−フルオロベンゼンスルホンアミド塩酸塩から製造できる(オフホワイト固体)。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 11.92 (1H, s), 9.33 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.66 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41-7.52 (2H, m), 4.89 (2H, d, J=6.2 Hz), 3.98 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.37 (2H, br), 1.55 (6H, s);HRMS(ESI)(C17H20FN4O6Sとして):(M+H),計算値427.1088、実測値427.1082。
標記化合物は、中間体48の製造に用いた方法に従って合成した(2−(アゼチジン−1−イルスルホニル)−4−フルオロフェニル)メタンアミンから製造できる(白色固体)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.86 (1H, s), 8.57 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.65-7.72 (2H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 4.82 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.99 (4H, s), 3.96 (4H, t, J=7.8 Hz), 2.23-2.32 (2H, m), 1.58 (6H, s);HRMS(ESI)(C20H24FN4O6Sとして):(M+H),計算値467.1401、実測値467.1398。
実施例100の合成で記載した方法に従って製造(白色固体)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.55 (6H, s), 2.50 (3H, s), 3.98 (4H, s), 4.65 (2H, d, J=6.6 Hz), 7.1-7.4 (3H, m), 8.11 (1H, t, J=5.9 Hz), 11.94 (1H, s); LC/MS m/z 376 (M+H)。
CH2Cl2(5mL)中の実施例112の4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−N−[[2−(メチルチオ)フェニル]メチル]−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(112mg、0.3ミリモル)の溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(69mg、0.3ミリモル、77%、Aldrich)を加え、混合物を5分間撹拌する。溶媒の減圧除去後、残渣を逆相分取HPLC(YMC、ODS、8〜15%CH3CN/H2O−0.1%CF3CO2H)で精製し、ジエチルエーテルとのトリチュレート後に、58mg(0.16ミリモル、収率53%)の標記化合物を白色粉末で得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.56 (6H, s), 2.80 (3H,s), 3.98 (4H, s), 4.60-4.94 (2H, m), 7.38-7.61 (3H, m), 7.65-7.89 (1H, m), 8.34 (1H, t, J=6.4 Hz), 11.82 (1H, s)。HRMS(ESI)(C18H22N3O5Sとして):(M+H),計算値392.1280、実測値392.1281。
CH2Cl2(5mL)中の実施例112の4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−N−[[2−(メチルチオ)フェニル]メチル]−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(112mg、0.3ミリモル)の溶液に、3−クロロパーオキシ安息香酸(140mg、0.62ミリモル、77%、Aldrich)を加え、混合物を20時間撹拌する。溶媒の減圧除去後、残渣を逆相分取HPLC(YMC、ODS、15%CH3CN/H2O−0.1%CF3CO2H)で精製し、ジエチルエーテルとのトリチュレート後に、61mg(0.15ミリモル、収率50%)の標記化合物を白色粉末で得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.56 (6H, s), 3.14 (3H,s), 3.96 (4H, s), 4.83 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.39-7.57 (1H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.65 (1H, t, J=7.0 Hz), 11.78 (1H, brs)。HRMS(ESI)(C18H22N3O6Sとして):(M+H),計算値408.1229、実測値408.1217。
実施例115〜116の化合物は、表示の中間体から水添分解またはトリフルオロ酢酸仲介加水分解によって製造できる。
実施例115
標記化合物は、中間体163,N−(4−フルオロ−2−(チアゾール−2−イルアミノ)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.97 (1H, brs), 9.72 (1H, brs), 9.39 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 2.5, 12.0 Hz), 7.31-7.28 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.84 (1H, ddd(dt), J = 2.5, 8.3 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 1.54 (6H, s) LCMS (+ESI, M+H+) m/z 446。HRMS(ESI+)(C20H21FN5O4Sとして):[M+H+],計算値446.1298、実測値446.1292。
標記化合物は、中間体164,N−(4−フルオロ−2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.97 (1H, brs), 9.66 (1H, brs), 9.37 (1H, brt, J = 6.1 Hz), 7.99 (1H, brd), 7.29 (1H, brt, J = 7.1 Hz), 6.88 (1H, ddd(dt), J = 2.5, 8.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.82-3.80 (2H, m), 2.55 (3H, s), 1.54 (6H, s); LCMS (+ ESI, M+H+) m/z 461。HRMS(ESI+)(C20H22FN6O4Sとして):[M+H+],計算値461.1407、実測値461.1425。
無水ジメチルホルムアミド(2mL)中の中間体33,エチル・2−(2−(3−クロロプロポキシ)プロパン−2−イル)−5−ヒドロキシ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−カルボキシレート(0.208g、0.65ミリモル)の溶液を、無水炭酸カリウム(0.366g、2.6ミリモル)と共に60℃で16時間攪拌する。これを中間体69,(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩(0.451g、2.08ミリモル)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.6ミリモル)で処理し、100℃で攪拌を16時間続ける。溶媒を回転エバポレータで除去し、逆相分取HPLC(C18、10〜35%CH3CN/H2O−0.1%トリフルオロ酢酸)で精製する。生成物含有画分をプールし、回転エバポレータで濃縮する。
標記化合物は、実施例46で記載した方法に従って、中間体148,N−(4−フルオロ−2−(メチルカルバモイル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−10,10−ジメチル−4−オキソ−6,7,8,10−テトラヒドロ−4H−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサゼピン−2−カルボキサミドから製造できる(白色粉末)。1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12.17 (1H, s), 9.23 (1H, t, J=6.4 Hz), 8.56 (1H, q, J=4.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J=9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, dt, J=8.6, 2.8 Hz), 4.55 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.37 (2H, br), 3.64 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.80 (3H, d, J=4.6 Hz), 1.80-1.86 (2H, m), 1.57 (6H, s);HRMS(C20H23N4O5Fとして):[M+H]+,計算値419.17308、実測値419.1713。
