ES2315875T3 - Heterociclos biciclicos como inhibidores de integrasa del vih. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I (Ver fórmula) en la que: R 1 es alquilo C1 - 6(Ar 1 ), alquilo C1 - 6(Ar 1 )(CON(R 8 )(R 9 )), alquilo C1 - 6(Ar 1 )(CO2R 14 ), hidroxialquilo C1 - 6(Ar 1 ) u oxialquilo C1 - 6(Ar 1 ); R 2 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 u OR 14 ; R 3 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, cicloalquenilo C5 - 7, haloalquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6-tio, haloalcoxi C1 - 6, N(R 8 )(R 9 ), NHAr 2 , N(R 6 )SO2R 7 , N(R 6 )COR 7 , N(R 6 )CO2R 7 , OCOR 7 , OCO2R 7 , OCON(R 8 )(R 9 ), OCH2CO2R 7 , OCH2CON(R 8 )(R 9 ), COR 6 , CO2R 6 , CON(R 8 )(R 9 ), SOR 7 , S(=N)R 7 , SO2R 7 , SO2N (R 6 )(R 6 ), PO(OR 6 )2, alquinilo C2 - 4(R 12 ), R 13 , Ar 2 o Ar 3 ; R 4 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6 o N(R 6 )(R 6 ); R 5 es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6 o N(R 6 )(R 6 ); R 6 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 7 es alquilo C1 - 6 o cicloalquilo C3 - 7; R 8 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, alquil C1 - 6(alcoxi C1 - 6) o alquil C1 - 6(dialquil C1 - 6-amino); R 9 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, hidroxialquilo C1 - 6, alquil C1 - 6(alcoxi C1 - 6) o alquil C1 - 6(dialquil C1 - 6-amino); o N(R 8 )(R 9 ) tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, (R 10 )-piperidinilo, N-(R 11 )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo; R 10 es hidrógeno, alquilo C1 - 6 o hidroxialquilo C1 - 6; R 11 es hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7, COR6 o CO2R 6 ; R 12 es hidrógeno, hidroxi, N(R 6 )(R 6 ), SO2R 7 , OSO2R 7 o dioxotiazinilo; R 13 es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo; R 14 es hidrógeno o alquilo C1 - 6; Ar 1 es (Ver fórmula) Ar 2 es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, N(R 8 )(R 9 ), CON(R 8 )(R 9 ), CO2R 6 , CONHSO2N(R 6 )(R 6 ), CONHSO2N(R 6 )(fenilo) y CONHSO2N (R 6 )(halofenilo); Ar 3 es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alcoxi C1 - 6-metilo, haloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, N(R 8 )(R 9 ), CON(R 6 )(R 6 ) y CH2N(R 8 )(R 9 ) o es dioxolanilfenilo; y X-Y-Z es C(R 14 )2OC(R 14 )2; C(R 14 )2OC(R 14 )2C(R 14 )2, o C(R 14 )2OC(R 14 )2C(R 14 )2C(R 14 )2; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Description
Heterociclos bicíclicos como inhibidores de
integrasa del VIH.
Esta solicitud reivindica el beneficio de las
solicitudes provisionales de EE.UU. de números de serie 60/603.371
presentada el 20 de agosto de 2004 y 60/575.513 presentada el 28 de
mayo de 2004.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se
ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome
de la inmunodeficiencia aguda (SIDA), una enfermedad mortal
caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y la
incapacidad de luchar contra infecciones oportunistas potencialmente
mortales. Estadísticas recientes (UNAIDS: "Report on the Global
HIV/AIDS Epidemia", diciembre de 1998) indican que del orden de
33 millones de personas están infectadas por el virus en todo el
mundo. Además del gran número de individuos ya infectados, el virus
continúa extendiéndose. Las estimaciones para 1998 apuntan a casi 6
millones de nuevas infecciones sólo en ese año. En el mismo año,
hubo aproximadamente 2,5 millones de muertes asociadas a VIH y
SIDA.
Existen actualmente una serie de medicamentos
antivíricos disponibles para combatir la infección. Estos
medicamentos pueden dividirse en tres clases basadas en la proteína
vírica a la que se dirigen y en su modo de acción. En particular,
saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir y amprenavir son
inhibidores competitivos de la aspartilproteasa expresada por VIH.
Zidovudina, didanosina, estavudina, lamivudina, zalcitabina y
abacavir son inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos que
se comportan como miméticos de sustrato deteniendo la síntesis de
ADNc vírico. Los inhibidores de transcriptasa inversa no
nucleosídicos nevaripina, delavirdina y efavirenz inhiben la
síntesis de ADNc vírico mediante un mecanismo no competitivo (o
acompetitivo). Usados solos, estos medicamentos son eficaces para
reducir la replicación vírica. El efecto es sólo temporal, ya que
el virus desarrolla fácilmente resistencia ante todos los agentes
conocidos. Sin embargo, la terapia de combinación se ha probado muy
eficaz tanto para reducir el virus como para suprimir la emergencia
de resistencia en una serie de pacientes. En los EE.UU., donde la
terapia de combinación está ampliamente disponible, ha disminuido
el número de muertes relacionadas con el VIH (Palella, F. J.;
Delany, K. M.; Moorman, A. C; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten,
G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998,
338, 853-860).
Desgraciadamente, no todos los pacientes son
sensibles y en un gran número fracasa esta terapia. De hecho, en
aproximadamente un 30-50% de los pacientes fracasa
en última instancia la terapia de combinación. El fracaso del
tratamiento está causado en la mayoría de los casos por la
emergencia de resistencia vírica. La resistencia vírica está
causada a su vez por el rápido recambio de VIH-1
durante el transcurso de la infección, combinado con una alta tasa
de mutación vírica. En estas circunstancias, la supresión vírica
incompleta causada por una potencia de medicamento insuficiente, el
mal cumplimiento del complicado régimen de medicamentos así como
las barreras farmacológicas intrínsecas a la exposición proporcionan
un suelo fértil para que emerja la resistencia. Son más
perturbadores los recientes descubrimientos que sugieren que
continua una replicación a bajo nivel incluso cuando los niveles
plasmáticos víricos han caído por debajo de niveles detectables
(< 50 copias/ml) (Carpenter, C. C; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.;
Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.;
Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D.
D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.;
Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283,
381-390). Claramente, existe la necesidad de nuevos
agentes antivíricos, preferiblemente dirigidos a otras enzimas
víricas, para reducir la tasa de resistencia y suprimir la
replicación vírica aún
más.
más.
El VIH expresa tres enzimas, transcriptasa
inversa, una aspartilproteasa e integrasa. Las tres son dianas para
tratar el SIDA e infección por VIH. La integrasa de VIH cataliza la
inserción del ADNc vírico en el genoma de la célula hospedadora, lo
que es una etapa crítica en el ciclo vital vírico. Los inhibidores
de integrasa de VIH que pertenecen a la clase de compuestos
dicetoácidos evitaban la integración vírica e inhibían la
replicación de VIH-1 en células (Hazuda et
al. Science 2000, 287, 646). Y recientemente, se han
aceptado inhibidores de integrasa de VIH en ensayos clínicos para
tratar el SIDA e infección por VIH (Neamati, Expert. Opin. Ther.
Patents 2002, 12, 709, Pais y Burke, Drugs Fut. 2002,
27, 1101).
La invención comprende compuestos de formula I,
incluyendo sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, sus
composiciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la
integrasa de VIH y el tratamiento de aquellos infectados con VIH o
SIDA.
\newpage
Son un aspecto de la invención los compuestos de
fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} es alquilo
C_{1-6}(Ar^{1}), alquilo
C_{1-6}(Ar^{1})(CON(R^{8})(R^{9})),
alquilo
C_{1-6}(Ar^{1})(CO_{2}R^{14}),
hidroxialquilo C_{1-6}(Ar^{1}) u
oxialquilo C_{1-6}(Ar^{1});
R^{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} u OR^{14};
R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano,
alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7},
haloalquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, haloalcoxi
C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2},
N(R^{6})SO_{2}R^{7},
N(R^{6})COR^{7},
N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7},
OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}),
OCH_{2}CO_{2}R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}),
COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}),
SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7},
SO_{2}N(R^{6})(R^{6}),
PO(OR^{6})_{2}, alquinilo
C_{2-4}(R^{12}), R^{13}, Ar^{2} o
Ar^{3};
R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});
R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano,
alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});
R^{6} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-7};
R^{7} es alquilo C_{1-6} o
cicloalquilo C_{3-7};
R^{8} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}(alcoxi
C_{1-6}) o alquil
C_{1-6}(dialquil
C_{1-6}-amino);
R^{9} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6},
alquil C_{1-6}(alcoxi
C_{1-6}) o alquil
C_{1-6}(dialquil
C_{1-6}-amino); o
N(R^{8})(R^{9}) tomado conjuntamente
es azetidinilo, pirrolidinilo,
(R^{10})-piperidinilo,
N-(R^{11})-piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6} o hidroxialquilo
C_{1-6};
R^{11} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7},
COR_{6} o CO_{2}R^{6};
R^{12} es hidrógeno, hidroxi,
N(R^{6})(R^{6}), SO_{2}R^{7}, OSO_{2}R^{7} o
dioxotiazinilo;
R^{13} es azetidinonilo, pirrolidinonilo,
valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo o
dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1
sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo,
acetoximetilo y aminometilo;
R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6};
Ar^{1} es
Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo,
quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con
0-2 sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6},
N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}),
CO_{2}R^{6}, CONHSO_{2}N(R^{6})(R^{6}),
CONHSO_{2}N(R^{6})(fenilo) y
CONHSO_{2}N(R^{6})(halofenilo);
Ar^{3} es fenilo sustituido con
0-2 sustituyentes seleccionados del grupo
constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}-metilo, haloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{6})(R^{6}) y
CH_{2}N(R^{8})(R^{9}) o es dioxolanilfenilo; y
X-Y-Z es
C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2};
C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2},
o
C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2};
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable
de los mismos.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}(Ar^{1}).
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que R^{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que R^{1} es
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que R^{2} es hidrógeno.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, halo,
N(R^{8})(R^{9}), N(R^{6})COR^{7},
OCON(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}),
SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}),
PO(OR^{6})_{2}, R^{13} o Ar^{2}.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que X-Y-Z es
C(R^{14})_{2}OCH_{2},
C(R^{14})_{2}OCH_{2}CH_{2} o
C(R^{14})_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.
Es otro aspecto de la invención un compuesto de
fórmula I en la que X-Y-Z es
CH_{2}OCH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2},
C(CH_{3})_{2}OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2},
C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2},
C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2},
CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2},
C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}CH_{2} o
C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}.
Para un compuesto de fórmula I, puede usarse
cualquier alcance de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12},
R^{13}, R^{14}, Ar^{1}, Ar^{2}, Ar^{3} y
X-Y-Z independientemente con
cualquier alcance de cualquier otro sustituyente.
"Alquilo", "alcoxi",
"hidroxialquilo" y términos relacionados con un resto alquilo
incluyen configuraciones lineales y ramificadas. Un término tal
como "alquilo C_{1-6}(R)" significa un
grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos sustituido con
el sustituyente R. "Haloalquilo" y "halofenilo" incluyen
todas las permutaciones de grupos alquilo o fenilo halogenados,
desde monohalo a perhalo. "Arilo" significa un sistema de
anillo aromático e incluye sistemas carbocíclicos y heterocíclicos.
Algunos sustituyentes son divalentes, tales como
X-Y-Z. Los sustituyentes divalentes
asimétricos pueden unirse en cualquiera de las dos
configuraciones.
"Oxialquilo
C_{1-6}(Ar^{1})" significa que
Ar^{1} está unido al oxígeno.
"Dioxolanilfenilo" significa
"Dioxotiazinilo" significa
La invención incluye todas las formas de sal
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales
farmacéuticamente aceptables son aquellas en que los contraiones no
contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o
toxicidad de los compuestos y como tales funcionan como equivalentes
farmacológicos. Estas sales pueden prepararse según técnicas
orgánicas comunes que emplean reactivos comercialmente disponibles.
Algunas formas de sal aniónica incluyen acetato, acistrato,
besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato,
bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato,
mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato,
tosilato y xinafoato. Algunas formas de sal catiónica incluyen sales
de amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina,
dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina,
4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio,
trometamina y cinc.
La invención incluye también todas las formas
solvatadas de los compuestos, particularmente hidratos. Los
solvatos no contribuyen significativamente a la actividad
fisiológica o toxicidad de los compuestos y como tales funcionan
como equivalentes farmacológicos. Los solvatos pueden formarse en
cantidades estequiométricas o pueden formarse a partir de un
disolvente ocasional o una combinación de ambos. Es un tipo de
solvato el hidrato, y algunas formas hidratadas incluyen
monohidrato, hemihidrato y dihidrato.
Algunos de los compuestos de la invención
existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las
formas estereoisoméricas de los compuestos, incluyendo enantiómeros
y diastereómeros. Se muestra a continuación un ejemplo de
enantiómeros. Son conocidos en la técnica procedimientos de
preparación y separación de estereoisómeros.
La invención incluye todas las formas
tautoméricas de los compuestos. Se muestra a continuación un ejemplo
de un par tautomérico.
Los compuestos de esta invención pueden
prepararse mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica,
incluyendo los de los siguientes esquemas y en la sección de
realizaciones específicas. Las variables mostradas en los esquemas
sintéticos son distintas y no deberían confundirse con las variables
en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las
variables en los esquemas pretenden sólo ilustrar cómo preparar
algunos de los compuestos de esta invención.
Algunos compuestos pueden sintetizarse a partir
de un heterociclo I-1 apropiadamente sustituido
según el esquema I, en el que R_{a} y P pueden servir como grupos
protectores (véase Greene, T. W. y Wutz, P. G. M. "Protective
Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, 1991, John Wiley and
Sons, Nueva York). Cuando P es bencilo o bencilo sustituido, puede
retirarse mediante hidrogenólisis (H_{2}-Pd/C) o
hidrólisis ácida (ácido trifluoroacético), proporcionando el
intermedio I-2. I-2 puede
transaminarse a I-4 mediante reacción con la amina
I-3. En una serie de casos, esta reacción puede
llevarse a cabo calentando I-3 e I-2
conjuntamente en presencia de base. Como alternativa, pueden usarse
reactivos de acoplamiento amida estándar para efectuar la formación
del enlace amida. Cuando R_{a} es un grupo alquilo inferior,
R_{a} puede retirarse en condiciones de hidrólisis de éster,
tales como tratamiento con NaOH, LiOH o KOH, suministrando el
correspondiente ácido carboxílico I-5. Como
alternativa, R_{a} puede retirarse mediante desplazamiento
nucleofílico usando NaI. Cuando R_{a} es bencilo y bencilo
sustituido, R_{a} puede retirarse mediante hidrogenólisis. El
intermedio I-5 puede acoplarse usando reactivos de
formación de enlace amida tales como BOP, DCC, EDCI, PyBrop, PyBop u
otros reactivos (véase March, "J. Advanced Organic Chemistry",
4ª edición, 1992 John Wiley & Sons, Nueva York). El intermedio
I-6 resultante puede desprotegerse como se describe
para el intermedio I-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema II, el intermedio
II-3 puede prepararse usando procedimientos
similares a los descritos en Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime,
S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem. (2001), 40,
6756-6756, en los que se condensan
II-l y II-2, proporcionando el
intermedio II-3. Esta reacción se realiza
habitualmente en presencia de una base tal como hidruro de sodio
(NaH), etóxido de sodio (EtONa) o hexametildisilazida de litio
(LiHMDS). Usando los procedimientos descritos en la referencia,
puede condensarse II-3 con una amidina
II-4 apropiadamente sustituida formando
II-5. El sustituyente B puede ser un grupo saliente
tal como halo (Cl, Br o I) o puede convertirse en un grupo saliente
en condiciones apropiadas tales como mediante la formación del
correspondiente éster metilsulfonato. Cuando el sustituyente B es
un grupo sulfuro de metilo, puede tratarse con yodometano, formando
un intermedio de dimetilsulfonio que se activa hacia el ataque
nucleofílico para efectuar el cierre de anillo.
\newpage
Esquema
II
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\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema III, puede condensarse el
intermedio II-3 con una amidina cíclica,
proporcionando el intermedio I-1. El intermedio
III-1 puede prepararse usando procedimientos
conocidos (véase Patai, S. y Rappoport, Z. "The Chemistry of
Amidines and Imidates", volumen 2, 1991, John Wiley & Sons,
Nueva York).
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Esquema
III
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\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema IV, puede hacerse reaccionar con
hidroxilamina el nitrilo IV-1, que posee un grupo
saliente potencial B, formando el intermedio IV-2.
Este intermedio puede hacerse reaccionar con un alquino
adecuadamente protegido formando IV-3, que puede
transponerse formando el intermedio IV-4 según
procedimientos de la bibliografía (Culbertson, T. P. Journal of
Heterocyclic Chemistry, 1979, 16,
1423-1424).
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Esquema
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Como se muestra en el esquema V, puede
alquilarse 2-(metiltio)etanol con un ácido
\alpha-haloacético apropiado
(V-1) en el que X es un grupo saliente tal como Cl,
Br, OTs, OMs u OTf, suministrando el intermedio V-2.
Después de esto, puede transformarse el ácido carboxílico en el
correspondiente derivado de amidina usando procedimientos
sintéticos conocidos (Geilen et al. Tetrahedron
Letters 2002, 43, 419-421). Como se describe
anteriormente, la amidina puede hacerse reaccionar adicionalmente
con el intermedio V-5 en presencia de una base (por
ejemplo, etóxido de sodio), proporcionando el intermedio
V-6. La metilación del éter sulfuro puede
conseguirse tratando V-6 con yodometano y
tratándose el derivado de sulfonio resultante (V-7)
con base, formando el molde bicíclico V-8. Este
intermedio puede usarse en la síntesis de compuestos finales usando
procedimientos descritos en el esquema I.
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Esquema
V
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\newpage
En el esquema VI, se convierte,
3-metiltiopropanal en el dioxolano
VI-1 usando una química bien conocida. El
tratamiento con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en presencia de
yoduro de cinc (ZnI_{2}) produce el intermedio
VI-2. La reacción con amoniaco proporciona la
amidina VI-3, que se usa en la síntesis de la
pirimidinona VI-4 según los procedimientos
descritos en los esquemas anteriores. El tratamiento posterior con
CH_{3}SO_{2}Cl y trietilamina (Et_{3}N) da como resultado el
correspondiente intermedio bicíclico VI-5. La
terminación de la síntesis puede llevarse a cabo como se ilustra en
el esquema I.
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Esquema
VI
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\newpage
Se ilustra otro procedimiento en el esquema VII.
Esta ruta sintética empieza con una cetona apropiadamente
sustituida que puede transformarse en el correspondiente intermedio
nitrilo VII-1. Este puede hacerse reaccionar a su
vez con 2-cloroetanol, produciendo el compuesto
VII-2, que puede hacerse reaccionar con
hidroxilamina y un éster dicarboxilato de acetileno, proporcionando
el intermedio VII-4. El calentamiento del intermedio
puede proporcionar el intermedio VII-5. La síntesis
de los correspondientes derivados de amida puede conseguirse según
el esquema I.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VII
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\newpage
En el esquema VIII, puede conseguirse la
bencilación del grupo hidroxilo de VII-5, como medio
de protección de grupo funcional, usando bromuro de bencilo en
condiciones básicas (por ejemplo, K_{2}CO_{3} o NaH). La
saponificación del grupo éster de VIII-1 puede
proporcionar VIII-2, que puede acoplarse con aminas
apropiadamente sustituidas (R^{1}R^{2}NH) usando reactivos de
formación de enlace amida bien conocidos tales como
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) o hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU). Como alternativa, puede formarse el correspondiente cloruro
de ácido mediante tratamiento con cloruro de oxalilo, y hacerse
reaccionar con una amina apropiada, formando el enlace amida. Puede
conseguirse la retirada del grupo bencilo en una variedad de
condiciones, incluyendo el tratamiento con CF_{3}CO_{2}H o
H_{2} (Pd-C).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
VIII
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\newpage
En aún otro procedimiento, pueden sintetizarse
varios compuestos de esta invención según el esquema IX. En el
esquema IX, puede producirse la pirimidinona IX-3
usando procedimientos similares a los descritos en los esquemas
anteriores. Este intermedio puede llevarse hasta el producto final
según una diversidad de rutas. En una, puede benzoilarse el grupo
hidroxilo, proporcionando el intermedio IX-4, que
puede tratarse adicionalmente con K_{2}CO_{3} para efectuar el
cierre de anillo, formando el molde bicíclico IX-5.
Como alternativa, el tratamiento directo de IX-3
con K_{2}CO_{3} puede proporcionar el intermedio
IX-6. Los intermedios IX-5 y
IX-6 pueden usarse en la síntesis de los productos
finales usando los procedimientos descritos en el esquema I.
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Esquema
IX
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\newpage
En el esquema X, puede usarse
IX-3 para sintetizar el intermedio bencilado
X-1. Este intermedio puede llevarse hasta el
producto final usando procedimientos análogos a los descritos en el
esquema VIII.
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Esquema
X
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Se ilustra la síntesis de clorhidrato de
(2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona
en el esquema XI.
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Esquema
XI
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\newpage
En el esquema XII, puede saponificarse el
intermedio bicíciclo XII-1, preparado según los
procedimientos descritos anteriormente, usando procedimientos bien
conocidos. El ácido carboxílico resultante, XII-3,
puede acoplarse entonces a la amina XII-2 usando
reactivos y procedimientos de formación de enlace amida estándar. La
rrtirada del grupo bencilo por hidrogenólisis o hidrólisis mediada
por ácido proporciona los productos finales.
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
XII
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\newpage
Se da en el esquema XIII una ruta alternativa
para compuestos similares a los presentados en el esquema XII. En
este esquema, puede hidrolizarse el grupo éster de
XIII-I y acoplarse el ácido carboxílico resultante a
2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de
metilo. Una segunda reacción de hidrólisis puede producir
XIII-4, que puede acoplarse con una segunda amina.
Esto es seguido por la retirada del grupo bencilo, proporcionando
los productos finales.
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Esquema
XIII
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\newpage
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En aún otro procedimiento, el esquema XIV
ilustra la síntesis de ejemplos que contienen sulfonamida, partiendo
de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenceno-1-sulfonilo.
Esquema
XIV
Se muestra en el esquema XV una ilustración
adicional de los procedimientos usados para la síntesis de ciertos
compuestos de la invención. La metilación de
5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-tetrazol
puede proporcionar una mezcla de XV-I y
XV-2 que puede separarse, y llevarse cada uno de los
compuestos hasta los correspondientes productos finales.
Esquema
XV
Pueden sintetizarse algunos análogos de
diazirina y diaziradina según el esquema XVI.
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Esquema
XVI
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Pueden sintetizarse algunos ejemplos de la
invención según los procedimientos ilustrados en los esquemas
XVII-XX.
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Esquema
XVII
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Esquema
XVIII
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Esquema
XIX
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Esquema
XX
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\newpage
En el esquema XXI, pueden acoplarse
2-bromobenzonitrilo o
2-bromo-4-fluorobenzonitrilo
con una amida apropiada, proporcionando XXI-1. La
reducción del grupo nitrilo proporciona XXI-2, que
puede usarse en la síntesis del producto final según los
procedimientos descritos en los esquemas anteriores. En la mayoría
de los casos, el compuesto XXI-1 no necesita
aislarse, sino que puede llevarse directamente a la reacción de
acoplamiento para formar XXI-3.
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Esquema
XXI
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Los ejemplos y procedimientos mostrados en el
esquema XXII son similares a los expuestos en el esquema XXI.
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Esquema
XXII
Los esquemas XXIV y XXV ilustran adicionalmente
procedimientos útiles para la síntesis de algunos compuestos de la
invención.
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Esquema
XXIV
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Esquema
XXV
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\newpage
En el esquema XXVI, puede usarse el intermedio
XXVI-1 para sintetizar intermedios
XXVI-2 mediante acoplamiento catalizado por
paladio. Estos intermedios pueden modificarse adicionalmente,
proporcionando algunos de los compuestos de esta invención.
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Esquema
XXVI
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Se ilustra otro procedimiento en el esquema
XXVII.
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Esquema
XXVII
\newpage
En el esquema XXVIII, puede convertirse el
compuesto XXVIII-1 en el correspondiente derivado
metilsulfonato XXVIII-2, que puede tratarse
posteriormente con azida de sodio, proporcionando
XXVIII-3. Este compuesto puede servir a su vez como
intermedio para transformación adicional como se ilustra en el
esquema.
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Esquema
XXVIII
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\newpage
Ciertos ejemplos de la presente invención pueden
sintetizarse según los procedimientos ilustrados en los esquemas
XXIX-XXXVIII.
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Esquema
XXIX
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\newpage
Esquema
XXX
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\newpage
Esquema
XXXI
Esquema
XXXII
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Esquema
XXXIII
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Esquema
XXXIV
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Esquema
XXXV
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Esquema
XXXVI
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Esquema
XXXVII
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\newpage
Esquema
XXXVIII
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\vskip1.000000\baselineskip
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Actividad de inhibición de la integrasa de
VIH. Para evaluar la actividad in vitro contra la
integrasa de VIH, se unieron 5 pmol de ADN sustrato marcado con
biotina a 100 \mug de perlas PVT SPA recubiertas con
estreptavidina (Amersham Pharmacia Biotech). Se incubó integrasa
recombinante (0,26 ng) con las perlas durante 90 min a 37ºC. Se
retiró la enzima no unida lavando el complejo, seguido de la adición
de inhibidores y 0,1 fmol de ADN diana marcado con P33. Se detuvo
la reacción añadiendo EDTA a una concentración final 10 mM. Se
contaron las muestras en un TopCountNXT (Packard) y se usaron las
CPM como medida de integración. Las condiciones de reacción fueron
como se describen en A. Engelman y R. Craigie, J. Virol. 69,
5908-5911 (1995). Se han descrito las secuencias de
sustrato y ADN diana en Nucleic Acid Research 22,
1121-1122 (1994). Se muestran los resultados en la
Tabla 1. La actividad igual a A designa un compuesto que tiene una
CI_{50} = 0,002 a 0,10 \muM, mientras que B y C designan
compuestos que tienen una CI_{50} = 0,1 a 1,0 \muM y una
CI_{50} > 1,0 \muM, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Inhibición de la replicación de VIH. Se
construyó un virus NL-Rluc recombinante en el que se
reemplazó una sección del gen nef de NL4-3 por el
gen de luciferasa de Renilla. Se preparó el virus
NL-RLuc mediante cotransfección de dos plásmidos,
pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene ADN de
NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio Pvull,
mientras que el pVSVenv contiene el gen de la proteína G de VSV
ligado a un promotor LTR. Se realizaron las transfecciones a una
relación 1:3 de pNLRLuc a pVSVenv en células 293T usando el kit
LipofectAMINE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA) según las
instrucciones del fabricante, y se tituló el virus pseudotípico en
células MT-2.
Se determinó la sensibilidad de los virus a los
compuestos mediante incubación en presencia de diluciones en serie
del compuesto. Se calculó la concentración eficaz al 50% (CE_{50})
usando la forma exponencial de la ecuación de efecto medio, en la
que (Fa) = 1/[1+(DE_{50}/conc. de medicamento)^{m}]
(Johnson VA, Byington RT. "Infectivity Assay". En
"Techniques in HIV Research", ed. Aldovini A, Walker BD.
71-76. Nueva York: Stockton Press.1990). Se evaluó
la actividad antivírica de los compuestos en tres condiciones de
suero, FBS al 10%, seroalbúmina humana 15 mg/ml/10% de FBS o 40% de
suero humano/5% de FBS, y se usaron los resultados de al menos dos
experimentos para calcular los valores de CE_{50}. Se muestran los
resultados en la Tabla 2. Actividad igual a A designa un compuesto
que tiene una CE_{50} = 0,003 a 0,10 \muM, mientras que B y C
designan compuestos con CE_{50} = 0,1 a 1,0 \muM y CE_{50}
> 1,0 \muM, respectivamente.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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El ejemplo 19 demostró actividad antivírica VIH
sinérgica o aditiva-sinérgica cuando se usaba junto
con una variedad de otros agentes antivíricos como se describen a
continuación.
\newpage
Virus y líneas celulares. Se obtuvo la
línea de células T MT-2 del AIDS Research and
Reference Reagent Program. Se subcultivaron las células
MT-2 dos veces por semana en medio RPMI 1640
suplementado con 10% de suero fetal bovino,
L-glutamina 2 mM y tampón HEPES 10 mM, pH 7,5. El
virus VIH-1 303B es un clon molecular derivado de
la cepa NL4-3 de VIH-1 que se obtuvo
del NIH AIDS Research and Reference Reagent Program. Para
combinaciones con enfuvirtida, se usó el virus NL36G. Este derivado
de NL4-3 tiene la mutación de resistencia a
enfurvitida de origen natural en gp41 (36D) cambiada a un fenotipo
sensible (D36G). Se prepararon soluciones madres de virus
transfectando células 293T con un clon de ADN provírico usando
LipofectAMINE PLUS (Invitrogen), según las instrucciones del
fabricante. Tres días después de la transfección, se recogió el
virus y se pasó una vez por células MT-2 antes de
titulación en células MT-2.
Productos químicos. Se sintetizaron el
ejemplo 19, atazanavir, didanosina, estavudina, efavirenz y
enfuvirtida (T-20) por
Bristol-Myers Squibb usando reacciones publicadas o
conocidas. Se extrajeron amprenavir, indinavir, nelfinavir,
nevirapina, lopinavir, lamivudina, ritonavir, tenofovir, saquinavir,
delavirdina y abacavir de formulaciones comerciales de los
medicamentos prescritos y se purificaron usando técnicas publicadas
o comunes. Se ensayó el tenofovir como disopoxilfumarato de
tenofovir. Se adquirieron zidovudina y zalcitabina en Sigma, y
emtricitabina en Moravek Biochemicals.
Ensayos de sensibilidad a medicamento y
citotoxicidad. Para los ensayos de sensibilidad a medicamento,
se infectaron células MT-2 con VIH-1
303B (o NL36G), a una MOI de 0,001, y se sembraron en placas de
microvaloración de 96 pocillos (2,5\cdot10^{5} células/ml) que
contenían diluciones en serie de compuestos de ensayo. Se
establecieron las combinaciones de medicamentos usando relaciones de
los dos medicamentos de 1:1, 1:2,5 y 2,5: 1 veces el valor de
CE_{50} determinado para cada medicamento en experimentos
anteriores. Cada relación de medicamentos consistía en un conjunto
de diluciones en serie de 3 veces, y se realizó con 8 o más réplicas
en placas de pocillos múltiples separadas. Se incubaron las
células infectadas por VIH a 37ºC en 5% de CO_{2}, y el día 5
después de la infección se midió la extensión de la replicación
vírica, determinando la viabilidad celular usando el ensayo de
proliferación celular no radiactivo acuoso CellTiter 96 (Promega).
Se observó una protección celular máxima típicamente en muestras
tratadas con la mayor concentración de medicamento. En el ensayo de
viabilidad celular, se añade el compuesto de tetrazolio MTS
(3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-4-sulfofenil-2H-tetrazolio)
a células, con lo que las enzimas en las células metabólicamente
activas lo convierten en un producto de formazano coloreado que se
cuantifica leyendo la absorbancia a 490 nm. Se realizaron ensayos de
citotoxicidad en paralelo con los experimentos de combinación.
Aquí, se expusieron células no infectadas a las mismas combinaciones
de medicamentos, y se ensayó después de 5 días la viabilidad
celular usando el ensayo MTS.
Análisis de los efectos de combinación de
medicamentos. Para la determinación de los valores de índice de
combinación (IC), se diluyeron medicamentos a una relación fija y se
analizaron múltiples relaciones. Las diluciones en serie de
medicamentos abarcaban un intervalo de concentraciones cercano al
valor de CE_{50} de cada compuesto, de modo que las actividades
antivíricas equivalentes pudieran compararse. Se ajustan las
respuestas normalizadas de cada terapia a un modelo logístico de
cuatro parámetros con un mínimo y máximo común en todas las
terapias. Conceptualmente, esta ecuación puede escribirse como
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en la
que
para j = l, 2, 3 ó
5.
En esta ecuación, Fa representa la "fracción
afectada" y representa la fracción de la carga vírica que se ha
inactivado. Por ejemplo, una Fa de 0,75 indica que la replicación
vírica se ha inhibido un 75%, respecto a controles sin medicamento.
La CE_{50}, representada por c_{i} en la ecuación anterior, es
la concentración de medicamento que se espera que reduzca la
cantidad de virus un 50% y B_{i} son los parámetros que reflejan
la pendiente de la curva de concentración-respuesta.
Para este ensayo, A es la meseta de fondo común a todas las curvas,
D es la meseta superior común, B_{j} es el parámetro de
"pendiente" para la terapia j-ésima y c_{j} es la
concentración que produce un efecto igual a la media de A y D para
la terapia j-ésima. Las terapias 1 y 2 corresponden a las
monoterapias 1 y 2, respectivamente. Las terapias 3, 4 y 5
corresponden a las tres terapias de combinación. Se determinaron
los valores de CE_{50} para cada medicamento a partir de
experimentos de medicamento único, usando la ecuación anterior. Se
ajustó la ecuación usando una rutina de regresión no lineal (Proc
Nlin) en PC SAS versión 8.2 (SAS Institute Inc.).
Para evaluar los efectos antivíricos de
diferentes tratamientos de combinación de medicamentos, se
calcularon los índices de combinación (IC) según Chou y Rideout. Se
calculó el índice de combinación como
En esta ecuación, [Dm]_{1} y
[Dm]_{2} son las concentraciones de medicamentos que
producirían individualmente un nivel específico de efecto, mientras
que [D]_{1} y [D]_{2} son las concentraciones de
medicamentos en combinación que producirían el mismo nivel de
efecto.
Teóricamente, si el IC es igual a 1 implica
aditividad, si el IC es menor de 1 sinergia y si el IC es mayor de
1 antagonismo. Sin embargo, una extensa experiencia con estudios de
combinación indica que hay variables de laboratorio inherentes que
deben tenerse en cuenta al interpretar los IC. Ventajosamente, puede
construirse un intervalo que contenga los valores probables para el
IC, dado el ruido de los datos. En este artículo, estos intervalos
se reseñan entre paréntesis junto a cada estimación puntual del IC.
Por ejemplo, cuando se reseña un IC de "0,52 (0,36, 0,69)",
esto significa que la mejor estimación del IC es 0,52, pero debido
al ruido de los datos, los valores de 0,36 a 0,69 son también
valores razonables para el IC. Este intervalo de 0,36 a 0,69 entra
completamente dentro del valor de 1,0 y, por tanto, todos los
valores probables para el IC son menores de 1,0. Por lo tanto,
puede deducirse un comportamiento sinérgico para esta combinación.
Si el intervalo entrara enteramente por encima de 1,0, se deduciría
comportamiento antagonista. Si el intervalo incluyera 1,0, se
deduciría aditividad.
Al llevar a cabo los experimentos de
combinación, se determinaron las CE_{50} para el ejemplo 19 y cada
compuesto comparativo durante el transcurso de cada estudio, y se
usaron en el análisis de datos posterior. Los valores determinados
son consistentes con los datos publicados anteriormente y mostrados
en la Tabla 3.
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Combinaciones de dos medicamentos del ejemplo
19 con inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos. Se
combinaron ocho inhibidores de TI nucleosídicos (didanosina,
estavudina, zidovudina, lamivudina, abacavir, zalcitabina,
emtricitibina y el fosfonato de nucleósido tenofovir) con el ejemplo
19 a un intervalo de concentraciones cercano al valor de CE_{50}
de cada compuesto, de modo que pudieran compararse las actividades
antivíricas equivalentes. Se calcularon todas las estimaciones
usando SAS Proc NLIN, y una ecuación logística de dos parámetros.
Los datos se presentan en la Tabla 4 como los índices de combinación
y los intervalos de confianza asintóticos para inhibidores de TI a
diferentes relaciones molares.
Cuatro inhibidores de TI nucleosídicos:
didanosina, estavudina, abacavir y emtricitibina, muestran efectos
antivíricos sinérgicos en combinación con el ejemplo 19 a todos los
niveles eficaces y a todas las relaciones molares. Los otros cuatro
inhibidores de TI: zidovudina, lamivudina, tenofovir y zalcitabina
tienen todos índices de combinación que sugieren un comportamiento
sinérgico con el ejemplo 19. Sin embargo, los intervalos superiores
de los intervalos de confianza de algunos de los niveles eficaces
son mayores de 1, de modo que los efectos globales de estos
compuestos con el ejemplo 19 se clasifican como sinérgicos a
aditivos. No se observa un antagonismo significativo de la
actividad anti-VIH. No se encontró citotoxicidad
potenciada a las concentraciones mayores ensayadas con ninguna de
las combinaciones de medicamentos, medido por el ensayo de reducción
XTT.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Combinaciones de dos medicamentos del ejemplo
19 con inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos.
Se combinaron tres inhibidores de TI no nucleosídicos con el ejemplo
19 a un intervalo de concentraciones cercano al valor de CE_{50}
cada compuesto, como se describe anteriormente para los inhibidores
de TI nucleosídicos. Los datos se presentan en la Tabla 5 como los
índices de combinación y los intervalos de confianza asintomáticos
a diferentes relaciones molares. De los tres, la nevirapina muestra
fuertes efectos sinérgicos en combinación con el ejemplo 19. Se
observa sinergia a todas las concentraciones eficaces y a todas las
relaciones molares. Sustiva y nevirapina exhiben también índices de
combinación indicativos de sinergia a las concentraciones y
relaciones molares más eficaces. Sin embargo, en algunos casos, el
intervalo superior del intervalo de confianza asintomático es mayor
de 1, de modo que no puede descartarse un efecto aditivo. No se
observó citotoxicidad potenciada a las mayores concentraciones
ensayadas con ninguna de las combinaciones de medicamentos,
sugiriendo el potencial de eficacia terapéutica de combinaciones
del ejemplo 19 con inhibidores de TI no nucleosídicos.
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Combinaciones de dos medicamentos que
implican el ejemplo 19 e inhibidores de proteasa de VIH. Se
llevó a cabo la evaluación del ejemplo 19 para terapia de
combinación de medicamentos usando indinavir, amprenavir,
nelfmavir, lopinavir, saquinavir, ritonavir y atazanavir. Se resumen
en la Tabla 6 los resultados de este estudio de combinación de dos
medicamentos. De nuevo, los índices de combinación observados con el
ejemplo 19 y todos los inhibidores de proteasa a casi todos los
niveles y relaciones molares eficaces sugieren una relación
sinérgica. Esto es especialmente cierto para saquinavir y
atazanavir, en que el intervalo de confianza está por debajo de 1 a
todas las concentraciones y niveles eficaces. Mientras tanto, el
intervalo superior del intervalo de confianza es mayor de 1 en sólo
una condición para ritonavir, indinavir y lopinavir, de modo que no
puede descartarse una relación aditiva con el ejemplo 19. Además, el
intervalo superior del intervalo de confianza para nelfinavir y
amprenavir es ligeramente mayor de 1 en unas pocas condiciones,
sugiriendo un efecto sinérgico-aditivo para estos
compuestos con el ejemplo 19. No se observó citotoxicidad a las
mayores concentraciones usadas en ninguno de estos ensayos
antivíricos de combinación.
Combinación de dos medicamentos de ejemplo 19
con enfuvirtida. La enfuvirtida (T-20) es un
inhibidor de la fusión de gp41 de VIH y el primer inhibidor de la
clase de entrada aprobado. Los resultados presentados en la Tabla 7
indican que la combinación de ejemplo 19 con T-20 es
sinérgica. No se observó citotoxicidad significativa a la mayor
concentración de los medicamentos combinados.
Los compuestos de esta invención inhiben la
integrasa de VIH. Los inhibidores de integrasa de VIH que pertenecen
a una clase de compuestos dicetoácidos evitaban la integración
vírica e inhibían la replicación de VIH-1 en
células (Hazuda et al. Science 2000, 287, 646).
Recientemente, se han aceptado inhibidores de integrasa de VIH en
ensayos clínicos para tratar SIDA e infección por VIH (Neamati,
Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais y Burke,
Drugs Fut. 2002, 27, 1101).
En consecuencia, es otro aspecto de la invención
un procedimiento para tratar la infección por VIH en un paciente
humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, con un portador
farmacéuticamente aceptable.
Es otro aspecto de la invención una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el
tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo
constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH
nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no
nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la
fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5,
inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH
e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente
aceptable.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH
nucleosídico.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH nucleosídico
se selecciona del grupo constituido por abacavir, didanosina,
emtricitabina, lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y
zidovudina, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Es otro aspecto de la invención una composición
la que el agente es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH no
nucleosídico.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el inhibidor de transcriptasa inversa de VIH no
nucleosídico se selecciona del grupo constituido por delavirdina,
efavirenz y nevirapina, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de proteasa de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el inhibidor de proteasa de VIH se selecciona del grupo
constituido por amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de la fusión de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el inhibidor de la fusión de VIH es enfuvirtida o
T-1249, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de la unión de VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de CCR5.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo constituido
por Sch-C, Sch-D,
TAK-220, PRO-140 y UK-
427.857, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Es otro aspecto de la invención un procedimiento
en el que el agente es un inhibidor de CXCR4.
Es otro aspecto de la invención un procedimiento
en el que el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de la gemación o maduración de
VIH.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el inhibidor de la gemación o maduración es
PA-457, o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Es otro aspecto de la invención una composición
en la que el agente es un inhibidor de la integrasa de VIH.
Es otro aspecto de la invención la composición
en la que el agente es un inhibidor de la integrasa de VIH.
"Combinación", "coadministración",
"concurrente" y términos similares referentes a la
administración de un compuesto de fórmula I con al menos un agente
anti-VIH significan que los componentes son parte de
una terapia antirretrovírica de combinación o terapia
antirretrovírica altamente activa (HAART) como se entiende por los
expertos en el campo del SIDA e infección por VIH.
"Terapéuticamente eficaz" significa la
cantidad de agente necesaria para proporcionar un beneficio
significativo al paciente como se entiende por los expertos en el
campo del SIDA e infección por VIH. En general, los objetivos de
tratamiento son supresión de la carga vírica, restauración y
conservación de la función inmunitaria, calidad de vida mejorada y
reducción de la morbilidad y mortalidad asociadas a VIH.
"Paciente" significa una persona infectada
con el virus VIH y adecuada para terapia como se entiende por los
expertos en el campo del SIDA y la infección por VIH.
"Tratamiento", "terapia",
"régimen", "infección por VIH", "CRS", "SIDA" y
términos relacionados se usan como se entiende por expertos en el
campo del SIDA y la infección por VIH.