標記化合物は、実施例1、19および20に記載の方法に従って、中間体31,エチル・9,9−ジエチル−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレトー、および中間体69,(4−フルオロ−2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)メタンアミン塩酸塩から製造できる(白色粉末)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.89 (1H, br s), 8.81 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.46 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=8.6, 5.8 Hz), 7.22 (1H, dt, J=8.2, 2.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 4.45 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.95-4.02 (4H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 0.86 (6H, t, J=7.5 Hz). 13C NMR (125.76 MHz, CDCl3) δ ppm: 167.98, 163.19, 161.20, 157.88, 152.81, 151.29, 146.05, 143.97, 137.00, 136.93, 134.28, 134.21, 128.62, 128.59, 125.85, 117.10, 116.94, 112.58, 112.38, 80.93, 58.63, 43.02, 39.20, 31.43, 7.86。HRMS(C21H24N6O4Fとして):[M+H]+,計算値443.18432、実測値443.1845。
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の中間体31,エチル・9,9−ジエチル−3ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレート(0.228g、0.77ミリモル)の溶液を、無水炭酸カリウム(0.279g、2.0ミリモル)、次いで臭化ベンジル(0.145g、0.85ミリモル)で処理し、混合物を16時間攪拌する。混合物を水酸化リチウム(0.042g、1.75ミリモル)および水(2mL)で処理し、20時間攪拌する。反応混合物を水(30mL)で希釈し、6N塩酸でpH1に調整する。粗生成物を酢酸エチル(30mL×2)で抽出する。コンバインした有機層を乾燥し(硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮乾固する。
実施例121〜130の化合物は、実施例121および122で記載する方法に従って、表示の中間体から製造できる。別法として、実施例化合物は、表示の中間体をトリフルオロ酢酸で処理することにより、形成されうる。
実施例121
酢酸エチル(10mL)中の中間体145,N−(4−フルオロ−2−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−4(9H)−オン(100mg、0.187ミリモル)に、10%パラジウム/活性炭(30mg)を加える。反応混合物を水素雰囲気下(バルーン)、23℃で3h攪拌する。触媒をセライト(Celite)で濾去する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル(10mL)と共にトリチュレートし、減圧乾燥して37mg(収率45%)の標記化合物を得る。IR (KBr, cm-1) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.51 (1H, dd, (t), J =7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.24 (1H, d, J =15.3 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (2H, m,), 3.73 (1H, m), 3.62 (1H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.03 (4H, ブロード s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 445。
酢酸エチル(10mL)中の中間体161,N−(4−フルオロ−2−(2−オキソピペリジン−1−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−4(9H)−オン(100mg、0.187ミリモル)に、10%パラジウム/活性炭(30mg)を加える。反応混合物を水素雰囲気下(バルーン)、23℃で3h攪拌する。触媒をセライトで濾去する。濾液を減圧濃縮し、得られる残渣をジエチルエーテル(10mL)と共にトリチュレートし、減圧乾燥して37mg(45%)の標記化合物を得る。IR (KBr, cm-1) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.51 (1H, dd, (t), J =7.0 Hz), 7.11 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.24 (1H, d, J =15.3 Hz), 4.05 (2H, m), 3.96 (2H, m,), 3.73 (1H, m), 3.62 (1H, m), 2.63-2.48 (2H, m), 2.03 (4H, ブロード s), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 445。
標記化合物は、中間体162,N−(2−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ベンジル−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.15 (1H, brs), 9.65 (1H, brs), 7.33-7.20 (4H, m), 4.54 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.96-3.94 (2H, m), 3.82-3.79 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 4.3 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.3 Hz), 1.53 (6H, s); LCMS (+ESI, M+H+) m/z 399。
標記化合物は、中間体159,N−(4−フルオロ−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3432, 2980, 1689, 1543, 1183. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.53 (1H, dd, J = 9.2, 6.3 Hz), 7.11 (2H, m), 4.52 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.96 (2H, m), 3.87 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.26 (2H, m), 1.6 (6H, s)。HRMS(ESI+)(C21H24FN4O5として):[M+H+],計算値431.1731、実測値431.1714。
標記化合物は、中間体160,N−(4−フルオロ−2−(2−オキソアゼパン−1−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3392, 2934, 1646, 1522, 1292. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.50 (1H, ブロード s), 7.06 (1H, ブロード s), 7.01 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.64 (1H, d, JAB = 15.0 Hz), 4.31 (1H, d, JAB = 15 Hz), 4.04 (2H, m), 3.96 (3H, m), 3.66 (1H, m), 2.86 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.03-1.80 (6H, m), 1.62 (6H, s), (2H, m). LCMS (M+H)+ m/z 459。
標記化合物は、中間体146,N−(4−フルオロ−2−(2−オキソアゼチジン−1−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (d, J = 6.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 10.2, 2.6 Hz), 7.08 (1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 6.90 (1H, m), 4.52 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.83-3.77 (4H, m), 3.11 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.53 (6H, s); LCMS (M+H)+ m/z 417。
標記化合物は、中間体165,N−(4−フルオロ−2−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 12.12 (1H, s), 9.34 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.41 (1H, m), 7.23 (1H, td, J = 8.6, 2.5 Hz), 4.48 (4H, m), 4.06 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.83 (2H, t, J = 5.0 Hz), 1.55 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 433。
標記化合物は、中間体192,(R)−N−(4−フルオロ−2−(2−(ヒドロキシメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3441, 2979, 1684, 1540, 1172. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.56 (1H, m), 7.15 (2H, m), 4.86-4.31 (3H, m), 4.06 (2H, t, 5.0 Hz), 3.98 (2H, t, 5.0 Hz), 3.57 (2H, ブロード s), 2.72-2.55 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.25 (1H, m), 1.62 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 461。
標記化合物は、中間体193,(R)−(1−(2−((3−ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−フルオロフェニル)−5−オキソピロリジン−2−イル)メチルアセテートから製造できる。1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.58 (1H, m), 7.21-7.04 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.66-4.21 (3H, m), 4.02-3.92 (5H, m), 2.73-2.34 (3H, m), 2.23-1.61 (5H, m), 1.60 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 503。
標記化合物は、中間体167,(S)−N−(2−(2−((t−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (DMSO) δ ppm: 7.36 (1H, m), 7.18 (2H, m), 5.07 (1H, ブロード s), 4.66-4.11 (3H, m), 3.95 (2H, t, 5.1 Hz), 3.80 (2H, t, 5.1 Hz), 3.39 (2H, s), 2.43 (1H, m), 2.25 (1H, m), 2.08 (1H, m), 1.51 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 461。
MeOH(5mL)中の中間体195,(R)−N−(2−(2−(アジドメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(0.050g、0.087ミリモル)の溶液に、10%パラジウム/活性炭(0.020g)およびホルムアルデヒド(0.30mL、10ミリモル)を加える。反応混合物をH2下(バルーン)、23℃で5h攪拌する。次いで、パラジウム/活性炭を濾去し、溶媒を減圧蒸発する。残渣を分取HPLC(YMC−Pack C−18)で精製して、標記化合物(0.013g、収率29%)を得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.56 (1H, dd, J = 7.0 Hz), 7.30-7.17 (2H, m), 4.70 (2H, m), 4.15 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.07 (2H, m), 3.99 (2H, m,), 3.54 (1H, m), 2.93 (6H, s), 2.84-2.64 (4H, m), 2.20 (1H, m), 1.65 (6H, s)。HRMS(C24H31N5O5Fとして):計算値488.2309、実測値488.2328。
CH2Cl2(1mL)中の中間体195,(R)−N−(2−(2−(アジドメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(0.030g、0.052ミリモル)の溶液に、23℃でCF3CO2H(1mL)を加える。反応混合物を23℃で3h攪拌する。次いで、トルエン(20mL)を加え、溶媒を減圧蒸発する。残渣を分取HPLC(YMC−Pack C−18)で精製して、標記化合物(0.008g、収率31%)を得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.55 (1H, dd, J = 6.6 Hz), 7.16 (2H, m), 4.47-4.24 (2H, m), 4.05 (2H, m), 3.98 (2H, m), 3.56 (2H, s), 2.70-2.45 (4H, m), 2.11 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.61 (3H, s)。HRMS(C22H25N7O5Fとして):計算値486.1901、実測値486.1923。
標記化合物は中間体195,(R)−N−(2−(2−(アジドメチル)−5−オキソピロリジン−1−イル)−4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの水添分解(H2、10%Pd−C)によって製造できる。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 7.54 (1H, dd, J = 7.0 Hz), 7.25-7.13 (2H, m), 4.62 (2H, m), 4.17 (1H, d, J =15.6 Hz), 4.07 (2H, m), 3.99 (2H, m,), 3.23 (2H, d, J = 3.1 Hz), 2.79-2.59 (3H, m), 2.14 (1H, m), 1.66 (6H, s)。HRMS(C22H27N5O5Fとして):計算値460.1996、実測値460.2014。
実施例134〜136の化合物は、表示の中間体から水添分解またはトリフルオロ酢酸仲介加水分解によって製造できる。
実施例134
標記化合物は、中間体169,N−(2−アミノ−4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3383, 2979, 1636, 1540, 1288. 1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.14 (1H, dd, J = 7.3 Hz), 6.44-6-31 (2H, m), 4.69 (1H, ブロード s), 4.48 (2H, ブロード s), 4.03 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.95 (2H, t, J= 4.6 Hz), 1.62 (6H, s)。HRMS(ESI+)(C17H20FN4O4として):(M+H+),計算値363.1469、実測値363.1454。
標記化合物は、中間体189,N−(2−アセトアミド−4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.66 (1H, ブロード d, J = 10.5 Hz), 7.40 (1H, ブロード t, 6.5 Hz), 6.87 (1H, ブロード t, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s), 1.62 (6H, s)。HRMS(ESI+)(C19H22FN4O5として)][M+H+],計算値405.1574、実測値405.1571。