Los compuestos de esta invención se administran
generalmente en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o
su sal farmacéuticamente aceptable y un portador farmacéuticamente
aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una
cantidad terapéuticamente eficaz es aquella que es necesaria para
proporciona un beneficio significativo al paciente. Son portadores
farmacéuticamente aceptables aquellos portadores conocidos
convencionalmente por tener perfiles de seguridad aceptables. Las
composiciones comprenden todas las formas sólidas y líquidas comunes
incluyendo cápsulas, comprimidos, pastillas masticables y polvos,
así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las
composiciones se preparan usando técnicas de formulación comunes y
se usan generalmente para las composiciones excipientes (tales como
agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y
alcoholes) convencionales.
Las composiciones sólidas se formulan
normalmente en unidades de dosificación y se prefieren las
composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1.000 mg de
ingrediente activo por dosis. Son algunos ejemplos de
dosificaciones 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1000 mg.
Generalmente, estarán presentes otros agentes antirretrovíricos en
un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados
clínicamente. Típicamente, éste es de 0,25-1000
mg/unidad.
Las composiciones líquidas están habitualmente
en intervalos de dosificación unitaria. Generalmente, la composición
líquida estará en un intervalo de dosificación unitaria de
1-100 mg/ml. Son algunos ejemplos de dosificaciones
1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. Generalmente,
estarán presentes otros agentes antirretrovíricos en
un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, éste es de
un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Típicamente, éste es de
\hbox{1-100 mg/ml.}
\global\parskip1.000000\baselineskip
La invención comprende todos los modos de
administración convencionales; se prefieren los procedimientos
orales y parenterales. Generalmente, el régimen de dosificación
será similar a otros agentes antirretrovíricos usados clínicamente.
Típicamente, la dosis diaria será de 1-100 mg/kg de
peso corporal al día. Generalmente, se requiere más compuesto por
vía oral y menos por vía parenteral. Sin embargo, el régimen de
dosificación específico se determinará por un médico usando el
criterio médico formal.
La invención comprende también procedimientos en
los que el compuesto se administra en terapia de combinación. Es
decir, el compuesto puede usarse junto con, pero separadamente de,
otros agentes útiles en el tratamiento de SIDA e infección por VIH.
Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la unión de VIH,
inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusión
celular de VIH, inhibidores de integrasa de VIH, inhibidores de
transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de la
transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de
proteasa de VIH, inhibidores de gemación y maduración,
inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos. En estos
procedimientos de combinación, se administrará generalmente el
compuesto de fórmula I en una dosis diaria de 1-100
mg/kg de peso corporal al día junto con otros agentes. Los otros
agentes se administrarán generalmente en las cantidades de usadas
terapéuticamente. Sin embargo, el régimen de dosificación específico
estará determinado por un médico usando el criterio médico
formal.
La Tabla 8 enumera algunos agentes útiles en el
tratamiento de SIDA e infección por VIH que son adecuados para esta
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(2-(Metiltio)etoxi)acético. Se añadió gota a
gota una solución de 2-metiltioetanol (10,0 g, 0,108
mol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) durante 30 min a una
suspensión de hidruro de sodio (9,54 g de una dispersión al 60% en
aceite mineral, 0,238 mol, lavada dos veces con hexano) en
tetrahidrofurano seco (250 ml) a 22ºC. Después de 30 min, se añadió
gota a gota una solución de ácido cloroacético (10,25 g, 0,108 mol)
en tetrahidrofurano seco (20 ml) a 22ºC, y se calentó entonces la
mezcla resultante a reflujo durante 5 h. Se trató la mezcla
enfriada con 250 ml de ácido clorhídrico 1 N y se añadió cloruro de
sodio a la fase acuosa hasta saturación. Se separó la fase orgánica
y se lavó la fase acuosa con acetato de etilo. Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida.
La destilación del residuo resultante a vacío dio 11,27 g (69% de
rendimiento) del ácido del título en forma de un aceite
transparente; p.e. 85-95ºC/0,04 kPa (destilación de
matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,18 (3H, s, SCH_{3}), 2,76 (2H, t,
J = 6,6 Hz, CH_{2}), 3,77 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 4,20
(2H, s, OCH_{2}).
2-(2-(Metiltio)etoxi)acetato de
metilo. Se trató una solución del intermedio 1, ácido
2-(2-(metiltio)etoxi)acético (11,27 g, 0,075 mol) en
diclorometano seco (50 ml) con cloruro de oxalilo (13,0 ml, 0,15
mol) seguido de una gota de
N,N-dimetilformamida, y se agitó la mezcla
resultante a 22ºC durante 5 h. Se evaporaron después el disolvente
y el exceso de reactivo a presión reducida y se añadió gota a gota
el cloruro de ácido residual a una mezcla fría
(0-5ºC) de metanol (30 ml) y piridina (10 ml) en
diclorometano (50 ml). Después de 1 h a 22ºC, se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se diluyó el residuo resultante con
acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, bicarbonato de
sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró entonces a presión reducida. La destilación
del residuo resultante a vacío dio 11,42 g (93% de rendimiento) del
éster del título en forma de un aceite transparente; p.e.
65-75ºC/0,013 kPa (destilación de matraz a matraz,
temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 2,17 (3H, s, SCH_{3}), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz,
CH_{2}), 3,74 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH_{2}), 3,77 (3H, s,
OCH_{3}), 4,15 (2H, s, OCH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhidrato de
2-(2-(metiltio)etoxi)acetamidina. Se añadió el
intermedio 2, 2-(2-(metiltio)etoxi)acetato de metilo
(4,69 g, 28,6 mmol) a una solución de amiduro de metilcloroaluminio
(H. Geilen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U.
Niewohner y D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43,
419-421) (0,114 mol; preparada en tolueno (50 ml) a
partir de 6,30 g (0,117 mol) de cloruro de amonio y 57,0 ml (0,114
mol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno) y se
calentó la mezcla resultante a 80ºC durante 18 h. Se enfrió entonces
la mezcla de reacción a 0ºC, se trató gota a gota con metanol (100
ml) y se agitó durante otra hora a 25ºC. Se filtró el sólido que se
formó y se lavó con metanol (300 ml). Se concentró el filtrado
combinado, proporcionando una pasta blanca que se diluyó con
isopropanol (160 ml) y acetona (40 ml) y se agitó a 25ºC durante 1
h. Se separó después el sólido por filtración y se concentró el
filtrado a vacío, dando 3,50 g (62% de rendimiento) del compuesto
del título en forma de un aceite. RMN de ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,10 (3H, s,
SCH_{3}), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}), 3,66 (2H, t, J =
6,8 Hz, CH_{2}), 4,34 (2H, s, OCH_{2}). EM (ES^{+}) m/z 149
[M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
5-Benciloxi-2-{(2-(metiltio)etoxi)metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo. Se trataron oxalato de dietilo (2,77 g, 19,0 mmol) y
benciloxiacetato de etilo (3,69 g, 19,0 mmol) en tetrahidrofurano
seco (30 ml) a 22ºC con hidruro de sodio (0,83 g de una dispersión
al 60% en aceite mineral, 20,9 mmol) seguido de etanol (10 \mul),
y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante 18 h. Se evaporó el
tetrahidrofurano a presión reducida, dando un jarabe naranja. Se
añadió entonces de una vez una mezcla de intermedio 3, sal
clorhidrato de 2-(2-(metiltio)etoxi)acetamidina (3,50
g, 19,0 mmol) en una solución de etóxido de sodio (9,5 mmol,
preparado a partir de 0,22 g de sodio en etanol, 25 ml) al aducto
anterior y se calentó la mezcla resultante a 60ºC durante 3 h. Se
añadió ácido acético (2 ml) y se evaporó el etanol a presión
reducida. Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó
sucesivamente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó
entonces sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión
reducida. La cromatografía en gel de sílice (elución con un
gradiente de acetato de etilo al 20-30% en tolueno)
dio 0,728 g (10% de rendimiento) del éster del título en forma de
un aceite transparente. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta
(ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,18 (3H, s, SCH_{3}),
2,78 (2H, t, J = 6,0 Hz, CH_{2}), 3,78 (2H, t, J = 6,0 Hz,
CH_{2}), 4,36 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,54 (2H, s,
OCH_{2}), 5,35 (2H, s, OCH_{2}), 7,37 (3H, m, aromáticos), 7,48
(2H, m, aromáticos). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{18}H_{23}N_{2}O_{5}S [M+H^{+}]: 379,1328; encontrado:
379,1314.
\vskip1.000000\baselineskip
Yoduro de
5-benciloxi-2-{(2-(dimetilsulfonio)etoxi)metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo. Se trató una solución del intermedio 4,
5-benciloxi-2-{(2-(metiltio)etoxi)metil}-6-oxo-16-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (0,555 g, 1,47 mmol) en diclorometano (10 ml) a 22ºC con
yodometano (2,0 ml, 21,5 mmol) durante 10 días. La evaporación del
disolvente y reactivo en exceso proporcionó el compuesto del título
(0,76 g) en forma de un aceite, que se usó sin purificación
adicional. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32
(3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 3,26 (6H, s, SCH_{3}), 4,02 (2H, m,
CH_{2}), 4,23 (2H, m, CH_{2}), 4,34 (2H, c, J = 7,1 Hz,
OCH_{2}), 4,69 (2H, s, OCH_{2}), 5,23 (2H, s, OCH_{2}),
7,35-7,5 (5H, m, aromáticos). EM (ESI^{+}) m/z
393 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-Benciloxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se trató una solución de intermedio 5, yoduro de
5-benciloxi-2-{(2-(dimetilsulfonio)etoxi)metil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (0,76 g, 1,47 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (10 ml) a 22ºC con
carbonato de potasio anhidro en polvo (2,5 g) y se agitó la mezcla
resultante durante 48 h. Se filtró entonces el sólido y se evaporó
el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo con acetato de etilo y se
lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 0,1 N, bicarbonato de
sodio saturado, salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. La evaporación del disolvente seguida de cromatografía en
gel de sílice (elución con un gradiente de acetato de etilo de
20-50% en tolueno) dio 0,347 g (72% de rendimiento)
del éster del título en forma de prismas blancos; p.f.
103-104ºC (acetato de etilo-hexano).
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,34 (3H, t, J =
7,1 Hz, CH_{3}), 4,03 (2H, t, J = 5,6 Hz, CH_{2}), 4,11 (2H, t,
J = 5,6 Hz, CH_{2}), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,74
(2H, s, OCH_{2}), 5,30 (2H, s, OCH_{2}), 7,38 (3H, m,
aromático), 7,50 (2H, m, aromático). Anal. calc. para
C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}: C 61,81, H 5,49, N 8,48. Encontrado:
C 61,55, H 5,53, N 8,39.
Ácido
3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico.
Se trató una solución del intermedio 6,
3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo (0,300 g, 0,91 mmol) en etanol (10 ml) con 3 ml (3,0 mmol)
de hidróxido de sodio 1 N y se agitó a 25ºC durante 30 min. Se
acidificó entonces la solución con ácido clorhídrico 1 N, se extrajo
con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro. La evaporación del disolvente dio 0,264 g (96%
de rendimiento) del ácido del título en forma de cristales blancos;
p.f. 171ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 4,03 (2H, t, J = 5,3 Hz, CH_{2}), 4,12 (2H, t, J =
5,3 Hz, CH_{2}), 4,73 (2H, s, OCH_{2}), 5,53 (2H, s,
OCH_{2}), 7,35-7,42 (3H, m, aromático), 7,53 (2H,
m, aromático). Anal. calc. para C_{15}H_{14}N_{2}O_{5}: C
59,60, H 4,67, N 9,27. Encontrado: C 59,35, H 4,69, N 9,10.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]-oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se trató una solución del intermedio 6,
3-benciloxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,236 g, 0,714 mmol) en una mezcla de acetato de etilo
(60 ml) y etanol (20 ml) con 101,325 kPa de hidrógeno a 25ºC en
paladio sobre carbono activado al 10% (0,10 g) durante 2,5 h, dando
0,160 g (94% de rendimiento) del compuesto del título en forma de
agujas blancas; p.f. 172-174ºC (acetato de etilo).
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,47 (3H, t, J =
7,3 Hz, CH_{3}), 4,08 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,54 (2H, c, J = 7,3
Hz, OCH_{2}), 4,72 (2H, s, OCH_{2}), 10,75 (1H, s, OH). Anal.
calc. para C_{10}H_{12}N_{2}O_{5}: C 50,00, H 5,03, N
11,66. Encontrado: C 50,01, H 4,95, N 11,54.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-(2-(metiltio)etoxi)propanoico. La adición de
2-metiltioetanol (10,0 g, 0,108 mol) a hidruro de
sodio (9,54 g de una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,238 mol,
lavada dos veces con hexano), seguida de reacción con ácido
2-bromopropiónico (16,6 g, 0,108 mol) dio 13,81 g
(78% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite
transparente; p.e. 80-90ºC/0,027 kPa (destilación de
matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,49 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH_{3}),
2,18 (3H, s, SCH_{3}), 2,76 (2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 3,74
(2H, t, J = 6,6 Hz, CH_{2}), 4,07 (1H, d, J = 7,0 Hz, OCH).
2-(2-(Metiltio)etoxi)propanoato
de metilo. La reacción del intermedio 9, ácido
2-(2-(metiltio)etoxi)propanoico, (13,70 g, 0,083 mol)
con cloruro de oxalilo seguida de reacción con metanol dio 14,27 g
(96% de rendimiento) del éster del título en forma de un aceite
transparente; p.e. 55-60ºC/0,04 kPa (destilación de
matraz a matraz, temperatura de baño de aire). RMN de ^{1}H 400
MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,42 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH_{3}),
2,15 (3H, s, SCH_{3}), 2,71 (2H, t, J = 6,8 Hz, CH_{2}), 3,56
(1H, m, CH), 3,75 (3H, s, OCH_{3}), 3,78 (1H, m, CH), 4,15 (1H,
c, J = 7,0 Hz, OCH).
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhidrato de
2-(2-(metiltio)etoxi)propanamidina. Se añadió el
intermedio 10, 2-(2-(metiltio)etoxi)propanoato de
metilo, (10,00 g, 56,1 mmol) a una solución de amiduro de
metilcloroaluminio (0,224 mol; preparada en tolueno (100 ml) a
partir de 12,36 g (0,231 mmol) de cloruro de amonio y 112,0 ml
(0,224 mol) de una solución 2 M de trimetilaluminio en tolueno)
como se describe en la preparación del intermedio 3, dando 7,70 g
(69% de rendimiento) del compuesto del título en forma de un
aceite. RMN de ^{1}H 400 MHz (D_{2}O) \delta ppm: 1,37 (3H,
d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 2,01 (3H, s, SCH_{3}), 2,65 (2H, t, J =
5,6 Hz, CH_{2}), 3,64 (2H, m, CH_{2}), 4,30 (1H, c, J = 6,6 Hz,
OCH). EM (ESI^{+}) m/z 163 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-Benciloxi-2-{1-(2-(metiltio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo. Se trataron oxalato de dietilo (5,66 g, 38,7 mmol) y
benciloxiacetato de etilo (7,52 g, 38,7 mmol) en tetrahidrofurano
seco (60 ml) a 22ºC con hidruro de sodio (1,70 g de una dispersión
al 60% en aceite mineral, 42,5 mmol) y se hizo reaccionar el
producto de condensación con una mezcla de intermedio 11, sal
clorhidrato de 2-(2-(metiltio)etoxi)propanamidina
(7,70 g, 38,7 mmol) en una solución de etóxido de sodio (19,3 mmol,
preparada a partir de 0,445 g de sodio) en etanol (50 ml), dando
2,29 g (15% de rendimiento) del éster del título en forma de un
aceite transparente después de cromatografía en gel de sílice. RMN
de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,33 (3H, t, J = 7,1
Hz, CH_{3}), 1,54 (3H, d, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,16 (3H, s,
SCH_{3}), 2,7-2,8 (2H, m, CH_{2}), 3,54 (1H, m,
CH), 3,86 (1H, m, CH), 4,37 (2H, c, J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,47
(1H, c, J = 7,1 Hz, OCH), 5,34 (2H, ABc, J_{AB} = 11,0 Hz,
OCH_{2}), 7,37 (3H, m, aromático), 7,49 (2H, m, aromático). EM
(ESI^{+}) m/z 393 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Yoduro de
5-benciloxi-2-{1-(2-(dimetilsulfonio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo. Se trató una solución del intermedio 12,
5-benciloxi-2-{1-(2-(metiltio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (1,63 g, 4,15 mmol) en diclorometano (5 ml) a 22ºC con
yodometano (5,0 ml, 53,9 mmol) durante 5 días como se describe para
la preparación del intermedio 5, dando el compuesto del título (2,22
g) en forma de un aceite, que se usó sin purificación adicional.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,32 (3H, t, J =
7,1 Hz, CH_{3}), 1,66 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,15 (3H, s,
SCH_{3}), 3,32 (3H, s, SCH_{3}), 3,4 (1H, m, CH), 4,01 (2H, m,
CH_{2}), 4,37 (2H, c,
J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,45 (1H, m, CH), 4,63 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,28 (2H, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromáticos), 7,50 (2H, m, aromáticos). EM (ESI^{+}) m/z 407 [M^{+}].
J = 7,1 Hz, OCH_{2}), 4,45 (1H, m, CH), 4,63 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,28 (2H, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromáticos), 7,50 (2H, m, aromáticos). EM (ESI^{+}) m/z 407 [M^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Benciloxi)-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se trató una solución del intermedio 13, yoduro de
5-benciloxi-2-{1-(2-(dimetilsulfonio)etoxi)etil}-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo (2,22 g, 4,15 mmol) en
N,N-dimetilformamida seca (30 ml) a 22ºC con
carbonato de potasio anhidro en polvo (6 g), y se agitó durante 40
h. Se filtró entonces el sólido y se concentró el filtrado a vacío.
Se diluyó el residuo con acetato de etilo, se lavó con ácido
clorhídrico 0,1 N, bicarbonato de sodio saturado y salmuera,
después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La evaporación
del disolvente y cromatografía del residuo en gel de sílice
(elución con tolueno-acetato de etilo 7:3) dio 1,0 g
(70% de rendimiento) del éster del título en forma de cristales
blancos; p.f. 48-50ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,68 (3H, d, J =
6,6 Hz, CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}),
4,17-4,31 (2H, m, CH_{2}), 4,37 (2H, c, J = 7,1
Hz, OCH_{2}), 4,73 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,30 (2H, ABc,
J_{AB} = 11,0 Hz, OCH_{2}), 7,38 (3H, m, aromático), 7,50 (2H,
m, aromático). Anal. calc. para C_{18}H_{20}N_{2}O_{5}: C
62,78, H 5,85, N 8,13. Encontrado: C 62,69, H 6,01, N 8,16.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
3-Hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. La hidrogenólisis del intermedio 14,
3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,610 g, 1,77 mmol) en una mezcla de acetato de etilo
(75 ml) y etanol (75 ml) a 25ºC en paladio sobre carbono activado
al 10% (0,20 g) a 101,325 kPa de hidrógeno durante 2 h dio 0,430 g
(95% de rendimiento) del éster del título en forma de cristales
blancos; p.f. 119-121ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,67 (3H, d, J =
6,6 Hz, CH_{3}), 3,90 (2H, m, CH_{2}),
4,13-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,51 (2H, m,
OCH_{2}), 4,70 (1H, c, J = 6,6 Hz, CH), 10,7 (1H, ancho, OH).
Anal. calc. para C_{11}H_{14}N_{2}O_{5}: C 51,96, H 5,55, N
11,01. Encontrado: C 51,60, H 5,61, N 10,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico.
La saponificación del intermedio 14,
3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,225 g, 0,65 mmol) como se describe en la preparación
del intermedio 7 dio 0,198 g (96% de rendimiento) del ácido del
título en forma de cristales blancos; p.f. 167-168ºC
(acetato de etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta ppm: 1,68 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 3,93
(2H, m, CH_{2}), 4,12-4,21 (1H, m, CH),
4,27-4,35 (1H, m, CH), 4,70 (1H, c, J = 6,6 Hz,
OCH), 5,53 (2H, ABc, J_{AB} = 11,1 Hz, OCH_{2}), 7,39 (3H, m,
aromático), 7,55 (2H, m, aromático). EM (ESI^{+}) m/z 317 [M+H+].
Anal. calc. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{5}: C 60,75, H 5,10, N
8,86. Encontrado: C 60,65, H 5,05, N 8,72.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-(Metiltio)etil)-1,3-dioxolano.
Se trató una solución de 3-(metiltio)propanal (5,2 g, 0,05
mol) y etilenglicol (3,4 g. 0,055 mol) en 100 ml de benceno con 300
mg de ácido p-toluenosulfónico y se calentó a
reflujo durante 4 horas. Se enfrió la solución y se decantó. La
concentración y secado a vacío proporcionaron el compuesto del
título en forma de un aceite amarillo claro. RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,93 (1H, t, J=4,76 Hz),
3,74-4,03 (4H, m), 2,46-2,68 (2H,
m), 2,08 (3H, s), 1,83-2,00 (2H, m).
4-(Metiltio)-2-(2-(trimetilsililoxi)etoxi)butanonitrilo.
Se combinaron el intermedio 17,
2-(2-(metiltio)etil)-1,3-dioxolano,
(2,96 g, 0,02 mol), cianuro de trimetilsililo (1,98 g, 0,02 mol) y
20 mg de yoduro de cinc en atmósfera de N_{2} y se agitaron
durante 16 horas temperatura ambiente. Se concentró después la
mezcla a vacío, proporcionando 4,9 g (aproximadamente 100% de
rendimiento) del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4,37-4,49 (1H, m), 3,50-3,88 (4H,
m), 2,57-2,74 (2H, m), 1,98-2,26
(5H, m), 0,06-0,22 (9H, m): CL/EM 198 (-TMS+
Na).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(Metiltio)-2-(2-(trimetilsililoxi)etoxi)butanamidina.
Se saturó con amoniaco una solución del intermedio 18,
4-(metiltio)-2-(2-(trimetilsililoxi)etoxi)butanonitrilo
(4,9 g, 0,02 mol) en 30 ml de metanol. Se selló después el matraz y
se calentó en un baño de aceite a 80-90ºC durante 16
horas. Después de enfriar, se abrió el matraz y se concentró la
mezcla a vacío, proporcionando el compuesto del título con
rendimiento esencialmente cuantitativo en forma de un aceite muy
viscoso. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
3,94-4,02 (1H, m), 3,76-3,94 (3H,
m), 3,68-3,77 (2H, m), 3,52-3,62
(2H, m), 2,53-2,67 (2H, m), 2,07 (3H, s),
1,89-2,01 (2H, m); CL/EM 193 (M+ H).
\vskip1.000000\baselineskip
5-(Benciloxi)-2-(1-(2-hidroxietoxi)-3-(metiltio)propil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo. Se trataron 2-(benciloxi)acetato de etilo
(7,76 g, 0,04 mol) y oxalato de dietilo (5,84 g, 0,04 mol) en 80 ml
de tetrahidrodurano con un 1 equivalente de NaH y unas pocas gotas
de etanol. Se agitó la mezcla resultante durante 1,5 horas, después
de lo cual se eliminó el disolvente a vacío y se reemplazó por 30 ml
de etanol. Se añadió el intermedio 19,
2-(2-hidroxietoxi)-4
metiltio)butanamidina, en 30 ml de etanol a la mezcla,
seguido de NaH (al 60% en aceite mineral, 800 mg, 0,02 mol). Se
agitó ésta durante 20 h a temperatura ambiente y durante 3 h a
60ºC, y se concentró después a presión reducida. Se disolvió el
residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Se secó la fase de
CH_{2}Cl_{2} sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
La cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}:éter 4:1 y acetato de etilo, dio 760 mg del
compuesto del título (9% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,24-7,54 (5H, m),
5,17-5,36 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,30 (2H, c,
J=7,32 Hz), 3,38-4,00 (4H, m), 2,59 (2H, m),
1,95-2,11 (5H, m), 1,20-1,36 (3H,
t, J=7,32 Hz); CL/EM m/z 423 (M+H).
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se añadió una solución de CH_{3}SO_{2}Cl (288 mg,
2,5 mmol) disuelta en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a una solución del
intermedio 20,
5-(benciloxi)-2-(1-(2-hidroxietoxi)-3-(metiltio)propil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (527 mg, 1,25 mmol) y Et_{3}N (505 mg, 5 mmol) disuelto
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó ésta durante 20 horas,
después se concentró. Se purificó el producto bruto mediante
cromatografía en gel de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}:éter 10:1
como eluyente, dando 265 mg (52% de rendimiento) del compuesto del
título. (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,31-7,55 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,75 (1H, dd,
J=3,66 Hz), 4,32-4,40 (2H, c, J=7,17 Hz),
4,13-4,30 (2H, m), 3,75-3,97 (2H,
m), 2,20-2,84 (4H, m), 2,06 (3H, s), 1,32 (3H, t,
J=7,17 Hz); CL/EM m/z 405 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico.
Se añadió hidróxido de litio (15 mg, 0,6 mmol) en 3 ml de agua a
una solución agitada del intermedio 21,
3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo (97 mg, 0,2 mmol) en 3 ml de tetrahidrofurano. Después de
20 min, se acidificó la mezcla de reacción con HCl 1 N y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró, dando 82 mg del compuesto del título (88% de
rendimiento). CL/EM m/e 377.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Cloroetoxi)-2-metilpropanonitrilo.
(Navalokina, R. et al. J. Org. Chem. USSR (trad.
inglesa), 1980, 16, 1382-1386. 2), Ramalingam,
K., documento US-4.864.051, 1989). Se cargó un
matraz de fondo redondo de 250 ml con ZnCl_{2} (68,14 g, 0,5
mol), que se fundió después calentando a vacío. Después de volver a
temperatura ambiente, se dispuso el material en atmósfera de
N_{2}. Se añadió a éste cianhidrina de acetona (45,66 ml, 0,5
mol) seguida de 2-cloroetanol (50,24 ml, 0,75 mol) y
se dispuso la mezcla en un baño de aceite precalentado (60ºC).
Después de agitar durante 18-20 a 60ºC, se enfrió la
mezcla de reacción, se diluyó con agua (300 ml) y se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (5 X 100 ml). Se secaron los extractos combinados
de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío, proporcionando el producto bruto en forma de
un líquido amarillo. Se consiguió la purificación mediante
destilación a vacío (1,333 kPa) usando una columna Vigreux. Se
recogió la fracción de ebullición entre 65-75ºC,
proporcionando el producto deseado en forma de un aceite incoloro
(47,1 g, 63,8% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 3,85 (2H, t,
J = 5,8 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,60 (6H, s).
J = 5,8 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,60 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Etoxi-2-oxoetil)-8,8-dimetil-2,5,6,8-tetrahidro-[1,2,4]oxadiazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se añadió una solución acuosa (al 50%) de
hidroxilamina (18,4 g, 0,30 mol) a una solución agitada del
intermedio 23,
2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropanonitrilo
(14,7 g, 0,10 mol) y NaI (1,5 g, 10 mmol) en etanol (50 ml), dando
como resultado una reacción exotérmica. Después de esto, se calentó
la mezcla de reacción a 80ºC durante 2 horas. Tras enfriar a
temperatura ambiente, se eliminó el disolvente. Se disolvió el
residuo resultante en etanol/H_{2}O 1:1 (100 ml) y se enfrió en
un baño de hielo. Se añadió a éste acetilendicarboxilato de dietilo
(17,6 ml, 0,110 mol) durante 10 min. Se dejó calentar la mezcla de
reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Después de
esto, se diluyó con acetato de etilo (250 ml), se lavó con H_{2}O
(2 X 100 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró, dando el producto bruto en forma de un
aceite amarillo. La cromatografía ultrarrápida en una columna de gel
de sílice, eluyendo con 20-40% de acetato de
etilo/hexanos, proporcionó el compuesto del título en forma de un
aceite amarillo pálido viscoso (15,29 g, 48,6% de rendimiento). RMN
de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
4,35-4,28 (2H, m), 4,18-4,12 (2H,
m), 3,60-3,56 (1H, m), 3,51-3,47
(1H, m), 3,30 (1H, d, J = 16,2 Hz), 2,94 (1H, d, J = 16,2 Hz), 1,52
(3H, s), 1,51 (3H, s), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,24 (3H, t, J =
7,0 Hz). CL/EM (M+H) calc. para C_{14}H_{23}N_{2}O_{7}:
315,16; encontrado: 315,33.
\vskip1.000000\baselineskip
3-Hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se calentó a 180ºC durante 5 h una solución del
intermedio 24,
2-(2-etoxi-2-oxoetil)-8,8-dimetil-2,5,6,8-tetrahidro-[1,2,4]oxadiazolo[3,2-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo (31,16 g) en 1,2,4-trimetilbenceno (200
ml). Se enfrió la solución de reacción oscura resultante, después
se concentró dando una pasta marrón oscura que se suspendió en
acetato de etilo (250 ml) y se extrajo con Na_{2}CO_{3} ac. 0,5
M (4 X 50 ml). Se desechó la fase orgánica y se acidificó la fase
acuosa añadiendo cuidadosamente HCl conc. (20 ml) antes de extraer
con CH_{2}Cl_{2} (4 X 50 ml). Se secaron las fases combinadas
de CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron, dando una pasta oscura que se disolvió en éter (100
ml) y se dejó reposar a temperatura ambiente en un matraz abierto.
Se filtró el sólido marrón/amarillo claro que se formó,
proporcionando el compuesto del título. Se reprocesaron las aguas
madre que contenían el producto, proporcionando material adicional
(rendimiento combinado ~18-20% en dos etapas). RMN
de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 10,55 (1H, s), 4,45 (2H,
c, J = 7,0 Hz), 4,02 (4H, s), 1,61 (6H, s), 1,43 (3H, t, J = 7,0
Hz). EMAR (M+H) calc. para C_{12}H_{17}N_{2}O_{5}: 269,1138;
encontrado: 269,1149. Anal calc. para
C_{12}H_{16}N_{2}O_{5}: C, 53,72; H, 6,01; N, 10,44.
Encontrado: C, 53,71; H, 6,04; N, 10,30.
3-(Benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se añadió K_{2}CO_{3} (2,07 g, 20 mmol) a una
solución agitada del intermedio 25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (2,68 g, 10 mmol) y bromuro de bencilo (1,43 ml, 12 mmol)
en DMF (40 ml). Después de agitar durante 48 h a temperatura
ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con éter (100 ml), se lavó
entonces con agua (3 X 30 ml) y salmuera (20 ml). Se secó la fase
orgánica (Na_{2}SO_{4}/carbono activado), se filtró y se
concentró, dando un sólido amarillo. La trituración con hexanos/éter
(9:1) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (2,79 g, 78% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,48-7,45 (2H, m),
7,37-7,30 (3H, m), 5,25 (2H, s), 4,33 (2H, c, J =
7,3 Hz), 4,05-3,99 (4H, m), 1,62 (6H, s), 1,29 (3H,
t, J = 7,3 Hz). EMAR (M+H) calc. para
C_{19}H_{23}N_{2}O_{5}: 359,1607; encontrado: 359,1611.
Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{2}O_{5}: C, 63,67; H, 6,18;
N, 7,81; encontrado: C, 63,63; H, 6,16; N, 7,78.
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico.
Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente una mezcla de
intermedio 26,
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (2,93 g, 8,2 mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (0,84 g, 20
mmol) en etanol/tetrahidrofurano 4:1 (50 ml), y se concentró
después a vacío. Se trató el residuo amarillo resultante con HCl 1 N
(25 ml), proporcionando un precipitado que se filtró y se secó a
vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo
blanco (2,68 g, 99% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,54-7,48 (2H, m),
7,37-7,27 (3H, m), 5,44 (2H, s),
4,05-3,93 (4H, m), 1,60 (6H, s). EMAR (M+H) calc.
para C_{17}H_{19}N_{2}O_{5}: 331,1294; encontrado:
331,1308. Anal. calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}: C, 61,81;
H, 5,49; N, 8,48; encontrado: C, 61,84; H, 5,36; N, 8,25.
2-Etil-2-hidroxibutanonitrilo.
Se añadió 3-pentanona (75,8 g, 0,88 mol) a una
solución de fosfato de potasio monobásico (140 g, 1,11 mol) en agua
(250 ml), seguido de una solución de cianuro de sodio (54 g, 1,10
mol) en agua (250 ml), y se agitó la mezcla resultante durante 3
horas. Se extrajo la mezcla con dietiléter (1 x 250 ml, después 2 x
100 ml) y se lavaron las fases de éter combinadas con HCl 1,0 N (200
ml). Se secó la solución de éter (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío. Se purificó el producto bruto mediante
destilación a vacío (p.e. 87ºC, 1,33 kPa), dando el compuesto del
título (72,4 g, 3% de rendimiento) en forma de un aceite
transparente. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
2,71 (1H, s), 1,82 (2H, c, J= 7,5 Hz), 1,76 (2H, c, J= 7,5 Hz),
1,10 (6H, t, J= 7,5 Hz). RMN-^{13}C (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 121,21, 73,53, 32,81, 8,27.
2-(2-Cloroetoxi)-2-etilbutanonitrilo.
Se fundió cloruro de cinc (68,1 g, 0,5 mol) a vacío como se describe
en el procedimiento para la síntesis del intermedio 23. Se enfrió
el cinc fundido y se limpió el matraz sometido a vacío con una
descarga de nitrógeno. Se cargó el matraz con el intermedio 28,
2-etil-2-hidroxibutanonitrilo,
(40,3 g, 0,5 mol) y 2-cloroetanol (50,5 ml, 0,75
mmol), después se agitó a 60ºC durante 20 horas. Se diluyó la
mezcla de reacción con agua (250 ml) y se extrajo con diclorometano
(1 x 250 ml, 4 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas
(sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a vacío. Se
purificó el producto bruto mediante destilación a vacío (p.e. 83ºC,
1,33 kPa), dando el compuesto del título (52 g) que contiene
intermedio 28 no reaccionado. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 3,82 (2H, t, J= 5,8 Hz), 3,64 (2H, t, J= 5,8 Hz),
1,83 (4H, J= 7,3 Hz), 1,03 (6H, t, J =
7,6 Hz).
7,6 Hz).
2-(2,2-Dietil-3-iminomorfolinoxi)but-2-enodioato
de dietilo. Se añadió gota a gota una solución de la mezcla de
productos obtenida en la síntesis del intermedio 29,
2-(2-cloroetoxi)-2-etilbutanonitrilo,
(0,171 mol) en etanol absoluto (150 ml) a una disolución de
hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 33,8 ml, 0,51 mol),
carbonato de sodio (9,1 g, 0,086 mol) y yoduro de sodio (2,55 g,
0,017 mol) durante 15 minutos. Se calentó la mezcla a 80ºC durante
3 horas. Se concentró entonces la reacción hasta una pasta densa y
se destiló azeotrópicamente a vacío con etanol/agua (1:1, 100 ml),
agua (100 ml) y finalmente etanol (100 ml). Se suspendió el residuo
en etanol/agua (1:1, 160 ml), se enfrió (a 0ºC), y se trató con
acetilendicarbonato de dietilo (30,1 ml, 0,188 mol). Se agitó la
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó
con agua (200 ml) y acetato de etilo (200 ml). Se separó la fase
orgánica, se lavó con agua (200 ml) y salmuera (100 ml), después se
secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. Se
purificó el producto bruto mediante cromatografía en columna sobre
gel de sílice, eluyendo con 10% a 40% de acetato de etilo en
hexanos, proporcionando el compuesto del título (25,7 g) en forma
de un aceite amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
9,9-Dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo. Se calentó a reflujo (180ºC) durante 16 horas una
solución del intermedio 30,
2-(2,2-dietil-3-iminomorfolinoxi)but-2-enodioato
de dietilo, (25,7 g) en 1,2,4-trimetilbenceno (100
ml). Se retiró entonces el disolvente a vacío y se dispuso el
aceite resultante en un congelador hasta que empezó la formación de
cristales. Se trituró la mezcla de aceite-cristal
con dietiléter (50 ml) y se recogió el sólido mediante filtración,
lavando con un pequeño volumen de éter, proporcionando el compuesto
del título (9,02 g). Se obtuvo una segunda recogida (1,62 g) del
filtrado. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 10,54
(1H, s), 4,44 (2H, c, J= 7,0 Hz), 4,00 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,92
(2H, m), 1,42 (3H, t, J= 7,0 Hz), 0,85 (6H, t, J= 7,3 Hz).
RMN-^{13}C (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
169,53, 157,82, 151,40, 147,58, 125,35, 87,27, 62,62, 58,35, 43,24,
31,06, 14,17, 7,79. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{14}H_{21}N_{2}O_{5}: 297,14506; encontrado: 297,1464.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(3-Cloropropoxi)-2-metilpropanonitrilo.
Se fundió cloruro de cinc (68,1 g, 0,5 mol) usando el procedimiento
descrito para la síntesis del intermedio 23,
2-(2-cloroetoxi)-2-metilpropanonitrilo.
Se enfrió el cinc fundido y se limpió el matraz con descarga de
nitrógeno. Se cargó el matraz con cianhidrina de acetona (46 ml, 0,5
mol) y 3-cloropropanol (64 ml, 0,75 mmol) y se
agitó la mezcla de reacción a 60ºC durante 30 horas. Se diluyó
entonces la mezcla con agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano
(1 x 200 ml y 3 x 100 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron a
vacío. Se purificó el producto bruto mediante destilación a vacío
(p.e. 78-84ºC, 1,33 kPa), dando el compuesto del
título (41 g) en forma de una mezcla 2:1 con
3-cloropropanol residual. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 3,72 (2H, t, J= 5,8 Hz), 3,63 (2H, t, J=
6,4 Hz), 2,04 (2H, m), 1,57 (6H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-(3-Cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo. Se añadió gota a gota una solución del intermedio 32,
2-(3-cloropropoxi)-2-metilpropanonitrilo
(0,186 mol) en etanol absoluto (40 ml) a una solución fría (0ºC) de
hidroxilamina (solución acuosa al 50%, 17 ml, 0,278 mmol), 20 ml de
H_{2}O, carbonato de sodio (9,91 g, 0,093 mol) y yoduro de sodio
(2,80 g, 0,019 mol) durante 15 minutos. (En un procedimiento
alternativo, se omitió el carbonato de sodio de la mezcla). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió
hidroxilamina adicional (17 ml, 0,278 mol). Se calentó entonces la
reacción a 800ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla hasta una
pasta densa que se destiló azeotrópicamente a vacío con etanol/agua
(1:1, 100 ml). Se suspendió el residuo resultante en etanol/agua
(1:1, 200 ml), se enfrió (0ºC), y se trató con
acetilendicarboxilato de dietilo (30,1 ml, 0,188 mol) mediante
adición gota a gota durante 10 min. Se dejó agitar la reacción a
temperatura ambiente durante 2,5 horas, después se diluyó con agua
(300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Se lavó la fase orgánica
separada con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó
(sulfato de sodio), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el
producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice,
eluyendo con 10% a 40% de acetato de etilo en hexanos, dando 21,2 g
de un aceite amarillo. Se calentó a reflujo (180ºC) durante 2,5
horas una solución de este aceite (15,6 g) en
1,2,4-trimetilbenceno (300 ml), después de lo cual
se retiró el disolvente a vacío. Se suspendió el aceite resultante
en acetato de etilo (300 ml) y se extrajo con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (1 x 200 ml, después 4 x 100 ml). Se acidificaron
las fases acuosas combinadas a pH 1-2 usando HCl 6
N, después se extrajeron con acetato de etilo (3 x 150 ml). Se
secaron los extractos orgánicos (sulfato de sodio), se filtraron y
entonces se concentraron a vacío. Se trituró el aceite resultante
con dietiléter (50 ml), se recogió el sólido resultante mediante
filtración y se lavó con un pequeño volumen de éter, proporcionando
el compuesto del título (2,05 g). Se obtuvo una segunda recogida
(0,70 g) del filtrado. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 10,83 (1H, a), 10,02 (1H, a), 4,46 (2H, c, J= 7,0 Hz),
3,66 (2H, t, J= 6,1 Hz), 3,58 (2H, t, J= 5,8 Hz), 2,06 (2H, m),
1,55 (6H, s), 1,44 (3H, t, J= 7,0 Hz).
3-(Benzoiloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxilato
de etilo. Se trató una solución del intermedio 33,
2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (0,064 g, 0,2 mmol) en piridina (1 ml) y se agitó durante
1 h a 60ºC. Se retiró el disolvente, se suspendió el residuo en
N,N-dimetilformamida (1 ml) y se trató con
carbonato de potasio (0,036 g, 0,2 mmol). Se agitó la mezcla
durante 1 h a 80ºC y se retiró el disolvente, dando el compuesto del
título.
Ácido
3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxílico.
Se agitó a 60ºC durante 5 horas una suspensión del intermedio 33,
2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (0,205 g, 0,64 mmol) y carbonato de potasio anhidro
(0,361 g, 2,6 mmol) en dimetilformamida anhidra (4 ml). Se trató la
mezcla de reacción con bromuro de bencilo (0,122 g, 0,71 mmol) y se
agitó durante 16 horas. Después de esto, se añadieron 2 ml de
H_{2}O y se agitó la mezcla durante 24 horas adicionales. Se
retiró el disolvente mediante rotavapor y se suspendió el residuo
resultante en ácido clorhídrico 0,5 N (16 ml). Se extrajo el
producto bruto con acetato de etilo (2 x 15 ml), después se secó
(sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta sequedad
mediante rotavapor, dando 0,299 g (rendimiento >100%) del
compuesto del título en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+ =
345,21.
3-Hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxilato
de etilo. Se agitó a 80ºC durante 20 horas una solución del
intermedio 33,
2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (7,01 g, 22 mmol) y carbonato de potasio anhidro (9,12 g,
66 mmol) en dimetilformamida anhidra (50 ml). Se retiró el
disolvente por rotavapor, se disolvió el residuo en agua (50 ml) y
se llevó a pH 1 usando HCl 6,0 N. Se extrajo la solución con
acetato de etilo (4 x 25 ml). Se secaron las fases orgánicas
combinadas (sulfato de sodio) y se filtraron. Se retiró el
disolvente por rotavapor, dando el compuesto del título (5,53 g,
rendimiento 89%) en forma de un sólido marrón: RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm 10,49 (1H, s), 4,56 (2H, a), 4,43
(2H, c, J=7,2 Hz), 3,69 (2H, t, J=6,4 Hz), 1,93-1,99
(2H, m), 1,61 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7,2 Hz);
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm
169,33, 158,30, 153,39, 148,73, 124,45, 82,85, 62,60, 60,71, 38,79,
27,67, 27,35, 14,15; EMAR (ESI) calc. para
C_{13}H_{19}N_{2}O_{5} (M+H) 283,1294, encontrado
283,1305.
Clorhidrato de
(4-fluoronaftalen-1-il)metanamina.