標記化合物は、中間体168,N−(4−フルオロ−2−(N−メチルアセトアミド)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。IR (KBr, cm-1) 3407, 2979, 1653, 1539, 1116。1HNMR 400 MHz (MeOD) δ ppm: 7.53 (1H, m), 7.24 -7.06 (2H, m), 4.61-4.45 (2H, m), 4.08 (2H, t, J = 5.1 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40 (0.6H, s), 3.25 (2.4H, s), 1.85 (2.4H, s), 1.81 (0.6H, s), 1.65 (2.4H, s), 1.64 (2.4H, s), 1.62 (1.2H, s). LCMS (M+H)+ m/z 419。
酢酸(1.5mL)中のN−(2−アミノベンジル)−3−(ベンジルオキソ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(0.050g、0.114ミリモル)の溶液に、無水マレイン酸(0.013g、0.131ミリモル)を加え、反応混合物を密封チューブ中、115℃で18h攪拌する。酢酸を減圧蒸発し、残渣を分取HPLC(YMC−Pack C−18)で精製して、標記化合物を得る(0.013g、収率27%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8.03 (1H, ブロード t), 7.59 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.19 (1H, m), 6.92 (2H, s), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.04 (4H, s), 1.62 (6H, s);HRMS(C21H21N4O6として):計算値425.1461、実測値425.1451。
中間体147,N−(ベンゾ[b]チオフェン−7−イルメチル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(60mg、0.13ミリモル)に、23℃でCF3CO2H(2mL)を加える。反応混合物を23℃で1.5h攪拌する。次いでトルエン(20mL)を加え、溶媒を減圧蒸発する。残渣を分取HPLC(YMC−Pack C−18)で精製して、標記化合物を得る(0.017g、収率34%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.00 (1H, ブロード t), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 -7.28 (3H, m), 4.93 (2H, d, J = 3.9 Hz), 4.05 (4H, s), 1.58 (6H, s);HRMS(C19H20N3O4Sとして):計算値386.1175、実測値386.1165。
中間体196,N−(ベンゾ[b]チオフェン−1,1−ジオン−7−イルメチル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(0.080g、0.16ミリモル)に、23℃でCF3CO2H(2mL)を加える。反応混合物を23℃で2.5h攪拌する。次いでトルエン(20mL)を加え、溶媒を減圧蒸発する。残渣をMeOH(10mL)で結晶化して精製し、標記化合物を得る(0.037g、収率55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.87 (1H, s), 9.44 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.65 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 4.84 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.99 (2H, t, 5.4 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.59 (6H, s)。HRMS(C19H20N3O6Sとして):計算値418.1073、実測値418.1078。
標記化合物は、中間体196,N−(ベンゾ[b]チオフェン−1,1−ジオン−7−イルメチル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから、H2下10%パラジウム/活性炭による還元によって得られる。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (1H, s), 7.58-7.49 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.99 (4H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8), 1.61 (6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 420。
下記表9に列挙する実施例141〜146の化合物は、実施例1、19および20に記載の方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレートから製造できる。該表9中の下記化合物の特性決定は、LCMS[ Xterra MS−C18、4.6×50mm;10〜100%Bで溶離、4.5分勾配、A=H2O−0.1%CF3CO2H,B=CH3CN−0.1%CF3CO2H;流速2.5mL/分、220nmでUV検出]で行なう。生成物の保持時間(RT、分)および分子量(MS[M+1])の結果を表9に列挙する。
標記化合物は、実施例1、19および20に記載の方法に従って、中間体25,エチル・3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキシレート、および2−ブロモベンジルアミンから製造できる。1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.58 (s, 1), 3.84 (t, 2), 3.98 (t, 2), 4.54 (d, 2), 7.25 (m, 2), 7.38 (m, 2), 7.64 (d, 1), 9.43 (brm, 1), 12.01 (s, 1)。
下記表10に列挙する実施例148〜200の化合物は、以下に示す手順に従って合成する。撹拌棒を有するマイクロ波反応容器に、Pd(Ph3P)4(30mg、25μモル)、次いで無水ジオキサン(0.5mL)を加える。これに、実施例147のN−[(2−ブロモフェニル)メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(50μモル)、ボロン酸またはボロン酸エステル試薬(200μモル)、無水ジオキサン(0.5mL)および2M−K3PO4水溶液(0.25mL)を加える。反応容器を窒素でフラッシュし、フタをかぶせ、マイクロ波反応器にて120℃で10分間加熱する。反応混合物をWhatman0.45μmシリンジフィルターで濾過し、粗生成物を分取HPLC[ Xterra MS−C18、30×50mm;30〜100%Bで溶離、8分勾配、A=10mM−NH4OAc(aq.)、B=CH3CN;流速30mL/分、220nmでUV検出]で精製して、標記化合物を得る。
エタノール/ジメチルホルムアミド(1:1、3mL)中の(2,5−ジブロモ−4−フルオロフェニル)メタンアミン(1ミリモル)、中間体25(0.268g、1ミリモル)およびトリエチルアミン(0.5mL、3.5ミリモル)の混合物を、100℃で6h加熱する。冷却後、反応混合物を分取HPLCで精製して、標記化合物(0.31g、収率62%をオフホワイト固体で得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.72 (1H, s), 8.08 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.02 (4H, s), 1.59 (6H, s)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.77 (1H, br s), 8.55 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.1, 2.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.34 (1H, td, J=8.0, 2.6 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.54 (2H, br), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.18 (3H, s), 1.93 (2H, m), 1.59 (6H, s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.14, 163.14, 161.13, 158.23, 153.73, 147.26, 140.77, 140.72, 135.31, 135.25, 132.83, 132.80, 124.83, 121.69 121.52, 117.63, 117.43, 82.56, 60.80, 45.14, 40.24, 38.62, 27.76, 27.35。