Se agitó en atmósfera de hidrógeno (bombona) con paladio sobre
carbono al 10% (0,20 g) durante 16 horas una solución de
1-ciano-4-fluoronaftaleno
(1,05 g, 6,12 mmol) y 1,5 ml de HCl (ac.) en etanol absoluto (50
ml). Se retiró el catalizador mediante filtración a través de
Celite y se concentró el filtrado a vacío. Se trituró el sólido
resultante con éter y se recogió mediante filtración, dando el
compuesto del título (0,575 g, 44% de rendimiento) en forma de un
sólido blanco.
Sal de ácido trifluoroacético de
2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de
metilo. Se trató
2-((terc-butoxicarbonil)metil)-5-fluorobenzoato
de metilo, preparado según los procedimientos de la bibliografía,
con ácido trifluoroacético, proporcionando el compuesto del título.
Rendimiento 100%; RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 3,89 (3H, s) 4,32 (2H,
c, J=5,61 Hz), 7,51-7,71 (2H, m), 7,78 (1H, dd,
J=9,33, 2,38 Hz), 8,13 (2H, s a); CL/EM m/z 184 (M+H).
Sal de ácido trifluoroacético de
2-aminometil-5-fluoro-N-metilbenzamida.
Se añadió CF_{3}CO_{2}H (25 ml) a una solución de
4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencilcarbamato
de terc-butilo (7,70 g, 27,3 mmol; preparado
a partir de ácido
2-bromo-5-fluorobenzoico
usando procedimientos de la bibliografía) en CH_{2}Cl_{2} (100
ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se
concentró ésta a vacío y se trituró el residuo con dietiléter,
obteniéndose 8,0 g (rendimiento 99%) del compuesto del título en
forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O)
\delta ppm: 2,93 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,35 (1H, dt, J=8,5, 3
Hz), 7.42 (1H, dd, J=9,0, 2,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz);
CL/EM m/z 183 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sal del ácido trifluoroacético de
2-(aminometil)-N-ciclopropil-5-fluorobenzamida.
Se agitó una solución de
2-(ciclopropilcarbamoil)-4-fluorobencilcarbamato
de terc-butilo (130 mg, 0,42 mmol), preparada
según procedimientos de la bibliografía, en CH_{2}Cl_{2} (5 ml)
con ácido trifluoroacético (3 ml) a temperatura ambiente durante 10
min, después se concentró a vacío, dando 140 mg (rendimiento 100%)
del compuesto del título en forma de una espuma: RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm: 0,62 (2H, m,
CH_{2}), 0,73 (2H, m, CH_{2}), 2,86 (1H, m, CH),
4,02-4,07 (2H, ABc, NCH_{2}), 7,46 (2H, m,
Ar-H), 7,58 (1H, m, Ar-H), 8,11
(3H, a, NH_{3}), 8,81 (1H, d, J = 4,4 Hz, NH); CL/EM m/z 209
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
(5-Fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona.
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
5-fluoro-2-metilbenzoílo
(1,72 g, 10 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a una solución de
morfolina (870 mg, 10 mmol) y trietilamina (1,1 g, 10,8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y se agitó la mezcla durante 15 min. Se
lavó entonces la mezcla con agua, se secó la fase orgánica
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró, obteniéndose 2,19 g
(rendimiento 98%) del compuesto del título en forma de un sólido:
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,27 (3H, s),
3,24 (2H, d, J=4 Hz), 3,58 (2H, s), 3,79 (4 H, dd, J=18, 3,8 Hz),
6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,8 Hz), 6,92-7,05 (1H, m),
7,18 (1H, dd, J=8,4, 5,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
(2-(Bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona.
Se calentó a reflujo una mezcla de intermedio 41,
(5-fluoro-2-metilfenil)(morfolino)metanona,
(2,1 g, 9,5 mmol) y N-bromosuccinimida (2,0
g, 11 mmol) en CCl_{4} (30 ml). Se añadió a esta mezcla peróxido
de benzoílo (242 mg, 1 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo
durante 2 horas. Después de enfriar, se filtraron los materiales
insolubles y se purificó el filtrado mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, 0-10% de éter en
CH_{2}Cl_{2}), dando 1,1 g (rendimiento 38%) del compuesto del
título en forma de un aceite transparente: RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 3,31 (2H, t, J=4,94 Hz),
3,55-4,02 (6H, m), 4,56 (2H, dd, J=128,81, 9,51
Hz), 6,89 (1H, dd, J=8,23, 2,74 Hz), 6,96-7,12 (1H,
m), 7,33-7,49 (1H, m); CL/EM m/z 302 (M+H).
\newpage
(2-(Azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona.
Se añadió azida de sodio (230 mg, 3,5 mmol) a una solución del
intermedio 42,
(2-(bromometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona,
(1,0 g, 3,32 mmol) en dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla
en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se evaporó el disolvente a
vacío y se disolvió el residuo en CH_{2}Cl_{2}, después se lavó
con agua. Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró,
se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 770 mg
(rendimiento 88%) del compuesto del título en forma de un aceite:
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 3,27 (2H, s),
3,51-3,65 (2H, m), 3,66-3,97 (4H,
m), 4,38 (2H, s a), 6,92 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,07 (1H, dt,
J=8,5, 3 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz); CL/EM m/z 265 (M+H).
Clorhidrato de
(2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona.
Se añadieron HCl 4 N (1 ml) y Pd-C al 10% (100 mg)
a una solución del intermedio 43,
(2-(azidometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona,
(770 mg, 2,92 mmol,) en etanol (20 ml), y se hidrogenó la mezcla a
101,3 kPa de H_{2} durante 3 horas. Se retiró el catalizador
mediante filtración y se concentró el filtrado. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice en fase
inversa C18 (YMC ODS, 0-5% de CH_{3}CN/H_{2}O),
obteniéndose 350 mg (rendimiento 44%) del compuesto del título,
clorhidrato de
(2-(aminometil)-5-fluorofenil)(morfolino)metanona
en forma de un polvo blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d6) \delta ppm: 3,0-4,0 (8H,
m), 3,78 (2H, t, J=5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz),
7,35-7,44 (1H, t, J=8,5, 3 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,8,
5,5 Hz); CL/EM m/z 239 (M+H).
5-Fluoro-2-N,N-trimetilbencenosulfonamida.
Se añadió gota a gota una solución de dimetilamina en
tetrahidrofurano (2 M, 25 ml, 50 mmol) durante 15 min a una
solución de cloruro de
5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo
(4,18 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml), y se agitó la mezcla
durante 5 min. Se filtraron los materiales insolubles y se
concentró el filtrado. Se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}, 5% de éter en CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando 4,3 g (rendimiento 90%) del compuesto del título en
forma de un aceite transparente: RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 2,57 (3H, s), 2,82 (3H, s), 2,82 (3H, s),
7,12-7,18 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz),
7,59 (1H, dd, J=8,2, 2,1 Hz); CL/EM m/z 218 (M+H).
2-Bromometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida.
Se agitó en atmósfera de nitrógeno una mezcla del intermedio 45,
5-fluoro-2-N,N-trimetilbencenosulfonamida,
(435 mg, 2,0 mmol) y N-bromosuccinimida (391
mg, 2,2 mmol) en CCl_{4} (20 ml) a 80-90ºC durante
5 min. Se añadió a esta mezcla
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN, 100 mg) y se
continuó la agitación a 80-90ºC durante 30 min.
Después de enfriar, se filtraron los precipitados insolubles, se
concentró el filtrado y se purificó mediante cromatografía en
columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 440 mg
(rendimiento 74%) del compuesto del título; RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 2,87 (6H, s), 4,86 (2H, s), 7,28 (1H, dd,
J=8,55, 2,75 Hz), 7,61-7,65 (2H, m); CL/CM m/z
296/298 (M+H).
2-Azidometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida.
Se agitó a 55-60ºC durante 30 min una mezcla de
intermedio 46,
2-bromometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida,
(880 mg, 2,97 mmol) y azida de sodio (200 mg, 3 mmol) en
dimetilformamida (4 ml), después de lo cual se retiró el disolvente
a vacío. Se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua, y se
lavó la fase orgánica con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró, proporcionando 670 mg (rendimiento 87%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo; RMN de ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84 (6H, s), 4,78 (2H, s),
7,29-7,34 (1H, m), 7,59-7,64 (2H,
m).
2-(Aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida.
Se añadió trifenilfosfina (740 mg, 2,8 mmol) a una solución del
intermedio 47,
2-azidometil-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida,
(660 mg, 2,6 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (2 ml), y se
agitó la mezcla en atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se evaporó
el tetrahidrofurano a vacío y se calentó a 80ºC durante 20 horas una
mezcla del residuo y HCl 6 N (3 ml) en MeOH (5 ml). Se lavó ésta
con CH_{2}Cl_{2}, se alcalinizó la fase acuosa con NH_{4}OH
diluido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto
orgánico (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró,
proporcionando 210 mg (0,91 mmol, rendimiento 35%) del compuesto del
título; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,84
(6H, s), 4,10 (2H, s), 7,23-7,29 (1H, m),
7,53-7,60 (2H, m); CL/EM m/z 233 (M+H).
\newpage
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5-Fluoro-2,N-dimetilbencenosulfonamida.
Se añadió una solución acuosa al 40% de metilamina (4,5 ml, 60
mmol) en atmósfera de nitrógeno a una solución de cloruro de
5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo
(4,18 g, 20 mmol) en acetona (20 ml) y se agitó la mezcla durante 5
min. Se retiró la acetona a vacío y se extrajo el residuo acuoso
con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el extracto de CH_{2}Cl_{2}
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 10% de éter en
CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 3,9 g (19,2 mmol, rendimiento
96%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 2,59 (3H, s), 2,67 (3H,
d, J=5,5 Hz), 4,41 (1H, s a), 7,13-7,20 (1H, m),
7,29 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz), 7,69 (1H, J=8,6, 2,1 Hz); CL/EM m/z
204 (M+H).
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2-Bromometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
49,
5-fluoro-2,N-dimetilbencenosulfonamida,
según el procedimiento descrito para el intermedio 46 y purificarse
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de
éter/CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 2,64 (3H, d, J=5,19 Hz), 4,91 (1H, d, J=3,66 Hz), 4,98
(2H, s), 7,26-7,30 (1H, m), 7,54 (1H, dd, J=8,6,
5,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz); CL/EM m/z 282/284.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
50,
2-bromometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida,
según el procedimiento descrito para el intermedio 47 y purificarse
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de éter-
CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 2,65 (3H, d, J=5,19 Hz), 4,81 (2H, s), 4,86 (1H, d, J=4,6 Hz),
7,27-7,33 (1H, m), 7,49 (1H, dd, J=8,2, 5,2 Hz),
7,76 (1H, dd, J=8,2, 2,8 Hz).
Clorhidrato de
2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida.
Se añadieron HCl 6 N (1 ml) y Pd-C al 10% (100 mg)
a una solución del intermedio 51,
2-azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida,
(560 mg, 2,3 mmol) en etanol (10 ml), y se hidrogenó la mezcla con
101,3 kPa de H_{2} durante 14 horas. Se retiró el catalizador
mediante filtración a través de Celite y se concentró el filtrado a
vacío, proporcionando 630 mg (rendimiento >100%) del compuesto
del título. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6})
\delta ppm: 4,36 (2H, d, J=5,2 Hz), 7,63-7,70
(2H, m), 7,77-7,83 (1H, m), 8,11 (1H, d, J=4,9 Hz),
8,41 (3H, s); CL/EM m/z 219 (M+H).
5-Fluoro-2-metilbencenosulfonamida.
Se añadió gota a gota NH_{4}OH concentrado (3 ml) a una solución
de cloruro de
5-fluoro-2-metilbencenosulfonilo
(4,18 g, 20 mmol) en acetona (20 ml), y se agitó la mezcla
resultante durante 5 min. Se retiró la acetona a vacío y se
filtraron los precipitados, se lavaron concienzudamente con agua y
se secaron a vacío, proporcionando 3,7 g (rendimiento 98%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco; RMN de ^{1}H
(500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 2,55 (3H, s),
7,33-7,40 (1H, m), 7,40-7,46 (1H,
m), 7,54 (2H, s), 7,59 (1H, dd, J=9,2, 2,7 Hz); CL/EM m/z 190
(M+H).
2-Bromometil-5-fluorobencenosulfonamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
53,
5-fluoro-2-metilbencenosulfonamida,
según el procedimiento descrito para el intermedio 46, y purificarse
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, 5% de
éter/CH_{2}Cl_{2}). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 5,01 (2H, s), 5,16 (2H, s a),
7,25-7,31 (1H, m), 7,53 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz),
7,80 (1H, dd, J=8,5, 2,7 Hz). CL/EM m/z 268/270 (M+H).
2-Azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
54,
2-bromometil-5-fluorobencenosulfonamida,
según el procedimiento descrito para la preparación del intermedio
47. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,82 (2H, s),
5,18 (2H, s), 7,27 (1H, m), 7,45 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz), 7,79 (1H,
dd, J=8,4, 2,6 Hz). CL/EM m/z 253 (M+Na).
Clorhidrato de
2-(aminometil)-5-fluorobencenosulfonamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
55,
2-azidometil-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida,
según el procedimiento descrito para la preparación del intermedio
48. RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta
ppm: 4,05 (2H, s), 5,05 (3H, a), 7,44 (1H, dt, J=8,5, 3 Hz), 7,58
(1H, dd, J=9,2, 2,7 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,5, 5,5 Hz). CL/EM m/z
205 (M+H).
5-(2-Bromo-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol.
Se agitó una mezcla de
5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-tetrazol
(1,0 g, 4,12 mmol), yodometano (1,12 g, 10 mmol) y carbonato de
potasio (1,5 g) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente
durante 16 h, después se concentró a vacío. Se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}),
proporcionando 650 mg (rendimiento 61%) del compuesto del título en
forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 4,45 (3H, s), 7,03-7,11 (1H, m), 7,63
(1H, dd, J=8,9, 3,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,9, 5,5 Hz);
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
39,86, 116,28, 118,66, 118,76, 130,13, 135,73, 161,74, 163,53; CL/EM
m/z 257/259.
4-Fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzonitrilo.
Se dispuso una mezcla del intermedio 57,
5-(2-bromo-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol
(650 mg, 2,53 mmol) y CuCN (224 mg, 2,5 mmol) en dimetilformamida
(4 ml) en un tubo sellado y se calentó a 100-110ºC
durante 20 horas. Después de enfriar, se filtró el material
insoluble, y se concentró el filtrado a vacío. Se disolvió el
residuo en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con HCl ac. 4 N y NH_{4}OH
dil., después se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Se
purificó el sólido residual mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 375 mg (rendimiento 73%)
del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,48 (3H, s), 7,29 (1H,
dd, J=7,6, 2,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J=8,6, 5,2 Hz), 8,00 (1H, dd,
J=9,0, 2,6 Hz); CL/EM m/z 204.
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Clorhidrato de
(4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina.
Se mezcló una solución del intermedio 58,
4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)benzonitrilo,
(330 mg, 1,62 mmol) en etanol (15 ml) con HCl 6 N (1 ml) y
Pd-C al 10% (200 mg) en atmósfera de nitrógeno. Se
agitó entonces la mezcla en atmósfera de hidrógeno (101,3 kPa)
durante 3 horas. Después de retirar el catalizador, se concentró el
filtrado a vacío, proporcionando 360 mg (rendimiento 91%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; RMN de
^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 4,42
(2H, d, J=2,75 Hz), 4,49 (3H, s), 7,48-7,56 (1H, m),
7,78 (1H, dd, J=8,7, 5,7 Hz), 7,86 (1H, dd, J=9,8, 2,8 Hz), 8,45
(3H, s); CL/EM m/z 208.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(2-Bromo-5-fluorofenil)-1-metil-2H-tetrazol.
Se agitó una mezcla de
5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1H-tetrazol
(1,0 g, 4,12 mmol), yodometano (1,12 g, 10 mmol) y carbonato de
potasio (1,5 g) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente
durante 16 horas, después se concentró a vacío. Se purificó el
residuo mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 350 mg (rendimiento 33%) del
compuesto del título en forma de cristales blancos. RMN de ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,00 (3H, s),
7,18-7,25 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J=8,4, 5,0 Hz);
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
34,59, 117,73, 119,58, 120,43, 127,57, 135,11, 153,43, 161,69.
CL/EM m/z 257/259.
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\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)benzonitrilo.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,13 (3H, s),
7,38-7,49 (2H, m), 7,86-7,97 (1H,
m); CL/EM m/z 204 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
(4-fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta
ppm: 4,05 (2H, s), 4,09 (3H, s), 7,58-7,67 (1H, m),
7,77 (1H, dd, J=9,3, 2,6 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8,7, 5,7 Hz), 8,38
(3H, s); CL/EM m/z 208.
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\vskip1.000000\baselineskip
3-m-Tolil-3-trifluorometil-3H-diazirina.
Se añadió trietilamina (1,5 g, 15 mmol) a una solución agitada fría
de
3-m-tolil-3-trifluorometildiaziridina
(2,0 g, 10 mmol, preparada usando los procedimientos descritos en
Doucet-Personeni C. et al., J. Med.
Chem., 2001, 44, 3203 y Nassal, M. Liebigs Ann. Chem.
1983, 1510-1523 o en Stromgaard, K et al.,
J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46) en etanol
(20 ml). Se añadió a esta mezcla hipoclorito de
terc-butilo (3,25 g, 30 mmol), y se agitó la
mezcla durante 5 min. Se vertió esta mezcla en sulfito de sodio
acuoso al 10% (100 ml), y se extrajo con éter. Se lavó el extracto
de éter con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, pentano), proporcionando 1,6 g (rendimiento 80%) del
compuesto del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 2,33 (3H, s), 6,90-7,03 (2H, m),
7,15-7,31 (2,H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-(3-Bromometilfenil)-3-trifluorometil-3H-diazirina.
Se añadió N-bromosuccinimida (200 mg, 1,1
mmol, recristalizada con agua) a una solución del intermedio 63,
3-m-tolil-3-trifluorometil-3H-diazirina,
(200 mg, 1 mmol) en CCl_{4} (4 ml), y se agitó la mezcla a
reflujo durante 2,5 horas adicionales. Después de enfriar, se
purificó la mezcla mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
pentano), proporcionando 150 mg (rendimiento 54%) del compuesto del
título en forma de un aceite transparente. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 4,42 (2H, s), 7,10-7,17
(2H, m), 7,31-7,45 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
2-[3-(3-Trifluorometildiaziridin-3-il)bencil]isoindol-1,3-diona.
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas una mezcla del
intermedio 64,
3-(3-bromometilfenil)-3-trifluorometil-3H-diazirina,
(140 mg, 0,5 mmol) y ftalimida de potasio (95 mg, 0,5 mmol) en
dimetilformamida (1,5 ml). Se retiró la dimetilformamida a vacío.
Se extrajo el residuo con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua,
después se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. Se
purificó el residuo resultante mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/pentano) 1:1, proporcionando 140 mg
(rendimiento 82%) del compuesto del título en forma de un sólido;
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 4,80 (2H, s),
7,09-7,21 (2H, m), 7,32 (1H, t, J=7,9 Hz),
7,41-7,49 (2H, m), 7,66-7,71 (2H,
m), 7,81-7,85 (2H, m); CL/EM m/z 346 (M+H).
(3-(3-(Trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina.
Se trató una solución agitada del intermedio 65,
2-[3-(3-trifluorometildiaziridin-3-il)bencil]isoindol-1,3-diona,
(150 mg, 0,43 mmol) en etanol (2 ml) con hidrato de hidrazina (0,4
ml) a temperatura ambiente y se agitó la solución durante 3,5 horas.
Después de retirar el etanol a vacío, se repartió el residuo entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl
diluido y se lavó con CH_{2}Cl_{2}. Se alcalinizó la fase acuosa
con NaOH diluido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó el
extracto orgánico (MgSO_{4}), se filtró y se concentró,
obteniéndose 50 mg (rendimiento 54%) de
(3-(3-(trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina
y
(3-(3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il)fenil)metanamina
en forma de una mezcla 1:1; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 3,85 (2H, s), 3,88 (2H, s), 7,08 (2H, s),
7,31-7,40 (4H, m), 7,43-7,50 (1H, m,
J=6,2 Hz), 7,54 (1H, s); CL/EM m/z 216 (M+H para diazirina) y 218
(M+H para diaziridina).
Intermedios
67-68
Se añadió sal de sodio de
1,2,4-triazol (6,3 g, 70 mmol) a una solución de
2,4-difluorobenzonitrilo (10 g, 72 mmol) disuelto
en tetrahidrofurano (20 m) y dimetilformamida (40 ml), y se agitó la
mezcla a 90ºC durante 3 h, después de lo cual se filtró la mezcla y
se retiró el disolvente. Se adsorbió el residuo resultante en gel
de sílice y se separaron los intermedios 67 y 68 mediante
cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0% a 30% de acetato de
etilo/hexanos.
4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo.
Agujas incoloras (2,46 g, 18% de rendimiento) RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}) \delta 8,89 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,85 (1H, dd,
J = 8,7, 5,6 Hz), 7,60 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz),
7,28-7,24 (1H, m). CL/EM (M+H) calc. para
C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,13.
4-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-2-fluorobenzonitrilo.
Sólido blanco (0,746 g, 6% de rendimiento) RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,66 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J=
8,5, 6,7 Hz), 7,69 (1H, dd, J= 9,5, 1,8 Hz),
7,65-7,63 (1H, m). CL/EM (M+H) calc. para
C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,05; encontrado: 189,13.
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(Clorhidrato de
4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina).
Se disolvió el intermedio 67,
4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo,
(2,46 g, 13,13 mmol) en etanol caliente (150 ml). Se añadió a esto
HCl 1 N (15 ml) seguido de Pd-C al 10% (200 mg). Se
trató la mezcla con H_{2} a 379,2 kPa durante 4 h en un agitador
Parr, después se filtró sobre Celite y se retiró el disolvente a
presión reducida. Se repartió el residuo resultante entre acetato de
etilo y agua. Se separó la fase acuosa y se liofilizó,
proporcionando el compuesto del título en forma de un polvo blanco
(2,96 g, 99% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD)
\delta ppm: 9,51 (1H, s), 8,63 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J= 8,5, 5,8
Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,49 (1H, td, J= 8,3, 2,4 Hz),
4,20 (2H, s). CL/EM (M+H) calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F:
193,08; encontrado: 193,16.
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Clorhidrato de
(2-fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-2-il)fenil)metanamina.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 68
según el procedimiento descrito para la síntesis del intermedio 69.
Polvo blanco (79% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz,
CD_{3}OD) \delta ppm: 9,25 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,80 (1H, dd,
J= 8,6, 5,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,44 (1H, td, J=
8,3, 2,6 Hz), 4,17 (2H, s). CL/EM (M+H) calc. para
C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios
71-74
Se prepararon los intermedios
71-74 usando el procedimiento descrito para la
síntesis de los intermedios 67-70.
4-Fluoro-2-morfolinobenzonitrilo.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,55 (1H, dd, J=
8,5, 6,4 Hz), 6,71 (1H, td, J= 8,1, 2,3 Hz), 6,67 (1H, dd, J= 11,0,
2,4 Hz), 3,88 (4H, t, J= 4,6 Hz), 3,22 (4H, t, J= 4,6 Hz). CL/EM
(M+H) calc. para C_{11}H_{12}N_{2}OF: 207,09; encontrado:
207,19.
4-Morfolino-2-fluorobenzonitrilo.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,42 (1H, dd, J=
8,8, 7,6 Hz), 6,63 (1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J= 12,8,
2,4 Hz), 3,84 (4H, t, J= 4,9 Hz), 3,28 (4H, t, J= 4,9 Hz). CL/EM
(M+H) calc. para C_{11}H_{12}N_{2}OF: 207,09; encontrado:
207,19.
Clorhidrato de
(4-fluoro-2-morfolinofenil)metanamina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,54 (1H, t, J=
7,3 Hz), 7,20 (1H, dd, J=10,5, 2,0 Hz), 7,05-7,02
(1H, m), 4,28 (2H, s), 3,93 (4H, s a), 3,03 (4H, s a). CL/EM (M+H)
calc. para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 211,12; encontrado:
211.23.
Clorhidrato de
(2-fluoro-4-morfolinofenil)metanamina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,73 (1H, t, J=
8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J= 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J= 8,2 Hz), 4,26 (2H,
s), 4,11 (4H, t, J= 4,4 Hz), 3,65 (4H, t, J= 4,4 Hz). CL/EM (M+H)
calc. para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 211,12; encontrado:
211,23.
4-Fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo.
Se añadió carbonato de potasio (9,0 g, 65,4 mmol) a una mezcla de
2,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 72 mmol) y
1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazin-2-ano
(8,84 g, 65,4 mmol) en tetrahidrofurano/dimetilformamida 1:1 (40
ml). Se agitó la mezcla a 90ºC durante 18 h y después se filtró y
se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 10-50% de
acetato de etilo/hexanos, seguido de recristalización con acetato de
etilo/hexano caliente, dando el compuesto del título en forma de
agujas blancas (0,537 g, 3% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500
MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 7,70 (1H, dd, J= 8,8, 5,8 Hz), 7,30
(1H, dd, J= 8,8, 2,4 Hz), 7,15-7,12 (1H, m), 3,27
(2H, t, J= 5,3 Hz), 3,33 (2H, t, J= 6,1 Hz),
2,40-2,35 (2H, m), 2,05-2,01 (2H,
m). CL/EM (M+H) calc. para C_{11}H_{16}N_{2}OF: 255,06;
encontrado: 255,19.
Clorhidrato de
(4-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)fenil)metanamina.
Se disolvió el intermedio 75,
4-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo
(1,37 g, 5,4 mmol) en etanol (120 ml). Se añadió a esto HCl 1 N (20
ml) y una cantidad catalítica de Pd-C al 10%. Se
agitó la mezcla en atmósfera de hidrógeno a 379,2 kPa durante 4 h,
después se filtró a través de Celite y se concentró, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,58 g, 100% de
rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
7,61 (1H, dd, J= 8,4, 6,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J= 9,3, 2,7 Hz), 7,28
(1H, td, J= 8,2, 2,7 Hz), 7,26 (2H, dd, J= 21,4, 13,7 Hz),
3,93-3,84 (1H, m), 3,50-3,41 (3H,
m), 2,40-2,31 (2H, m), 2,04-1,96
(2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{16}N_{2}O_{6}FS:
259,087; encontrado: 259,24.
Intermedios
77-78
Se añadió en porciones NaH (1,3 g, 51 mmol, 95%)
a una solución de
1H-1,2,3-triazol (3,5 g, 50,7
mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y dimetilformamida (20 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
2,4-difluorobenzonitrilo (7,6 g, 55 mmol) y se agitó
la mezcla a 85ºC durante 3 h. Se concentró la mezcla blanca y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con 0 a 10% de
acetato de etilo/hexanos, dando los intermedios 77 y 78.
4-Fluoro-2-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo.
Agujas blancas (0,34 g, 3% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,92 (2H, s),
7,88-7,79 (2H, m), 7,19-7,12 (1H,
m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{9}H_{6}N_{4}F:
189,05; encontrado: 189,12.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-4-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo.
Sólido blanco (0,097 g, 1% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,03-7,95 (2H, m),
7,86 (2H, s), 7,74-7,69 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
4-fluoro-2-1,2,3-triazol-2-ilbencilamina.
Se disolvió el intermedio 77,
4-fluoro-2-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo,
(0,34 g, 1,8 mmol) en etanol (50 ml). Se añadió HCl 1 N (10 ml)
junto con una cantidad catalítica de Pd-C al 10%.
Se agitó la mezcla en atmósfera de H_{2} a 379,2 kPa durante 4 h,
después de lo cual se filtró a través de Celite y se concentró,
dando el compuesto del título en forma de la sal HCl
correspondiente. Sólido amarillo (0,402 g, 98% de rendimiento). RMN
de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 8,13 (2H, s), 7,87
(1H, dd, J= 4,9, 2,6 Hz), 7,73 (1H, dd, J= 4,9, 2,6 Hz), 7,34 (1H,
td, J= 8,2, 2,7 Hz), 4,35 (2H, s). CL/EM [M+H]+ calc. para
C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08; encontrado: 193,16.
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\vskip1.000000\baselineskip
(2-Fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanamina:
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
78,
2-fluoro-4-1,2,3-triazol-2-ilbenzonitrilo
según el procedimiento proporcionado por el intermedio 79. RMN de
^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
8,05-7,96 (2H, m), 8,00 (2H, s), 7,68 (1H, t, J= 8,2
Hz), 4,26 (2H, s). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F:
193,08; encontrado 193,14.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedios
81-84
Se trató una solución de
2,4-difluorobenzonitrilo (7,07 g, 50,8 mmol) y
3-metil-1H-1,2,4-triazol
(4,22 g, 50,8 mmol) en N,N-dimetilformamida
(45 ml) con carbonato de potasio en polvo anhidro (10 g) y se agitó
la mezcla resultante a 22ºC durante 18 h. Se filtró entonces el
sólido y se concentró el filtrado a vacío. Se diluyó el residuo con
acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó la mezcla
resultante mediante una combinación de cromatografía en gel de
sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) y gel de
sílice en fase inversa, proporcionando los intermedios
81-84.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo.
Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f.
117-118ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 2,54 (3H, s, CH_{3}), 7,24 (1H, m, CH), 7,62 (1H,
dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, CH), 7,84 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6
Hz, CH), 8,82 (1H, s, CH). Anal. calc. para
C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C
59,25, H 3,32, N 27,81.
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4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo.
Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f.
120-121ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 2,56 (3H, s, CH_{3}), 7,30 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J
= 8,1 Hz, CH), 7,39 (1H, m, CH), 7,91 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6
Hz, CH), 8,06 (1H, s, CH). Anal. calc. para
C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C
59,35, H 3,70, N 27,77.
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\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo.
Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f.
133-134ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 2,52 (3H, s, CH_{3}), 7,61 (1H, dd, J = 2 Hz y J =
9,1 Hz, CH), 7,67 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9,6 Hz, CH), 7,79 (1H, dd,
J = 6,5 Hz y J = 8,6 Hz, CH), 8,56 (1H, s, CH). Anal. calc. para
C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49, N 27,71; encontrado: C
59,42, H 3,24, N 28,41.
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2-Fluoro-4-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo.
Cristales blancos (acetato de etilo-hexano); p.f.
89-90ºC, RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 2,69 (3H, s, CH_{3}), 7,49-7,55 (2H,
m, 2 x CH), 7,83 (1H, dd, J = 6,8 Hz y J = 8,8 Hz, CH), 8,00 (1H,
s, CH). Anal. calc. para C_{10}H_{7}FN_{4}: C 59,40, H 3,49,
N 27,71; encontrado: C 59,17, H 3,22, N 28,01.
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Sal clorhidrato de
(4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
La hidrogenación del intermedio 81,
4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo,
(0,680 g, 3,36 mmol) dio 0,720 g (88% de rendimiento) de la sal
clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,40 (3H, s,
CH_{3}), 4,02 (2H, m, NCH_{2}), 7,50 (1H, m, CH), 7,62 (1H, dd,
J = 2,8 Hz y J = 9,3 Hz, CH), 7,84 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 9,1
Hz, CH), 9,00 (1H, s, CH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H^{+}]: 207,1046; encontrado:
207,1047.
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Sal clorhidrato de
(4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
La hidrogenación del intermedio 82,
4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo,
(0,244 g, 1,20 mmol) dio 0,290 g (100% de rendimiento) de la sal
clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,42 (3H, s,
CH_{3}), 3,78 (2H, m, NCH_{2}), 7,58 (1H, m, CH), 7,67 (1H, dd,
J = 2,8 Hz y J = 9,3 Hz, CH), 7,90 (1H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,6
Hz, CH), 8,22 (1H, s, CH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{10}H_{12}FN_{4} [M+H^{+}]: 207,1046; encontrado:
207,1041.
\vskip1.000000\baselineskip
Sal clorhidrato de
(2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
La hidrogenación del intermedio 83,
2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo,
(0,220 g, 1,09 mmol) dio 0,260 g (98% de rendimiento) de la sal
clorhidrato del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 2,38 (3H, s,
CH_{3}), 4,09 (2H, m, NCH_{2}), 7,75-7,8 (2H, m,
2 x CH), 7,83 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9 Hz, CH), 9,29 (1H, s, CH).
EM (ESI^{+}) m/e 207 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-imidazol-1-il-benzonitrilo.
Se añadió carbonato de potasio (9,95 g, 72 mmol) a una solución de
imidazol (4,45 g, 65,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y
dimetilformamida (10 ml) y se agitó la mezcla durante 30 min a
temperatura ambiente. Se añadió a ésta
2,4-difluorobenzonitrilo (10,0 g, 72 mmol) y se
agitó la mezcla a 90ºC durante 3 h, después a temperatura ambiente
durante 2 días. Se filtró la mezcla, se concentró y se purificó el
residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con
20 a 70% de acetato de etilo/hexano, dando el compuesto del título
en forma de agujas blancas (1,1 g, 9% de rendimiento). RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,94 (1H, s), 7,84 (1H,
dd, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,37 (1H, t, J= 8,7, 5,6 Hz), 7,37 (1H, t, J=
1,4 Hz), 7,29 (1H, t, J= 1,1 Hz), 7,27-7,21 (2H, m).
CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{10}H_{7}N_{3}F:
188,058; encontrado 188,12.
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Clorhidrato de
(4-fluoro-2-(1H-imidazo-1-il)fenil)metanamina).
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
88,
4-fluoro-2-imidazol-1-ilbenzonitrilo,
según el procedimiento proporcionado para el intermedio 79. Sólido
amarillo. RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,39
(1H, s), 7,98 (1H, d, J= 1,5 Hz), 7,92-7,89 (2H,
m), 7,63-7,59 (2H, m), 4,11 (2H, s). CL/EM
[M+H]^{+} calc. para C_{10}H_{11}N_{3}F: 192,09;
encontrado: 192,15.
Éster metílico del ácido
1-(2-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-tiazol-3-carboxílico.
Se añadió hidruro de sodio (5,53 g, 95%, 217 mmol) a una solución
de
1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato
de metilo (27 g, 215 mmol) en dimetilformamida (170 ml) y se agitó
la mezcla durante 30 min. Se añadió a ésta
2,4-difluorobencilnitrilo (30 g, 217 mmol) y se
agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 60 h. Se
diluyó la mezcla con agua y se filtró para retirar los sólidos. Se
extrajo la solución con acetato de etilo y se lavó la fase orgánica
con agua (3X) y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 30% de tetrahidrofurano/20% de
CH_{2}Cl_{2}/50% de hexano, dando el compuesto del título en
forma de agujas blancas (5,34 g, 10% de rendimiento). RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,92 (1H, s), 7,85 (1H, dd, J=
8,8, 5,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz),
7,34-7,27 (1H, m), 40,3 (3H, s). CL/EM [M+H]+ calc.
para C_{11}H_{8}N_{4}FO_{2}: 247,06; encontrado:
247,11.
1-(2-(Aminometil)-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato
de metilo. El compuesto del título puede prepararse a partir
del intermedio 90, éster metílico del ácido
1-(2-ciano-5-fluorofenil)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico.
RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,15 (1H, s),
7,80 (1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,71 (1H, dd, J= 8,8, 2,6 Hz), 7,46
(1H, td, J= 8,2, 2,6 Hz), 4,19 (2H, s), 4,03 (3H, s). CL/EM
[M+H]^{+} calc. para C_{11}H_{12}N_{4}O_{2}:
251,09; encontrado: 251,17.
3-Fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[l,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (0,36 g, 95%, 14,4 mmol) a una solución
de
1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazin-2-ano
(1,90 g, 14,4 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (8 ml) y
dimetilformamida (2 ml), y se agitó la mezcla durante 20 min. Se
añadió a ésta 2,3-difluorobenzonitrilo (2,0 g, 14,4
mmol) y se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 h. Se repartió la mezcla
entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con agua y
salmuera y después se concentró. Se trituró el residuo sólido con
acetato de etilo/hexano 1:1, dando el compuesto del título en forma
de un sólido marrón pálido (0,47 g, 13% de rendimiento). RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,47-7,45 (1H, m), 7,32-7,36 (2H,
m), 4,08-4,02 (1H, m), 3,57 (1H, td, J= 13,0, 3,7
Hz), 3,40-3,34 (1H, m), 3,32-3,27
(1H, m), 2,44-2,32 (2H, m),
2,04-1,97 (2H, m), 1,90-1,84 (1H,
m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para
C_{11}H_{12}N_{2}FO_{2}S: 255,28; encontrado: 255,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
3-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)bencilamina.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
92,
3-fluoro-2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo
según el procedimiento proporcionado para el intermedio 79. Sólido
blanco, RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
7,56-7,52 (1H, m), 7,40-7,34 (2H,
m), 4,31 (2H, s), 3,98-3,93 (1H, m),
3,68-3,64 (1H, m), 3,42-3,39 (2H,
m), 2,42-2,37 (2H, m), 2,03-1,92
(2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{16}N_{2}O_{2}FS:
259,09; encontrado: 259,18.
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3-Fluoro-2-1,2,4-triazol-1-ilbenzonitrilo.
Se agitó a 85ºC durante 4 h una mezcla de
2,3-difluorobencilnitrilo (2,27 g, 16,3 mmol) y sal
de sodio de triazol (1,33 g, 14,8 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y
dimetilformamida (10 ml). Después de la concentración, se purificó
el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo
con 25%-50% de acetato de etilo/hexano. Se recristalizó el producto
aislado con acetato de etilo/hexano caliente, dando el compuesto
del título en forma de agujas blancas (1,51 g, 54% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (1H, d, J=
2,4 Hz), 8,25 (1H, s), 7,69-7,67 (1H, m),
7,60-7,57 (2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para
C_{9}H_{6}N_{4}F: 189,16; encontrado: 189,14.
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\vskip1.000000\baselineskip
(3-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
94,
3-fluoro-2-1,2,4-triazol-1-ilbenzonitrilo.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,61 (1H, d, J=
2,9 Hz), 8,79 (1H, s), 7,82-7,74 (1H, m),
7,67-7,57 (2H, m), 4,14-4,13 (2H,
m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{9}H_{10}N_{4}F: 193,08;
encontrado: 193,16.
5-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo.
Se calentó a 80ºC durante 15 h una suspensión de
2,5-difluorobenzonitrilo (4,5 g, 32,35 mmol) y sal
de sodio de 1,2,4-triazol (3,6 g, 40 mmol) en
dimetilformamida (40 ml). Se enfrió entonces la mezcla de reacción,
se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (200 ml), se lavó con agua (3 X 30
ml) y salmuera (30 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró, dando un sólido blanco que se purificó
mediante cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}) usando
acetato de etilo/hexanos 1:1 a 3:1, proporcionando el compuesto del
título (2,98 g, 49% de rendimiento) en forma de un polvo blanco. RMN
de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,70 (1H, s), 8,18 (1H,
s), 7,76 (1H, dd, J = 9,0, 4,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 7,3, 2,8 Hz),
7,51-7,47 (1H, m). CL/EM (M+H) calc. para
C_{9}H_{6}FN_{4}: 189,17; encontrado: 189,10.
Clorhidrato de
(5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
Se desgasificó una solución del intermedio 96,
5-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo
(2,94 g, 15,59 mmol) en etanol (100 ml) y HCl 1 N (50 ml)
burbujeando N_{2}. Después, se añadió Pd/C al 10%, se sometió a
vacío el matraz, se ventiló con H_{2} tres veces y se dejó en un
agitador Parr en atmósfera de H_{2} (275,8 kPa). Después de 6 h,
se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se liofilizó la
solución acuosa, proporcionando el compuesto del título (4,07 g,
98%) en forma de un polvo blanco. CL/EM (M+H) calc. para
C_{9}H_{10}FN_{4}: 193,09; encontrado: 193,15.
2-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)benzonitrilo.
Se agitaron una suspensión de 2-fluorobencilnitrilo
(3,0 g, 25 mmol) y sal de sodio de 1,2,4-triazol
(2,4 g, 27 mmol) en tetrahidrofurano (7 ml) y dimetilformamida (14
ml) a 95ºC durante 18 h. Después de enfriar y concentrar, se
cristalizó el producto con CH_{2}Cl_{2}/hexano caliente (1:1),
dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,25 g,
100% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,74 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J= 4,9, 1,3 Hz),
7,77-7,25 (2H, m), 7,57-7,51 (1H,
m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para C_{9}H_{7}N_{4}:
171,06; encontrado: 171,12.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
Se disolvió el intermedio 98,
2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzonitrilo
(4,25 g, 25 mmol) en etanol (50 ml) y se añadió HCl 1 N (25 ml). Se
añadió Pd-C al 10% (1 g) y se agitó la mezcla en
atmósfera de H_{2} durante 2 h a 344,7 kPa. Después de filtración
a través de Celite y concentración, se trituró el residuo con
dietiléter y se recogió el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (3,94 g, 75% de rendimiento). RMN de ^{1}H (300
MHz, CD_{3}OD) \delta ppm: 9,01 (1H, s), 8,32 (1H, s),
7,78-7,64 (4H, m), 4,15 (2H, s). CL/EM
[M+H]^{+} calc. para C_{9}H_{11}N_{4}: 175,09;
encontrado: 175,17.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(1,1-Dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo.
Se añadió hidruro de sodio (0,675 g, 25 mmol, 95%) a una solución
de 1,1-dioxo[1,2]tiazinano (3,37 g, 25
mmol) en dimetilformamida (35 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió
2-fluorobenzonitrilo (3,37 ml, 31,3 mmol) y se
agitó la mezcla a 80ºC durante 18 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase
orgánica con agua y salmuera, después se secó (Na_{2}SO_{4}) y
se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía
ultrarrápida (SiO_{2}) eluyendo con 10-100% de
acetato de etilo/hexano. Se recristalizó el sólido aislado con
acetato de etilo/hexano (2:1) caliente, dando el compuesto del
título en forma de cristales blancos (4,15 g, 70% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,70 (1H, dd, J=
7,7, 1,1 Hz), 7,64-7,53 (2H, m), 7,41 (1H, td, J=
7,3, 1,6 Hz), 3,72 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,32 (2H, t, J= 6,0 Hz),
2,40-2,32 (2H, m), 2,05-1,97 (2H,
m). CL/EM [M+H]^{+} calc. para
C_{11}H_{12}N_{2}O_{2}S: 237,06; encontrado: 237,10.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
2-(1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-2-il)bencilamina.