HRMS(ESI)(C19H23N3O6FSとして):(M+H),計算値440.1292、実測値440.1300。元素分析(C19H22N3O6FS・0.06H2Oとして)計算値:C51.80、H5.06、N9.54、F4.31;実測値:C51.83、H4.97、N9.29、F4.12。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.74 (1H, s), 8.54 (1H, t, J=6.6 Hz), 7.75 (1H, dd, J=8.2, 2.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.34 (1H, td, J=8.0, 2.6 Hz), 4.82 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.94-4.00 (4H, m), 3.17 (3H, s), 1.93-2.00 (2 H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.26, 163.13, 161.11, 157.83, 151.66, 146.05, 140.69, 140.64, 135.13, 135.07, 132.80, 132.77, 125.63, 121.65, 121.48, 117.65, 117.45, 81.03, 58.51, 45.14, 43.08, 40.33, 31.38, 7.87。HRMS(ESI)(C20H25N3O6FSとして):(M+H),計算値454.1448、実測値454.1448。元素分析(C20H24N3O6FSとして)計算値:C52.97、H5.33、N9.27、S7.07;実測値:C53.01、H5.60、N9.10、S7.00。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.87 (1H, br s), 8.59 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.69 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.26 (1H, td, J=7.7, 3.2 Hz), 4.79 (2H, d, J=6.7 Hz), 4.53 (2H, br), 3.65 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.90 (6H, s), 1.89-1.96 (2H, m), 1.57-1.61 (6H, s); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.03, 162.71, 160.70, 158.29, 153.57, 147.23, 138.51, 138.46, 135.30, 135.25, 132.70, 132.67, 124.99, 120.40, 120.24, 116.93, 116.73, 82.59, 60.79, 58.57, 40.26, 38.58, 37.59, 27.74, 27.36, 18.55。HRMS(ESI)(C20H26N4O6FSとして):(M+H),計算値469.1557、実測値469.1557。元素分析(C20H26N4O6FS・CH3CH2OHとして)計算値:C51.29、H6.07、N10.89、S6.01、F3.69;実測値:C51.29、H6.33、N10.85、S6.01、F3.54。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.85 (1H, br), 8.59 (1H, t, J=6.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J=8.5, 5.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.4 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 4.80 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.94-4.01 (4H, m), 2.90 (6H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 0.83 (6H, t, J=7.3 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.04, 162.70, 160.70, 158.06, 151.44, 145.95, 138.53, 138.49, 135.17, 135.12, 132.62, 132.59, 125.95, 120.37, 120.21, 116.87, 116.68, 81.08, 58.51, 43.11, 40.32, 37.58, 31.35, 7.87。HRMS(ESI)(C21H28N4O6FSとして):(M+H),計算値483.1714、実測値483.1702。元素分析(C21H27N4O6FS・0.15CF3CO2Hとして)計算値:C51.20、H5.48、N11.21、F5.51、S6.42;実測値:C51.10、H5.23、N11.21、F5.49、S6.32。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.18 (1H, br s), 8.14-8.25 (1H, br), 7.41-7.50 (2H, m), 7.31-7.39 (2H, m), 4.96 (1H, dd, J=14.0, 8.9 Hz), 4.54 (2H, br s), 4.44 (1H, dd, J=14.2, 3.2 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 3.65 (2H, br), 3.38-3.46 (1H, m), 3.18-3.28 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 1.89-1.98 (4H, m), 1.55 (6H, d, J=15.9 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.22, 158.38, 153.54, 147.32, 138.80, 137.00, 130.88, 129.47, 129.29, 127.68, 125.17, 82.60, 60.74, 54.15, 51.05, 39.11, 38.63, 27.76, 27.73, 27.36, 25.04, 24.32。HRMS(ESI)(C22H29N4O6Sとして):(M+H),計算値477.1808、実測値477.1794。元素分析(C22H28N4O6S・0.5CH3CH2OHとして)計算値:C55.45、H5.92、N11.76、S6.73;実測値:C55.36、H6.11、N11.46、S6.48。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.11 (1H, br s), 8.20 (1H, br), 7.42-7.48 (2H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 4.93 (1H, dd, J=14.2, 8.4 Hz), 4.45 (1H, dd, J=14.2, 3.8 Hz), 3.94-4.02 (4H, m), 3.87 (1H, ddd, J=13.0, 9.9, 3.7 Hz), 3.39-3.46 (1H, m), 3.15-3.24 (2H, m), 2.29-2.46 (2H, m), 1.79-2.04 (6H, m), 0.81 (3H, t, J=6.7 Hz), 0.78 (3H, t, J=7.3 Hz); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm: 168.25, 157.91, 151.43, 146.14, 139.14, 136.81, 130.79, 129.46, 129.25, 127.90, 125.96, 81.15, 58.55, 54.22, 51.09, 43.03, 39.57, 31.21, 25.03, 24.34, 7.82, 7.68。HRMS(ESI)(C23H31N4O6Sとして):(M+H),計算値491.1964、実測値491.1953。元素分析(C23H30N4O6Sとして)計算値:C56.12、H6.48、N10.91、S6.24;実測値:C56.14、H6.44、N11.07、S6.05。
4mLのCF3CO2H中の中間体141,N−(4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9−(2−(メチルチオ)エチル)−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドの溶液を、60℃で1h攪拌し、次いで濃縮する。残渣をCH2Cl2に溶解し、水洗し、次いで濃縮する。ヘキサンと共にトリチュレートして、標記化合物を固体で得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.03 (1 H, s) 7.75 (1 H, m) 6.84-7.40 (4 H, m) 4.39-4.72 (3 H, m) 4.04-4.36 (2 H, m) 3.68-3.92 (2 H, m) 2.49-2.73 (2 H, m) 2.07-2.50 (2 H, m) 2.02 (3 H, s);HRMS(ESI)(C18H20FN3O4Sとして):(M+H),計算値394.1237、実測値394.1234。
2mLのCH2Cl2中の実施例208のN−[(4−フルオロフェニル)メチル]−4,6,7,9−テトラヒドロ−3−ヒドロキシ−9−[2−(メチルチオ)エチル]−4−オキソ−ピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド(40mg、0.11ミリモル)の溶液を、過剰のm−クロロ過安息香酸(100mg、0.4ミリモル)で処理し、室温で20h攪拌する。反応混合物を水洗し、濃縮する。粗物質を逆相HPLC(C18、12%CH3CN/H2O)で精製する。生成物含有画分を濃縮し、凍結乾燥して5mg(収率12%)の標記化合物を得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.10-12.27 (1 H, s) 7.80-8.02 (1 H, m) 7.25-7.39 (2 H, m) 6.90-7.09 (2 H, m) 4.05-4.72 (5 H, m) 3.73-3.99 (2 H, m) 3.02-3.34 (2 H, m) 2.86-2.91 (3 H, s) 2.35-2.78 (2 H, m);HRMS(ESI)(C18H20FN3O6Sとして):(M+H),計算値426.1135、実測値426.1143。
標記化合物は、中間体180,N−(4−フルオロ−2−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)ベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.59 (6H, s, 2×CH3), 2.42 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.74 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 6.40 (1H, s, 芳香族), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.32 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.59 (1H, dd, J = 5.6 Hz and J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.29 (1H, ブロード t, NH), 11.87 (1H, s, OH)。HRMS(ESI+)(C21H22FN4O5として):[M+H+],計算値429.1574、実測値429.1584。
1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.63 (6H, s, 2×CH3), 2.11 (3H, s, CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.58 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 5.38 (1H, ブロード, NH), 5.49 (1H, s, CH), 7.09 (1H, m, 芳香族), 7.29 (1H, dd, J = 3.0 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.48 (1H, dd, J = 5.6 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 9.19 (1H, ブロード t, NH), 10.26 (1H, ブロード, NH), 12.21 (1H, s, OH)。
標記化合物は、中間体181,N−(2−(3−ブロモイソキサゾール−5−イル)−4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造することができる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.74 (2H, d, J = 7.1 Hz, NCH2), 6.63 (1H, s, 芳香族c), 7.24 (1H, m, 芳香族), 7.32 (1H, dd, J = 2.5 Hz および J = 9.1 Hz, 芳香族), 7.63 (1H, dd, J = 5.5 Hz および J = 8.6 Hz, 芳香族), 8.20 (1H, ブロード t, NH), 11.77 (1H, s, OH)。
中間体187,ジエチル・2−((3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−フルオロフェニルホスホネート(0.089g、0.15ミリモル)の水添分解により、0.065g(収率90%)の標記化合物を白色固体で得る。mp124℃。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ ppm: 1.39 (6H, t, J = 7.1 Hz, 2×CH3), 1.63 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (4H, s, 2×CH2), 4.20 (4H, m, 2×OCH2), 4.78 (2H, d, J = 6.6 Hz, NCH2), 7.25 (1H, m, 芳香族), 7.49 (1H, m, 芳香族), 7.63 (1H, m, 芳香族), 9.12 (1H, ブロード t, NH)., 12.1 (1H, ブロード, OH)。HRMS(ESI+)(C21H28FN3O7Pとして):[M+H+],計算値484.1649、実測値484.1646。
標記化合物は、中間体171,N−(4−フルオロベンジル)−3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミドから製造できる。1HNMR 400 MHz (DMSO-d6) δ ppm: (ロータマー混合) 1.52 (6H, s, 2×CH3), 3.59 (3H, s, OCH3), 3.89 (2H, ブロード, CH2), 4.01 (2H, ブロード, CH2), 4.68 および 4.91 (2H, ブロード, NCH2), 7.18 (2H, m, 芳香族), 7.43 (2H, m, 芳香族), 9.88 および 10.2 (1H, ブロード, OH)。
標記化合物は、中間体101から製造できる(淡褐色固体)。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 12.11 (1H, s), 8.32-8.29 (1H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 7.36-7.32 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 14.3, 8.8 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 14.1, 3.5 Hz), 3.97 (4H, s), 3.90-3.81 (1H, m), 3.47-3.37 (1H, m), 3.24-3.18 (2H, m), 2.42-2.28 (2H, m), 1.97-1.86 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.50 (3H, s)。HRMS(C21H27N4SO6として):[M+H]+,計算値463.1651、実測値463.1669。元素分析(C21H26N4SO6として)計算値:C54.53、H5.67、N12.11、S6.93;実測値:C54.53、H5.41、N12.40、S6.69。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 11.94 (1H, s), 8.86 (1H, t, J = 6.2 Hz), 8.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.51-7.42 (2H, m), 7.35-7.32 (1H, m), 4.45 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.98 (4H, s), 1.59 (6H, s)。HRMS(C19H21N6O4として):[M+H]+,計算値397.1624、実測値397.1609。元素分析(C19H20N6O4として)計算値:C57.57、H5.08、N21.20;実測値:C57.40、H4.96、N21.09。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 1.56 (s, 6 H) 1.82-1.89 (m, 2 H) 2.62 (t, J=7.48 Hz, 2 H) 3.31 (m, 2 H) 3.82 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 3.97 (t, J=5.04 Hz, 2 H) 7.16-7.24 (m, 3 H) 7.29 (m, 2 H) 8.91 (s, 1 H) 12.41 (s, 1 H)。元素分析(C19H23N3O4として)計算値:C63.85、H6.48、N11.75;実測値:C63.56、H6.67、N12.01。