Se disolvió el intermedio 100,
2-(1,1-dioxo-1\lambda6-[1,2]tiazinan-2-il)benzonitrilo
(2,63 g, 11,14 mmol) en etanol (150 ml) y HCl 1 N (13 ml). Se
añadió a esto Pd-C al 10% (0,5 g) y se agitó la
mezcla en atmósfera de H_{2} at 379,3 kPa durante 24 h. La
filtración a través de Celite seguida de concentración dio el
compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,93 g, 95% de
rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta ppm:
7,61-7,47 (4H, m), 4,30 (2H, c, J= 13,7 Hz),
3,96-3,87 (1H, m), 3,49-3,36 (3H,
m), 2,40-2,31 (2H, m), 2,05-1,96
(2H, m). CL/EM [M+H]+ calc. para C_{11}H_{17}N_{2}SO_{2}:
241,10; encontrado: 241,10.
Clorhidrato de
(3,5-difluoropiridin-2-il)metanamina.
Se agitó una mezcla de 3,5-difluoropicolinonitrilo
(1,4 g, 10 mmol), HCl conc. (12 ml) y Pd-C al 10%
(200 mg) en etanol/tetrahidrofurano 1:1 en atmósfera de hidrógeno
(344,7 kPa) durante 5 h. Se filtró la mezcla de reacción y se retiró
el etanol a vacío. Se liofilizó la solución restante,
proporcionando un sólido blanquecino (2,16 g, 100% de rendimiento).
CL/EM (M+H) calc. para C_{6}H_{7}F_{2}N_{2}: 145,06;
encontrado: 145,12.
(5-Cloropiridin-2-il)metanamina.
Se agitó una solución de 5-cloropicolinonitrilo (3,8
g, 27,43 mmol), HCl conc. (3 ml) y Pd-C al 10% (1,0
g) en etanol (100 ml) en atmósfera de hidrógeno (275,8 kPa) durante
2 h. Se filtró la mezcla de reacción, se concentró y se suspendió
el residuo resultante en NaHCO_{3} sat. (50 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (4 X 25 ml). Se secaron las fases combinadas de
CH_{2}Cl_{2} (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
concentraron, dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (2,0 g, 51% de rendimiento). CL/EM (M+H) calc. para
C_{6}H_{8}ClN_{2}: 143,04; encontrado: 143,07. RMN de ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,56-8,51 (1H, d
a), 7,66-7,60 (1H, m), 7,28-7,14
(1H, m), 3,97 (2H, s), 1,72 (2H, s).
2-(Bromometil)-5-fluorobenzonitrilo.
Se pasó N_{2} a través de una mezcla de
5-fluoro-2-metilbenzonitrilo
(28,51 g, 211 mmol), NBS (41,31 g, 232 mmol) y AIBN (2,5 g, 15
mmol) en CCl_{4} (845 ml) durante 10 min, después de lo cual se
calentó la reacción a reflujo durante 8 h. Después de reposar a
temperatura ambiente durante una noche, se filtró la mezcla de
reacción y se lavó la torta de filtrado con CCl_{4} (500 ml). Se
evaporó el filtrado combinado, dando un aceite amarillo. La
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}) usando 5-25%
de acetato de etilo/hexanos como eluyente proporcionó el compuesto
del título (29,74 g, 66% de rendimiento) en forma de un aceite
amarillo pálido. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,55
(1H, dd, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 7,9, 2,8 Hz),
7,32-7,28 (1H, m), 4,61 (2H, s).
2-((1,3-Dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo.
Se añadió Cs_{2}CO_{3} (67,87 g, 208 mmol) a una solución
agitada del intermedio 104,
2-(bromometil)-5-fluorobenzonitrilo
(29,72 g, 139 mmol) y ftalimida (32,69 g, 222 mmol) en
dimetilformamida (300 ml). Después de agitar vigorosamente durante 1
h, se vertió la mezcla de reacción en agua (1,2 l). Se filtró el
producto precipitado, se lavó con agua (600 ml) y metanol (150 ml),
dando un sólido blanco. Se suspendió el sólido en 1 l de
agua/metanol (2:1) al que se añadió K_{2}CO_{3} (12 g) y se
agitó la mezcla a 40ºC. Después de 30 min, se enfrió la mezcla y se
filtró. Se lavó la torta de filtrado con agua (500 ml) y se secó a
vacío, proporcionando el compuesto del título (38,91 g, 94% de
rendimiento) en forma de un polvo blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,89 (2H, dd, J = 5,5, 3,1 Hz), 7,76 (5,5,
3,1 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8,6, 5,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,9, 2,8
Hz), 7,24 (1H, td, J = 8,2, 2,8 Hz), 5,06 (2H, s). CL/EM (M+H)
calc. para C_{16}H_{10}FN_{2}O_{2}: 281,07; encontrado:
281,15.
2-Ciano-4-fluorobencilcarbamato
de terc-butilo. Se calentó una suspensión del
intermedio 105,
2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-fluorobenzonitrilo
(5,6 g, 20 mmol) en dimetilformamida (20 ml) hasta que se disolvió.
Se añadió a ésta tetrahidrofurano (100 ml) y se dispuso la mezcla
en un baño de aceite precalentado (70ºC). Se añadió monohidrato de
hidrazina a ésta y se agitó la reacción durante 8 h. Se dejó la
suspensión densa blanca resultante a temperatura ambiente durante
una noche. Se añadió a esta suspensión densa dicarbonato de
di-terc-butilo (6,55 g, 30
mmol) y se agitó la mezcla durante 6 h a temperatura ambiente. Se
diluyó la mezcla de reacción con éter (100 ml), se filtró y se
trató el filtrado con carbono activado a 40ºC. Después de la
filtración y concentración, se purificó el producto bruto mediante
cromatografía ultrarrápida usando 20-30% de acetato
de etilo/hexanos como eluyente, proporcionando el compuesto del
título (2,88 g, 58% de rendimiento) en forma de un polvo amarillo
claro. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,46 (1H, s
a), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,2, 4,6 Hz),
7,22 (1H, td, J = 8,6, 2,4 Hz), 4,71 (2H, s), 1,59 (9H, s). CL/EM
(M+H) calc. para C_{13}H_{16}FN_{2}O_{2}: 251,12;
encontrado: 251,22.
Sal de ácido trifluoroacético de
2-(aminometil)-5-fluorobenzonitrilo.
Se cargó un matraz de fondo redondo con el intermedio 106,
2-ciano-4-fluorobencilcarbamato
de terc-butilo (1,9 g, 7,591 mmol), después
se trató con ácido trifluoroacético (20 ml) a temperatura ambiente.
Después de 1 h, se concentró la mezcla de reacción, dando un aceite
amarillo que se disolvió en CHCl_{3} y se reconcentró,
proporcionando el compuesto del título (2,01 g, 100% de
rendimiento) en forma de un sólido amarillo pálido. CL/EM (M+H)
calc. para C_{8}H_{8}FN_{2}: 151,07; encontrado: 151,08.
(2,5-Dibromo-4-fluorofenil)metanamina.
Se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 2 h una solución de
bromuro de
2,5-dibromo-4-fluorobencilo
(0,350 g, 1 mmol) en NH_{3} 7 M/MeOH. Se enfrió la mezcla de
reacción y se concentró, dando un sólido blanco que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se trató con Et_{3}N (1 ml) y después se
concentró. Se trituró el residuo resultante con acetato de etilo (25
ml), se filtró y se concentró, dando el compuesto del título (0,291
g) en forma de un aceite amarillo pálido. EMAR (M+H) calc. para
C_{7}H_{7}Br_{2}FN: 283,94; encontrado: 283,93.
4-Fluoro-1-metilsulfanilbencilamina.
Se disolvió en atmósfera de N_{2}
4-fluoro-2-(metiltio)benzonitrilo
(1,67 g, 0,1 mol) en 20 ml de tetrahidrofurano y se trató con 10 ml
de BH_{3}Me_{2}S 2 M. Se calentó esto a 60ºC durante 2 horas.
Se detuvo el calentamiento y se añadieron cuidadosamente 5 ml de
MeOH, seguido de la adición cuidadosa de 4 ml de HCl 6 N. Se añadió
H_{2}O adicional (20 ml) seguido de acetato de etilo. Se
separaron las fases. Se alcalinizó la fase acuosa con NaOH 1 N y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secaron los extractos
(MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío,
dando 1,3 g del compuesto del título en forma de un sólido
(rendimiento = 76%). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 7,20-7,31 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J=2,4 Hz),
6,75-6,86 (1H, m), 3,86 (2H, s), 2,47 (3H, s); CL/EM
m/z 172.
Clorhidrato de
2-(aminometil)-5-fluorobencenamina.
Se disolvió
2-amino-4-luorobenzonitrilo
(Fritz Hunziker et al., Eur. J. Med. Chem. 1981, 16,
391) (0,300 g, 1,68 mmol) en anhídrido acético (5 ml) y se agitó la
solución a 23ºC durante 18 h. Se añadió una porción adicional de
anhídrido acético (3 ml) para disolver la
N-(2-ciano-5-fluorofenil)acetamida.
Se añadió después paladio sobre carbón (al 10%) (25 mg) y se agitó
la mezcla en atmósfera de H_{2} (234,4 kPa) durante 72 h. Se
retiró el Pd-C mediante filtración por Celite y se
concentró el filtrado a vacío, proporcionando una bisacetamida:
CL/EM (M+H)^{+} m/z 225. Se calentó ésta a reflujo con HCl
(6 N, 10 ml) durante 30 min. Se retiró el ácido a presión reducida,
dando un sólido que cristalizó con MeOH-éter, proporcionando el
compuesto del título (0,120 g, 51% de rendimiento). RMN de ^{1}H
(400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,51 (1H, m), 6,96 (2H, m), 4,20 (2H,
s).
4-Fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo.
Se desgasificó con argón durante 15 min un recipiente a presión de
48 ml que contenía
2-bromo-4-fluorobenzonitrilo
(1,00 g, 5,00 mmol), 2-pirrolidinona (0,46 ml, 6,00
mmol), Cs_{2}CO_{3} (2,28 g, 7,0 mmol) y
9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
(xantfos) (0,231 g, 0,40 mmol) en dioxano (6 ml). Se introdujo
Pd_{2}dba_{3} y se calentó la mezcla de reacción a 105ºC
durante 48 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con acetato de etilo o
dioxano y después se filtró a través de Celite. Se concentró la
mezcla resultante a vacío y se sometió a cromatografía en columna de
gel de sílice con gradiente de hexanos:acetato de etilo (3:7) como
eluyente, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (0,887 g, 87% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,69 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,22
(1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,07 (1H, ddd, J = 2,5, 7,6, 8,6 Hz),
3,96 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 8,1 Hz),
2,30-2,22 (2H, m); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z
205.
4-Fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,71 (1H, dd, J = 5,7, 8,7 Hz),
7,14-7,06 (1H, m), 7,08 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz),
3,65 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,60 (2H, t, J = 6,3 Hz),
2,05-1,95 (4H, m); CL/EM (^{+}ESI,
MH-H^{+}) m/z 219.
4-Fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,08 (1H,
ddd, J = 2,5, 7,6, 8,6 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,5, 9,0 Hz),
3,77-3,76 (2H, m), 2,75-2,72 (2H,
m), 1,91-1,86 (6H, m); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+})
m/z 233.
N-(2-Ciano-5-fluorofenil)-N-metilacetamida.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,79-7,75 (1H, m),
7,32-7,19 (1H, m), 7,10-7,07 (1H,
m), 3,42 (0,6H, s a), 3,30 (2,4H, s), 2,32 (0,6H, s a), 1,91 (2,4H,
s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 193; HPLC: 94% (220 nm).
2-(2-Oxoazetidin-1-il)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSOd_{6}) \delta ppm: 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,76 (1H, dd,
J = 1,5, 7,8 Hz), 7,69-7,65 (1H, m), 7,23 (1H, s),
4,04 (2H, t, J = 4,8 Hz), 3,16 (2H, t, J = 4,8 Hz). CL/EM
(^{+}ESI, M+H^{+}) m/z l73.
2-(2-Oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,71 (1H, dd, J = 1,5, 7,6 Hz),
7,68-7,63 (1H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,38
(1H, dt, J = 1,3, 7,6 Hz), 4,57 (2H, t, J = 7,8 Hz), 4,21 (2H, t, J
= 7,8 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 189.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo.
Se desgasificó con argón durante 15 min un recipiente a presión de
48 ml que contenía
2-bromo-4-fluorobenzonitrilo
(1,00 g, 5,00 mmol), 2-oxazolidona (0,390 g, 4,50
mmol), K_{2}CO_{3} (0,970 g, 7,0 mmol) y xantfos (0,231 g, 0,40
mmol) en dioxano (10 ml). Se introdujo Pd_{2}dba_{3} (0,140 g,
0,15 mmol) y se calentó después la mezcla de reacción a 70ºC durante
18 h. Se enfrió la mezcla, se diluyó con dioxano y después se
filtró a través de Celite. Se concentró la mezcla resultante a
vacío y se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice con
gradiente de hexanos:acetato de etilo (1:1) a (3:7) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco
(0,460 g, 50% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 7,73 (1H, dd,
J = 5,8, 8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 2,5, 7,5, 8,7 Hz), 4,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,1 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 207.
J = 5,8, 8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 9,6 Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 2,5, 7,5, 8,7 Hz), 4,60 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, t, J = 7,1 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 207.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
3-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)oxazolidin-2-ona.
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,73 (1H, dd, J =6,0,
8,6 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 7,11 (1H, ddd, J = 2,5,
7,5, 8,6 Hz), 4,64 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7,7 Hz),
4,14 (2H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 211.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 117. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 8,06 (1H, dd, J = 10,7, 2,6 Hz), 7,58
(1H, dd, J = 8,6, 6,3 Hz), 7,87 (1H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,25 (2H,
t, J = 5,0 Hz), 3,26 (2H, t, J = 5,0 Hz); CL/EM (^{+}ESI,
M+H^{+}) m/z 191.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azetidin-2-ona.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO/D_{2}O) \delta ppm: 7,54 (1H, dd,
(t), J = 8,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 10,8, 2,5 Hz), 7,17 (1H, td, J =
8,6, 2,5 Hz), 4,12 (2H, s), 3,79 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,09 (2H, t,
J = 4,6 Hz); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 195.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1H, dd, J = 5,8, 8,8 Hz), 7,19 (1H,
dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,11-7,07 (1H, m),
4,46-4,42 (1H, m), 3,55 (2H, d, J = 3,3 Hz),
2,72-2,52 (2H, m), 2,43-2,33 (1H,
m), 2,09-2,01 (1H, m), 0,81 (9H, s), -0,04 (3H, s),
-0,07 (3H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 349.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 7,68 (1H, dd, J = 5,8, 8,6 Hz), 7,19 (1H,
dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 7,11-7,07 (1H, m),
4,46-4,43 (1H, m), 3,55 (2H, d, J = 3,3 Hz),
2,72-2,52 (2H, m), 2,43-2,33 (1H,
m), 2,09-2,01 (1H, m), 0,81 (9H, s), -0,04 (3H, s),
-0,07 (3H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 349.
4-Fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,21 (1H, s),
8,39-8,35 (1H, m), 7,97 (1H, d, J = 5,0 Hz),
7,23-7,13 (3H, m); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z
220.
4-Fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)benzonitrilo.
El compuesto del título puede prepararse según el procedimiento
proporcionado para el intermedio 111. RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 8,30 (1H, dd, J = 6,5,
8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 7,26-7,19 (2H, m), 2,64 (3H,
s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 235.
Sal clorhidrato de
1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)piperidin-2-ona.
Se añadieron etanol (10 ml), paladio sobre carbón al 10% (50 mg) y
HCl 1 N (2,1 ml, 20,6 mmol) a una solución agitada del intermedio
112,
4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)benzonitrilo
(150 mg, 0,69 mmol) en H_{2}O (10 ml). Se agitó la reacción en un
sistema Parr en atmósfera de H_{2} (275,8 kPa) durante 1 h.
Después, se retiró el catalizador de Pd/C mediante filtración con
Celite y se concentró el filtrado a vacío, proporcionando un
sólido. Se añadió tolueno (2 X 50 ml) al sólido y se evaporó la
solución a vacío. CL/EM (M+H)^{+} m/z 170.
1-Bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno.
Se añadió carbonato de potasio (10,9 g, 79 mmol) a una mezcla de
2-bromo-5-fluorofenol
(10 g, 50,8 mmol) y yodometano (11,2 g, 78,7 mmol) en
dimetilformamida (100 ml) y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml) y se
extrajo con éter (50 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados
con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentraron a vacío, obteniéndose 11,3 g de
1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno
en forma de un aceite de color ámbar.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-metoxibenzonitrilo.
Se añadió CuCN (6,6 g, 73,7 mmol, 1,8 eq, Aldrich) a una solución
del intermedio 126,
1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno
(9,0 g) en N-metilpirrolidona (100 ml, Sure
Seal; Aldrich), y se agitó la mezcla a 180ºC en atmósfera de
nitrógeno anhidra durante 5,5 horas. Después de enfriar, se añadió
NH_{4}OH acuoso al 14% (330 ml) y se continuó la agitación durante
45 min a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con éter (100
ml x 3) y se lavaron secuencialmente los extractos combinados con
NH_{4}OH acuoso diluido, HCl diluido y salmuera, después se
secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando el compuesto
del título (5,2 g, rendimiento 85% en dos etapas) en forma de un
sólido blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
3,91 (3H, s, OMe), 6,69 (1H, dd, J = 2,3 Hz, J = 10,5 Hz,
Ar-H), 6,72 (1H, dt, J= 2,5 Hz, J = J = 8,0 Hz,
Ar-H), 7,55 (1H, dd, J = 6,5 Hz, J = 8,5 Hz,
Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3},
125,8 Hz) \delta ppm: 56,49, 98,16, 100,06, 100,27, 108,31,
108,50, 115,83, 135,37, 135,46, 163,25, 163,34, 165,47, 167,50. Se
obtuvo una muestra analítica mediante trituración con éter: Anal.
calc. para C_{8}H_{6}FNO: C 63,57, H 4,00, N 9,26; encontrado:
C 63,36, H 3,91, N 9,16.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de
4-fluoro-2-metoxibencilamina.
Se añadió Pd-C al 10% (100 mg, Aldrich) a una mezcla
del intermedio 127,
4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo,
(800 mg, 5,3 mmol) y HCl conc. (0,53 ml, 6,36 mmol, 1,2 eq.) en
etanol (20 ml), y se hidrogenó la mezcla a 101,3 kPa de hidrógeno
durante 15 horas a temperatura ambiente. Se añadió a esta mezcla
una cantidad adicional de HCl conc. (1 ml) y Pd-C al
10% (200 mg), y se dejó continuar la reacción durante otras 40
horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el
filtrado a vacío hasta sequedad. Se trituró el residuo con éter,
proporcionando el compuesto del título (895 mg, rendimiento 88%) en
forma de un polvo blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta ppm: 3,84 (3H, s, OMe), 3,91 (2H, d, J = 5,5 Hz,
N-CH_{2}), 6,81 (1H, dt, J = 2,5 Hz, J = J
=
8,5 Hz, Ar-H), 6,99 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 11,3 Hz, Ar-H), 7,47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 36,76, 56,03, 99,30, 99,51 106,28, 106,45, 117,93, 117,95, 131,60, 131,69, 158,56, 158,64, 162,28, 164,22. EMAR (ESI) calc. para C_{8}H_{11}FNO (M+H) 156,0825, encontrado 156,0830.
8,5 Hz, Ar-H), 6,99 (1H, dd, J = 2,5 Hz, J = 11,3 Hz, Ar-H), 7,47 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,8 Hz) \delta ppm: 36,76, 56,03, 99,30, 99,51 106,28, 106,45, 117,93, 117,95, 131,60, 131,69, 158,56, 158,64, 162,28, 164,22. EMAR (ESI) calc. para C_{8}H_{11}FNO (M+H) 156,0825, encontrado 156,0830.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-2-hidroxibenzonitrilo.
Se agitó aproximadamente a 130ºC durante 18 horas una mezcla del
intermedio 127,
4-fluoro-2-metoxibenzonitrilo
(4,53 g, 30 mmol) y AlCl_{3} (5,0 g, 37,6 mmol; Aldrich) en
tolueno anhidro (30 ml). Después de enfriar, se añadió agua con
hielo (~50 ml) y se extrajo la mezcla resultante con éter (20 ml x
2). Se lavaron secuencialmente los extractos combinados con agua y
salmuera, después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a
vacío, proporcionando el compuesto del título (3,90 g, 28,5 mmol,
rendimiento 95%) en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
(DMSO-d_{6}, 300 MHz) \delta ppm:
6,74-6,84 (2H, m, Ar-Hs), 7,71 (1H,
dd, J = 7 Hz, J = 8,5 Hz, Ar-H), 11,64 (1H, s, OH);
RMN-^{13}C (DMSO-d_{6}, 75,5 Hz)
\delta ppm: 95,13, 102,45, 102,78, 106,53, 106,83, 115,53,
134,68, 134,84, 161,41, 161,58, 163,00, 166,35. EMAR (ESI^{-})
calc. para C_{7}H_{3}NOF (M-H) 136,0199,
encontrado 136,0199.
4-Fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)benzonitrilo.
Se añadió NaH (200 mg, 5 mmol, dispersión en aceite al 60%,
Aldrich) a una solución del intermedio 129,
4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo
(685 mg, 5 mmol) en dimetilformamida (8 ml, Sure Seal; Aldrich), y
se agitó la mezcla durante 5 min en atmósfera de nitrógeno anhidra.
Se añadió a ésta 4-(2-cloroacetil)morfolina
(900 mg, 5,5 mmol, 1,1 eq.; Avocado Organics) y se continuó la
agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. Se inactivó la
reacción mediante la cuidadosa adición de agua (30 ml). Se extrajo
la mezcla resultante con CH_{2}Cl_{2} (25 ml x 2). Se lavaron
los extractos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
concentraron. Se trituró el residuo, obteniéndose 1,10 g (4,17
mmol, rendimiento 83%) del compuesto del título en forma de un
sólido blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm:
3,63 (2H, t, J = 4 Hz, NCH_{2}), 3,67 (1H, m, OCH), 3,72 (1H, m,
OCH), 4,86 (2H, s, OCH_{2}), 6,80-6,86 (2H, m,
Ar-Hs), 7,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz, 6,1 Hz,
Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3},
125,77 Hz) \delta ppm: 42,63, 46,04, 66,80, 68,33, 98,45, 98,47,
101,57, 101,79, 109,56, 109,74, 115,42, 135,48, 135,57, 161,26,
161,35, 114,79, 165,23, 167,28. EMAR calc. para
C_{13}H_{14}N_{2}O_{3}F (M+H) 265,0988, encontrado
265,0998.
Clorhidrato de
2-(2-(aminometil)-5-fluorofenoxi)-1-morfolinoetanona.
Se mezcló una solución del intermedio 130,
4-fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)benzonitrilo,
(500 mg, 1,89 mmol) en etanol caliente (30 ml) y acetato de etilo
(30 ml) con HCl conc. (0,32 ml, 3,78 mmol, 2 eq.). Se añadió a esto
Pd-C al 10% (100 mg; Aldrich) y se hidrógeno la
mezcla a 101,3 kPa de hidrógeno durante 20 horas a temperatura
ambiente. Se añadió a esta mezcla una cantidad adicional de
Pd-C al 10% (50 mg) y se continuó la agitación
durante otras 7 horas. Se filtró la mezcla a través de Celite y se
concentró el filtrado a vacío hasta sequedad. Se trituró el residuo
con acetato de etilo y después con etanol, obteniéndose el compuesto
del título (168 mg, rendimiento 29%) en forma de un polvo
blanquecino: RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm: 3,55
(2H, t, J = 5 Hz, NCH_{2}), 3,62 (2H, t, J = 5 Hz, NCH_{2}),
3,70 (2H, t, J = 5 Hz, OCH_{2}), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz,
OCH_{2}), 4,17 (2H, s, NCH_{2}), 5,17 (2H, s, OCH_{2}), 6,82
(1H, dt, J = 2,5, 8,5 Hz, Ar-H), 7,05 (1H, dd, J =
2,5, 10,5 Hz, Ar-H), 7,43 (1H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz,
Ar-H); RMN-^{13}C (CD_{3}OD,
125,77 Hz) \delta ppm: 39,40, 42,49, 44,97, 66,11, 66,46, 66,59,
101,38, 101,59, 108,40, 108,57, 118,40, 132,53, 132,62, 158,43,
158,52, 63,87, 165,83, 168,27. EMAR (ESI) calc. para
C_{13}H_{18}N_{2}O_{3}F (M+H) 269,1301, encontrado
269,1301.
Éster
2-ciano-5-fluorofenílico
de ácido dimetilcarbámico. Se calentó a reflujo durante 20 horas
una solución agitada del intermedio,
4-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo
(685 mg, 5,00 mmol), cloruro de dimetilcarbamoílo y trietilamina
(606 mg, 6 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se diluyó la mezcla
enfriada con dicloroetano (10 ml), se lavó con agua y salmuera. Se
separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y
se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, 5% de acetato de
etilo-CH_{2}Cl_{2}), proporcionando 700 mg
(rendimiento 67%) del compuesto del título en forma de un sólido
cristalino blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta
ppm: 3,03 (3H, s, NMe), 3,15 (3H, s, NMe), 6,99 (1H, dt, J = 2,5 Hz,
8,5 Hz, Ar-H), 7,23 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9,5 Hz,
Ar-H), 7,61 (1H, dd, J = 9 Hz, 6 Hz,
Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3},
125,77 Hz) \delta ppm: 36,76, 37,06, 102,84, 102,86, 111,59,
111,79, 113,24, 113,42, 114,99, 134,36, 134,45, 152,54, 155,06,
155,16, 164,26, 166,31. EMAR (ESI) calc.para
C_{10}H_{10}N_{2}O_{2}F (M+H) 209,0726, encontrado
209,0722.
Clohidrato de éster
2-aminometil-5-fluorofenílico
del ácido dimetilcarbámico. Se añadieron HCl conc. (0,4 ml) y
Pd-C al 10% (100 mg) a una solución del intermedio
132, éster
2-ciano-5-fluorofenílico
del ácido dimetilcarbámico (340 mg, 1,63 mmol) en acetato de etilo
(20 ml) y etanol (20 ml), y se hidrogenó la mezcla en un agitador
Parr a 378,2 kPa de hidrógeno durante 20 horas. Se filtró la mezcla
de reacción a través de Celite y se concentró el filtrado a vacío,
dando un aceite que se repartió entre acetato de etilo (10 ml) y
agua (10 ml). Después de la separación, se lavó la fase acuosa con
acetato de etilo adicional (5 ml). Se concentraron los extractos
combinados a vacío hasta sequedad. Se trituró el aceite residual con
éter, proporcionando 145 mg (rendimiento 38%) del compuesto del
título en forma de un polvo de color tostado: RMN de ^{1}H
(CD_{3}OD, 500 MHz) \delta ppm: 3,06 (3H, s, NMe), 3,21 (3H, s,
NMe), 4,11 (2H, s, NCH_{2}), 7,13 (2H, m, Ar-H),
7,60 (1H, m, Ar-H); RMN-^{13}C
(CD_{3}OD, 125,77 Hz) \delta ppm: 36,03, 36,25, 37,58, 110,79,
110,99, 113,26, 113,43, 122,32, 132,18, 132,25, 151,55, 154,72,
162,69, 164,67. EMAR (ESI) calc. para
C_{10}H_{13}N_{2}O_{2}F (M+H) 213,1039, encontrado
213,1039.
2-(Benciloxi)-4-fluorobenzonitrilo.
Se añadió lentamente alcohol bencílico (13 ml, 125 mmol) a una
suspensión agitada de NaH (95%, 2,86 g, 113 mmol) en tolueno (200
ml) a temperatura ambiente. Después de 30 min, se añadió
2,4-difluorobenzonitrilo (15,3 g, 110 mmol; Aldrich)
de una vez y se continuó agitando durante una noche (18 h). Después
de esto, se lavó la mezcla de reacción con agua (2 X 25 ml) y
salmuera (25 ml). Se secó la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se concentró, dando una suspensión densa blanca que se
trituró con hexanos y se filtró, proporcionando el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (20,34 g, 81% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,59-7,55 (1H,
m), 7,45-7,34 (5H, m), 6,75-6,71
(2H, m), 5,19 (2H, s); RMN-^{13}C (125,76 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 71,16, 98,75, 101,54,
101,75, 108,66, 108,84, 115,83, 127,16, 128,58, 128,94, 135,03,
135,44, 135,54, 162,22, 162,31, 165,26, 167,29. CL/EM para
C_{14}H_{11}FNO: 228,2; encontrado: 228,0.
Clorhidrato de
2-hidroxi-4-fluorobencilamina.
Se agitó una solución del intermedio 134,
2-(benciloxi)-4-fluorobenzonitrilo
(9,03 g, 39,7 mmol) en etanol (100 ml) y acetato de etilo (100 ml)
con paladio sobre carbono al 10% (1,67 g,) y ácido clorhídrico
concentrado (12 ml, 144 mmol) en atmósfera de hidrógeno (413,76 kPa)
durante 4 días. Se retiró el catalizador mediante filtración a
través de Celite, y se concentró el filtrado. Se trituró el
producto bruto con éter y se recogió el sólido resultante mediante
filtración, dando el compuesto del título (5,24 g, 74% de
rendimiento) en forma de un sólido naranja pálido. RMN de ^{1}H
(500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 10,81 (1H,
s), 8,18 (3H, s), 7,36 (1H, t, J=7,3 Hz), 6,79 (1H, dd, J=10,8, 2,6
Hz), 6,66 (1H, dt, J=8,5, 2,3 Hz), 3,90 (2H, d, J=5,2 Hz).
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(2,2-Dietoxietil)(o-tolil)sulfano.
Se disolvió sodio metálico (1,6 g, 66 mmol) en etanol (50 ml) a
23ºC. Se añadió lentamente 2-metilbencenotiol (8,1
mL, 68 mmol) a esta solución, seguido de dietilacetal de
bromoacetaldehído (9,50 ml, 63 mmol). Se agitó la mezcla de
reacción a reflujo durante 18 h. Se evaporó después el disolvente a
vacío y se lavó el residuo con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con
éter (100 ml). Se secó la solución orgánica (MgSO_{4}), se
concentró a vacío y se purificó mediante destilación, proporcionando
el compuesto del título (13,48 g, 82% de rendimiento): RMN de
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,33 (1H, d, J = 7,9
Hz), 7,16-7,08 (3H, m), 4,65 (1H, t, J = 5,6 Hz),
3,66 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,55 (2H, c, J = 7,0 Hz), 3,09 (2H, d, J
= 5,6 Hz), 2,38 (3H, s), 1,20 (6H, t, J = 7,0 Hz). CL/EM
(M+H)^{+} m/z 241 (t = 2,65 min).
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7-Metilbenzo[b]tiofeno.
Se añadió ácido polifosfórico a una solución del intermedio 136,
(2,2-dietoxietil)(o-tolil)sulfano
(0,58 g, 2,41 mmol) en clorobenceno (20 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a reflujo durante 18 h. Se añadió después agua (100 ml) y
se extrajo el material orgánico con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Se
secó la solución orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a vacío,
proporcionando 335 mg (94% de rendimiento) del compuesto del
título: RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,68 (1H, d,
J = 7,8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,36 (1H, d, J = 5,4 Hz),
7,30 (1H, dd, J = 7,8, 7,1 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,58 (3H,
s); CL/EM (M+H)^{+} m/z 148.
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7-(Bromometil)benzo[b]tiofeno.
Se añadió peróxido de benzoílo (1,1 g, 4,54 mmol) a una solución del
intermedio 137,
7-metilbenzo[b]tiofeno (1,0 g, 6,5
mmol) en CCl_{4} (20 ml), seguido por la adición en porciones de
NBS (1,15 g, 6,5 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a reflujo con
irradiación con una lámpara de 250 W. Se agitó la mezcla de
reacción a reflujo durante 3 h. Se enfrió la solución, se filtró y
se evaporó el disolvente a vacío. Se sometió el residuo a
cromatografía en columna en gel de sílice con hexanos como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (0,570 g, 33% de
rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80
(1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,49 (1H, d, J = 5,4 Hz),
7,40-7,33 (3H, m), 4,78 (2H, s). CL/EM
(M+H)^{+} m/z 209.
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Clorhidrato de
benzo[b]tiofen-7-ilmetanamina.
Se añadió una solución metanólica saturada con amoniaco (30 ml) al
intermedio 138, 7-(bromometil)benzo[b]tiofeno
(0,20 g, 0,96 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en una bomba
de acero a 70ºC durante 18 h. Se evaporó el disolvente a vacío y se
disolvió el residuo en MeOH (10 ml). Se añadió HCl (1M en etanol, 1
mL) a la solución y se retiraron los disolventes a vacío,
proporcionando el compuesto del título (0,177 g, 99% de
rendimiento); CL/EM (M+H)^{+} m/z 164.
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Intermedios
140-148
La síntesis de los intermedios
140-148 proporciona procedimientos representativos
para la síntesis de los otros compuestos de la invención.
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N-{4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil}-3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató a 22ºC con trietilamina (0,17 ml, 1,22 mmol) una mezcla
del intermedio 27, ácido
3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
(0,172 g, 0,54 mmol) y el intermedio 39, sal trifluoroacetato de
2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida
(0,177 g, 0,60 mmol) en diclorometano (10 ml), seguido de
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) (0,340 g, 0,65 mmol). Después de 3 h, se diluyó la mezcla
de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y salmuera y después se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro. La evaporación del disolvente seguida de cromatografía del
residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo
50-100% en tolueno) dio 0,260 g (100% de
rendimiento) de la amida del título en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,70 (3H, d, J =
6,6 Hz, CH_{3}), 3,01 (3H, d, J = 4,7 Hz, NCH_{3}), 3,89 (2H,
m, CH_{2}), 4,14 (1H, m, CH), 4,29 (1H, m, CH), 4,53 (2H, d, J =
6,7 Hz, NCH_{2}), 4,69 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH), 5,35 (2H, s,
OCH_{2}), 6,69 (1H, c ancho, NH), 7,09 (1H, m, aromático), 7,16
(1H, m, aromático), 7,32 (3H, m, aromático), 7,42 (1H, m,
aromático), 7,47 (2H, m, aromático), 8,61 (1H, t ancho, NH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{25}H_{26}FN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 481,1887: encontrado: 481,1884.
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N-(4-Fluorobencil)-3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó una solución del intermedio 22 (82 mg, 0,22 mmol) y
hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU) (152 mg, 0,4 mmol) en 1 ml de dimetilformamida durante 20
min en atmósfera de N_{2}. Se añadió entonces
4-fluorobencilamina (38 mg, 0,3 mmol) y se continuó
la agitación durante 16 horas. Se evaporó la dimetilformamida a
presión reducida y se disolvió el residuo restante en
CH_{2}Cl_{2}. Se lavó la solución resultante con HCl dil. Se
retiró el disolvente a presión reducida y se purificó el producto
bruto mediante cromatografía (SiO_{2}, acetato de etilo),
proporcionando el compuesto del título (70 mg, rendimiento= 66%).
CL/EM m/e 484
(M+H).
(M+H).
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3-(Benciloxi)-2-(6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-carbonil)-9,9-dimetil-6,7-dihidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona.
Se añadió una cantidad catalítica de dimetilformamida y 10 ml de
cloruro de oxalilo 2 M en CH_{2}Cl_{2} a una suspensión agitada
del intermedio 27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
(1,65 g, 5 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml). Después de 30 min, se
concentró la solución amarilla transparente resultante,
proporcionando un sólido marrón claro. Se disolvió este sólido en
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y se añadió a una mezcla agitada del
intermedio 107, sal trifluoroacetato de
2-(aminometil)-5-fluorobenzonitrilo
(1,77 g, 5,97 mmol) y dietilisopropilamina (2,6 ml, 15 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Después de 1 h, se concentró la mezcla
de reacción marrón clara y se disolvió el residuo resultante en
acetato de etilo (200 ml), después se lavó secuencialmente con agua
(25 ml), HCl 1 N (25 ml), agua (25 ml) y salmuera (25 ml). Se
extrajeron las fases acuosas combinadas con CH_{2}Cl_{2} (3 X 50
ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}), usando
30-50% de acetato de etilo/hexanos como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (0,331 g, 14% de
rendimiento) en forma de un polvo amarillo. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta: 7,48-7,45 (1H, m), 7,88 (2H,
d, J = 7,9 Hz), 7,30 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,12 (2H, t, J = 7,6 Hz),
7,05-7,01 (IH, m), 5,22 (2H, s), 4,77 (2H, s), 4,06
(4H, s), 1,59 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{25}H_{23}FN_{3}O_{5}: 464,1622; encontrado:
464,1628.
N-(4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 25 ml con el intermedio 27,
ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico,
(0,991 g, 3,0 mmol), el intermedio 39, sal de ácido
trifluoroacético de
2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida
(1,185 g, 4,0 mmol), 4-dimetilaminopiridina (DMAP,
1,1 g, 9,0 mmol) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU, 1,722 g, 4,5 mmol). Se añadió dimetilformamida (20 ml) y se
agitó la mezcla durante 1 h a temperatura ambiente. Después de
esto, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 ml),
después se lavó con agua (3 X 25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó la
fase orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}), eluyendo
con hexanos/acetato de etilo (1:1 a 1:3), seguido de acetato de
etilo, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino (1,48 g, 100% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 8,49 (1H, t, J = 6,1 Hz),
7,48-7,46 (2H, m), 7,43 (1H, dd, J = 8,5, 5,5 Hz),
7,31-7,27 (3H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,9, 2,7 Hz),
7,05 (1H, td, J = 8,2, 2,7 Hz), 6,52 (1H, s a), 5,26 (2H, s), 4,53
(2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,96 (2H, t, J = 4,9
Hz), 2,97 (3H, d, J = 4,9 Hz), 1,62 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{26}H_{28}FN_{4}O_{5}: 495,2044; encontrado:
495,2032.
N-(4-Fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benzciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó una solución del intermedio 27,
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
(1,50 g, 4,54 mmol) y HATU (2,07 g, 5,45 mmol) en dimetilformamida
anhidra durante 20 minutos en atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. Se añadió a la solución el intermedio 135, clorhidrato de
2-hidroxi-4-fluorobencilamina,
(1,05 g, 5,9 mmol) seguido de DMAP (1,39 g, 11,4 mmol), y se agitó
la mezcla de reacción a 60ºC durante 90 minutos. Se retiró el
disolvente a vacío y se purificó el residuo bruto mediante
cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}), eluyendo con
40%-60% de acetato de etilo en hexanos, dando el compuesto del
título (1,31 g, 64% de rendimiento) en forma de un sólido. RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 9,69 (1H, s a), 8,18
(1H, t, J=6,3 Hz), 7,44 (2H, dd, J=6,6, 2,6 Hz),
7,30-7,35 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=8,2, 6,7 Hz),
6,68 (1H, dd, J=10,4, 2,4 Hz), 6,54 (1H, dt, J=8,2, 2,4 Hz), 5,29
(2H, s), 4,36 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,97-4,05 (4H, m),
1,61 (6H, s).
N-(4-Fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona.
Se añadieron el intermedio 125, sal clorhidrato de
1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)piperidin-2-ona
(69 mg, 0,266 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) (139 mg, 0,266 mmol) y diisopropiletilamina (169 \mul,
0,968 mmol) al intermedio 27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
(80 mg, 0,242 mmol) en CH_{3}CN/dimetilformamida (5 ml:1 ml). Se
agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se retiraron
entonces los disolventes a vacío y se añadió una solución acuosa de
HCl (1 N, 25 ml). Se extrajo ésta con acetato de etilo (3 x 25 ml).
Se secaron las fracciones orgánicas combinadas (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío. Se purifico el material bruto
en un sistema Biotage usando una columna de gel de sílice con
hexanos/acetato de etilo (1:1) a (1:5) como eluyente, proporcionando
114 mg (88% de rendimiento) del compuesto del título. RMN de
^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,73 (1H, dd, (t), J = 6,0 Hz),
7,46 (2H, m), 7,35 (4H, m), 7,18 (1H, dd, J = 9,8, 3,0 Hz), 7,0
(1H, m), 5,10 (2H, s), 4,43 (1H, dd, J =15,0, 7,08 Hz), 4,06 (1H,
dd, J = 15,0, 5,56), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,90 (2H, t, J = 5,0
Hz), 3,64 (1H, m), 3,44 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,35 (1H, m), 1,86
(4H, m), 1,56 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 535.
N-(4-Fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadieron el intermedio 120, clorhidrato de
1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azetidin-2-ona
(0,100 g, 0,43 mmol), hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
(0,207 g, 0,470 mmol) y diisopropiletilamina (280 \mul, 1,72
mmol) a una solución del intermedio 27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
(0,142 g, 0,430 mmol) en CH_{3}CN:dimetilformamida (30 ml:5 ml).
Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 18 h. Se retiraron
los disolventes a vacío y se añadió HCl 1 N (50 ml). Se extrajo esto
con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron los extractos
orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una
columna de gel de sílice con acetato de etilo como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (0,157 g, 72% de
rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,88
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,76 (1H, d, J = 8,0Hz),
7,58-7,30 (4H, m), 7,10 (1H, dd, J = 10,2, 2,5 Hz),
6,90 (1H, m), 5,20 (2H, s), 4,55 (2H, s), 4,04 (2H, m), 3,96 (2H,
m), 3,78 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,10 (2H, t, J = 4,2 Hz), 1,58 (6H,
s); CL/EM (M+H)+ m/z 506.
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N-(Benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadieron intermedio 139, clorhidrato de
benzo[b]tiofen-7-ilmetanamina
(0,069 g, 0,266 mmol), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP) (0,347 g, 0,670 mmol) y diisopropiletilamina (420 \mul,
2,40 mmol) a una solución del intermedio 27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
(0,200 g, 0,60 mmol) en CH_{3}CN:dimetilformamida (30 ml: 5 ml).
Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante 60 h. Se retiraron
después los disolventes a vacío y se añadió HCl 1 N (50 ml). Se
extrajo esto con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron los
extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage
usando una columna de gel de sílice con gradiente de hexano:acetato
de etilo (1:1) a (1:5) como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (0,279 g, 87% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,11 (1H, dd, J = 5,6 Hz),
7,81 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,6 Hz),
7,48-7,26 (6H, m), 5,09 (2H, s), 4,67 (2H, d, J =
5,2 Hz), 4,04 (2H, m), 3,90 (2H, m), 1,58 (6H, s). CL/EM
(M+H)^{+} m/z 476.