下記表11の下記実施例218〜259の化合物は、実施例1、19および20に記載と同様な方法を用いて製造する。これら化合物の特性決定はLCMSで行ない、観測した保持時間(RT、分)と分子量(MS、[M+1])を表11に列挙する。
実施例260〜278の化合物は、上記表3の化合物の製造で用いた方法に従って、製造し、LCMSで特性決定する。
実施例260
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.56 (s, 6), 3.79 (s, 3), 3.82 (m, 2), 3.97 (m, 2), 4.76 (d, 2), 6.62 (d, 1), 6.96 (d, 1), 7.12 (m, 1), 7.27-7.38 (オーバーラップ m, 2)。HRMS(C20H23N4O4として):[M+1],計算値383.1641、実測値383.1717。元素分析(C20H22N4O4として)計算値:C62.81、H5.79、N14.65;実測値:C62.88、H6.08、N13.56。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.17 (1H, s), 9.28 (1H, ブロード s), 7.37 (1H, dd, J = 8.2, 6.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J =10.2, 2.4 Hz), 7.04 (1H, m), 4.51 (2H, ブロード s), 4.35 (2H, ブロード s), 3.79 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.62 (2H, m), 3.11 (2H, t, J = 4.4 Hz), 1.81 (2H, m), 1.55 ( 6H, s). LCMS (M+H)+ m/z 431。
ジメチル・2−((3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−フルオロフェニルホスホネート(0.030g、0.055ミリモル)の水素添加により0.018g(72%)の標記化合物を白色固体で得る。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.63 (6H, s, 2×CH3), 3.84 (3H, s, OCH3), 3.87 (3H, s, OCH3), 4.03 (4H, s, 2×CH2), 4.77 (2H, d, J = 6.5 Hz, NCH2), 7.28 (1H, m, 芳香族性), 7.47 (1H, m, 芳香族性), 7.65 (1H, m, 芳香族性), 9.0 (1H, ブロード t , NH) 12.0 (1H, ブロード, OH). MS (ESI+) m/z 456 [M+H+]。
標記化合物は、中間体188,エチル水素・2−((3−(ベンジルオキシ)−9,9−ジメチル−4−オキソ−4,6,7,9−テトラヒドロピリミド[2,1−c][1,4]オキサジン−2−カルボキサミド)メチル)−5−フルオロフェニルホスホネートから製造できる。1HNMR 400 MHz (CDCl3) δ (ppm) : 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH3), 1.60 (6H, s, 2×CH3), 4.02 (4H, s, 2×CH2), 4.12 (2H, m, OCH2), 4.83 (2H, ブロード, NCH2), 7.18 (1H, m, 芳香族), 7.54 (2H, m, 芳香族), 8.49 (1H, ブロード , NH)。HRMS(ESI+)(C19H24FN3O7Pとして):[M+H+],計算値456.1336、実測値456.1353。
Claims (27)
- 式(I):
R1は、C1〜6(Ar1)アルキル、C1〜6(Ar1)(CON(R8)(R9))アルキル、C1〜6(Ar1)(CO2R14)アルキル、C1〜6(Ar1)ヒドロキシアルキル、またはC1〜6(Ar1)オキシアルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはOR14であり;
R3は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、NHAr2、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R8)(R9)、OCH2CO2R7、OCH2CON(R8)(R9)、COR6、CO2R6、CON(R8)(R9)、SOR7、S(=N)R7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、C2〜4(R12)アルキニル、R13、Ar2、またはAr3であり;
R4は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R5は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、またはN(R6)(R6)であり;
R6は、水素、C1〜6アルキル、またはC3〜7シクロアルキルであり;
R7は、C1〜6アルキルまたはC3〜7シクロアルキルであり;
R8は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6(C1〜6アルコキシ)アルキル、またはC1〜6(C1〜6ジアルキルアミノ)アルキルであって;
R9は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ヒドロキシアルキル、C1〜6(C1〜6アルコキシ)アルキル、またはC1〜6(C1〜6ジアルキルアミノ)アルキルであるか;あるいは、
N(R8)(R9)は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、(R10)−ピペリジニル、N−(R11)−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり;
R10は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6ヒドロキシアルキルであり;
R11は、水素、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、COR6、またはCO2R6であり;
R12は、水素、ヒドロキシ、N(R6)(R6)、SO2R7、OSO2R7、またはジオキソチアジニルであり;
R13は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリドニル、またはジオキソチアジニルであり、そしてこれらはヒドロキシメチル、アセトキシメチル、およびアミノメチルからなる群から選ばれる0〜1個の置換基で置換され;
R14は、水素またはC1〜6アルキルであり;
Ar1は、式:
Ar2は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、ヒドロキシピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはインドリルであり、そしてこれらは、ハロ、シアノ、ベンジル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、CO2R6、CONHSO2N(R6)(R6)、CONHSO2N(R6)(フェニル)、およびCONHSO2N(R6)(ハロフェニル)からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換され;
Ar3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜6アルコキシ)メチル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、N(R8)(R9)、CON(R6)(R6)、およびCH2N(R8)(R9)からなる群から選ばれる0〜2個の置換基で置換されたフェニル、またはジオキソラニルフェニルであり;
X−Y−Zは、C(R14)2OC(R14)2、C(R14)2OC(R14)2C(R14)2、またはC(R14)2OC(R14)2C(R14)2C(R14)2である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - R1はC1〜6(Ar1)アルキルである、請求項1記載の化合物。
- R2は水素である、請求項1記載の化合物。
- R3は、水素、ハロ、N(R8)(R9)、N(R6)COR7、OCON(R8)(R9)、CON(R8)(R9)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、PO(OR6)2、R13、またはAr2である、請求項1記載の化合物。
- X−Y−Zは、C(R14)2OCH2、C(R14)2OCH2CH2、またはC(R14)2OCH2CH2CH2である、請求項1記載の化合物。
- X−Y−Zは、CH2OCH2、C(CH3)HOCH2、C(CH3)2OCH2、CH2OCH2CH2、C(CH3)HOCH2CH2、C(CH3)2OCH2CH2、CH2OCH2CH2CH2、C(CH3)HOCH2CH2CH2、またはC(CH3)2OCH2CH2CH2である、請求項1記載の化合物。
- N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
9,9-ジエチル-N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
9,9-ジエチル-N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-9,9-ジエチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-1-アゼチジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
9,9-ジエチル-N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサアゼピン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-1-ピロリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサアゼピン-2-カルボキサミド;
9,9-ジエチル-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-N-[[2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4,7,8,10-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-10,10-ジメチル-4-オキソ-6H-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサアゼピン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[2-[(ジメチルアミノ)スルホニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-N-[[2-(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)フェニル]メチル]-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-[(メチルアミノ)スルホニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[2-(アセチルアミノ)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-[3-[(4-メチル-1-ピペラジニル)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(4-モルホリニルカルボニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-[[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-[3-(4-モルホリニルカルボニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-N-[[2-(2-オキソ-1-アゼチジニル)フェニル]メチル]-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(1H-ピラゾール-5−イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[2-[3-[(ジメチルアミノ)カルボニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル]-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[3-フルオロ-2-(テトラヒドロ-1,1-ジオキシド-2H-1,2-チアジン-2-イル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-N-[[2-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N-[[4-フルオロ-2-(4-モルホリニル)フェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;
N,N-ジメチル-カルバミン酸, 5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニルエステル;
N-[[2-(アミノスルホニル)-4-フルオロフェニル]メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミド;および、
[5-フルオロ-2-[[[(4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]-ホスホン酸ジメチルエステル;
からなる群から選ばれる請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物。 - 治療学的な量の請求項1記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、HIV感染症を処置するのに有用な組成物。
- 更に、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼーインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV接着インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるAIDSまたはHIV感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも1つの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、請求項20記載の組成物。
- 請求項1記載の化合物は、N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドである、請求項20記載の組成物。
- 更に、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼーインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV接着インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるAIDSまたはHIV感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも1つの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、請求項22記載の組成物。
- 請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の治療学的に有効な量を、処置が必要な患者に投与することを含む、HIV感染症の処置方法。
- 更に、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼーインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV接着インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるAIDSまたはHIV感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも1つの治療学的に有効な量を投与することを含む、請求項24記載の方法。
- 請求項1記載の化合物は、N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-4,6,7,9-テトラヒドロ-3-ヒドロキシ-9,9-ジメチル-4-オキソ-ピリミド[2,1-c][1,4]オキサジン-2-カルボキサミドである、請求項24記載の方法。
- 更に、ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素インヒビター、HIVプロテアーゼーインヒビター、HIV融合インヒビター、HIV接着インヒビター、CCR5インヒビター、CXCR4インヒビター、HIV出芽もしくは成熟インヒビター、およびHIVインテグラーゼインヒビターからなる群から選ばれるAIDSまたはHIV感染症の処置に使用される他の剤の少なくとも1つの治療学的に有効な量、および医薬的に許容し得る担体を含有する、請求項26記載の方法。
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