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N-(4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 35, ácido
3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxílico
en dimetilformamida anhidra (4 ml) con HATU (0,278 g, 0,70 mmol) y
se agitó durante 10 minutos. Se trató la mezcla de reacción con sal
de ácido trifluoroacético de
2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida
(0,24 g, 0,8 mmol), seguido de dimetilaminopiridina (0,121 g, 0,97
mmol), después se agitó durante 4 horas a 60ºC. Después de esto, se
retiró el disolvente a vacío, se disolvió el residuo restante en
acetato de etilo (15 ml) y se lavó con HCl 1,0 N (15 ml). Se secó
la fase orgánica (sulfato de sodio), se filtró y se concentró hasta
sequedad. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía en
columna ultrarrápida (SiO_{2}), eluyendo con acetato de etilo. Se
combinaron las fracciones que contienen el producto, se concentraron
hasta sequedad y se trituraron con éter, proporcionando 0,366 g del
compuesto del título en forma de un sólido vidrioso blanco. RMN de
^{1}H (500 MHz, acetona-d_{6}) \delta ppm:
8,71-8,82 (1H, m), 7,84-7,95 (1H,
a), 7,47-7,62 (4H, m), 7,27-7,40
(5H, m), 7,20 (1H, dt, J=8,5, 2,7 Hz), 5,15-5,21
(2H, s a), 4,48-4,60 (4H, m), 2,96 (2H, s), 2,94
(2H, s), 1,62-1,64 (6H, s).
\newpage
Intermedios
149-174
Se prepararon los intermedios
149-174 según los procedimientos de acoplamiento
descritos para los intermedios 140-148.
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N-(4-Fluorobencil)-3-(benciloxi)-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
16, ácido
3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y 4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,67 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}),
3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,12-4,35 (2H, m, CH_{2}),
4,52 (2H, d, J = 5,9 Hz, NCH_{2}), 4,70 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH),
5,33 (2H, s, OCH_{2}), 7,02 (2H, m, aromático), 7,25 (2H, m,
aromático), 7,35 (3H, m, aromático), 7,47 (2H, m, aromático), 7,71
(1H, t ancho, NH).
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N-(4-Fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio 7,
ácido
3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 39,
2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbenzamida.
Cristales blancos; p.f. 189-190ºC (acetato de
etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 3,01
(3H, d, J = 4,5 Hz, NCH_{3}), 4,00 (2H, m, CH_{2}), 4,08 (1H,
m, CH), 4,50 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 4,71 (2H, s,
OCH_{2}), 5,38 (2H, s, OCH_{2}), 6,88 (1H, c ancho, NH), 7,07
(1H, m, aromático), 7,16 (1H, dd, J =2,5 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 7,30-7,44 (6H, m, aromático), 8,55 (1H,
t ancho, NH). Anal. calc. para C_{24}H_{23}FN_{4}O_{5}: C
61,80, H 4,97, N 12,01. Encontrado: C 61,84, H 4,82, N 12,00.
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N-(4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][2,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del ácido
3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico,
que se sintetizó usando el procedimiento descrito para la síntesis
de los intermedios 7 y 16, e intermedio 69,
(4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
Agujas blancas; p.f.: 155-157ºC (acetato de etilo).
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,03 (3H, t, J =
7,5 Hz, CH_{3}), 1,97-2,02 (1H, m, CH),
2,29-2,32 (1H, m, CH), 3,83-3,88
(2H, m, CH_{2}), 4,15-4,31 (2H, m, CH_{2}), 4,44
(2H, m, CH_{2}), 4,53 (1H, m, CH), 5,34 (2H, s, OCH_{2}), 7,08
(1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,20 (1H, m,
aromático), 7,29-7,31 (3H, m, aromático), 7,47 (2H,
m, aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático),
8,02 (1H, s, CH), 8,41 (1H, s, CH), 8,55 (1H, t ancho, NH). Anal.
calc. para C_{26}H_{25}FN_{6}O_{4}: C 61,89, H 4,99, N
16,65. Encontrado: C 61,67, H 5,13, N 16,61.
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N-(4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
e intermedio 85,
(4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
Cristales blancos; p.f. 203ºC (acetato de etilo). RMN de ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,65 (6H, s, 2 x CH_{3}),
2,50 (3H, s, CH_{3}), 4,03 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,46 (2H, d, J =
6,6 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 7,06 (1H, dd, J = 3 Hz
y J = 8,6 Hz, aromático), 7,16 (1H, m, aromático),
7,30-7,34 (3H, m, aromático), 7,50 (2H, m,
aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,0 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,28
(1H, s, CH), 8,45 (1H, t ancho, NH). Anal. calc. para
C_{27}H_{27}FN_{6}O_{4}: C 62,54, H 5,25, N 16,21.
Encontrado: C 62,48, H 5,31, N 16,29.
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N-(2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 87,
(2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina.
Cristales blancos; p.f. 183-185ºC (acetato de
etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,65
(6H, s, 2 x CH_{3}), 2,52 (3H, s, CH_{3}), 4,05 (4H, m, 2 x
CH_{2}), 4,64 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,33 (2H, s,
OCH_{2}), 7,29-7,55 (8H, m, aromático), 7,84 (1H,
t ancho, NH), 8,45 (1H, s, CH). Anal. calc. para
C_{27}H_{27}FN_{6}O_{4}: C 62,54, H 5,25, N 16,21.
Encontrado: C 62,41, H 5,40, N 16,23.
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2-((3-(Benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoato
de metilo. El compuesto del título puede prepararse a partir
del intermedio 27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 38,
2-(aminometil)-5-fluorobenzoato de
metilo. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,61
(6H, s, Me gem.), 3,88 (3H, s, OMe), 3,97 (2H, t, J = 5,5 Hz,
CH_{2}), 4,02 (2H, t, J = 5,5 Hz, CH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,7
Hz, NCH_{2}), 5,25 (2H, s, OCH_{2}), 7,19 (1H, dt, J = 3, 8,5
Hz, Ar-H), 7,27-7,31 (3H, m,
Ar-Hs), 7,48-7,50 (2H, m,
Ar-Hs), 7,61 (1H, dd, J = 5,5, 8,5 Hz,
Ar-H), 7,66 (1H, dd, J = 3, 9,5 Hz,
Ar-H). CL/EM m/z 496 (M+H).
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N-(2-(Ciclopropilcarbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 40, 2-(aminometil)-
N-ciclopropil-5-fluorobenzamida. CL/EM m/z 521 (M+H).
N-ciclopropil-5-fluorobenzamida. CL/EM m/z 521 (M+H).
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N-(4-Fluoro-2-(morfolin-4-carbonil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 44, (2-(aminometil)-
5-fluorofenil)(morfolino)metanona. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,59 (6H, s), 3,29 (2H, s a), 3,57 (2H, m), 3,74 (4H, s), 3,98 (4H, m), 5,26 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J=8,5, 2,5 Hz), 7,24-7,33 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J=8,6, 5,3 Hz), 7,47 (2H, dd, J=7,5, 2,0 Hz), 8,18 (1H, t, J=6,4 Hz); CL/EM m/z 551 (M+H).
5-fluorofenil)(morfolino)metanona. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,59 (6H, s), 3,29 (2H, s a), 3,57 (2H, m), 3,74 (4H, s), 3,98 (4H, m), 5,26 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dt, J=8,5, 2,5 Hz), 7,24-7,33 (3H, m), 7,42 (2H, dd, J=8,6, 5,3 Hz), 7,47 (2H, dd, J=7,5, 2,0 Hz), 8,18 (1H, t, J=6,4 Hz); CL/EM m/z 551 (M+H).
N-(4-Fluoro-2-(2-morfolino-2-oxoetoxi)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 131,
2-(2-(aminometil)-5-fluorofenoxi)-1-morfolinoetanona.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,59 (6H, s, Me
gem.), 3,38, 3,54 (4H, a, NCH_{2}), 3,62 (4H, m, OCH_{2}), 3,96
(2H, m, NCH_{2}), 4,01 (2H, m, OCH_{2}), 4,55 (2H, s,
OCH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 4,3 Hz, NCH_{2}), 5,17 (2H, s,
OCH_{2}), 6,53 (1H, dd, J = 10, 2,1 Hz, Ar-H),
6,63 (1H, dt, J = 2,5, 8 Hz, Ar-H),
7,23-7,26 (1H, m, Ar-H),
7,28-7,30 (3H, m, Ar-Hs),
7,42-7,44 (2H, m, Ar-Hs), 8,00 (1H,
t, J = 5,5 Hz, NH); RMN-^{13}C (CDCl_{3},
125,77 Hz) \delta ppm: 27,74, 38,76, 42,30, 42,98, 45,38, 58,06,
66,55, 66,78, 66,91, 74,72, 76,27, 100,40, 100,61, 108,07, 108,23,
122,56, 128,37, 128,49, 128,84, 130,88, 130,96, 139,69, 141,36,
141,98, 156,70, 157,02, 157,10, 159,58, 162,04, 163,99, 162,86,
165,79. EMAR (ESI) calc. para C_{30}H_{34}N_{4}O_{7}F (M+H)
581,2412, encontrado 581,2393.
Éster
2-{[(3-benciloxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carbonil)amino]metil}-5-fluorofenílico
del ácido dimetilcarbámico. El compuesto del título puede
prepararse a partir del intermedio 27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y el intermedio 133, dimetilcarbamato de
2-(aminometil)-5-fluorofenilo. RMN
de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,58 (6H, s, Me
gem.), 2,92, 3,05 (2s, NMe), 3,96 (2H, m, NCH_{2}), 4,00 (2H, m,
OCH_{2}), 4,48 (2H, d, J = 5,5 Hz, NCH_{2}), 5,26 (2H, s,
OCH_{2}), 6,84 (1H, dd, J = 2,5 Hz, 9 Hz, Ar-H),
6,87 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 8 Hz, Ar-H),
7,25-7,33 (4H, m, Ar-Hs), 7,53 (2H,
d, J = ~7 Hz, Ar-H), 7,78 (1H, t a, J = 5 Hz, NH);
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm:
27,68, 36,61, 36,89, 37,97, 42,97, 58,06, 74,73, 76,23, 110,58,
110,77, 113,06, 113,23, 126,55, 126,58, 128,31, 128,45, 128,91,
131,23, 131,31, 136,76, 140,70, 142,00, 150,60, 150,69, 154,50,
156,30, 159,79, 161,40, 163,37, 162,43. EMAR (ESI) calc.para
C_{27}H_{30}N_{4}O_{6}F (M+H) 525,2149, encontrado
525,2163.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)pi-
rrolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 111, 4-fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,44 (3H, m), 7,33 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz), 7,03 (1H, m), 5,21 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,23 (2H, m), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 521.
rrolidin-2-ona, derivada de la reducción del intermedio 111, 4-fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)benzonitrilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,44 (3H, m), 7,33 (3H, m), 7,11 (1H, dd, J = 9,2, 3,0 Hz), 7,03 (1H, m), 5,21 (2H, s), 4,43 (2H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,85 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,58 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,23 (2H, m), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 521.
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N-(4-Fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)azepan-2-ona,
derivada de la reducción del intermedio 113,
4-fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)benzonitrilo.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,80 (1H, dd, (t), J =
6,0 Hz), 7,46 (2H, m), 7,36 (4H, m), 7,08 (1H, dd, J = 9,8, 2,8
Hz), 7,0 (1H, m), 5,09 (2H, s), 4,43 (1H, dd, J =15,2, 7,1 Hz), 4,06
(1H, dd, J = 15,2, 5,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,90 (2H, t,
J = 5,0 Hz), 3,77 (1H, m), 3,51 (1H, m), 2,70 (1H, m), 2,51 (2H,
m), 1,76 (6H, m), 1,56 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+}
m/z 549.
m/z 549.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(2-Oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
3-(2-(aminometil)fenil)oxazolidin-2-ona,
derivada de la reducción del intermedio 116,
2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 8,90 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,58-7,32 (7H, m),
7,22 (2H, t, J = 7,5 Hz), 5,08 (2H, s), 4,48 (2H, t, J = 7,8 Hz),
4,44 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,06-3,97 (4H, m), 3,88
(2H, m), 1,56 (6H, s); CL/EM (M+H)^{+} m/z 505.
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N-(2-(2-Oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
1-(2-(aminometil)fenil)azetidin-2-ona,
derivada de la reducción del intermedio 115,
2-(2-oxoazetidin-1-il)benzonitrilo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,67 (1H, t a, J
= 6,3 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,3, 7,6 Hz),
7,53-7,50 (1H, dd, m), 7,34-7,24
(5H, m), 7,18 (1H, ddd(dt), J = 1,2, 7,4 Hz), 7,10 (1H, dd, J
= 1,2, 8,0 Hz), 5,27 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 6,3 Hz),
4,01-3,95 (4H, m), 3,71 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,10
(2H, t, J = 4,5 Hz), 1,60 (6H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H+) m/z
489.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)tiazol-2-amina,
derivada de la reducción del intermedio 123,
4-fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)benzonitrilo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 9,92 (1H, s), 9,10 (1H, t, J = 6,3 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 2,8,
12,3 Hz), 7,41-7,38 (2H, m),
7,32-7,28 (5H, m), 6,99 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,71
(1H, ddd(dt), J = 2,8, 8,3), 5,05 (2H, s), 4,45 (2H, d, J =
6,3 Hz), 4,01-3,98 (2H, m),
3,88-3,85 (2H, m), 1,54 (6H, s). CL/EM (^{+}ESI,
M+H^{+}) m/z 536.
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N-(4-Fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina,
derivada de la reducción del intermedio 24,
4-fluoro-2-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ilamino)benzonitrilo.
CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 551.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxílico
y
3-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)oxazolidin-2-ona,
derivada de la reducción del intermedio 117,
4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)benzonitrilo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 9,48 (1H, dd, J = 8,6,
6,5 Hz), 7,41 (2H, m), 7,32 (3H, m), 7,22 (1H, dd, J = 9,6, 2,5
Hz), 7,08 (1H, td, J = 8,6, 2,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,57 (2H, t, J =
7,7 Hz), 4,50 (2H, s), 4,07 (4H, m), 3,99 (2H, m), 1,61 (6H, s).
CL/EM (M+H)+ m/z 523.
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(R)-N-(2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
(S)-1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-2-ona,
derivada de la reducción del intermedio 122,
(R)-2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,82 (1H, s ancho),
7,47 (2H, m), 7,35 (4H, m), 7,00 (1H, s ancho), 5,09 (2H, s),
4,60-4,10 (3H, m), 4,02 (3H, m), 3,88 (2H, m), 3,53
(2H, s ancho), 2,42-2,35 (2H, m), 1,94 (1H, m),
1,56 (3H, s), 1,55 (3H, s), 0,82 (9H, s ancho), -0,01 (6H, s). CL/EM
(M+H)+ m/z 665.
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(S)-N-(2-(2-((terc-Butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-l-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
(S)-1-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-5-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-2-ona,
derivada de la reducción del intermedio 121,
(R)-2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobenzonitrilo.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 8,82 (1H, s ancho),
7,52-7,33 (7H, m), 7,02 (1H, s ancho), 5,60 (2H,
s), 4,60-4,20 (2H, m), 4,02 (3H, t, J = 5,0 Hz),
3,89 (3H, t, 5,0 Hz), 3,53 (2H, s ancho s), 2,51 (2H, s),
2,44-2,26 (2H, m), 1,94 (1H, s ancho), 1,57 (3H, s),
1,55 (3H, s), 0,82 (9H, s ancho), -0,02 (6H, s). CL/EM
(M+H)^{+} m/z 665.
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N-(4-Fluoro-2-(N-metilacetamido)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
N-(2-(aminometil)-5-fluorofenil)-N-metilacetamida,
derivada de la reducción del intermedio 114,
N-(2-ciano-5-fluorofenil)-N-metilacetamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm:
7,49-7,33 (6H, m), 7,15-7,06 (2H,
m), 5,22 (2H, s), 4,41 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,09 (2H, t,
J = 5,1 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,25 (0,4H, s), 3,22 (2,6H, s), 1,85 (3H, s), 1,63 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 509.
J = 5,1 Hz), 4,01 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,25 (0,4H, s), 3,22 (2,6H, s), 1,85 (3H, s), 1,63 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 509.
\newpage
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N-(2-Amino-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
2-(aminometil)-5-fluorobencenamina.
RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,36 (2H, m), 7,30 (3H,
m), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 6,5 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 11,1, 2,5 Hz),
6,32 (1H, ddd, (dt), J = 8,6, 2,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,40 (2H, s),
4,07 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,99 (2H, t, J= 5,0 Hz), 1,61 (6H, s).
CL/EM (M+H)+ m/z 453.
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N-(2-(Etilamino)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
2-(aminometil)-N-etil-5-fluorobencenamina.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,27 (3H, t, J
= 7,1 Hz, CH_{3}), 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,10 (2H, c, J =
7,1 Hz, CH_{2}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,45 (2H, d, J = 6,6
Hz, NCH_{2}), 5,27 (2H, s, OCH_{2}), 6,28 (1H, s ancho,
aromático), 6,31 (1H, m, aromático), 6,98 (1H, m, aromático),
7,3-7,38 (3H, m, aromático), 7,49 (2H, m,
aromático), 7,54 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{26}H_{30}FN_{4}O [M+H^{+}]: 481,2251; encontrado:
481,2254.
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N-(4-Fluorobencil)-3-(benciloxi)-N-metoxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
(4-fluorofenil)-N-metoximetanamina.
Cristales blancos; p.f. 141ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,66 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,59 (3H, s, OCH_{3}),
4,07 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,90 (2H, s, NCH_{2}), 5,20 (2H, s,
OCH_{2}), 6,81 (2H, m, aromático), 7,26-7,30 (3H,
m, aromático), 7,36 (2H, m, aromático), 7,44 (2H, m, aromático).
EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{25}H_{27}FN_{3}O_{5}
[M+H^{+}]: 468,1935: encontrado: 468,1916.
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N-(4-Fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
27, ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
(4-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil)metanamina.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,66 (6H, s, 2
x CH_{3}), 4,02 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,57 (2H, d,
J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 7,18 (1H, m, aromático), 7,27-7,34 (4H, m, aromático), 7,54 (2H, m, aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,2 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,71 (1H, s, CH), 8,80 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{25}FN_{5}O_{4}S [M+H^{+}]: 522,1611; encontrado: 522,1601.
J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 7,18 (1H, m, aromático), 7,27-7,34 (4H, m, aromático), 7,54 (2H, m, aromático), 7,74 (1H, dd, J = 6,2 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,71 (1H, s, CH), 8,80 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{25}FN_{5}O_{4}S [M+H^{+}]: 522,1611; encontrado: 522,1601.
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N-(4-Fluoro-2-(5-metiloxazol-2-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se preparó el compuesto del título a partir del intermedio 27,
ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
(4-fluoro-2-(5-metiloxazol-2-il)fenil)metanamina.
Cristales blancos; p.f. 186ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,61 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,43 (3H, s, CH_{3}),
4,02 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz, NCH_{2}),
5,25 (2H, s, OCH_{2}), 6,82 (1H, s, CH), 7,11 (1H, m, aromático),
7,29-7,34 (3H, m, aromático), 7,52 (2H, m,
aromático), 7,65 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,6 Hz, aromático), 7,69
(1H, dd, J= 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 9,32 (1H, t ancho, NH).
EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{28}FN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 519,2044; encontrado: 519,2024.
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N-(4-Fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se preparó el compuesto del título a partir del intermedio 27,
ácido
3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y
(4-fluoro-2-yodofenil)metanamina.
Sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,66 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,57 (2H,
d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,05 (1H, m, aromático),
7,3-7,38 (3H, m, aromático), 7,42 (1H, dd, J = 6,1
Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,53 (2H, m, aromático), 7,56 (1H, dd,
J = 2,6 Hz y J = 8,0 Hz, aromático), 8,05 (1H, t ancho, NH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{24}H_{24}FIN_{3}O_{4}
[M+H^{+}]: 564,0796; encontrado: 564,0809.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(2-metoxipiridin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató el intermedio 174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,350 g, 0,62 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (12 ml) y agua
(12 ml) con ácido
2-metoxipiridin-3-ilbórico
(0,190 g, 1,24 mml), carbonato de sodio (0,20 g, 1,88 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,15 g). Se
desgasificó la mezcla de reacción, se limpió con descarga de argón y
se calentó a 90ºC durante 30 min. Se diluyó después la mezcla de
reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía
del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de
etilo en hexano) proporcionó 0,245 g (72% de rendimiento) del
material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,89
(3H, s, OCH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,37 (2H, ancho,
NCH_{2}), 5,26 (2H, s, OCH_{2}), 6,93 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J =
9 Hz, aromático), 7,0 (1H, dd, J = 5 Hz y J = 7 Hz, aromático), 7,06
(1H, m, aromático), 7,3-7,5 (8H, m, aromático y
NH), 8,24 (1H, m, aromático). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{30}H_{30}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 545,2200; encontrado:
545,2184.
\vskip1.000000\baselineskip
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N-(4-Fluoro-2-fenilbencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató el intermedio 174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,150 g, 0,266 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y agua
(10 ml) con ácido fenilbórico (0,042 g, 0,35 mmol), carbonato de
sodio (0,062 g, 0,58 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,070 g). Se
desgasificó la mezcla de reacción, se limpió con descarga de argón y
se calentó a 90ºC durante 30 min. Se diluyó entonces la mezcla de
reacción con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía
del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de
etilo en hexano) dio 0,124 g (91% de rendimiento) del material del
título en forma de un sólido amarillo claro. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, m,
2 x CH_{2}), 4,49 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 7,02 (2H, m,
aromático), 7,29-7,51 (12H, m, aromático y NH).
EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{30}H_{29}FN_{3}O_{4}
[MH-H^{+}]: 514,2142; encontrado: 514,2137.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se hizo reaccionar el intermedio 174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,150 g, 0,27 mmol) con ácido
1H-pirazol-5-ilbórónico
(0,060 g, 0,54 mmol), carbonato de sodio (0,085 g, 0,81 mmol) y
tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (0,070 g), dando
0,085 g (62% de rendimiento) del material del título en forma de un
sólido blanco después de cromatografía sobre gel de sílice. RMN de
^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,63 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,03 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,65 (2H, d, J = 6,5 Hz,
NCH_{2}), 5,25 (2H, s, OCH_{2}), 6,54 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH),
7,03 (1H, m, aromático), 7,25 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,8 Hz,
aromático), 7,35 (3H, m, aromático), 7,53 (2H, m, aromático), 7,56
(1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 7,60 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 8,96 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{27}H_{27}FN_{5}O_{4} [M+H^{+}]: 504,2047; encontrado:
504,2068.
\vskip1.000000\baselineskip
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N-(4-Fluoro-2-(2-(trimetilsilil)etinil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,277 g, 0,49 mmol) en una mezcla de
N,N-dimetilformamida (3 ml) y piperidina (1,2
ml) en atmósfera de argón con
diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,020 g),
trifenilfosfina (0,010 g), yoduro de cobre (I) (0,010 g), seguido
de (trimetilsilil)acetileno (0,21 ml, 1,47 mmol). Se selló la
mezcla resultante y se calentó a 50ºC durante 1 hora. Se diluyó
entonces la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel
de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en hexano) dio
0,164 g (63% de rendimiento) del material del título en forma de un
sólido amarillo claro. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta
ppm: 0,27 (9H, s, SiCH_{3}), 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04
(4H, m, 2 x CH_{2}), 4,71 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,32
(2H, s, OCH_{2}), 6,99 (1H, m, aromático), 7,19 (1H, dd, J = 2,6
Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,3-7,37 (4H, m,
aromático), 7,48-7,51 (2H, m, aromático), 7,75 (1H,
t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{29}H_{33}FN_{3}O_{4}Si [M+H^{+}]: 534,2224; encontrado:
534,2229.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Etinil-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 178,
N-(4-fluoro-2-(2-(trimetilsilil)etinil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,150 g, 0,28 mmol) en metanol (5 ml) con carbonato de potasio
(0,120 g, 0,84 mmol) y se agitó la mezcla resultante a 22ºC durante
1 hora. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se concentró a presión reducida, dando 0,129 g
(100% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido
amarillo claro. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,31 (1H, s, CH), 4,04 (4H, m, 2 x
CH_{2}), 4,69 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s,
OCH_{2}), 7,04 (1H, m, aromático), 7,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz
y
J = 9,1 Hz, aromático), 7,32-7,42 (3H, m, aromático), 7,40 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,52-7,54 (2H, m, aromático), 8,00 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{25}FN_{3}O_{4} [M+H]: 462,1829; encontrado: 462,1822.
J = 9,1 Hz, aromático), 7,32-7,42 (3H, m, aromático), 7,40 (1H, dd, J = 6,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,52-7,54 (2H, m, aromático), 8,00 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{26}H_{25}FN_{3}O_{4} [M+H]: 462,1829; encontrado: 462,1822.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-metilisoxazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 179,
N-(2-etinil-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,150 g, 0,32 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) con nitrometano
(0,14 ml, 19,2 mmol), cloruro de
4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
(DMTMM) (0,241 g, 1,0 mmol) (M. Kunishima y col.,
Tetrahedron, 55, 1999, 13159-13170) y
4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (0,010 g) y se agitó la
mezcla resultante a 22ºC durante 16 h. Se añadieron después
cantidades idénticas de nitroetano, DMTMM y DMAP y se agitó la
mezcla durante otras 24 h. Se diluyó la mezcla de reacción con
acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado y
salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró a presión reducida. La cromatografía del residuo en gel de
sílice (gradiente de elución de acetato de etilo en diclorometano)
dio 0,122 g (73% de rendimiento) del material del título en forma de
un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,39 (3H, s, CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2
x CH_{2}), 4,69 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s,
OCH_{2}), 6,36 (1H, m, CH), 7,13 (1H, m, aromático),
7,30-7,35 (4H, m, aromático),
7,50-7,53 (2H, m, aromático), 7,58 (1H,dd, J = 5,5
Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,06 (1H, t ancho, NH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{28}H_{28}FN_{4}O_{5}
[MH-H^{+}]: 519,2044; encontrado: 519,2059.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(3-Bromoisoxazol-5-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 179,
N-(2-etinil-4-fluorobenci)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,350 g, 0,76 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (10 ml) y
agua (2 ml) con bicarbonato de potasio (0,230 g, 2,3 mmol) seguido
de dibromoformaldoxima (0,354 g, 1,75 mmol) (D.M. Vyas, Y. Chiang y
T.W. Doyle, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 487-490)
y se agitó la mezcla resultante a 22ºC. Después de 1 h, se añadieron
cantidades idénticas de bicarbonato de potasio y
dibromoformaldoxima y se agitó la mezcla durante otras 1,5 h. Se
diluyó entonces la mezcla con acetato de etilo, se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró
a presión reducida. La cristalización del residuo con éter dio 0,300
g (68% de rendimiento) del material del título en forma de un
sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,67 (2H,
d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}), 6,60 (1H, s,
CH), 7,17 (1H, m, aromático), 7,30-7,36 (4H, m,
aromático), 7,51-7,53 (2H, m, aromático), 7,60 (1H,
dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,01 (1H, t ancho, NH).
EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{27}H_{25}BrFN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 583,0992; encontrado: 583,0986.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,563 g, 1,00 mmol) con alcohol propargílico (0,18 ml, 3,2 mmol)
usando las condiciones descritas para el intermedio 178 dio 0,415 g
(85% de rendimiento) del material del título en forma de un sólido
blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H,
s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,39 (2H, d, J = 6,6
Hz, CH_{2}), 4,68 (2H, d, J = 6,0 Hz, CH_{2}), 5,29 (2H, s,
OCH_{2}), 6,99 (1H, m, aromático), 7,13 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J =
9,1 Hz, aromático), 7,22 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 7,33-7,37 (3H, m, aromático),
7,44-7,47 (2H, m, aromático), 7,68 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI+) calculado para C_{27}H_{27}FN_{3}O_{5}
[M+H^{+}]: 492,1935; encontrado: 492,1939.
\vskip1.000000\baselineskip
Metanosulfonato de
3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo.
Se enfrió a 0ºC una solución del intermedio 182,
N-(4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,280 g, 0,57 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,86 mmol) en
diclorometano (5 ml), se trató gota a gota con cloruro de
metanosulfonilo (0,050 ml, 0,64 mmol) y se agitó después durante 30
min. Se diluyó entonces la mezcla de reacción acetato de etilo, se
lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. La
cromatografía del residuo en gel de sílice (gradiente de elución de
acetato de etilo en hexano) dio 0,245 g (75% de rendimiento) del
material del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,65 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,10
(3H, s, SCH_{3}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,67 (2H, d, J =
6,1 Hz, NCH_{2}), 5,03 (2H, s, CH_{2}), 5,29 (2H, s,
OCH_{2}), 7,07 (1H, m, aromático), 7,18 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J =
9,1 Hz, aromático), 7,32-7,36 (3H, m, aromático),
7,38 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz, aromático),
7,49-7,51 (2H, m, aromático), 7,77 (1H, t ancho,
NH). EM (ESI^{+}) m/e 570 [M+H+].
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\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-(3-(Dimetilamino)prop-1-inil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 183, metanosulfonato de
3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo
(0,100 g, 0,18 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a 22ºC con 0,3 ml (0,6
mmol) de una solución 2 M de dimetilamina en tetrahidrofurano, y se
agitó la mezcla resultante durante 30 min. Se diluyó entonces la
mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida, dando 0,080 g (88% de
rendimiento) del material del título en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,43 (6H, s, 2 x NCH_{3}), 3,58 (2H, s ancho,
CH_{2}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,70 (2H, d, J = 6,0 Hz,
NCH_{2}), 5,30 (2H, s, OCH_{2}), 7,01 (1H, m, aromático), 7,18
(1H, dd, J = 3 Hz y J = 9,1 Hz, aromático),
7,32-7,38 (4H, m, aromático),
7,50-7,53 (2H, m, aromático), 7,79 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{29}H_{32}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 519,2408; encontrado:
519,2407.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-(metiltio)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 183, metanosulfonato de
3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo
(0,160 g, 0,28 mmol) en N,N-dimetilformamida
(3 ml) a 0ºC con tiometóxido de sodio (0,026 g, 0,37 mmol), y se
agitó la mezcla resultante durante 2 h. Se diluyó entonces la mezcla
de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio
saturado y salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del
residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo
en hexano) dio 0,114 g (78% de rendimiento) del material del título
en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 2,28 (3H, s, SCH_{3}),
3,45 (2H, s, SCH_{2}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,69 (2H, d, J
= 6,1 Hz, NCH_{2}), 5,31 (2H, s, OCH_{2}), 6,98 (1H, m,
aromático), 7,15 (1H, dd, J = 3 Hz y J = 9,1 Hz, aromático),
7,32-7,38 (4H, m, aromático),
7,50-7,53 (2H, m, aromático), 7,80 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{28}H_{29}FN_{3}O_{4}S [M+H^{+}]: 522,1863; encontrado:
522,1844.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4-Fluoro-2-(3-(metilsulfonil)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 185,
N-(4-fluoro-2-(3-(metiltio)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,110 g, 0,21 rnmol) en diclorometano (3 ml) a 0ºC con ácido
cloroperoxibenzoico (0,120 g al 85%, 0,59 mmol) y se agitó la
mezcla resultante a 22ºC durante 30 min. Se diluyó entonces la
mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de
sodio saturado, salmuera, se secó después sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró a presión reducida. La cromatografía del
residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetato de etilo
en diclorometano) dio 0,074 g (64% de rendimiento) del material del
título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,03 (3H, s,
SCH_{3}), 4,03 (2H, s, SCH_{2}), 4,05 (4H, m, 2 x CH_{2}),
4,65 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 5,27 (2H, s, OCH_{2}), 7,06
(1H, m, aromático), 7,17 (1H, dd, J = 3 Hz y J = 8,6 Hz, aromático),
7,31-7,38 (6H, m, aromático), 8,12 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{28}H_{29}FN_{3}O_{6}S [M+H^{+}]: 554,1761; encontrado:
554,1784.
2-((3-(Benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato
de dietilo. Se limpió con descarga de argón una solución del
intermedio 174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,200 g, 0,35 mmol) y trifenilfosfina (0,020 mg) en etanol (5 ml)
y se trató después con
N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4
mmol), acetato de paladio (II) (0,020 g) y fosfito de dietilo (0,15
ml, 1,16 mmol). Se selló entonces la mezcla de reacción y se
calentó a 80ºC durante 18 h. Se diluyó entonces la mezcla de
reacción con acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 0,1 N,
bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó después sobre
sulfato de magnesio anhidro y se concentró. La cromatografía del
residuo en gel de sílice (gradiente de elución de acetonitrilo en
diclorometano) dio 0,103 g (51% de rendimiento) del compuesto del
título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta ppm: 1,36 (6H, t, J = 6,6 Hz, 2 x CH_{3}),
1,64 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}),
4,08-4,22 (4H, m, 2 x OCH_{2}), 4,78 (2H, d, J =
6,6 Hz, NCH_{2}), 5,29 (2H, s, OCH_{2}), 7,21 (1H, m,
aromático), 7,29-7,34 (3H, m, aromático),
7,45-7,52 (3H, m, aromático),
7,65-7,72 (1H, m, aromático), 8,67 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{28}H_{34}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 574,2118; encontrado:
574,2126.
Hidrógeno-2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato
de etilo. Se trató una solución del intermedio 187,
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato
de dietilo (0,115 g, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml)/etanol
(3 ml) con hidróxido de sodio acuoso 1 N (1,0 ml, 1,0 mmol) y se
calentó la mezcla resultante a 45ºC durante 2 h. Se diluyó entonces
la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con ácido
clorhídrico 0,1 N, salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se concentró. Se purificó el residuo en un sistema de
HPLC preparativa automatizado Shimadzu (columna YMC Pack
C-18, 5 \mu, 20 x 250 mm, gradiente de elución de
acetonitrilo-agua + 0,1% de ácido trifluoroacético),
dando 0,070 g (64% de rendimiento) del material del título en forma
de un aceite transparente. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 1,37 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,62 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,04 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,18 (2H, m, OCH_{2}),
4,75 (2H, d ancho, J = 5 Hz, NCH_{2}), 5,32 (2H, s, OCH_{2}),
7,21 (1H, m, aromático), 7,30-7,33 (3H, m,
aromático), 7,38-7,40 (2H, m, aromático),
7,47-7,52 (1H, m, aromático),
7,56-7,63 (1H, m, aromático), 8,56 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{26}H_{30}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 546,1805; encontrado:
546,1786.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Acetamido-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadieron cloruro de acetilo (5,7 \mul, 0,08 mmol) y
diisopropiletilamina (38 \mul, 0,22 mmol) a una solución del
intermedio 169,
N-(2-amino-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,033 g, 0,073 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se añadió entonces
NaHCO_{3} (0,25 M, 20 ml) y se extrajo el material orgánico con
acetato de etilo (3 x 25 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se
purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel
de sílice con acetato de etilo:hex (1:2 a 2:1) como eluyente,
proporcionando el compuesto del título (0,025 g, 69% de
rendimiento). RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta (ppm): 7,66
(1H, dd, J = 10,5, 2,8 Hz), 7,43-7,25 (6H, m), 6,87
(1H, ddd, (dt), J = 8,8, 2,6 Hz), 5,19 (2H, s), 4,47 (2H, m), 4,08
(2H, t, J = 4,9 Hz), 3,99 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,19 (3H, s), 1,62
(6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 495.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoico.
Se añadió NaOH 1 N (2 ml) a una suspensión del intermedio 154,
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoato
de metilo (500 mg, 1,01 mmol) en MeOH (10 ml) y CH_{3}CN (5 ml) y
se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se
concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna en fase inversa (YMC, C-18
ODS, 10-25% de CH_{3}CN/H_{2}O), proporcionando
90 mg (rendimiento 19%) del compuesto del título en forma de un
polvo blanquecino: CL/EM m/z 482 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-((2-Aminoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó durante 20 min una mezcla del intermedio 190, ácido
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoico
(59 mg, 0,12 mmol) y hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
HATU (76 mg, 0,2 mmol; Aldrich) en DMF (1 ml). Se añadió a esta
mezcla etanolamina (20 mg, 0,3 mmol) y se continuó la agitación
durante una noche. Se concentró la mezcla a vacío, se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y después se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se concentró, proporcionando 55 mg (rendimiento 87%) del
compuesto del título: CL/EM m/z 525 (M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(4-Fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en
tetrahidrofurano) (180 \mul, 0,18 mmol) a una solución agitada
del intermedio 166,
(R)-N-(2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,10 g, 0,150 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 23ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se añadió entonces
NaHCO_{3} (1 N en H_{2}O, 30 ml) y se extrajo el material
orgánico con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secaron los extractos
orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. Se purificó el residuo en un sistema Biotage usando una
columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:1) a
acetato de etilo al 100% como eluyente, proporcionando el compuesto
del título (0,060 g, 73% de rendimiento): RMN de ^{1}H 400 MHz
(MeOD) \delta (ppm): 7,55 (1H, dd, (t), 6,6 Hz), 7,43 (2H, m),
7,13 (1H, dd, J = 9,5, 2,4 Hz), 7,03 (1H, m), 5,26 (2H, s), 4,57
(1H, m), 4,32 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 7,03 (2H, t, J =
5,0 Hz), 3,53 (2H, m), 2,69-2,56 (2H, m), 2,38 (1H,
m), 2,22 (1H, m), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z
551.
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
Acetato de
(R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo.
Se añadieron cloruro de acetilo (12,8 \mul, 0,180 mmol) y
diisopropiletilamina (31,4 \mul, 0,180 mmol) a una solución del
intermedio 192,
(R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,045 g, 0,082 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Se añadió entonces
NaHCO_{3} (1 N en H_{2}O, 30 ml) y se extrajo el material
orgánico con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secaron los extractos
orgánicos (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío. Se
purificó el residuo en un sistema Biotage usando una columna de gel
de sílice con acetato de etilo/hexanos (1:1) a acetato de etilo al
100% como eluyente, proporcionando el compuesto del título (0,032 g,
67% de rendimiento): RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm:
7,48 (3H, m), 7,33 (3H, m), 7,16 (1H, m), 7,03 (1H, m), 5,24 (2H,
s), 4,60 (1H, m), 4,55 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 12,0, 4,5 Hz),
4,08 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,99 (3H, m), 2,62 (2H, m), 2,44 (1H, m),
2,09-1,92 (5H, m), 1,62 (3H, s), 1,61 (3H, s). CL/EM
(M+H)^{+} m/z 593.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Metanosulfonato de
(R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo.
Se añadieron trietilamina (81 \mul, 0,582 mmol) y cloruro de
metanosulfonilo (27 \mul, 0,349 mmol) a una solución agitada del
intermedio 192,
(R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,160 g, 0,291 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC. Se agitó
la mezcla de reacción a 23ºC durante 4 h. Se añadió entonces agua
(50 ml) y se extrajo el material orgánico con CH_{2}Cl_{2} (2 x
50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}),
se filtraron y se concentraron a vacío, proporcionando el compuesto
del título (0,178 g, 98% de rendimiento). Se usó el material bruto
sin purificación adicional para la siguiente etapa: CL/EM
(M+H)^{+} m/z 629.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(2-(2-(Azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió azida de sodio (0,019 g, 0,287 mmol) a una solución del
intermedio 194, metanosulfonato de
(R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo
(0,150 g, 0,239 mmol) en DMF (10 ml). Se agitó la mezcla resultante
a 50ºC durante 6 h. Se añadió entonces agua (50 ml) y se extrajo el
material orgánico con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se lavaron los
extractos orgánicos combinados con H_{2}O (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío,
proporcionando el compuesto del título (0,125 g, 91% de
rendimiento). CL/EM (M+H)+ m/z 576.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(Benzo[b]tiofen-1,1-dion-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió ácido peracético (al 32% en H_{2}O) (1,0 mmol, 200
\mul) a una solución del intermedio 147,
N-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetra-hidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,100 g, 0,21 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a 23ºC durante 48 h. Se añadió agua (50 ml) y se extrajo
el material orgánico con CH_{2}Cl_{2} (2 X 50 ml). Se secaron
los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron a vacío, proporcionando el compuesto del título (0,106
g, 99% de rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 9,11 (1H, t, J = 6,4
Hz), 7,65 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,59-7,29 (9H, m),
5,15 (2H, s), 4,77 (2H, d, J = 6,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,0 Hz),
3,90 (2H, m), 1,59 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 508.
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se calentó a reflujo durante 18 h una mezcla del intermedio 7,
3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,036 g, 0,15 mmol) y
4-fluorobencilamina (0,11 g, 0,87 mmol) en alcohol
etílico anhidro (5 ml) y
N,N-dimetilformamida (2 ml). Se evaporó
entonces el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico 0,1 N. Se lavó la fase orgánica
con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La
evaporación del disolvente y recristalización del sólido resultante
con etanol dio 0,023 g (47% de rendimiento) de la amida del título
en forma de cristales blancos; p.f. 211ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 4,06 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,59 (2H, d, J = 7,6 Hz,
NCH_{2}), 4,61 (2H, s, OCH_{2}), 7,09 (2H, m, aromático), 7,33
(2H, m, aromático), 7,84 (1H, t ancho, NH), 12,06 (1H, s, OH). EM
(ESI^{+}) m/z 320 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 7,
3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,100 g, 0,42 mmol) con
4-fluoro-3-metilbencilamina
(0,23 g, 1,66 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo
1 dio 0,101 g (73% de rendimiento) de la amida del título en forma
de cristales blancos; p.f. 206-208ºC (acetato de
etilo). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 2,30 (3H,
s, CH_{3}), 4,06 (4H, m, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 6,1 Hz,
NCH_{2}), 4,60 (2H, s, OCH_{2}), 7,01 (1H, m, aromático), 7,14
(2H, m, aromático), 7,81 (1H, t ancho, NH), 12,09 (1H, s, OH). EM
(ESI^{+}) m/z 334 [M+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
150,
N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
2,79 (3H, d, J = 4,5 Hz, NCH_{3}), 3,83 (2H, m, CH_{2}), 4,02
(2H, m, CH_{2}), 4,54 (2H, d, J = 6,7 Hz, NCH_{2}), 4,58 (2H, s,
OCH_{2}), 7,31 (2H, m, aromático), 7,38 (1H, m, aromático), 8,54
(1H, c ancho, NH), 9,21 (1H, t ancho, NH), 12,24 (1H, s, OH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{17}H_{18}FN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 377,1261; encontrado: 377,1249.
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 15,
3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo (0,050 g, 0,20 mmol) con
4-fluorobencilamina (0,11 g, 0,87 mmol) como se
describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,056 g (84% de
rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos;
p.f. 165-167ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 1,62 (3H, d, J = 7,0 Hz, CH_{3}), 3,90 (2H, m,
CH_{2}), 4,15-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,61 (3H, m,
NCH_{2} y OCH), 7,08 (2H, m, aromático), 7,34 (2H, m, aromático),
7,82 (1H, t ancho, NH), 12,06 (1H, s, OH). Anal. calc. para
C_{16}H_{16}FN_{3}O_{4}: C 57,65, H 4,83, N 12,60.
Encontrado: C 57,44, H 4,69, N 12,37.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 15,
3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,090 g, 0,35 mmol) con
4-fluoro-3-metilbencilamina
(0,180 g, 1,3 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo
1 dio 0,068 g (55% de rendimiento) de la amida del título en forma
de cristales blancos; p.f. 134ºC (acetato de
etilo-hexano). RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta ppm: 1,62 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH_{3}), 2,30 (3H, s,
CH_{3}), 3,90 (2H, m, CH_{2}), 4,13-4,32 (2H, m,
CH_{2}), 4,49-4,64 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,01
(1H, m, aromático), 7,16 (2H, m, aromático), 7,79 (1H, t ancho, NH),
12,09 (1H, s, OH). Anal. calc. para
C_{17}H_{18}FN_{3}O_{4}: C 58,78, H 5,22, N 12,09.
Encontrado: C 58,57, H 5,55, N 11,90.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 15,
3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo (0,075 g, 0,29 mmol) con
3,4-diclorobencilamina (0,140 g, 0,8 mmol) como se
describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,085 g (75% de
rendimiento) de la amida del título en forma de cristales blancos;
p.f. 192ºC (acetato de etilo-hexano). RMN de
^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (3H, d, J = 6,6 Hz,
CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,17-4,32 (2H, m,
CH_{2}), 4,50-4,68 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,20
(1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 8,0 Hz, aromático), 7,44 (1H, d, J = 2,0
Hz, aromático), 7,46 (1H, d, J = 8,0 Hz, aromático), 7,86 (1H, t
ancho, NH), 11,92 (1H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/z 384 [M+H^{+}].
Anal. calc. para C_{16}H_{15}Cl_{2}N_{3}O_{4}: C 50,02, H
3,94, N 10,94. Encontrado: C 49,40, H 4,06, N 10,41.
N-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 15,
3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,075 g, 0,30 mmol) con
3-cloro-4-fluorobencilamina
(0,14 g, 0,88 mmol) como se describe en la preparación del ejemplo
1 dio 0,050 g (46% de rendimiento) de la amida del título en forma
de cristales blancos; p.f. 172ºC (acetato de etilo-éter). RMN de
^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (3H, d, J = 6,6 Hz,
CH_{3}), 3,91 (2H, m, CH_{2}), 4,17-4,32 (2H, m,
CH_{2}), 4,50-4,67 (3H, m, NCH_{2} y OCH), 7,16
(1H, m, aromático), 7,24 (1H, m, aromático), 7,40 (1H, m,
aromático), 7,85 (1H, t ancho, NH), 11,95 (1H, s, OH). Anal. calc.
para C_{16}H_{15}ClFN_{3}O_{4}: C 52,25, H 4,11, N 11,42.
Encontrado: C 51,99, H 4,01, N 11,09.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La reacción del intermedio 15,
3-hidroxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,075 g, 0,30 mmol) con
3,4-dimetilbencilamina (0,15 g, 1,1 mmol) como se
describe en la preparación del ejemplo 1 dio 0,033 g (33% de
rendimiento) de la amida del título en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (3H, d, J =
6,6 Hz, CH_{3}), 2,28 (3H, s, CH_{3}), 2,29 (3H, s, CH_{3}),
3,90 (2H, m, CH_{2}), 4,16-4,30 (2H, m, CH_{2}),
4,50-4,65 (3H, m, NCH_{2} y OCH),
7,08-7,17 (3H, m, aromático), 7,78 (1H, t ancho,
NH), 12,17 (1H, s, OH). EM (ESI^{+}) m/z 344 [M+H+].
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-metil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se hidrogenó a 101,3 kPa de hidrógeno a 25ºC sobre paladio sobre
carbono activado al 10% (0,09 g) durante 2,5 h una solución del
intermedio 140,
N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-benciloxi-9-metil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(0,268 g, 0,56 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (25 ml) y
etanol (25 ml), dando 0,121 g (56% de rendimiento) del éster del
título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz
(DMSO-d_{6}) \delta ppm: 1,57 (3H, d, J = 6,7
Hz, CH_{3}), 2,79 (3H, d, J = 4,6 Hz, NCH_{3}), 3,70 (1H, m,
CH), 3,87 (1H, m, CH), 3,98 (1H, m, CH), 4,15 (1H, m, CH), 4,55
(2H, m, NCH_{2}), 4,62 (1H, c, J = 6,6 Hz, OCH),
7,25-7,44 (3H, m, aromático), 8,59 (1H, c ancho,
NH), 9,39 (1H, ancho, NH), 12,18 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+})
calculado para C_{18}H_{20}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]:
391,1418; encontrado: 391,1431.
Ejemplos
10-14
Los ejemplos 10-14 pueden
prepararse a partir de
9-etil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y las aminas indicadas según el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 1. Se preparó
9-etil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo según el procedimiento usado para preparar el intermedio
15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
9-Etil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta ppm: 1,02 (3H, t, J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,93
(1H, m, CH), 2,15 (1H, m, CH), 3,88 (2H, m, CH_{2}),
4,2-4,29 (2H, m, CH_{2}), 4,46 (1H, m, CH),
4,53-4,69 (2H, m, CH_{2}), 7,06 (2H, m,
aromático), 7,34 (2H, m, aromático), 7,82 (1H, t ancho, NH), 12,05
(1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{17}H_{19}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 348,1360; encontrado:
348,1355.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
9-Etil-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(4-fluoro-3-metilfenil)metanamina.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,01 (3H, t, J =
7,4 Hz, CH_{3}), 1,91 (1H, m, CH), 2,16 (1H, m, CH), 2,30 (3H, s,
CH_{3}), 3,87 (2H, m, CH_{2}), 4,2-4,30 (2H, m,
CH_{2}), 4,46 (1H, m, CH), 4,48-4,65 (2H, m,
CH_{2}), 7,01 (1H, m, aromático), 7,14 (2H, m, aromático), 7,81
(1H, t ancho, NH), 12,07 (1H, s, OH). Anal. calc.para
C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}: C 59,82, H 5,57, N 11,62;
encontrado: C 59,53, H 5,86, N 11,42.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
N-[(3,4-Diclorofenil)metil]-9-etil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3,4-diclorofenil)metanamina. RMN de ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,00 (3H, t, J = 7,3 Hz,
CH_{3}), 1,91 (1H, m, CH), 2,15 (1H, m, CH), 3,85 (2H, m,
CH_{2}), 4,19-4,28 (2H, m, CH_{2}), 4,45 (1H, m,
CH), 4,48-4,66 (2H, m, CH_{2}), 7,19 (1H, m,
aromático), 7,43 (2H, m, aromático), 7,84 (1H, t ancho, NH), 11,88
(1H, s, OH). Anal. calc. para
C_{17}H_{17}Cl_{2}N_{3}O_{4}: C 51,27, H 4,30, N 10,55;
encontrado: C 51,16, H 4,21, N 10,34.
\newpage
Ejemplo
13
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-9-etil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3,4-dimetilfenil)metanamina. RMN de ^{1}H
400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,98 (3H, t, J = 7,3 Hz,
CH_{3}), 1,87 (1H, m, CH), 2,12 (1H, m, CH), 2,26 (3H, s,
CH_{3}), 2,27 (3H, s, CH_{3}), 3,83 (2H, m, CH_{2}),
4,17-4,26 (2H, m, CH_{2}), 4,41 (1H, m, CH),
4,45-4,64 (2H, m, CH_{2}),
7,05-7,24 (3H, m, aromático), 7,75 (1H, t ancho,
NH), 12,13 (1H, s, OH). Anal. calc. para
C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}: C 63,85, H 6,49, N 11,76;
encontrado: C 63,55, H 6,48, N 11,74.
Ejemplo
14
N-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-9-etil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir
(3-cloro-4-fluorofenil)metanamina.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,03 (3H, t, J =
7,3 Hz, CH_{3}), 1,92 (1H, m, CH), 2,17 (1H, m, CH), 3,88 (2H, m,
CH_{2}), 4,18-4,32 (2H, m, CH_{2}), 4,46 (1H, m,
CH), 4,5-4,68 (2H, m, CH_{2}), 7,16 (1H, m,
aromático), 7,24 (1H, m, aromático), 7,40 (1H, m, aromático), 7,84
(1H, t ancho, NH), 11,93 (1H, s, OH). Anal. calc. para
C_{17}H_{17}ClFN_{3}O_{4}: C 53,48, H 4,48, N 11,00;
encontrado: C 53,25, H 4,49, N 10,79.
Ejemplos
15-16
Los ejemplos 15-16 pueden
prepararse a partir de ácido
3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
y las aminas indicadas según los procedimientos descritos para la
síntesis del intermedio 140 y el ejemplo 9. Se preparó ácido
3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
según el procedimiento usado para preparar el intermedio 16.
Ejemplo
15
9-Etil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
39. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,03 (3H, t,
J = 7,3 Hz, CH_{3}), 1,98 (1H, m, CH), 2,28 (1H, m, CH), 3,06 (3H,
d, J = 4,5 Hz, NCH_{3}), 3,86 (2H, m, CH_{2}),
4,14-4,29 (2H, m, CH_{2}), 4,48 (1H, m, CH), 4,60
(2H, m, CH_{2}), 6,2 (2H, NH ancho, NH),
7,14-7,21 (2H, m, aromático), 7,54 (1H, m,
aromático), 8,85 (1H, t ancho, NH), 12,1 (1H, s, OH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{22}FN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 405,1574; encontrado: 405,1579.
Ejemplo
16
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\vskip1.000000\baselineskip
9-Etil-N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
151,
N-(4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9-etil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
según un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 9. RMN de
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm: 0,94
(3H, t, J = 7,5 Hz, CH_{3}), 1,88 (1H, m, CH), 2,27 (1H, m, CH),
3,68 (1H, m, CH), 3,87 (1H, m, CH), 4,0 (1H, m, CH), 4,19 (1H, m,
CH), 4,36-4,49 (3H, m, CH_{2} y CH), 7,43 (1H, m,
aromático), 7,56 (2H, m, aromático), 8,32 (1H, m, CH), 9,05 (1H, m,
CH), 9,3 (1H, t ancho, NH), 12,04 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+})
calculado para C_{19}H_{20}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]:
415,1530; encontrado: 415,1515.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
17-18
Los ejemplos 17-18 pueden
prepararse a partir de
3-hidroxi-9-isopropil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y las aminas indicadas según el procedimiento descrito
para la síntesis del ejemplo 1. Puede prepararse
3-hidroxi-9-isopropil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo según el procedimiento usado para preparar el intermedio
15.
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Ejemplo
17
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\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-(1-metiletil)-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J = 6,7 Hz, CH_{3}), 1,13
(3H, d, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,54 (1H, m, CH), 3,77 (2H, m,
CH_{2}), 4,3 (2H, m, CH_{2}), 4,40 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH),
4,50-4,72 (2H, m, CH_{2}), 7,09 (2H, m,
aromático), 7,34 (2H, m, aromático), 7,82 (1H, t ancho, NH), 12,04
(1H, s, OH). Anal. calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}: C
59,82, H 5,57, N 11,62; encontrado: C 59,22, H 5,81, N 11,50.
\newpage
Ejemplo
18
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-(1-metiletil)-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(4-fluoro-3-metilfenil)metanamina.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 0,80 (3H, d, J =
6,6 Hz, CH_{3}), 1,13 (3H, d, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 2,30 (3H, s,
CH_{3}), 2,54 (1H, m, CH), 3,77 (2H, m, CH_{2}), 4,3 (2H, m,
CH_{2}), 4,40 (1H, s ancho, CH), 4,46-4,68 (2H,
m, CH_{2}), 7,02 (1H, m, aromático), 7,17 (2H, m, aromático), 7,80
(1H, t ancho, NH), 12,07 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado
para C_{19}H_{23}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 376,1673;
encontrado: 376,1671.
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió trietilamina (1,55 ml) a una solución del intermedio 25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (3,0 g, 11,19 mmol) en DMF (20 ml) y etanol (10 ml),
seguido de 4-fluorobencilamina (3,82 ml, 33,57
mmol). Se agitó la mezcla a 90ºC durante 2 h y después se concentró.
Se repartió el aceite resultante entre acetato de etilo (50 ml) y
HCl acuoso 1 N (35 ml). Se reextrajo la fase acuosa con acetato de
etilo (20 ml) y se combinaron las fases orgánicas y se lavaron con
H_{2}O (4 x 20 ml) y salmuera, después se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron. Se trituró el residuo marrón
con éter, se filtraron los sólidos y se lavaron con éter. Se
recristalizaron los sólidos marrón pálido con MeOH/H_{2}O 95:5,
dando el compuesto del título en forma de agujas incoloras (3,18 g,
82% de rendimiento). RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,96 (1H, s), 7,77 (1H, s a), 7,30 (2H, dd, J= 8,4, 5,3 Hz),
7,04 (2H, t, J= 8,7 Hz), 4,57 (2H, d, J= 6,1 Hz), 4,01 (4H, s),
1,56 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para C_{17}H_{19}FN_{3}O_{4}:
348,13597; encontrado: 348,1365. Anal. calc. para
C_{11}H_{18}FN_{3}O_{4}: C, 58,78; H, 5,22; N, 12,09.
Encontrado: C, 58,38; H, 5,23; N, 11,80.
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se calentó a 90ºC durante 5 h una solución en DMF del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (4 ml, 1 mmol), Et_{3}N (0,14 ml, 1 mmol) y
3-metil-4-fluorobencilamina
(0,418 g, 3 mmol). Se enfrió la mezcla de reacción y se aisló el
producto mediante HPLC preparativa en fase inversa usando
MeOH/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H como
eluyente. Se combinaron las fracciones que contenían el material
deseado y se concentraron, proporcionando el compuesto del título
en forma de un polvo amarillo (0,19 g, 52% de rendimiento). RMN de
^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,99 (1H, s), 7,73 (1H,
s), 7,14 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,12-7,09 (1H, m),
6,98 (1H, t, J = 9,0 Hz), 4,54 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (4H, s),
2,27 (3H, s), 1,56 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{18}H_{21}FN_{3}O_{4}: 362,1516; encontrado: 362,1509.
Anal. calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4} + 0,07 H_{2}O:
C, 59,26; H, 5,55; N, 11,48. Encontrado: C, 58,88; H, 5,36; N,
11,34.
Ejemplos
21-41
Los ejemplos 21-41 pueden
prepararse a partir del intermedio 25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, y las aminas indicadas según el procedimiento descrito
para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
N-[[4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
69. Sólido, RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm: 11,93 (1H, s), 9,29 (1H, t, J= 6,2 Hz), 9,05 (1H, s),
8,32 (1H, s), 7,57-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, td, J=
7,9, 1,7 Hz), 4,44 (2H, d, J= 6,1 Hz), 3,98 (2H, t, J= 4,9 Hz), 3,83
(2H, t, J= 4,9 Hz), 1,56 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1520.
Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H,
4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 54,95; H, 4,67; N, 20,27;
F, 4,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
N-[[2-Fluoro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
70. Sólido, RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6})
\delta ppm: 12,07 (1H, s), 9,46 (1H, s a), 9,33 (1H, s), 8,26 (1H,
s), 7,81 (1H, dd, J= 11,1, 2,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J= 8,2, 1,8 Hz),
7,52 (1H, t, J= 8,2 Hz), 4,59 (2H, d, J= 6,1 Hz), 3,98 (2H, t, J=
5,0 Hz), 3,84 (2H, t, J= 5,0 Hz), 1,58 (6H, s). EMAR (M+H) calc.
para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado:
415,1520. Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F + 1,25
H_{2}O: C, 52,23; H 4,96; N, 19,23; F, 4,35; encontrado: C,
52,29; H, 4,66; N, 19,23; F, 4,35.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
N-[[4-Fluoro-2-(4-morfolinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
73. Sólido, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
12,09 (1H, s), 7,91 (1H, s a), 7,31-7,28 (1H, m),
6,90 (1H, dd, J= 10,4, 2,4 Hz), 6,84 (1H, td, J= 8,1, 2,4 Hz), 4,66
(2H, d, J= 6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 3,89-3,87 (4H, m),
2,94-2,92 (4H, m), 1,59 (6H, s). EMAR
(M-H) calc. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{5}F:
431,17307; encontrado: 431,1719. Anal. calc. para
C_{21}H_{25}N_{4}O_{5}F: C, 58,32; H, 5,82; N, 12,95; F,
4,39; encontrado: C, 58,13; H, 5,81; N, 12,79; F, 4,33.
Ejemplo
24
N-[[2-Fluoro-4-(4-morfolinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
74. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,01 (1H,
s), 7,80 (1H, s a), 7,28-7,24 (1H, m), 6,66 (1H, d,
J= 8,5 Hz), 6,61 (1H, dd, J= 13,4, 1,8 Hz), 4,56 (2H, d, J= 6,1
Hz), 4,01 (4H, s), 3,85-3,84 (4H, m),
3,17-3,15 (4H, m), 1,60 (6H, s). EMAR
(M-H) calc. para C_{21}H_{24}N_{4}O_{5}F:
431,17307; encontrado: 431,1729. Anal. calc. para
C_{21}H_{25}N_{4}O_{5}F: C, 58,32; H, 5,82; N, 12,95; F,
4,39; encontrado: C, 58,23; H, 5,73; N, 12,82; F, 4,21.
Ejemplo
25
N-[3-(3,4-Diclorofenil)propil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
3-(3,4-diclorofenil)propan-1-amina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,05 (1H, s),
7,46 (1H, s a), 7,35 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,28 (1H, d, J= 2,1 Hz),
7,04 (1H, dd, J= 8,2, 2,1 Hz), 4,02 (4H, s), 3,46 (2H, c, J= 6,9
Hz), 2,67 (2H, t, J= 7,6 Hz), 1,95 (2H, m), 1,59 (6H, s). EMAR
(M+H) calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}Cl_{2}: 426,09875;
encontrado: 426,0996. Anal. calc. para
C_{19}H_{21}N_{3}O_{4}Cl_{2}: C, 53,53; H, 4,96; N, 9,85;
Cl, 16,63; encontrado: C, 53,57; H, 4,96; N, 9,76; Cl, 16,63.
Ejemplo
26
N-[3-(4-Fluorofenil)propil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
3-(4-fluorofenil)propan-1-amina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,09 (1H, s),
7,15 (2H, dd, J= 8,2, 5,5 Hz), 6,97 (2H, t, J= 8,5 Hz), 4,02 (4H,
s), 3,44 (2H, c, J= 13,9, 6,9 Hz), 2,68 (2H, t, J= 1,6 Hz),
1,98-1,92 (2H, m), 1,62 (6H, s). EMAR (M+H) calc.
para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}F: 376,16727; encontrado:
376,1687. Anal. calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{4}F: C,
60,79; H, 5,90; N, 11,19; F, 5,06; encontrado: C, 60,70; H, 5,87; N,
11,14; F, 4,92.
\newpage
Ejemplo
27
N-[[4-Fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
76. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,07 (1H,
s), 8,31 (1H, d, J= 6,44 Hz), 7,46 (1H, dd, J= 8,5, 6,4 Hz), 7,19
(1H, dd, J= 9,0, 2,6 Hz), 7,08 (1H, td, J= 8,2, 2,7 Hz), 4,92 (1H,
dd, J= 14,0, 8,8 Hz), 4,37 (1H, dd, J= 14,0, 3,4 Hz),
4,02-3,97 (2H, m), 3,99 (2H, s),
3,87-3,82 (1H, m), 3,45-3,41 (1H,
m), 3,30-3,20 (2H, m), 2,46-2,32
(2H, m), 2,00-1,88 (2H, m), 1,57 (3H, s), 1,53 (3H,
s). EMAR (M-H) calc. para
C_{21}H_{26}N_{4}O_{6}FS: 481,15572; encontrado: 481,1570.
Anal. calc. para C_{21}H_{25}N_{4}O_{6}FS: C, 52,49; H,
5,24; N, 11,66; F, 3,95; S, 6,67; encontrado: C, 52,29; H, 5,37; N,
11,40; F, 3,91; S, 6,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
N-[(3,5-Difluoro-2-piridinil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
102. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,86 (1H,
s), 8,58 (1H, s a), 8,33 (1H, d, J = 2,4 Hz),
7,27-7,24 (1H, m), 4,76 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,03
(4H, s), 1,63 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{16}H_{17}F_{2}N_{4}O_{4}: 367,1218; encontrado:
367,1230.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
N-((5-Cloropiridin-2-il)metil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
103. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,80 (1H,
s a), 8,64 (1H, s a), 8,57 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J =
8,6, 2,4 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,72 (2H, d, J = 6,1 Hz),
4,02 (4H, s), 1,61 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{17}H_{18}ClN_{4}O_{4}: 365,1017; encontrado: 365,1028.
Anal. calc. para C_{16}H_{17}ClN_{4}O_{4}\cdot0,25
H_{2}O\cdot0,5 CF_{3}CO_{2}H: C, 47,90; H, 4,26; N, 13,14,
Cl, 8,32; encontrado: C, 47,88; H, 3,98; N, 12,94, Cl, 8,57.
\newpage
Ejemplo
30
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3-Bromo-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3-bromo-4-fluorofenil)metanamina.
Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,88 (1H, s), 7,76-7,84 (1H, a), 7,53 (1H, dd,
J=6,3, 2,0 Hz), 7,26-7,29 (H, m),
7,07-7,14 (1H, m), 4,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,02 (4H,
s), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,41, 157,79, 151,99, 146,52, 134,91,
132,89, 128,44, 128,39, 125,30, 117,04, 116,86, 77,69, 75,84,
58,21, 43,22, 41,98, 28,11. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FBr: 426,04648; encontrado:
426,0468.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3,4-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3,4-dimetilfenil)metanamina. Sólido
blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,74 (1H), 7,04-7,15 (3H, m), 4,56 (2H, d, J=5,8
Hz), 4,00-4,07 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,26 (3H, s),
1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 167,92, 158,58, 151,61, 146,22, 137,37, 136,47,
134,53, 130,23, 129,11, 126,12, 125,12, 75,93, 58,10, 43,42, 43,00,
28,04, 19,85, 19,53. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}: 358,17669; encontrado: 358,1783.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3-Cloro-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][l,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3-cloro-4-fluorofenil)metanamina.
Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,88 (1H, s a), 7,80 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J=6,7,
2,1 Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,13 (1H, t, J=8,5 Hz),
4,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 1,58 (6H, s).
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
168,41, 157,82, 151,99, 146,52, 134,54, 130,02, 127,58, 127,52,
125,32, 121,61, 117,18, 117,01, 75,84, 58,21, 43,23, 42,08, 28,11.
EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FCl: 382,09644; encontrado:
382,0980.
\newpage
Ejemplo
33
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3,4-Difluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3,4-difluorofenil)metanamina. Sólido marrón
claro, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,77
(1H), 7,30-7,36 (2H, m), 7,27 (1H, s), 4,59 (2H, d,
J=6,4 Hz), 4,01-4,06 (4H, m), 1,58 (6H, s).
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
168,22, 158,36, 151,98, 151,17, 146,35, 134,33, 125,74, 123,70,
123,67, 117,87, 117,73, 116,88, 116,73, 75,90, 58,13, 43,42, 42,28,
28,06. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}F_{2}: 366,12655; encontrado:
366,1269.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-Clorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(4-clorofenil)metanamina. Sólido rosa pálido,
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 7,77 (1H, a),
7,33-7,35 (2H, m), 7,25-7,28 (2H,
m), 4,59 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,04 (4H, ddd, J=14,0, 7,9, 2,7 Hz),
1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 168,12, 158,48, 151,87, 146,28, 135,72, 133,98,
129,92, 129,18, 129,09, 125,90, 75,92, 58,12, 43,45, 42,61, 28,06.
EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{4}Cl:
364,10642; encontrado: 364,1060.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(2,4-Difluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxy-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(2,4-difluorofenil)metanamina. Sólido
blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
7,86 (1H, t, J=5,6 Hz), 7,34-7,40 (1H, m),
6,83-690 (2H, m), 4,62 (2H, d, J=6,4 Hz),
4,01-4,06 (4H, m), 1,59 (6H, s).
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
168,09, 158,43, 151,81, 146,22, 131,30, 131,25, 131,22, 131,18,
125,87, 120,37, 120,34, 111,85, 111,82, 111,68, 111,65, 104,47,
104,27, 104,07, 75,94, 58,12, 43,43, 37,00, 28,07. EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}F_{2}:
366,12655; encontrado: 366,1281.
\newpage
Ejemplo
36
N-[(2-Cloro-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(2-cloro-4-fluorofenil)metanamina.
Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,05 (1H, a), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 6,0 Hz), 7,17 (1H, dd,
J=8,2, 2,4 Hz), 6,99 (1H, td, J=8,2, 2,7 Hz), 4,66 (2H, d, J=6,4
Hz), 4,04 (4H, s), 1,60 (6H, s). RMN-^{13}C (126
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 167,88, 163,30, 161,31, 158,70,
151,77, 146,08, 134,55, 134,47, 131,65, 131,58, 130,70, 130,67,
126,12, 117,48, 117,28, 114,68, 114,51, 109,67, 75,99, 58,10, 43,51,
40,82, 28,08. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FCl: 382,09644; encontrado:
382,0987.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(2,4-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(2,4-dimetilfenil)metanamina. Sólido
blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
12,08 (1H, s a), 7,63 (1H, a), 7,15 (1H, d, J=7,6 Hz),
7,00-7,05 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=5,8 Hz), 4,01
(4H, s), 2,32 (3H, s), 2,32 (3H, s), 1,55 (6H, s).
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
167,97, 157,98, 151,74, 146,35, 137,95, 136,22, 131,90, 131,67,
128,38, 127,10, 125,64, 75,84, 58,21, 43,21, 41,15, 28,07, 21,11,
19,13. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}: 358,17669; encontrado:
358,1771.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(3,5-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(3,5-dimetilfenil)metanamina. Sólido
blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
12,09 (1H, s), 7,72-7,80 (1H, a), 6,95 (1H, s), 6,94
(2H, s), 4,55 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,00-4,04 (4H, s),
2,32 (6H, s), 1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,19, 157,89, 151,73, 146,44, 138,71,
137,25, 129,58, 125,61, 125,48, 75,86, 58,23, 43,18, 43,06, 28,08,
21,38. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{24}N_{3}O_{4}: 358,17669; encontrado: 358,1758.
\newpage
Ejemplo
39
N-[(4-Fluoro-2-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(4-fluoro-2-metilfenil)metanamina.
Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,97 (1H, s), 7,64 (1H, a), 7,23 (1H, dd, J=8,2, 5,8 Hz),
6,87-6,94 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=6,1 Hz), 4,02 (4H,
s), 2,36 (3H, s), 1,56 (6H, s). RMN-^{13}C (126
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,07, 163,40, 161,44, 157,82,
151,86, 146,43, 138,81, 138,75, 130,78, 130,75, 129,97, 129,90,
125,42, 117,69, 117,52, 113,20, 113,03, 75,81, 58,23, 43,21, 40,71,
28,09, 19,32. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}F: 362,15162; encontrado:
362,1521.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
N-[(4-Fluoro-1-naftalenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
37. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 12,00 (1H, s), 8,15-8,20 (1H, m), 8,05 (1H, d,
J=8,2 Hz), 7,73 (1H, a), 7,58-7,65 (2H, m), 7,43
(1H, dd, J=7,8, 5,3 Hz), 7,12 (1H, dd, J=10,1, 7,9 Hz), 5,02 (2H, d,
J=6,1 Hz), 3,99 (4H, ddd, J=13,8, 8,0, 2,9 Hz), 1,49 (6H, s).
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
168,01, 160,13, 158,12, 157,77, 151,87, 146,51, 132,72, 132,68,
128,59, 128,56, 127,86, 126,54, 126,46, 125,42, 124,45, 123,23,
121,65, 121,60, 109,00, 108,84, 75,76, 58,21, 43,14, 40,86, 27,99.
EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}F:
398,15162; encontrado: 398,1536.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
N-[(4-Fluoro-2-metoxifenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(4-fluoro-2-metoxifenil)metanamina.
EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{18}H_{2}FN_{3}O_{5}:
378,1465; encontrado: 378,1480. Cristales amarillo claro, RMN de
^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz) \delta ppm: 1,58 (6H, s,
di-Me gem.), 3,88 (3H, s, OMe), 4,00 (4H, s,
CH_{2}), 4,53 (2H, d, J = 6,5 Hz, CH_{2}),
6,61-6,64 (2H, m, Ar-H), 7,24 (1H,
m, Ar-H); RMN-^{13}C (CDCl_{3},
125,8 Hz) \delta ppm: 28,03 (CH_{3}), 38,79 (CH_{2}), 43,09
(CH_{2}), 55,72 (CH_{3}), 58,27 (CH_{2}), 75,78 (C), 99,15,
99,35 (d, J = 27 Hz, CH), 106,97, 107,14 (d, J = 21 Hz, CH), 121,17,
121,20 (d, J = 3,8 Hz, C), 125,75 (C), 130,44, 130,51 (d, J = 9,6
Hz, CH), 146,26 (C), 151,50 (C), 157,87 (C=O), 158,77, 158,83 (d, J
= 9,6 Hz, C), 162,63, 164,48 (d, J = 234 Hz, CF), 167,81 (C=O); EMAR
(ESI) calc. para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{5} (M+H) 378,1465,
encontrado 378,1480; UV (MeOH) \lambdamáx 219 nm (\varepsilon
1,66\cdot10^{4}), 245 (\varepsilon 9,69\cdot10^{3}), 305
(\varepsilon 7,70\cdot10^{3}). Anal. calc. para
C_{18}H_{20}FN_{3}O_{5}\cdot0,2 H_{2}O: C 55,95, H
5,48, N 10,88; encontrado C 55,99, H 5,11, N 10,63.
Ejemplos
42-43
Los ejemplos 42-43 pueden
prepararse a partir del intermedio 31,
9,9-dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y las aminas indicadas según los procedimientos descritos
para los ejemplos 1, 19 y 20.
Ejemplo
42
9,9-Dietil-N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, a), 7,76 (1H, a), 7,30 (2H,
m), 7,06 (2H, m), 4,58 (2H, d, J= 6,4 Hz), 4,00 (4H, m), 1,93 (2H,
m), 1,86 (2H, m), 0,86 (6H, t, J= 7,3 Hz).
RMN-^{13}C (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
168,36, 163,46, 157,87, 151,61, 143,23, 133,14, 129,50, 125,58,
115,99, 115,82, 80,89, 58,46, 43,13, 42,50, 31,36, 7,79. EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}F:
376,16727; encontrado: 376,1675.
Ejemplo
43
9,9-Dietil-N-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
3-metil-4-fluorobencilamina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,99 (1H, a),
7,74 (1H, a), 7,15-7,09 (2H, m), 6,99 (1H, m), 4,54
(2H, d, J= 6,1 Hz), 4,00, (4H, m), 2,27 (1H, s), 1,93 (2H, m), 1,86
(2H, m), 0,84 (6H, t, J= 7,3 Hz). RMN-^{13}C (126
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,32, 161,97, 160,02, 157,84,
151,56, 146,23, 132,83, 130,96, 126,64, 125,59, 115,38, 80,88,
58,48, 43,11, 42,52, 31,36, 14,66, 7,79. EMAR [M+H]^{+}
calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{4}F: 390,18292; encontrado:
390,1835.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
44-45
Los ejemplos 44-45 pueden
prepararse a partir del intermedio 36,
3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxilato
de etilo y las aminas indicadas según los procedimientos descritos
para los ejemplos 1, 19 y 20.
Ejemplo
44
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
4-fluorobencilamina. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 11,97 (1H, s), 7,72 (1H, a), 7,31 (1H, d,
J= 8,5 Hz), 7,30 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,05 (1H, t, J= 8,5 Hz), 4,58
(2H, d, J= 6,4 Hz), 4,57 (2H, a), 3,67 (2H, t, J= 6,4 Hz), 1,95 (2H,
p, J= 6,1 Hz), 1,57 (6H, s). RMN-^{13}C (126 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,32, 163,45, 161,49, 158,20, 153,63,
147,44, 133,17, 129,50, 129,43, 124,70, 115,97, 115,81, 82,29,
60,87, 42,47, 38,68, 27,82, 27,30. EMAR [M+H]^{+} calc.
para C_{18}H_{21}N_{3}O_{4}F: 362,15162; encontrado:
362,1530.
Ejemplo
45
N-[(4-Fluoro-3-metilfenil)metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
3-metil-4-fluorobencilamina.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,00 (1H, s),
7,70 (1H, a), 7,14 (1H, m), 7,1 (1H, m), 6,98 (1H, t, J= 8,9 Hz),
4,56 (2H, a), 4,54 (2H, d, J= 6,4 Hz), 3,68 (2H, t, J= 6,4 Hz), 2,27
(3H, s), 1,95 (2H, p, J= 6,1 Hz), 1,57 (6H, s).
RMN-^{13}C (126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
168,26, 164,98, 160,02, 158,22, 153,59, 147,44, 132,82, 130,97,
126,58, 125,46, 124,75, 115,38, 82,30, 60,87, 42,51, 38,68, 27,83,
27,31, 14,66. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}F: 376,16727; encontrado:
376,1686.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
46-51
Los ejemplos 46-52 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados según el
procedimiento proporcionado para el ejemplo 46.
Ejemplo
46
N-[[4-Fluoro-2-[2-(4-morfolinil)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas una solución del
intermedio 157,
4-fluoro-2-(2-morfolin-4-il-2-oxoetoxi)bencilamida
del ácido
3-benciloxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico,
(187 mg, 0,32 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml), después de lo
cual se concentró la mezcla a vacío hasta sequedad. Se cristalizó
el aceite residual con etanol al 95%, proporcionando 120 mg (0,25
mmol, rendimiento 77%) del compuesto del título en forma de un
polvo cristalino blanco: RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 500 MHz)
\delta ppm: 1,57 (6H, s, Me), 3,51, 3,64 (4H, s a, NCH_{2}),
3,70 (4H, m, OCH_{2}), 3,99 (4H, s, NCH_{2}, OCH_{2}), 4,60
(2H, d, J = 6 Hz, NCH_{2}), 4,76 (2H, s, OCH_{2}), 6,59 (1H, dd,
J = 10, 2,5 Hz, Ar-H), 6,63 (1H, dt, J = 2,5, 8 Hz,
Ar-H), 7,29 (1H, dd, J = 6,5, 8,5 Hz,
Ar-H), 8,25 (1H, t, J = 6 Hz, NH), 12,2 (a, OH).
RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta ppm:
27,93 (CH_{3}), 38,44 (NCH_{2}), 42,39 (NCH_{2}), 43,14
(NCH_{2}), 45,31 (NCH_{2}), 58,19 (OCH_{2}), 66,40
(OCH_{2}), 66,59, 66,86 (OCH_{2}), 75,94 (C), 100,26, 100,46
(d, J = 26 Hz, CH), 108,19, 108,36 (d, J = 21 Hz, CH), 122,03,
122,06 (d, J = 3 Hz, C), 125,84 (C), 131,06, 131,14 (d, J = 11 Hz,
CH), 146,37 (C), 151,46 (C), 157,06, 157,14 (d, J = 11 Hz, C),
157,96 (C=O), 162,25, 164,21 (d, J = 248 Hz, CF), 165,47 (C=O),
168,23 (C=O); EMAR calc. para C_{23}H_{28}N_{4}O_{7}F (M+H)
491,1942, encontrado 491,1958; UV (MeOH) \lambdamáx 249 nm
(\varepsilon 7,84\cdot10^{3}), 290 nm (\varepsilon
3,06\cdot10^{3}), 303 nm (\varepsilon 2,2\cdot10^{3}).
Anal. calc. para C_{23}H_{27}N_{4}O_{7}F\cdot1,7
H_{2}O: C 53,01, H 5,88, N 10,75; encontrado C 52,53, H 5,37, N
10,48.
Ejemplo
47
Éster
5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]metílico
del ácido benzoico. El compuesto del título puede prepararse a
partir del intermedio 154,
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorobenzoato
de metilo. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,94 (1H, s a), 8,76 (1H, t, J=6,77 Hz), 7,69 (1H,
dd, J=9,2, 2,9 Hz), 7,53 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz),
7,15-7,22 (1H, m), 4,71 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,97
(4H, s), 3,89-3,94 (3H, m), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI)
calc. para C_{19}H_{20}FN_{4}O_{6} (M+H) 406,1414,
encontrado 406,1432.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Ácido
5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]benzoico.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
190, ácido
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)-metil)-5-fluorobenzoico.
Sólido blanco: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,92 (1H, s a), 8,68 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,7, 2,6
Hz), 7,60 (1H, dd, J=8,5, 5,5 Hz), 7,30 (1H, dt, J=8,1, 2,8 Hz),
4,78 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,00 (4H, s), 1,58 (6H, s); EMAR (ESI)
calc. para C_{18}H_{18}FN_{3}O_{6} (M+H) 392,1258,
encontrado 392,1250.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
143,
N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 11,97 (1H, s a), 9,46 (1H, s a), 8,55-8,51 (1H,
m), 7,40-7,38 (1H, m), 7,32-7,27
(2H, m), 4,56 (2H, d, J = 6,1 Hz), 3,97 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,82
(2H, t, J = 4,9 Hz), 2,80 (3H, d, J = 4,6 Hz), 1,55 (6H, s). EMAR
(M+H) calc. para C_{19}H_{22}FN_{4}O_{5}: 405,1574;
encontrado: 405,1588.
\newpage
Ejemplo
50
N-[[2-[(Ciclopropilamino)carbonil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
155,
N-(2-(ciclopropilcarbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,98 (1H, s a), 8,84 (1H, t, J=7,32 Hz), 7,48 (1H, dd, J=9,0, 5,3
Hz), 7,05-7,16 (2H, m), 6,20-6,31
(1H, s a), 4,56 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,92-4,02 (4H,
m), 2,90 (1H, dt, J=7,1, 3,3 Hz), 1,59 (6H, s), 0,88 (2H, c, J=6,6
Hz), 0,57-0,66 (2H, m); EMAR (ESI) calc.para
C_{21}H_{23}FN_{4}O_{5} (M+H) 431,1731, encontrado
431,1734.
Ejemplo
51
N-[[4-Fluoro-2-[[(2-hidroxietil)amino]carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
191,
N-(2-((2-aminoetil)carbamoil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,98 (1H, s a),
8,88 (1H, t, J=6,0 Hz), 7,51 (1H, dd, J=8,2, 5,5 Hz), 7,21 (1H, dd,
J=8,5, 2,8 Hz), 7,14 (1H, dt, J=8,3, 2,6 Hz),
6,57-6,63 (1H, m), 4,58 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,00
(4H, s), 3,87 (2H, t, J=5,1 Hz), 3,63-3,68 (2H, m),
1,60 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{20}H_{23}FN_{4}O_{6}
(M+H) 435,1680, encontrado 435,1700.
N-[[4-Fluoro-2-(4-morfolinilcarbonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
156,
N-(4-fluoro-2-(morfolin-4-carbonol)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,94 (1H, s), 8,46 (1H, t, J=5,5 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,5, 5,5
Hz), 7,10 (1H, dt, J=8,4, 2,4 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz),
4,00 (4H, s), 3,79-3,88 (2H, a), 3,78 (2H, a), 3,61
(2H, a), 3,31-3,40 (2H, a), 1,61 (6H, s); EMAR (ESI)
calc. para C_{22}H_{25}FN_{4}O_{6} (M+H) 461,1836,
encontrado 461,1852.
Ejemplos
53-60
Los ejemplos 53-60 pueden
prepararse a partir del intermedio 25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y las aminas indicadas según el procedimiento descrito
para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
N-[[4-Fluoro-2-(1H-imidazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
89. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,66 (1H, s
a), 8,07 (1H, s), 7,74 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J= 8,7,
5,9 Hz), 7,35 (1H, s), 7,25-7,21 (2H, m), 7,08 (1H,
dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 4,42 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (4H, s), 1,59
(6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{20}H_{21}N_{5}O_{4}F: 414,15777; encontrado: 414,1563.
Anal. calc. para C_{20}H_{20}N_{5}O_{4}F\cdot0,25
H_{2}O: C, 57,48; H, 4,94; N, 16,76; F, 4,55; encontrado: C,
57,77; H, 4,89; N, 16,29; F, 4,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
N-[[5-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
97. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,82 (1H,
s), 8,70 (1H, t, J = 6,5 Hz), 8,39 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,40 (1H,
dd, J = 8,6, 2,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,9, 4,9 Hz),
7,17-7,13 (1H, m), 4,44 (2H, d, J = 6,7 Hz), 4,01
(4H, s), 1,62 (6H, s). EMAR (M+H) calc. para
C_{19}H_{20}FN_{6}O_{4}: 415,1530; encontrado: 415,1544.
Anal. calc. para C_{19}H_{19}FN_{6}O_{4}: C, 55,07; H,
4,62; N, 20,28, F, 4,58; encontrado: C, 54,83; H, 4,51; N, 19,89,
F, 4,56.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
N-[[3-Fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
93. Sólido blanco. 36% de rendimiento. RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, s), 8,42-8,39
(2H, m), 7,14-7,11 (1H, m), 4,97 (1H, dd, J = 14,3,
8,8 Hz), 4,37 (1H, dd, J = 14,3, 4,0 Hz), 4,00 (4H, s),
3,86-3,80 (1H, m), 3,75-3,70 (1H,
m), 3,34-3,24 (2H, m), 2,44-2,39
(2H, m), 2,08-2,00 (1H, m),
1,83-1,77 (1H, m), 1,60 (3H, s), 1,57 (3H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{6}FS:
481,15572; encontrado: 481,1559. Anal. calc. para
C_{21}H_{25}N_{4}O_{6}FS: C, 52,49; H, 5,24; N, 11,66; S,
6,67; F, 3,95; encontrado: C, 52,43; H, 5,21; N, 11,61; S, 6,56; F,
4,16.
Ejemplo
56
N-[[3-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
95. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,86 (1H, s), 8,76 (1H, s a), 8,46 (1H, d, J= 3,0 Hz), 8,22
(1H, s), 7,48-7,47 (2H, m),
7,29-7,26 (1H, m), 4,44 (2H, d, J= 67 Hz), 4,01 (4H,
s), 1,63 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1541.
Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H,
4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 55,18; H, 4,42; N, 20,17; F,
4,51.
Ejemplo
57
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
77. Sólido naranja pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,99 (1H, s), 8,99 (1H, t, J= 6,4 Hz), 7,91 (2H, s),
7,65-7,58 (2H, m), 7,10 (1H, td, J= 8,1, 2,6 Hz),
4,61 (2H, d, J= 7,0 Hz), 3,97 (4H, s), 1,55 (6H, s). EMAR
[M-H]^{-} calc. para
C_{19}H_{18}N_{6}O_{4}F: 413,13736; encontrado: 413,1354.
Anal. calc. para C_{19}H_{17}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H,
4,62; N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 54,94; H, 4,78; N, 20,32; F,
4,53.
Ejemplo
58
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-Fluoro-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
77. Sólido marrón pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,85 (1H, s), 7,88-7,82 (3H, m), 7,79
(2H, s), 7,47 (1H, t, J= 8,3 Hz), 4,67 (2H, d, J= 6,2 Hz), 3,99
(4H, s), 1,56 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}F: 415,15302; encontrado: 415,1513.
Anal. calc. para C_{19}H_{19}N_{6}O_{4}F: C, 55,07; H, 4,62;
N, 20,28; F, 4,58; encontrado: C, 54,94; H, 4,76; N, 19,94; F,
4,26.
Ejemplo
59
N-[(2-Bromo-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(2-bromo-4-fluorofenil)metanamina.
Agujas blancas. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,78 (1H, s), 8,08 (1H, t, J= 6,0 Hz), 7,39 (1H, dd, J= 8,8, 5,8
Hz), 7,31 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 7,01 (1H, dt, J= 8,2, 2,6 Hz),
4,61 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,99 (4H, s), 1,56 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{4}FBr:
426,04648; encontrado 426,0465.
Ejemplo
60
Éster
1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]metílico
del ácido
1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
91. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,90 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,36 (1H, t, J= 6,2 Hz), 7,72
(1H, dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,26-7,20 (1H, m), 7,14
(1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz), 4,49 (2H, d, J= 6,6 Hz), 4,01 (3H, s),
3,98 (4H, s), 1,58 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{21}H_{22}N_{6}O_{6}F: 473,1585; encontrado: 473,1563.
Anal. calc.
para C_{21}H_{21}N_{6}O_{6}F\cdot0,5 H_{2}O: C, 52,39; H, 4,61; N, 17,46; F, 3,95; encontrado: C, 52,14; H, 4,70; N, 17,41; F, 4,12.
para C_{21}H_{21}N_{6}O_{6}F\cdot0,5 H_{2}O: C, 52,39; H, 4,61; N, 17,46; F, 3,95; encontrado: C, 52,14; H, 4,70; N, 17,41; F, 4,12.
Ácido
1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico.
Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,58 g, 13,8 mmol) a
una solución del ejemplo 60, éster
1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]metílico
del ácido
1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico,
(2,156 g, 4,6 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) y agua (50 ml) a
0ºC. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h y a temp. ambiente durante
1 h. Se repartió la solución resultante entre acetato de etilo y
agua. Se acidificó la fase acuosa con HCl 1 N y se extrajo con
acetato de etilo y CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron, dando
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,05 g, 97% de
rendimiento). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,91 (1H, s a), 8,55 (1H, s), 8,43 (1H, t, J= 6,6 Hz), 7,77 (1H,
dd, J= 8,8, 5,9 Hz), 7,28-7,23 (1H, m), 7,16 (1H,
dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 4,47 (2H, d, J= 6,9 Hz), 3,98 (4H, s), 1,59
(6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{20}H_{20}N_{6}O_{6}F: 459,14285; encontrado:
459,1442.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
62-72
Los ejemplos 62-72 pueden
prepararse a partir del intermedio 61, ácido
1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico,
según el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo
62.
Ejemplo
62
N-[[4-Fluoro-2-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(0,044 g, 0,115 mmol) a una solución del ejemplo 61, ácido
1-[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico,
(0,0259 g, 0,057 mmol) en DMF (2 ml) a 0ºC. Se agitó la solución a
0ºC durante 10 min antes de añadir morfolina (0,025 ml, 0,285
mmol), después de ello se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
La purificación mediante cromatografía HPLC preparativa en fase
inversa (YMC Combiprep ODS-A, 30 mm x 50 mm,
MeOH/H_{2}O/0,1% de CF_{3}CO_{2}H) dio el compuesto del
título en forma de un sólido blanco (0,015 g, 50% de rendimiento).
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,50 (1H, t, J=
6,9 Hz), 8,45 (1H, s), 7,69 (1H, dd, J= 8,7, 5,9 Hz), 7,22 (1H, td,
J= 8,2, 2,3 Hz), 7,13 (1H, dd, J= 8,2, 2,4 Hz), 4,49 (2H, s), 3,98
(4H, s), 3,88-3,72 (8H, m), 1,57 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{24}H_{27}N_{7}O_{6}F:
528,20069; encontrado: 528,2025.
Ejemplo
63
N-[[2-[3-[(Dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido púrpura pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 8,51-8,45 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J=
8,4, 5,9 Hz), 7,24-7,18 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J=
8,2, 2,4 Hz), 4,47 (2H, d, J= 6,9 Hz), 3,97 (4H, s), 3,24 (3H, s),
3,15 (3H, s), 1,54 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{22}H_{25}N_{7}O_{5}F: 486,19013; encontrado:
486,1887.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[(metilsulfonil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,52 (1H, s), 8,36 (1H, t, J= 6,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,6, 5,7
Hz), 7,26-7,19 (1H, m), 7,13 (1H, dd, J= 8,4, 2,6
Hz), 4,46 (2H, d, J= 7,0 Hz), 3,95 (4H, s), 3,39 (4H, s), 1,57 (6H,
s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{21}H_{23}N_{7}O_{7}FS: 536,1364; encontrado: 536,1376.
Anal. calc. para C_{21}H_{22}N_{7}O_{7}FS\cdot0,07
CF_{3}CO_{2}H: C, 46,72; H, 4,09; N, 18,04; F, 4,23;
encontrado: C, 46,42; H, 3,91; N, 17,70; F, 4,17.
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Ejemplo
65
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\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,43 (1H, s), 8,20 (1H, t, J= 6,0 Hz), 7,64 (1H, dd, J= 8,8, 5,9
Hz), 7,42-7,40 (1H, m), 7,26-7,19
(1H, m), 7,11 (1H, dd, J= 8,0, 2,6 Hz), 4,53 (2H, d, J= 6,6 Hz),
3,99 (4H, s), 3,06 (3H, d, J= 4,7 Hz), 1,56 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{23}N_{7}O_{5}F:
472,1745; encontrado: 472,1741. Anal. calc. para
C_{21}H_{22}N_{7}O_{5}F: C, 53,50; H, 4,70; N, 20,79; F,
4,03; encontrado: C, 53,22; H, 4,51; N, 20,70; F, 4,01.
\newpage
Ejemplo
66
N-[[2-[3-[(4-Acetil-1-piperazinil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,46 (1H, s), 8,36 (1H, t, J= 5,7 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,6, 5,7
Hz), 7,27-7,21 (1H, m), 7,14 (1H, dd, J= 8,2, 2,7
Hz), 4,48 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,98 (4H, s),
3,94-3,61 (8H, m), 2,13 (3H, s), 1,55 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{26}H_{30}N_{8}O_{6}F:
569,2272; encontrado: 569,2269. Anal. calc. para
C_{26}H_{29}N_{8}O_{6}F\cdot0,8 H_{2}O: C, 53,57; H,
5,29; N, 19,22; F, 3,26; encontrado: C, 53,48; H, 4,95; N, 19,21; F,
3,21.
Ejemplo
67
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[(2-hidroxietil)metilamino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,54 (1H, t, J= 7,3 Hz), 8,44 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J= 8,8, 5,8
Hz), 7,21-7,09 (2H, m), 4,44 (2H, d, J= 4,4 Hz),
3,93 (4H, s), 3,86-3,78 (2H, m),
3,70-3,65 (2H, m), 3,13 (3H, s), 1,94 (1H, s a),
1,55 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{23}H_{27}N_{7}O_{6}F: 516,2007; encontrado: 516,2011.
Anal. calc. para C_{23}H_{26}N_{7}O_{6}F: C, 53,59; H, 5,08;
N, 19,02; F, 3,68; encontrado: C, 53,31; H, 5,06; N, 18,80; F,
3,60.
Ejemplo
68
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,47 (1H, s), 8,18-8,13 (2H, m), 7,68 (1H, dd, J=
8,8, 5,9 Hz), 7,24-7,16 (3H, m), 7,08 (1H, dd, J=
8,0, 2,6 Hz), 4,39 (2H, s), 3,96 (4H, s), 1,55 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para
C_{26}H_{24}N_{7}O_{7}F_{2}S: 616,1426; encontrado:
616,1426. Anal. calc. para C_{26}H_{23}N_{7}O_{7}F_{2}S:
C, 50,73; H, 3,76; N, 15,92; F, 6,17; encontrado: C, 50,49; H,
3,66; N, 15,98; F, 6,12.
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Ejemplo
69
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\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[3-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Espuma marrón pálida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,43 (1H, s), 8,29 (1H, t, J= 6,8 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 8,4,
5,9 Hz), 7,25-7,19 (1H, m), 7,11 (1H, dd, J= 8,0,
2,6 Hz), 4,46 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,95 (4H, s), 3,30 (4H, s a),
2,86 (3H, s), 1,91 (4H, s a), 1,53 (6H, s). EMAR [M+H]^{+}
calc. para C_{25}H_{30}N_{8}O_{5}F: 541,2323; encontrado:
541,2341. Anal. calc. para C_{25}H_{29}N_{8}O_{5}F\cdot0,5
CF_{3}CO_{2}H\cdot0,5 H_{2}O: C, 46,67; H, 4,41; N, 15,55;
F, 14,50; encontrado: C, 46,86; H, 4,44; N, 15,67; F, 14,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-[3-[[[2-(Dimetilamino)etil]amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Espuma marrón pálida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,39 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J= 8,6, 5,7 Hz),
7,23-7,14 (1H, m), 7,09 (1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz),
4,50 (2H, s), 3,95 (4H, s), 3,84 (2H, t, J= 5,5 Hz), 3,34 (2H, t,
J= 6,0 Hz), 2,89 (6H, s), 1,55 (6H, s). EMAR [M+H]^{+}
calc. para C_{24}H_{30}N_{8}O_{5}F: 529,2323; encontrado:
529,2315.
\newpage
Ejemplo
71
N-[[2-[3-[[[2-(Dimetilamino)etil]metilamino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Espuma marrón pálida. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,44 (1H, s), 8,21 (1H, t, J= 6,5 Hz),
7,67-7,58 (1H, m), 7,24-7,09 (2H,
m), 4,48-4,45 (2H, m), 3,95 (4H, s),
3,94-3,89 (2H, m), 3,37-3,33 (2H,
m), 2,91 (6H, s), 2,88 (3H, s), 1,56 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+}
calc. para C_{25}H_{32}N_{8}O_{5}F: 543,2480; encontrado: 543,2491. Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{8}O_{5}F\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 45,20; H, 4,32; N, 14,54; F, 17,26; encontrado: C, 45,13; H, 4,14; N, 14,74; F, 17,01.
calc. para C_{25}H_{32}N_{8}O_{5}F: 543,2480; encontrado: 543,2491. Anal. calc. para C_{25}H_{31}N_{8}O_{5}F\cdotCF_{3}CO_{2}H: C, 45,20; H, 4,32; N, 14,54; F, 17,26; encontrado: C, 45,13; H, 4,14; N, 14,74; F, 17,01.
Ejemplo
72
N-[[4-Fluoro-2-[3-[[(2-hidroxietil)amino]carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,41 (1H, s), 8,32 (1H, t, J= 6,2 Hz), 7,63 (1H, dd, J= 8,4, 5,9
Hz), 7,20 (1H, dt, J= 8,4, 2,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J= 8,4, 2,6 Hz),
4,52-4,50 (2H, m), 3,95 (4H, s), 3,78 (2H, t, J=
5,1 Hz), 3,59 (2H, t, J= 5,1 Hz), 1,56 (6H, s). EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{22}H_{25}N_{7}O_{6}F:
502,1850; encontrado: 502,1850.
N-[(4-Fluoro-2-yodofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
174,
N-(4-fluoro-2-yodobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,63 (2H, d, J = 7,1 Hz,
NCH_{2}), 7,11 (1H, m, aromático), 7,42 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J =
8,6 Hz, aromático), 7,62 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,1 Hz,
aromático), 8,20 (1H, t ancho, NH), 11,82 (1H, s, OH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{17}H_{18}FIN_{3}O_{4}
[M+H^{+}]: 474,0326; encontrado: 474,0328.
Ejemplos
74-77
Los ejemplos 74-77 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados mediante
hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
Ejemplo
74
N-[(5-Fluoro[1,1'-bifenil]-2-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
176,
N-(4-fluoro-2-fenilbencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,56 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,56 (2H, d, J = 6,0 Hz,
NCH_{2}), 7,03 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,3 Hz, aromático), 7,09
(1H, m, aromático), 7,36 (2H, m, aromático),
7,42-7,51 (5H, m, aromático y NH), 11,96 (1H, s,
OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{23}H_{23}FN_{3}O_{4} [M+H^{+}]: 424,1673; encontrado:
424,1675.
Ejemplo
75
N-[[4-Fluoro-2-(3-piridinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
EMAR 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,57 (6H, s, 2 x CH_{3}),
4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}),
7,04 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,16 (1H, m,
aromático), 7,43 (1H, m, aromático), 7,49 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J =
8,6 Hz, aromático), 7,52 (1H, t ancho, NH), 7,71 (1H, m,
aromático), 8,63 (1H, m, aromático), 8,70 (1H, m, aromático), 11,84
(1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{22}H_{22}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 425,1625; encontrado:
425,1616.
Ejemplo
76
N-[[4-Fluoro-2-(2-metoxi-3-piridinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
La hidrogenólisis del intermedio 175,
N-(4-fluoro-2-(2-metoxipiridin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
dio el material del título en forma de un sólido blanco; p.f.
227ºC. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (6H,
s, 2 x CH_{3}), 3,99 (3H, s, OCH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x
CH_{2}), 4,43 (2H, ancho, NCH_{2}), 6,97 (1H, dd, J = 2,5 Hz y
J = 8,5 Hz, aromático), 7,03 (1H, dd, J = 5,0 Hz y J = 8,5 Hz,
aromático), 7,12 (1H, m, aromático), 7,45 (1H, dd, J = 4,5 Hz y J =
8,6 Hz, aromático), 7,53 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 7,1 Hz,
aromático), 7,57 (1H, t ancho, NH), 8,28 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J =
5,0 Hz, aromático), 12,03 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado
para C_{23}H_{24}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 455,1731;
encontrado: 455,1737.
Ejemplo
77
N-[[4-Fluoro-2-(6-metoxi-3-piridinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,02 (3H, s, OCH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}),
4,55 (2H, d, J = 6,1 Hz, NCH_{2}), 6,87 (1H, d, J = 9,0 Hz,
aromático), 7,01 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J = 9,0 Hz, aromático), 7,12
(1H, m, aromático), 7,46 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 7,55 (1H, t ancho, NH), 7,60 (1H, dd, J = 2,0 Hz y J =
8,6 Hz, aromático), 8,17 (1H, d, J = 2,0 Hz, aromático), 11,89 (1H,
s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{23}H_{24}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 455,1731; encontrado:
455,1717.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
78-80
Los ejemplos 78-80 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados según el
procedimiento descrito para el ejemplo 78.
Ejemplo
78
N-[[2-(1,2-Dihidro-2-oxo-3-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 175,
N-(4-fluoro-2-(2-metoxipiridin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(0,125 g, 0,23 mmol) en acetonitrilo (5 ml) con yoduro de sodio
(0,090 g, 0,6 mmol) y clorotrimetilsilano (0,45 ml, 3,5 mmol), se
selló en un recipiente resistente a la persión y se calentó a 80ºC
durante 1,5 h. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se lavó
con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. La
filtración y retirada del disolvente proporcionaron el compuesto del
título. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60 (6H,
s, 2 x CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,5 (2H, ancho,
NCH_{2}), 6,47 (1H, m, aromático), 6,95 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 9
Hz, aromático), 7,12 (1H, m, aromático), 7,45 (1H, dd, J = 2 Hz y J
= 7 Hz, aromático), 7,50 (1H, dd, J = 6 Hz y J = 9 Hz, aromático),
7,53 (1H, dd, J = 2 Hz y J = 7 Hz, aromático), 8,64 (1H, t ancho,
NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{22}FN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 441,1574; encontrado: 441,1585.
Ejemplo
79
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\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-(1,6-Dihidro-6-oxo-3-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,2-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del ejemplo 77.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,02 (3H, s, OCH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55
(2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz,
aromático), 7,00 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 9,0 Hz, aromático), 7,17
(1H, m, aromático), 7,46 (1H, dd, J = 5,5 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 7,63 (1H, d, J = 2,6 Hz, aromático), 7,71 (1H, t ancho,
NH), 7,79 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 9,1 Hz, aromático). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{22}H_{22}FN_{4}O_{5}
[M+H^{+}]: 441,1574; encontrado: 441,1570.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-(1,6-Dihidro-6-oxo-2-piridinil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
N-(4-fluoro-2-(6-metoxipiridin-2-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
que puede prepararse según los procedimientos descritos para la
síntesis del intermedio 175. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
\delta (ppm): 1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x
CH_{2}), 4,60 (2H, d, J = 7,0 Hz, NCH_{2}), 6,38 (1H, d, J =
7,0 Hz, aromático), 6,68 (1H, d, J = 9,0 Hz, aromático), 7,14 (1H,
dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,23 (1H, m, aromático),
7,50 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 7,58 (1H, dd, J
= 7,0 Hz y J = 9,0 Hz, aromático), 8,15 (1H, t ancho, NH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
81-93
Los ejemplos 81-93 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados mediante
hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
\newpage
Ejemplo
81
N-[[4-Fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
152,
N-(4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,64 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,59 (3H, s, CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,50
(2H, d, J = 7,1 Hz, NCH_{2}), 7,1 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6
Hz, aromático), 7,20 (1H, m, aromático), 7,72 (1H, dd, J = 6,0 Hz y
J = 8,6 Hz, aromático), 8,34 (1H, s, CH), 8,80 (1H, t ancho, NH),
12,11 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1687; encontrado:
429,1675.
Ejemplo
82
N-[[4-Fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,66 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,50 (3H, s, CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,32
(2H, d, J = 7,0 Hz, NCH_{2}), 7,05 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,1
Hz, aromático), 7,27 (1H, m, aromático), 7,70 (1H, dd, J = 6,1 Hz y
J = 8,6 Hz, aromático), 8,04 (1H, s, CH), 8,61 (1H, t ancho, NH),
11,90 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1687; encontrado:
429,1688.
Ejemplo
83
N-[[2-Fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
153,
N-(2-fluoro-4-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,51 (3H, s, CH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,72
(2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,44-7,55 (3H, m,
aromático), 7,94 (1H, t ancho, NH), 8,46 (1H, s, CH), 11,86 (1H, s,
OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1687; encontrado:
429,1695.
\newpage
Ejemplo
84
N-[[4-Fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
172,
N-(4-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,54 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,83 (2H, t ancho, CH_{2}), 3,96 (2H,
t ancho, CH_{2}), 4,61 (2H, d, J = 6,7 Hz, NCH_{2}), 7,39 (1H,
m, aromático), 7,55 (1H, m, aromático), 7,62 (1H, m, aromático),
9,41 (1H, t ancho, NH), 9,63 (1H, s, CH), 12,0 (1H, s, OH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{19}FN_{5}O_{4}S
[M+H^{+}]: 432,1142; encontrado: 432,1124.
Ejemplo
85
N-[[4-Fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)feni]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
177,
N-(4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,67 (2H, d, J = 6,6 Hz,
NCH_{2}), 6,65 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH), 7,07 (1H, m, aromático),
7,31 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,8 Hz, aromático), 7,56 (1H, dd, J
= 5,8 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,75 (1H, d, J = 2,5 Hz, CH),
9,22 (1H, t ancho, NH), 10,33 (1H, ancho, NH), 12,2 (1H, s, OH).
EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{21}FN_{5}O_{4}
[MH-H^{+}]: 414,1578; encontrado: 414,1560.
Ejemplo
86
N-[[4-Fluoro-2-(5-metil-2-oxazolil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
173,
N-(4-fluoro-2-(5-metiloxazol-2-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,58 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,48 (3H, s, CH_{3}), 4,01 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,77
(2H, d, J = 7,0 Hz, NCH_{2}), 6,96 (1H, s, CH), 7,13 (1H, m,
aromático), 7,61 (1H, dd, J = 5,8 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,70
(1H, dd, J = 3,2 Hz y J = 9,6 Hz, aromático), 9,76 (1H, t ancho,
NH), 12,15 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{21}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 429,1574; encontrado:
429,1564.
Ejemplo
87
N-[[2-(Etilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
170,
N-(2-(etilamino)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,30 (3H, t, J =
7,3 Hz, CH_{3}), 1,59 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,12 (2H, m,
CH_{2}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,52 (2H, d, J = 6,6 Hz,
NCH_{2}), 5,09 (1H, ancho, NH), 6,3-6,37 (2H, m,
aromático), 7,10 (1H, dd, J = 6,6 Hz y J = 8,1 Hz, aromático), 7,67
(1H, t ancho, NH), 11,93 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado
para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 391,1782;
encontrado: 391,1774.
Ejemplo
88
N-[(2-Etinil-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
179,
N-(2-etinil-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,61 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 3,46 (1H, s, CH), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,73 (2H,
d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 7,1 (1H, m, aromático), 7,26 (1H, dd, J =
2,5 Hz y J = 8,5 Hz, aromático), 7,40 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6
Hz, aromático), 8,18 (1H, t ancho, NH), 11,92 (1H, s, OH). EMAR
(ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{19}FN_{3}O_{4}
[M+H^{+}]: 372,1360; encontrado: 372,1345.
Ejemplo
89
N-[[4-Fluoro-2-(3-hidroxi-1-propinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxy-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
182,
N-(4-fluoro-2-(3-hidroxiprop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,55 (2H, d ancho,
CH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 7,07 (1H, m,
aromático), 7,20 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,38
(1H, dd, J = 5,3 Hz y J = 8,3 Hz, aromático), 7,95 (1H, t ancho,
NH), 11,90 (1H, s, OH). EMAR (ESI) calculado para
C_{20}H_{21}FN_{3}O_{5} [M+H^{+}]: 402,1465; encontrado:
402,1463.
Ejemplo
90
N-[[4-Fluoro-2-[3-[(metilsulfonil)oxi]-1-propinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
183, metanosulfonato de
3-[2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil]prop-2-inilo.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,62 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 3,16 (3H, s, CH_{3}), 4,05 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,72
(2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 5,12 (2H, s, OCH_{2}), 7,12 (1H,
m, aromático), 7,21 (1H, dd, J = 2,6 Hz y J = 8.6 Hz, aromático),
7,45 (1H, dd, J = 5,1 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,03 (1H, t
ancho, NH).
Ejemplo
91
N-[[2-[3-(Dimetilamino)-1-propinil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
184,
N-(2-(3-(dimetilamino)prop-1-inil)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título se aisló en forma de una sal de ácido
trifluoroacético. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm:
1,62 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,03 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,06 (4H, s,
2 x CH_{2}), 4,23 (2H, s, NCH_{2}), 4,75 (2H, d, J = 6,0 Hz,
NCH_{2}), 7,16 (1H, m, aromático), 7,24 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J =
8,6 Hz, aromático), 7,42 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 8,04 (1H, t ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{22}H_{26}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 429,1938; encontrado:
429,1917.
Ejemplo
92
N-[[4-Fluoro-2-[3-(metilsulfonil)-1-propinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
186,
N-(4-fluoro-2-(3-(metilsulfonil)prop-1-inil)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 3,16 (3H, s, SCH_{3}), 4,04 (4H, s, 2 x CH_{2}),
4,17 (2H, s, SCH_{2}), 4,70 (2H, d, J = 6,0 Hz, NCH_{2}), 7,12
(1H, m, aromático), 7,21 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 7,49 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,16
(1H, t ancho, NH), 11,99 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado
para C_{21}H_{23}FN_{3}O_{6}S [M+H^{+}]: 464,1292;
encontrado: 464,1271.
Ejemplo
93
N-[[4-Fluoro-2-[3-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)-1-propinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 1,86 (2H, m, CH_{2}), 2,28 (2H, m, CH_{2}), 3,11
(2H, m, CH_{2}), 3,53 (2H, m, CH_{2}), 4,05 (4H, s, 2 x
CH_{2}), 4,27 (2H, s, NCH_{2}), 4,73 (2H, d, J = 6,0 Hz,
NCH_{2}), 7,07 (1H, m, aromático), 7,17 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J =
8,6 Hz, aromático), 7,47 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz,
aromático), 8,12 (1H, t ancho, NH).
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[2-(fenilsulfonil)etil]-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y
7-(aminometil)indolin-2-ona
según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm:
1,58 (s, 6), 3,50 (s, 2), 3,83 (m, 2), 3,97 (m, 2), 4,42 (d, 2),
6,9-7,13 (m superpuesto, 3). Anal. calc. para
C_{19}H_{20}N_{4}O_{5}: C, 59,36; H, 5,24; N, 14,57.
Encontrado: C, 59,61; H, 5,43; N, 14,46.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[(4-Fluoro-2-hidroxifenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó durante 2 horas una solución del intermedio 144,
N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(0,070 g, 0,154 mmol) en diclorometano (3 ml) y ácido
trifluoroacético (3 ml). Se retiró entonces el disolvente a vacío y
se disolvió el residuo resultante en acetato de etilo. Se lavó la
solución de acetato de etilo con HCl 1,0 N (10 ml), se secó sobre
sulfato de sodio y después se filtró. Se retiró el disolvente
mediante rotavapor y se purificó el producto bruto mediante HPLC
preparativa en fase inversa, (C 18, 30%-40% de
CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H). Se
concentraron las fracciones que contenían producto mediante
rotavapor y se extrajo la suspensión acuosa resultante con acetato
de etilo (3 x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas
(sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad
mediante rotavapor. Se trituró el residuo con éter y se secó a
vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
RMN de ^{1}H (500 MHz, acetona-d_{6}) \delta
ppm: 11,96 (2H, s), 9,25 (2H, s), 8,98 (1H, s a), 7,23 (1H, t, J=7,6
Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 6,57 (1H, dt, J=8,4, 2,4 Hz),
4,53 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,05 (2H, d, J=5,2 Hz), 3,90 (2H, t, J=5,2
Hz), 1,55 (6H, s); EMAR [M+H] calc. para
C_{17}H_{19}N_{3}O_{5}F: 364,13088; encontrado:
364,1302.
Éster
dimetil-5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenílico
del ácido carbámico. El compuesto del título puede prepararse a
partir del intermedio 158, éster
2-{[(3-benciloxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carbonil)amino]metil}-5-fluorofenílico
del ácido dimetilcarbámico según el procedimiento descrito para el
ejemplo 95. Polvo cristalino blanco; RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
500 MHz) \delta ppm: 1,56 (6H, s, Me), 2,96, 3,11 (2s, NMe), 3,99
(4H, s, CH_{2}), 4,51 (2H, d, J = 6 Hz, NCH_{2}), 6,85 (1H, dd,
J = 2,5 Hz, 9 Hz, CH), 6,94 (1H, dt, J = 2,5 Hz, 8,3 Hz,
Ar-H), 7,37 (1H, dd, J = 6,5 Hz, 8,5 Hz,
Ar-H), 8,05 (1H, t a, J = 5 Hz, NH), 12,0 (1H, s,
OH); RMN-^{13}C (CDCl_{3}, 125,77 Hz) \delta
ppm: 27,90 (CH_{3}), 36,68, 36,92 (2s, NCH_{3}), 37,80
(NCH_{2}), 43,14 (NCH_{2}), 58,20 (OCH_{2}), 75,99 (OC),
110,88, 110,07 (d, J = 24 Hz, CH), 113,41, 113,57 (d, J = 21 Hz,
CH), 125,71 (C), 125,91, 125,94 (d, J = 3,6 Hz, C), 131,57, 131,64
(d, J = 9,6 Hz, CH), 146,22 (C), 150,83, 150,92 (d, J = 11 Hz, C),
151,66 (C), 154,68 (C=O), 157,92 (C=O), 161,70, 163,68 (d, J = 249
Hz, CF), 167,86 (C=O); EMAR calc. para
C_{20}H_{24}N_{4}O_{6}F (M+H) 435,1680, encontrado 435,1695
(\delta+3,5 ppm). UV (MeOH): \lambdamáx 245 nm (\varepsilon
1,05\cdot10^{4}), 306 nm (\varepsilon 8,00\cdot10^{3});
Anal. calc. para C_{20}H_{23}N_{4}O_{6}F; C 55,30, H 5,34, N
12,90: encontrado C 55,32, H 5,38, N 12,77.
N-[[4-Fluoro-2-[2-(metilamino)-2-oxoetoxi]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó durante 5 minutos en atmósfera de nitrógeno una solución
del intermedio 144,
N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,150 g, 0,331 mmol) e hidruro de sodio (0,015 g, 0,37 mmol,
dispersión en aceite al 60%) en dimetilformamida anhidra (4 ml). Se
trató la mezcla de reacción con
2-cloro-N-metilacetamida
(0,054 g, 0,50 mmol) y se agitó durante 16 horas adicionales. Se
retiró el disolvente mediante rotavapor y se purificó el residuo
resultante mediante cromatografía en gel de sílice ultrarrápida de
paso corto (acetato de etilo). Se combinaron las fracciones que
contenían producto y se concentraron hasta sequedad. Se disolvió el
residuo en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) y
se agitó durante 1 hora. Se retiró el disolvente mediante rotavapor
y se trituró el producto bruto con un volumen mínimo de etanol al
95%. Se recogió el sólido resultante mediante filtración y se secó
a vacío, dando como resultado 93 mg (0,21 mmol, rendimiento 65%) del
compuesto del título en forma de un polvo blanco: RMN de ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,92 (1H, s), 7,67 (1H, t,
J=6,3 Hz), 7,57 (1H, a), 7,30 (1H, dd, J=8,2, 6,4 Hz), 6,74 (1H,
dt, J=8,2, 2,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J=10,4, 2,4 Hz), 4,68 (2H, d,
J=6,7 Hz), 4,45 (2H, s), 4,00 (4H, s), 2,93 (3H, d, J=4,9 Hz), 1,55
(6H, s). RMN-^{13}C (125,77 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 168,05, 167,44, 164,79, 162,82, 157,71, 156,57,
156,50, 152,14, 146,60, 131,94, 131,86, 125,23, 120,71, 120,68,
108,37, 108,20, 100,76, 100,55, 75,81, 67,46, 58,15, 43,24, 38,19,
28,08, 25,83. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{20}H_{24}N_{4}O_{6}F: 435,1680; encontrado: 435,1668.
N-[[2-[2-(Dimetilamino)-2-oxoetoxi]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
144,
N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
según el procedimiento descrito para el ejemplo 97. Polvo blanco;
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,25 (1H, s a),
8,36 (1H, t, J=5,65 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,39, 6,56 Hz), 6,67 (1H,
dt, J=8,32, 2,29 Hz), 6,57 (1H, dd, J=10,38, 2,14 Hz), 4,76 (2H,
s), 4,62 (2H, d, J=6,10 Hz), 4,00 (4H, s), 3,06 (3H, s), 3,01 (3H,
s), 1,58 (6H, s). RMN-^{13}C (125,77 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,25, 166,62, 164,23, 162,27, 158,02,
157,39, 151,36, 146,39, 131,25, 131,18, 125,95, 122,23, 122,20,
108,25, 108,08, 100,47, 100,27, 76,03, 66,24, 58,22, 43,15, 38,59,
36,07, 35,77, 27,94. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{21}H_{26}N_{4}O_{6}F: 449,18365; encontrado:
449,1837.
5-Fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenílico
del ácido 4-morfolinocarboxílico. El compuesto
del título puede prepararse a partir del intermedio 144,
N-(4-fluoro-2-hidroxibencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
según el procedimiento descrito para el ejemplo 97. Polvo blanco;
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,01 (1H, s a),
7,96 (1H, t, J=5,34 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,39, 6,26 Hz), 6,97 (1H,
dt, J=8,24, 2,44 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,85, 2,44 Hz), 4,51 (2H, d,
J=6,10 Hz), 4,00 (4H, s), 3,70-3,76 (4H, m),
3,65-3,70 (2H, m), 3,49-3,54 (2H,
m), 1,55 (6H, s). RMN-^{13}C (125,77 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 167,91, 163,68, 157,86, 153,48, 151,71,
150,51, 150,42, 146,31, 131,58, 131,50, 125,83, 125,59, 113,84,
113,67, 111,03, 110,84, 75,93, 66,59, 66,52, 58,22, 45,17, 44,41,
43,16, 37,70, 27,95. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{22}H_{26}N_{4}O_{7}F: 477,17856; encontrado:
477,1788.
N-[[4-Fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y
(4-fluoro-2-(metiltio)fenil)metanamina
según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos
1, 19 y 20. Sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,88 (1H, a), 8,03 (1H, t, J=6,04 Hz), 7,28 (1H, dd,
J=8,42, 5,85 Hz), 6,93 (1H, dd, J=9,51, 2,20 Hz), 6,81 (1H, dt,
J=8,23, 2,56 Hz), 4,58 (2H, d, J=6,22 Hz), 3,98 (4H, s), 2,49 (3H,
s), 1,55 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para
C_{18}H_{21}FN_{3}O_{4}S (M+H) 394,1237, encontrado
394,1218.
N-[[4-Fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (132 mg, 0,6
mmol; 77%, Aldrich) a una solución del ejemplo 100,
N-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(158 mg,10,4 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y se agitó la mezcla
a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de retirar el
disolvente a vacío, se trituró el residuo con dietiléter. Se
purificó el polvo bruto mediante cromatografía en columna en fase
inversa (YMC, ODS, 8% CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de
CF_{3}CO_{2}H), proporcionando 32 mg (0,075 mmol, rendimiento
19%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco después
de trituración con dietiléter y 35 mg (0,086 mmol, rendimiento 21%)
del sulfóxido correspondiente. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,71 (1H, s), 8,58 (1H, t, J=6,04 Hz), 7,73 (1H, dd,
J=8,23, 2,74 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,42, 5,12 Hz), 7,32 (1H, dt,
J=8,05, 2,93 Hz), 4,79 (2H, d, J=6,95 Hz), 3,97 (4H, s), 3,15 (3H,
s), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para
C_{18}H_{19}FN_{3}O_{6}S (M-H) 424,0979,
encontrado 424,0973.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-(metilsulfinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Formada en la reacción descrita para el ejemplo 101. RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,73 (1H, s), 8,19 (1H, t,
J=6,59 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,05, 2,93 Hz), 7,47 (1H, dd, J=8,42,
5,12 Hz), 7,16 (1H, dt, J=8,14, 2,74 Hz), 4,57-4,81
(2H, m), 3,99 (4H, s), 2,80 (3H, s), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc.
para C_{18}H_{21}FN_{3}O_{5}S (M-H)
410,1196, encontrado 410,1194.
N-[[4-Fluoro-2-(S-metilsulfinimidoil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][[1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadieron azidoformiato de terc-butilo
(115 mg, 0,8 mmol; preparado siguiendo el procedimiento descrito en
Organic Synthesis 1979, 50, 9-12) y cloruro
ferroso (FeCl_{2}, 50 mg) a una solución del ejemplo 100,
N-[[4-fluoro-2-(metiltio)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(245 mg, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se agitó la mezcla
resultante durante 18 h. Se diluyó la mezcla con diclorometano, se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró,
proporcionando 450 mg de
4-fluoro-2-(N-terc-butoxicarbonil-S-metil)sulfinimidoilbencilamida
del ácido
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxílico
en forma de una goma oscura; CL/EM m/z 509 (M+H).
Se agitó una solución de este material (100 mg)
en CF_{3}CO_{2}H (1 ml), se agitó durante 20 min y después se
concentró. Se purificó el residuo mediante HPLC en fase inversa
C-18 (YMC ODS, 5-10% de
CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H),
proporcionando 15 mg (0,037 mmol, rendimiento 21%) del compuesto del
título en forma de la sal de ácido trifluoracético correspondiente.
RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm:
11,62 (1H, s), 9,57 (1H, t, J=6,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J=8,8, 1,8
Hz), 7,62-7,71 (2H, m), 4,58-4,82
(2H, m), 3,97 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,82 (2H, t, J=4,8 Hz), 3,37 (3H,
s), 1,57 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para
C_{18}H_{22}FN_{4}O_{4}S (M+H) 409,1346, encontrado
409,1333.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[3-[3-(trifluorometil)-3-diaziridinil]fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y
(4-(diaziridin-3-il)fenil)metanamina
(formada en la preparación del intermedio 66) según los
procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y
20. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,89 (1H, s), 7,81 (1H, t, J=6,0 Hz),
7,52-7,59 (2H, m), 7,38-7,44 (2H,
m), 4,63 (2H, d, J=6,2 Hz), 4,00 (4H, s), 2,78 (1H, d, J=7,3 Hz),
2,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 1,51-1,57 (6H, m); EMAR
(ESI) calc. para C_{19}H_{21}F_{3}N_{5}O_{4} (M+H)
440,1546, encontrado 440,1537.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[3-[3-(trifluorometil)-3H-diazirin-3-il]fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y el intermedio 66,
(3-(3-(trifluorometil)diaziridin-3-il)fenil)metanamina,
según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos
1, 19 y 20. Sólido blanco; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,86 (1H, s), 7,73-7,84 (1H, m),
7,35-7,40 (2H, m), 7,11-7,17 (1H, m,
J=2,9 Hz), 7,08-7,11 (1H, m), 4,60 (2H, d, J=6,2
Hz), 4,00 (4H, s), 1,55 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para
C_{19}H_{19}F_{3}N_{5}O_{4} (M+H) 438,1389, encontrado
438,1371.
N-[[4-Fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y el intermedio 59, clorhidrato de
(4-fluoro-2-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina
según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos
1, 19 y 20. (Solido blanco); RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 12,01 (1H, s), 9,24 (1H, t, J=6,8 Hz), 7,75 (1H, dd,
J=9,5, 2,6 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,4, 5,5 Hz), 7,15 (1H, dt, J=8,2,
2,6 Hz), 4,70 (2H, d, J=7,0 Hz), 4,45 (3H, s), 3,96 (4H, s), 1,53
(6H, s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{21}FN_{7}O_{4} (M+H)
430,1639, encontrado 430,1649.
N-[[4-Fluoro-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y el intermedio 62, clorhidrato de
(4-fluoro-2-(1-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil)metanamina,
según los procedimientos descritos para la síntesis de los ejemplos
1, 19 y 20. Sólido blanquecino; RMN de ^{1}H (500 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 11,83 (1H, s), 9,17 (1H, t, J=5,8 Hz),
7,75 (1H, dd, J=8,4, 5,7 Hz), 7,30 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,14 (1H, d,
J=7,9 Hz), 4,43 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,14-4,16 (3H,
m), 4,00 (4H, s), 1,67 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para
C_{19}H_{21}FN_{7}O_{4} (M+H) 430,1639, encontrado
430,1619.
Ejemplos
108-112
Los ejemplos 108-112 pueden
prepararse a partir del intermedio 25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo y las aminas indicadas según los procedimientos descritos
para la síntesis de los ejemplos 1, 19 y 20.
Ejemplo
108
N-[[2-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
48,
2-(aminometil)-5-fluoro-N,N-dimetilbencenosulfonamida.
Sólido blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,83 (1H, s), 8,64 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,68 (1H, dd, J=8,6, 5,5
Hz), 7,50 (1H, dd, J=8,2, 2,8 Hz), 7,26-7,30 (1H,
m), 4,80 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,99 (4H, s), 2,91 (6H, s), 1,58 (6H,
s); EMAR (ESI) calc. para C_{19}H_{24}FN_{4}O_{6}S (M+H)
455,1401, encontrado 455,1402.
Ejemplo
109
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)sulfonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del titulo puede prepararse a partir del intermedio
52, clorhidrato de
2-(aminometil)-5-fluoro-N-metilbencenosulfonamida.
Sólido blanquecino; RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,69 (1H, s), 8,55 (1H, a), 7,58-7,67 (2H,
m), 7,24-7,29 (1H, m), 4,87-4,97
(1H, a), 4,82 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,97 (4H, s), 2,71 (3H, d, J=4,4
Hz), 1,56 (6H, s); EMAR (ESI) calc. para
C_{18}H_{22}FN_{4}O_{6}S (M+H) 441,1244, encontrado
441,1237.
Ejemplo
110
N-[[2-(Aminosulfonil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
56, clorhidrato de
2-(aminometil)-5-fluorobencenosulfonamida.
Sólido blanquecino, RMN de ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm: 11,92 (1H, s), 9,33 (1H,
t, J=6,4 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz),
7,41-7,52 (2H, m), 4,89 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,98 (2H,
t, J=4,9 Hz), 3,83 (2H, t, J=4,9 Hz), 3,37 (2H, a), 1,55 (6H, s);
EMAR (ESI) calc. para C_{17}H_{20}FN_{4}O_{6}S (M+H)
427,1088, encontrado 427,1082.
Ejemplo
111
N-[[2-(1-Azetidinilsulfonil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de
(2-(azetidin-1-ilsulfonil)-4-fluorofenil)metanamina,
que se sintetizó según los procedimientos usados para preparar el
intermedio 48. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm 11,86 (1H, s), 8,57 (1H, t, J=6,3 Hz),
7,65-7,72 (2H, m), 7,26-7,31 (1H,
m), 4,82 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,99 (4H, s), 3,96 (4H, t, J=1,8 Hz),
2,23-2,32 (2H, m), 1,58 (6H, s); EMAR (ESI) calc.
para C_{20}H_{24}FN_{4}O_{6}S (M+H) 467,1401, encontrado
467,1398.
Ejemplo
112
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Preparada según el procedimiento descrito para la síntesis del
ejemplo 100. Sólido blanco, RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 1,55 (6H, s), 2,50 (3H, s), 3,98 (4H, s), 4,65 (2H, d,
J=6,6 Hz), 7,1-7,4 (3H, m), 8,11 (1H, t, J=5,9 Hz),
11,94 (1H, s); CL/EM m/z 376 (M+H).
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metilsulfinil)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (69 mg, 0,3
mmol; 77%, Aldrich) a una solución del ejemplo 112,
4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(112 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó la mezcla
durante 5 min. Después de retirar el disolvente a vacío, se
purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa (YMC,
ODS, 8-15% de
CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H),
proporcionando 58 mg (0,16 mmol, rendimiento 53%) del compuesto del
título en forma de un polvo blanco después de trituración con
dietiléter. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 1,56
(6H, s), 2,80 (3H, s), 3,98 (4H, s), 4,60-4,94 (2H,
m), 7,38-7,61 (3H, m), 7,65-7,89
(1H, m), 8,34 (1H, t, J=6,4 Hz), 11,82 (1H, s). EMAR (ESI) calc.
para C_{18}H_{22}N_{3}O_{5}S (M+H) 392,1280, encontrado
392,1281.
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (140 mg, 0,62
mmol; 77%, Aldrich) a una solución del ejemplo 112,
4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metiltio)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(112 mg, 0,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se agitó la mezcla
durante 20 horas. Después de retirar el disolvente a vacío, se
purificó el residuo mediante HPLC preparativa en fase inversa (YMC,
ODS, 15% CH_{3}CN/H_{2}O-0,1%
CF_{3}CO_{2}H), proporcionando 61 mg (0,15 mmol, rendimiento
50%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco después
de trituración con dietiléter. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 1,56 (6H, s), 3,14 (3H, s), 3,96 (4H, s), 4,83 (2H,
d, J=7,0 Hz), 7,39-7,57 (1H, m),
7,60-7,68 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=8,4 Hz), 8,65
(1H, t, J=7,0 Hz), 11,78 (1H, s a). EMAR (ESI) calc. para
C_{18}H_{22}N_{3}O_{6}S (M+H) 408,1229, encontrado
408,1217.
Ejemplos
115-116
Los ejemplos 115-116 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados mediante
hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
Ejemplo
115
N-[[4-Fluoro-2-(2-tiazolilamino)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
163,
N-(4-fluoro-2-(tiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 11,97 (1H, s a), 9,72 (1H, s a), 9,39 (1H, t, J = 6,3 Hz),
8,14 (1H, dd, J = 2,5, 12,0 Hz), 7,31-7,28 (2H, m),
6,99 (1H, d, J = 3,8 Hz), 6,84 (1H, ddd(dt), J = 2,5, 8,3
Hz), 4,52 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,96-3,94 (2H, m),
3,82-3,79 (2H, m), 1,54 (6H, s). CL/EM (^{+}ESI,
M+H^{+}) m/z 446. EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{20}H_{21}FN_{5}O_{4}S [M+H^{+}]: 446,1298; encontrado:
446,1292.
Ejemplo
116
N-[[4-Fluoro-2-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
164,
N-(4-fluoro-2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 11,97 (1H, s a), 9,66 (1H, s a), 9,37 (1H, t a, J = 6,1 Hz),
7,99 (1H, d a), 7,29 (1H, t a, J = 7,1 Hz), 6,88 (1H,
ddd(dt), J = 2,5, 8,0 Hz), 4,52 (2H, d,
J = 6,1 Hz), 3,97-3,94 (2H, m), 3,82-3,80 (2H, m), 2,55 (3H, s), 1,54 (6H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 461. EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4}S [M+H^{+}]: 461,1407; encontrado: 461,1425.
J = 6,1 Hz), 3,97-3,94 (2H, m), 3,82-3,80 (2H, m), 2,55 (3H, s), 1,54 (6H, s); CL/EM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z 461. EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{20}H_{22}FN_{6}O_{4}S [M+H^{+}]: 461,1407; encontrado: 461,1425.
N-[[4-Fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
Se agitó una solución del intermedio 33,
2-(2-(3-cloropropoxi)propan-2-il)-5-hidroxi-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-carboxilato
de etilo, (0,208 g, 0,65 mmol) en dimetilformamida anhidra (2 ml)
con carbonato de potasio anhidro (0,366 g, 2,6 mmol) a 60ºC durante
16 horas. Se trató esto con el intermedio 69, clorhidrato de
(4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina,
(0,451 g, 2,08 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y se
continuó la agitación a 100ºC durante 16 horas. Se retiró el
disolvente mediante rotavapor y se purificó mediante HPLC
preparativa en fase inversa (C18, 10%-35% de
CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de ácido trifluoroacético).
Se combinaron las fracciones que contenían producto y se
concentraron mediante rotavapor. Se extrajo la solución acuosa
resultante con acetato de etilo (2 x 50 ml) y se secaron las
fracciones orgánicas combinadas (sulfato de sodio), se filtraron y
se concentraron hasta sequedad. Se trituró el residuo resultante
con un volumen mínimo de etanol al 95% y se recogió el sólido
mediante filtración, dando 103 mg (0,24 mmol, rendimiento 37%) del
compuesto del título en forma de un sólido blanco: RMN de ^{1}H
(500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,96 (1H, s a), 8,83 (1H, t,
J=6,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J=8,5, 6,1
Hz), 7,21 (1H, dt, J=8,2, 2,6 Hz), 7,11 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz),
4,55 (2H, a), 4,44 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,67 (2H, t, J=6,4 Hz),
1,91-1,97 (2H, p, J=6,10 Hz), 1,63 (6H, s).
RMN-^{13}C (125,76 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
167,97, 163,19, 161,20, 158,28, 153,35, 152,90, 147,34, 143,94,
136,89, 134,45, 134,37, 128,65, 128,62, 125,01, 117,09, 116,93,
112,42, 112,23, 82,46, 60,88, 39,13, 38,56, 27,73, 27,36. EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{22}N_{6}O_{4}F:
429,16867; encontrado: 429,1687. Anal calc. para
C_{20}H_{21}N_{6}O_{4}F\cdot0,06 H_{2}O: C, 55,93; H,
4,96; N, 19,57, F, 4,42; encontrado: C, 55,80; H, 5,14; N, 19,74,
F, 4,46.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]-oxazepin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
148,
N-(4-fluoro-2-(metilcarbamoil)bencil)-3-(benciloxi)-10,10-dimetil-4-oxo-6,7,8,10-tetrahidro-4H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida
según el procedimiento descrito para el ejemplo 46. Polvo blanco;
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta
ppm: 12,17 (1H, s), 9,23 (1H, t, J=6,4 Hz), 8,56 (1H, c, J=4,3 Hz),
7,41 (1H, dd, J=8,6, 5,8 Hz), 7,34 (1H, dd, J=9,2, 2,8 Hz), 7,30
(1H, dt, J=8,6, 2,8 Hz), 4,55 (2H, d, J=6,4 Hz), 4,37 (2H, a), 3,64
(2H, t, J=6,4 Hz), 2,80 (3H, d, J=4,6 Hz),
1,80-1,86 (2H, m), 1,57 (6H, s); EMAR
[M+H]^{+} calc. para C_{20}H_{23}N_{4}O_{5}F:
419,17308; encontrado: 419,1713.
\vskip1.000000\baselineskip
9,9-Dietil-N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
31,
9,9-dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, y el intermedio 69, clorhidrato de
(4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina,
según los procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20.
Polvo blanco; RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,89 (1H, s a), 8,81 (1H, t, J=6,6 Hz), 8,46 (1H, s), 8,15 (1H, s),
7,69 (1H, dd, J=8,6, 5,8 Hz), 7,22 (1H, dt, J=8,2, 2,6 Hz), 7,12
(1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 4,45 (2H, d, J=6,7 Hz),
3,95-4,02 (4H, m), 1,95-2,03 (2H,
m), 1,87-1,96 (2H, m), 0,86 (6H, t, J=7,5 Hz).
RMN-^{13}C (125,76 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
167,98, 163,19, 161,20, 157,88, 152,81, 151,29, 146,05, 143,97,
137,00, 136,93, 134,28, 134,21, 128,62, 128,59, 125,85, 117,10,
116,94, 112,58, 112,38, 80,93, 58,63, 43,02, 39,20, 31,43, 7,86.
EMAR [M+H]^{+} calc. para C_{21}H_{24}N_{6}O_{4}F:
443,18432; encontrado: 443,1845.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9,9-Dietil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del intermedio 31,
9,9-dietil-3-hidroxi-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, (0,228 g, 0,77 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 ml)
con carbonato de potasio anhidro (0,279 g, 2,0 mmol) seguido de
bromuro de bencilo (0,145 g, 0,85 mmol), y se agitó la mezcla
durante 16 horas. Se trató la mezcla con hidróxido de litio (0,042
g, 1,75 mmol) y agua (2 ml) y se agitó durante 20 horas. Se diluyó
la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se llevó a pH 1 con ácido
clorhídrico 6 N. Se extrajo el producto bruto con acetato de etilo
(2 x 30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas (sulfato de
sodio), se filtraron y se concentraron hasta sequedad.
Se trató una solución de este material en
dimetilformamida anhidra (4 ml) con HATU (0,32 g, 0,83 mmol) y se
agitó durante 10 minutos. Se trató la mezcla de reacción con el
intermedio 39, sal de ácido trifluoroacético de
2-aminometil-5-fluoro-N-metilbenzamida,
(0,281 g, 0,94 mmol), seguido de dimetilaminopiridina, DMAP, (0,140
g, 1,125 mmol), y se agitó a 60ºC durante 3 horas. Se retiró el
disolvente mediante rotavapor y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con 50% a 60% de
acetato de etilo en hexanos. Se combinaron las fracciones que
contenían el producto y se concentraron hasta sequedad, lo que dio
un sólido vidrioso blanco. Se secó adicionalmente una muestra (de
aproximadamente 10 mg) a vacío, y se usó el resto en la siguiente
reacción: RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 8,47
(1H, t, J=6,2 Hz), 7,36-7,45 (3H, m),
7,23-7,27 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J=8,8, 2,9 Hz),
7,04 (1H, dt, J=8,3, 2,7 Hz), 6,60-6,69 (1H, a),
5,25 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,94 (4H, s), 2,95 (3H, d,
J=5,1 Hz), 1,90-2,02 (5H, m),
0,75-0,82 (6H, m).
Se agitó durante 2 horas una solución del
compuesto anterior en diclorometano (5 ml) y ácido trifluoroacético
(50 ml). Se retiró el disolvente y se purificó el producto bruto
mediante HPLC preparativa en fase inversa (columna
C-18, 10% a 40% de
CH_{3}CN/H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H). Se
combinaron las fracciones que contenían producto y se concentraron
a vacío. Se extrajo la suspensión acuosa resultante con
diclorometano (4 x 100 ml) y se secaron los extractos orgánicos
combinados (sulfato de sodio), se filtraron y se concentraron hasta
sequedad. Se recristalizó el residuo con etanol/H_{2}O,
proporcionando 0,012 g (0,028 mmol, rendimiento 4%) del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz,
DMSO-D_{6}) \delta ppm: 12,10 (1H, s), 9,30
(1H, t, J=6,4 Hz), 8,52 (1H, m), 7,39 (1H, dd, J=8,4, 5,7 Hz),
7,26-7,35 (2H, m), 4,57 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,94
(2H, t, J=4,9 Hz), 3,84 (2H, t, J=4,9 Hz), 2,79 (3H, d, J=4,6 Hz),
1,99-2,09 (2H, m), 1,81-1,91 (2H,
m), 0,77 (6H, t, J=7,3 Hz). RMN-^{13}C (125,76
MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm: 167,86, 167,57,
159,65, 156,86, 151,21, 145,10, 137,26, 137,21, 132,52, 130,75,
130,68, 125,39, 116,69, 116,52, 114,71, 114,53, 80,04, 57,60,
42,62, 40,05, 30,04, 26,03, 7,47. EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{21}H_{26}N_{4}O_{5}F: 433,18873; encontrado:
433,1872.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
121-130
Los ejemplos 121-130 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados según los
procedimientos descritos para los ejemplos 121 y 122. Como
alternativa, los ejemplos pueden formarse tratando los intermedios
indicados con ácido trifluoroacético.
\newpage
Ejemplo
121
N-[[4-Fluoro-2-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió paladio (al 10% sobre carbón) (30 mg) al intermedio 145,
N-(4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona,
(100 mg, 0,187 mmol) en acetato de etilo (10 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC en atmósfera de hidrógeno (bombona)
durante 3 h. Se retiró el catalizador mediante filtración con
Celite. Se concentró el filtrado a vacío, se trituró el residuo
resultante con dietiléter (10 ml) y se secó a vacío, proporcionando
37 mg (45% de rendimiento) del compuesto del título. IR (KBr,
cm^{-1}) 3397, 2943, 1636, 1539, 1173. RMN de ^{1}H 400 MHz
(MeOD) \delta ppm: 7,51 (1H, dd, (t), J =7,0 Hz), 7,11 (2H, m),
4,70 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,24 (1H, d, J =15,3 Hz), 4,05 (2H, m),
3,96 (2H, m), 3,73 (1H, m), 3,62 (1H, m), 2,63-2,48
(2H, m), 203 (4H, s ancho), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+}
m/z 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió paladio (al 10% sobre carbón) (30 mg) al intermedio 161,
N-(4-fluoro-2-(2-oxopiperidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-4(9H)-ona
(100 mg, 0,187 mmol) en acetato de etilo (10 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC en atmósfera de hidrógeno (bombona)
durante 3 h. Se retiró el catalizador mediante filtración con
Celite. Se concentró el filtrado a vacío y se trituró el residuo
resultante con dietiléter (10 ml) y se secó a vacío, proporcionando
37 mg (45%) del compuesto del título. IR (KBr, cm^{-1}) 3397,
2943, 1636, 1539, 1173. RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm:
7,51 (1H, dd, (t), J =7,0 Hz), 7,11 (2H, m), 4,70 (1H, d, J = 15,3
Hz), 4,24 (1H, d, J =15,3 Hz), 4,05 (2H, m), 3,96 (2H, m), 3,73
(1H, m), 3,62 (1H, m), 2,63-2,48 (2H, m), 2,03 (4H,
s ancho), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 445.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-1-azetidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
162,
N-(2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 12,15 (1H, s a),
9,65 (1H, s a), 7,33-7,20 (4H, m), 4,54 (2H, d, J =
6,6 Hz), 3,96-3,94 (2H, m),
3,82-3,79 (2H, m), 3,76 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,10
(2H, t, J = 4,3 Hz), 1,53 (6H, s); CLEM (^{+}ESI, M+H^{+}) m/z
399.
Ejemplo
124
N-[[4-Fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
159,
N-(4-fluoro-2-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
IR (KBr, cm^{-1}) 3432, 2980, 1689, 1543, 1183. RMN de ^{1}H
400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,53 (1H, dd, J = 9,2, 6,3 Hz), 7,11
(2H, m), 4,52 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,96 (2H, m), 3,87
(2H, t, J = 7,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,26 (2H, m), 1,6
(6H, s). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{21}H_{24}FN_{4}O_{5} [MH-H^{+}]:
431,1731; encontrado: 431,1714.
Ejemplo
125
N-[[4-Fluoro-2-(hexahidro-2-oxo-1H-azepin-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
160,
N-(4-fluoro-2-(2-oxoazepan-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
IR (KBr, cm^{-1}) 3392, 2934, 1646, 1522, 1292. RMN de ^{1}H
400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,50 (1H, s ancho), 7,06 (1H, s
ancho), 7,01 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,64 (1H, d, J_{AB} = 15,0 Hz),
4,31 (1H, d, J_{AB} = 15 Hz), 4,04 (2H, m), 3,96 (3H, m), 3,66
(1H, m), 2,86 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,03-1180 (6H,
m), 1,62 (6H, s), (2H, m). CL/EM (M+H)^{+} m/z 459.
Ejemplo
126
N-(4-Fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
146,
N-(4-fluoro-2-(2-oxoazetidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
9,46 (d, J = 6,4 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,5, 6,4 Hz), 7,25 (1H, dd,
J = 10,2, 2,6 Hz), 7,08 (1H, td, J = 8,5, 2,6 Hz), 6,90 (1H, m),
4,52 (2H, d, J = 6,4 Hz), 3,96 (2H, t, J = 5,0 Hz),
3,83-3,77 (4H, m), 3,11 (2H, t, J = 5,0 Hz), 1,53
(6H, s); CL/EM (M+H)^{+} m/z 417.
Ejemplo
127
N-(4-Fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
165,
N-(4-fluoro-2-(2-oxooxazolidin-3-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 12,12 (1H, s), 9,34 (1H, t, J = 6,2 Hz), 7,41 (1H, m), 7,23
(1H, td, J = 8,6, 2,5 Hz), 4,48 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 7,7 Hz),
3,97 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,83 (2H, t, J = 5,0 Hz), 1,55 (6H, s).
CL/EM (M+H)^{+} m/z 433.
Ejemplo
128
N-[[4-Fluoro-2-[(2R)-2-(hidroximetil)-5-oxo-1-pirrolidinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
192,
(R)-N-(4-fluoro-2-(2-(hidroximetil)-5-oxopirrolidin-1-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
IR (KBr, cm^{-1}) 3441, 2979, 1684, 1540, 1172. RMN de ^{1}H
400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,56 (1H, m), 7,15 (2H, m),
4,86-4,31 (3H, m), 4,06 (2H, t, 5,0 Hz), 3,98 (2H,
t, 5,0 Hz), 3,57 (2H, s ancho), 2,72-2,55 (2H, m),
2,41 (1H, m), 2,25 (1H, m), 1,62 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+}
m/z 461.
Ejemplo
129
N-[[2-[(2R)-2-[(Acetiloxi)metil]-5-oxo-1-pirrolidinil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
193, acetato de
(R)-(1-(2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenil)-5-oxopirrolidin-2-il)metilo.
RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,58 (1H, m),
7,21-7,04 (2H, m), 5,24 (2H, s),
4,66-4,21 (3H, m), 4,02-3,92 (5H,
m), 2,73-2,34 (3H, m), 2,23-1,61
(5H, m), 1,60 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-[(2S)-2-(hidroximetil)-5-oxo-1-pirrolidinil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
167,
(S)-N-(2-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO) \delta ppm: 7,36 (1H, m), 7,18 (2H,
m), 5,07 (1H, s ancho), 4,66-4,11 (3H, m), 3,95
(2H, t, 5,1 Hz), 3,80 (2H, t, 5,1 Hz), 3,39 (2H, s), 2,43 (1H, m),
2,25 (1H, m), 2,08 (1H, m), 1,51 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+}
m/z 461.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(2-(2-((Dimetilamino)metil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadieron paladio (al 10%) sobre carbón (0,020 g) y formaldehído
(0,30 ml, 10 mmol) a una solución del intermedio 195,
(R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(0,050 g, 0,087 mmol) en MeOH (5 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a 23ºC en atmósfera de H_{2} (bombona) durante 5 h. Se
retiró entonces el paladio sobre carbón mediante filtración y se
evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa (YMC-Pack C-18),
proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 29% de
rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,56 (1H,
dd, J = 7,0 Hz), 7,30-7,17 (2H, m), 4,70 (2H, m),
4,15 (1H, d, J = 15,3 Hz), 4,07 (2H, m), 3,99 (2H, m,), 3,54 (1H,
m), 2,93 (6H, s), 2,84-2,64 (4H, m), 2,20 (1H, m),
1,65 (6H, s). EMAR calc. para C_{24}H_{31}N_{5}O_{5}F:
488,2309; encontrado 488,2328.
(R)-N-(2-(2-(Azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió CF_{3}CO_{2}H (1 ml) a 23ºC a una solución del
intermedio 195,
(R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(0,030 g, 0,052 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml). Se agitó la
mezcla de reacción a 23ºC durante 3 h. Se añadió entonces tolueno
(20 ml) y se evaporaron los disolventes a vacío. Se purificó el
residuo mediante HPLC preparativa (YMC-Pack
C-18), proporcionando el compuesto del título (0,008
g, 31%): RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,55 (1H, dd,
J = 6,6 Hz), 7,16 (2H, m), 4,47-4,24 (2H, m), 4,05
(2H, m), 3,98 (2H, m), 3,56 (2H, s), 2,70-2,45 (4H,
m), 2,11 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,61 (3H, s). EMAR calc. para
C_{22}H_{25}N_{7}O_{5}F: 486,1901; encontrado 486,1923.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(2-(2-(Aminometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir de la
hidrogenólisis (H_{2}, Pd-C al 10%) del intermedio
195,
(R)-N-(2-(2-(azidometil)-5-oxopirrolidin-1-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, MeOD) \delta ppm: 7,54 (1H, dd, J = 7,0
Hz), 7,25-7,13 (2H, m), 4,62 (2H, m), 4,17 (1H, d,
J =15,6 Hz), 4,07 (2H, m), 3,99 (2H, m,), 3,23 (2H, d, J = 3,1 Hz),
2,79-2,59 (3H, m), 2,14 (1H, m), 1,66 (6H, s). EMAR
calc. para C_{22}H_{27}N_{5}O_{5}F: 460,1996; encontrado
460.2014.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
134-136
Los ejemplos 134-136 pueden
prepararse a partir de los intermedios indicados mediante
hidrogenólisis o hidrólisis mediada por ácido trifluoroacético.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
N-[(2-Amino-4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxy-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
169,
N-(2-amino-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
IR (KBr, cm^{-1}) 3383, 2979, 1636, 1540, 1288. RMN de ^{1}H
400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,14 (1H, dd, J = 7,3 Hz),
6,44-6,31 (2H, m), 4,69 (1H, s ancho), 4,48 (2H, s
ancho), 4,03 (2H, t, J = 4,6 Hz), 3,95 (2H, t, J= 4,6 Hz), 1,62
(6H, s). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{17}H_{20}FN_{4}O_{4} [M+H^{+}]: 363,1469; encontrado:
363,1454.
Ejemplo
135
N-[[2-(Acetilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
189,
N-(2-acetamido-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,66 (1H, d ancho, J =
10,5 Hz), 7,40 (1H, t ancho, 6,5 Hz), 6,87 (1H, t ancho, J = 6,5
Hz), 4,55 (2H, m), 4,02 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,92 (2H, t, J = 5,0
Hz), 2,28 (3H, s), 1,62 (6H, s). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{19}H_{22}FN_{4}O_{5} [M+H^{+}]: 405,1574; encontrado:
405,1571.
Ejemplo
136
N-[[2-(Acetilmetilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
168,
N-(4-fluoro-2-(N-metilacetamido)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
IR (KBr, cm^{-1}) 3407, 2979, 1653, 1539, 1116. RMN de ^{1}H
400 MHz (MeOD) \delta ppm: 7,53 (1H, m),
7,24-7,06 (2H, m), 4,61-4,45 (2H,
m), 4,08 (2H, t, J = 5,1 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,40 (0,6H,
s), 3,25 (2,4H, s), 1,85 (2,4H, s), 1,81 (0,6H, s), 1,65 (2,4H, s),
1,64 (2,4H, s), 1,62 (1,2H, s). CL/EM (M+H)^{+} m/z
419.
\newpage
N-(2-(2,5-Dioxo-2H-pirrol-1(5H)-il)bencil)-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió anhídrido maleico (0,013 g, 0,131 mmol) a una solución de
N-(2-aminobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(0,050 g, 0,114 mmol) en ácido acético (1,5 ml) y se agitó la
mezcla de reacción en un tubo sellado a 115ºC durante 18 h. Se
evaporó el ácido acético a vacío y se purificó el residuo mediante
HPLC preparativa (YMC-Pack C-18),
proporcionando el compuesto del título (0,013 g, 27% de
rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
8,03 (1H, t ancho), 7,59 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,19 (1H, m), 6,92
(2H, s), 4,48 (2H, d, J = 6,1 Hz), 4,04 (4H, s), 1,62 (6H, s); EMAR
calc. para C_{21}H_{21}N_{4}O_{6}: 425,1461; encontrado
425,1451.
N-(Benzo[b]tien-7-ilmetil)-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió CF_{3}CO_{2}H (2 ml) a 23ºC al intermedio 147,
N-(benzo[b]tiofen-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(60 mg, 0,13 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante
1,5 h. Se añadió entonces tolueno (20 ml) y se evaporaron los
disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC
preparativa (YMC-Pack C-18),
proporcionando el compuesto del título (0,017 g, 34% de
rendimiento): RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,00
(1H, t ancho), 7,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,51-7,28
(3H, m), 4,93 (2H, d,
J = 3,9 Hz), 4,05 (4H, s), 1,58 (6H, s). EMAR calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O_{4}S: 386,1175; encontrado 386,1165.
J = 3,9 Hz), 4,05 (4H, s), 1,58 (6H, s). EMAR calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O_{4}S: 386,1175; encontrado 386,1165.
N-[(1,1-Dioxidobenzo[b]tien-7-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se añadió CF_{3}CO_{2}H (2 ml) a 23ºC al intermedio 196,
N-(benzo[b]tiofen-1,1-dion-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(0,080 g, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 23ºC durante
2,5 h. Se añadió después tolueno (20 ml) y se evaporaron los
disolventes a vacío. Se purificó el residuo mediante cristalización
con MeOH (10 ml), proporcionando el compuesto del título (0,037 g,
55% de rendimiento). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 11,87 (1H, s), 9,44 (1H, t,
J = 6,5 Hz), 7,65 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,0 Hz),
7,42-7,37 (2H, m), 4,84 (2H, d, J = 6,2 Hz), 3,99
(2H, t, 5,4 Hz), 3,85 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,59 (6H, s). EMAR calc.
para C_{19}H_{20}N_{3}O_{6}S: 418,1073; encontrado:
418,1078.
\newpage
N-[(2,3-Dihidro-1,1-dioxidobenzo[b]tien-7-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título se obtuvo a partir del intermedio 196,
N-(benzo[b]tiofen-1,1-dion-7-ilmetil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]-oxazin-2-carboxamida
mediante reducción con paladio sobre carbono (al 10%) en atmósfera
de H_{2}. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,65
(1H, s), 7,58-7,49 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 7,0
Hz), 4,86 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,99 (4H, s), 3,54 (2H, t, J = 6,8
Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,8), 1,61 (6H, s). CL/EM (M+H)^{+}
m/z 420.
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Ejemplos
141-146
Los ejemplos 141-146, enumerados
en la Tabla 9, pueden prepararse a partir del intermedio 25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, según los procedimientos descritos para los ejemplos 1,
19 y 20. Los compuestos de la tabla se caracterizaron mediante
CL/EM; (Xterra MS-C18, 4,6 X 50 mm); eluida con 10 a
100% de B, 4,5 min de gradiente, (A = H_{2}O-0,1%
de CF_{3}CO_{2}H, B =CH_{3}CN-0,1% de
CF_{3}CO_{2}H); caudal a 2,5 ml/min. Detección UV a 220 nm).
Los resultados de tiempo de retención de
producto (TR, minutos) y peso molecular (EM [(M+1]) se enumeran en
la tabla.
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N-[(2-Bromofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
25,
3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxilato
de etilo, y 2-bromobencilamina según los
procedimientos descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-D_{6}) \delta ppm: 1,58
(s, 1), 3,84 (t, 2), 3,98 (t, 2), 4,54 (d, 2), 7,25 (m, 2), 7,38
(m, 2), 7,64 (d, 1), 9,43 (m a, 1), 12,01 (s, 1).
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Ejemplos
148-200
Los ejemplos 148-200, enumerados
en la tabla 10, se sintetizaron según el siguiente procedimiento. Se
añadió Pd(Ph_{3}P)_{4} (30 mg, 25 \mumol) a un
recipiente de reacción de microondas que contenía una barra de
agitación, seguido de dioxano anhidro (0,5 ml). Se añadió a esto el
ejemplo 147,
N-[(2-bromofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida,
(50 \mumol), reactivo de ácido bórónico o éster boronato (200
\mumol), dioxano anhidro (0,5 ml) y solución acuosa 2 M de
K_{3}PO_{4} (0,25 ml). Se limpió el recipiente de reacción con
una descarga de nitrógeno, se tapó y se calentó a 120ºC durante 10
minutos en un reactor de microondas. Se filtró la mezcla de reacción
a través de un filtro de jeringuilla Whatman de 0,45 \mum y se
purificó el producto bruto usando HPLC preparativa (Xterra
MS-C 18, 30 X 50 mm); eluida con 30 a 100% de B, 8
min de gradiente, (A = NH_{4}OAc 10 mM (ac.), B = CH_{3}CN);
caudal a 30 ml/min. Detección UV a 220 nm), dando el compuesto del
título.
Los compuestos de la tabla se caracterizaron
mediante CL/EM; (Xterra MS-C 18, 4,6 X 50 mm);
eluida con 10 a 100% de B, gradiente de 4,5 min, (A =
H_{2}O-0,1% de CF_{3}CO_{2}H, B =
CH_{3}CN-0,1% de CF_{3}CO_{2}H); caudal a 2,5
ml/min. Detección UV a 220 nm). Los resultados de tiempo de
retención de producto (TR, minutos) y peso molecular observado (EM
[M+1]) se enumeran en la tabla.
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N-[(4-Fluoro-2,5-dibromofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se calentó a 100ºC durante 6 h una mecla de
(2,5-dibromo-4-fluorofenil)metanamina
(1 mmol), intermedio 25 (0,268 g, 1 mmol) y trietilamina (0,5 ml,
3,5 mmol) en etanol/dimetilformamida (1:1, 3 ml). Después de
enfriar, se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC
preparativa, proporcionando el compuesto del título (0,31 g, 62% de
rendimiento) en forma de un sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (500
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,72 (1H, s), 8,08 (1H, t, J = 6,1
Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 7,6 Hz), 4,61 (2H,
d, J = 6,4 Hz), 4,02 (4H, s), 1,59
(6H, s).
(6H, s).
N-[[4-Fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
Sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 11,77 (1H, s a), 8,55 (1H, t, J=6,3 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,1,
2,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,34 (1H, td, J=8,0, 2,6 Hz),
4,81 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,54 (2H, a), 3,65 (2H, t, J=6,1 Hz), 3,18
(3H, s), 1,93 (2H, m), 1,59 (6H, s); RMN-^{13}C
(126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,14, 163,14, 161,13, 158,23,
153,73, 147,26, 140,77, 140,72, 135,31, 135,25, 132,83, 132,80,
124,83, 121,69 121,52, 117,63, 117,43, 82,56, 60,80, 45,14, 40,24,
38,62, 27,76, 27,35. EMAR (ESI) calc. para
C_{19}H_{23}N_{3}O_{6}FS (M+H): 440,1292; encontrado:
440,1300. Anal. calc. para
C_{19}H_{22}N_{3}O_{6}FS\cdot0,06 H_{2}O: C 51,80, H
5,06, N 9,54, F 4,31; encontrado C 51,83, H 4,97, N 9,29, F
4,12.
9,9-Dietil-N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 11,74 (1H, s),
8,54 (1H, t, J=6,6 Hz), 7,75 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,71 (1H, dd,
J=8,5, 5,2 Hz), 7,34 (1H, td, J=8,0, 2,6 Hz), 4,82 (2H, d, J=7,0
Hz), 3,94-4,00 (4H, m), 3,17 (3H, s),
1,93-2,00 (2H, m), 1,84-1,92 (2H,
m), 0,83 (6H, t, J=7,3 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,26, 163,13, 161,11, 157,83, 151,66,
146,05, 140,69, 140,64, 135,13, 135,07, 132,80, 132,77, 125,63,
121,65, 121,48, 117,65, 117,45, 81,03, 58,51, 45,14, 43,08, 40,33,
31,38, 7,87. EMAR (ESI) calc. para C_{20}H_{25}N_{3}O_{6}FS
(M+H): 454,1448; encontrado: 454,1448. Anal. calc. para
C_{20}H_{24}N_{3}O_{6}FS: C 52,97, H 5,33, N 9,27, S 7,07;
encontrado: C 53,01, H 5,60, N 9,10, S 7,00.
N-[[2-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
Sólido naranja pálido. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,87 (1H, s a), 8,59 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,69 (1H,
dd, J=8,5, 5,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz), 7,26 (1H, td,
J=7,7, 3,2 Hz), 4,79 (2H, d, J=6,7 Hz), 4,53 (2H, a), 3,65 (2H, t,
J=6,1 Hz), 2,90 (6H, s), 1,89-1,96 (2H, m),
1,57-1,61 (6H, s); RMN-^{13}C
(126 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,03, 162,71, 160,70, 158,29,
153,57, 147,23, 138,51, 138,46, 135,30, 135,25, 132,70, 132,67,
124,99, 120,40, 120,24, 116,93, 116,73, 82,59, 60,79, 58,57, 40,26,
38,58, 37,59, 27,74, 27,36, 18,55. EMAR (ESI) calc. para
C_{20}H_{26}N_{4}O_{6}FS (M+H) 469,1557; encontrado
469,1557. Anal. calc. para
C_{20}H_{26}N_{4}O_{6}FS\cdotCH_{3}CH_{2}OH: C 51,29,
H 6,07, N 10,89, S 6,01, F 3,69; encontrado C 51,29, H 6,33, N
10,85, S 6,01, F 3,54.
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\vskip1.000000\baselineskip
N-[[2-[(Dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-9,9-dietil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido vidrioso blanco. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 11,85 (1H, a), 8,59 (1H, t, J=6,4 Hz), 7,68 (1H, dd,
J=8,5, 5,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J=8,2, 2,4 Hz),
7,24-7,30 (1H, m), 4,80 (2H, d, J=7,0 Hz),
3,94-4,01 (4H, m), 2,90 (6H, s),
1,93-2,01 (2H, m), 1,85-1,93 (2H,
m), 0,83 (6H, t, J=7,3 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,04, 162,70, 160,70, 158,06, 151,44,
145,95, 138,53, 138,49, 135,17, 135,12, 132,62, 132,59, 125,95,
120,37, 120,21, 116,87, 116,68, 81,08, 58,51, 43,11, 40,32, 37,58,
31,35, 7,87. EMAR (ESI) calc. para C_{21}H_{28}N_{4}O_{6}FS
(M+H) 483,1714; encontrado 483,1702. Anal. calc. para
C_{21}H_{27}N_{4}O_{6}FS\cdot0,15 CF_{3}CO_{2}H: C
51,20, H 5,48, N 11,21, F 5,51, S 6,42; encontrado: C 51,10, H
5,23, N 11,21, F 5,49, S 6,32.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,7,8,10-Tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
Sólido blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 12,18 (1H, s a), 8,14-8,25 (1H, a),
7,41-7,50 (2H, m), 7,31-7,39 (2H,
m), 4,96 (1H, dd, J=14,0, 8,9 Hz), 4,54 (2H, s a), 4,44 (1H, dd,
J=14,2, 3,2 Hz), 3,83-3,92 (1H, m), 3,65 (2H, a),
3,38-3,46 (1H, m), 3,18-3,28 (2H,
m), 2,32-2,42 (2H, m), 1,89-1,98
(4H, m), 1,55 (6H, d, J=15,9 Hz); RMN-^{13}C (126
MHz, CDCl_{3}) \delta ppm: 168,22, 158,38, 153,54, 147,32,
138,80, 137,00, 130,88, 129,47, 129,29, 127,68, 125,17, 82,60,
60,74, 54,15, 51,05, 39,11, 38,63, 27,76, 27,73, 27,36, 25,04,
24,32. EMAR (ESI) calc. para C_{22}H_{29}N_{4}O_{6}S (M+H):
477,1808; encontrado: 477,1794. Anal. calc. para
C_{22}H_{28}N_{4}O_{6}S\cdot0,5 CH_{3}CH_{2}OH: C
55,45, H 5,92, N 11,76, S 6,73; encontrado: C 55,36, H 6,11, N
11,46, S 6,48.
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dietil-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido cristalino blanquecino. RMN de ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 12,11 (1H, s a), 8,20 (1H, a),
7,42-7,48 (2H, m), 7,33-7,40 (2H,
m), 4,93 (1H, dd, J=14,2, 8,4 Hz), 4,45 (1H, dd, J=14,2, 3,8 Hz),
3,94-4,02 (4H, m), 3,87 (1H, ddd, J=13,0, 9,9, 3,7
Hz), 3,39-3,46 (1H, m), 3,15-3,24
(2H, m), 2,29-2,46 (2H, m),
1,79-2,04 (6H, m), 0,81 (3H, t, J=6,7 Hz), 0,78
(3H, t, J=7,3 Hz); RMN-^{13}C (126 MHz,
CDCl_{3}) \delta ppm: 168,25, 157,91, 151,43, 146,14, 139,14,
136,81, 130,79, 129,46, 129,25, 127,90, 125,96, 81,15, 58,55, 54,22,
51,09, 43,03, 39,57, 31,21, 25,03, 24,34, 7,82, 7,68. EMAR (ESI)
calc. para C_{23}H_{31}N_{4}O_{6}S (M+H): 491,1964;
encontrado: 491,1953. Anal. calc. para
C_{23}H_{30}N_{4}O_{6}S: C 56,12, H 6,48, N 10,91, S 6,24;
encontrado: C 56,14, H 6,44, N 11,07, S 6,05.
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-[2-(metiltio)etil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se agitó a 60ºC durante 1 h una solución del intermedio 141,
N-(4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9-(2-(metiltio)etil)-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
en 4 ml de CF_{3}CO_{2}H, después se concentró. Se disolvió el
residuo en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua, después se
concentró. La trituración con hexanos dio el compuesto del título en
forma de un sólido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 12,03 (1H, s), 7,75 (1H, m), 6,84-7,40 (4H, m),
4,39-4,72 (3H, m), 4,04-4,36 (2H,
m), 3,68-3,92 (2H, m), 2,49-2,73
(2H, m), 2,07-2,50 (2H, m), 2,02 (3H, s); EMAR (ESI)
calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{4}S (M+H): 394,1237,
encontrado: 394,1234.
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-[2-(metilsulfonil)etil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Se trató una solución del ejemplo 208,
N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9-[2-(metiltio)etil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida
(40 mg, 0,11 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} con ácido
m-cloroperbenzoico en exceso (100 mg, 0,4 mmol) y
se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se lavó la mezcla
de reacción con agua y se concentró. Se purificó el material bruto
mediante HPLC en fase inversa (C18, 12% de CH_{3}CN/H_{2}O). Se
concentraron las fracciones que contenían producto y se
liofilizaron, proporcionando 5 mg (12% de rendimiento) del compuesto
del título. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
12,10-12,27 (1H, s), 7,80-8,02 (1H,
m), 7,25-7,39 (2H, m), 6,90-7,09
(2H, m), 4,05-4,72 (5H, m),
3,73-3,99 (2H, m), 3,02-3,34 (2H,
m), 2,86-2,91 (3H, s), 2,35-2,78
(2H, m); EMAR (ESI) calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{6}S
(M+H): 426,1135, encontrado: 426,1143.
N-[[4-Fluoro-2-(3-metil-5-isoxazolil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
180,
N-(4-fluoro-2-(3-metilisoxazol-5-il)bencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidro-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,59 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,42 (3H, s, CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,74
(2H, d, J = 6,6 Hz, NCH_{2}), 6,40 (1H, s, aromático), 7,18 (1H,
m, aromático), 7,32 (1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático),
7,59 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,29 (1H, t
ancho, NH), 11,87 (1H, s, OH). EMAR (ESI^{+}) calculado para
C_{21}H_{22}FN_{4}O5 [M+H^{+}]: 429,1574; encontrado:
429,1584.
N-[[2-[(2Z)-3-Amino-1-oxo-2-butenil]-4-fluorofenil]metil]]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,63 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 2,11 (3H, s, CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,58
(2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 5,38 (1H, ancho, NH), 5,49 (1H, s,
CH), 7,09 (1H, m, aromático), 7,29 (1H, dd, J = 3,0 Hz y J = 9,1
Hz, aromático), 7,48 (1H, dd, J = 5,6 Hz y J = 8,6 Hz, aromático),
9,19 (1H, t ancho, NH), 10,26 (1H, ancho, NH), 12,21 (1H, s,
OH).
N-[[2-(3-Bromo-5-isoxazolil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
181,
N-(2-(3-bromoisoxazol-5-il)-4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,60 (6H, s, 2 x
CH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,74 (2H, d, J = 7,1 Hz,
NCH_{2}), 6,63 (1H, s, aromático), 7,24 (1H, m, aromático), 7,32
(1H, dd, J = 2,5 Hz y J = 9,1 Hz, aromático), 7,63 (1H, dd, J = 5,5
Hz y J = 8,6 Hz, aromático), 8,20 (1H, t ancho, NH), 11,77 (1H, s,
OH).
Éster
[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]dietílico
del ácido fosfónico. La hidrogenólisis del intermedio 187,
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato
de dietilo (0,089 g, 0,15 mmol) dio 0,065 g (90% de rendimiento)
del compuesto del título en forma de un sólido blanco: p.f.: 124ºC.
RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta ppm: 1,39 (6H, t, J =
7,1 Hz, 2 x CH_{3}), 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 4,02 (4H, s, 2 x
CH_{2}), 4,20 (4H, m, 2 x OCH_{2}), 4,78 (2H, d, J = 6,6 Hz,
NCH_{2}), 7,25 (1H, m, aromático), 7,49 (1H, m, aromático), 7,63
(1H, m, aromático), 9,12 (1H, t ancho, NH), 12,1 (1H, ancho, OH).
EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{21}H_{28}FN_{3}O_{7}P
[M+H^{+}]: 484,1649; encontrado: 484,1646.
N-[(4-Fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-N-metoxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
171,
N-(4-fluorobencil)-3-(benciloxi)-N-metoxi-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) \delta ppm:
(mezcla de diastereómeros) 1,52 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,59 (3H, s,
OCH_{3}), 3,89 (2H, ancho, CH_{2}), 4,01 (2H, ancho, CH_{2}),
4,68 y 4,91 (2H, ancho, NCH_{2}), 7,18 (2H, m, aromático), 7,43
(2H, m, aromático), 9,88 y 10,2 (1H, ancho, OH).
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
El compuesto del título puede prepararse a partir del intermedio
101. Sólido marrón pálido. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
\delta ppm: 12,11 (1H, s), 8,32-8,29 (1H, m),
7,46-7,42 (2H, m), 7,36-7,32 (2H,
m), 4,92 (1H, dd, J= 14,3, 8,8 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 14,1, 3,5
Hz), 3,97 (4H, s), 3,90-3,81 (1H, m),
3,47-3,37 (1H, m), 3,24-3,18 (2H,
m), 2,42-2,28 (2H, m), 1,97-1,86
(2H, m), 1,54 (3H, s), 1,50 (3H, s). EMAR [M+H]^{+} calc.
para C_{21}H_{27}N_{4}SO_{6}: 463,1651; encontrado:
463,1669. Anal. calc. para C_{21}H_{26}N_{4}SO_{6}: C,
54,53; H, 5,67; N, 12,11; S, 6,93; encontrado: C, 54,53; H, 5,41; N,
12,40; S, 6,69.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
Sólido blanco: RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta ppm:
11,94 (1H, s), 8,86 (1H, t, J= 6,2 Hz), 8,42 (1H, s), 8,16 (1H, s),
7,66 (1H, dd, J= 7,3, 1,8 Hz), 7,51-7,42 (2H, m),
7,35-7,32 (1H, m), 4,45 (2H, d, J= 6,6 Hz), 3,98
(4H, s), 1,59 (6H, s). EMAR [M+H]^{+} calc. para
C_{19}H_{21}N_{6}O_{4}: 397,1624; encontrado: 397,1609.
Anal. calc. para C_{19}H_{20}N_{6}O_{4}: C, 57,57; H, 5,08;
N, 21,20; encontrado: C, 57,40; H, 4,96; N, 21,09.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-(3-fenilpropil)pirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-D_{6}) \delta
ppm: 1,56 (s, 6H), 1,82-1,89 (m, 2 H), 2,62 (t,
J=7,48 Hz, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,82 (t, J=5,04 Hz, 2H), 3,97 (t,
J=5,04 Hz, 2H), 7,16-7,24 (m, 3H), 7,29 (m, 2H) 8,91
(s, 1H), 12,41 (s, 1H). Anal. calc. parar
C_{19}H_{23}N_{3}O_{4}: C, 63,85; H, 6,48; N, 11,75.
Encontrado: C, 63,56; H, 6,67; N, 12,01.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
218-259
Los ejemplos 218-259, en la
tabla 11, se prepararon usando procedimientos similares a los
descritos para los ejemplos 1, 19 y 20. Los compuestos se
caracterizaron mediante CL/EM con los valores de tiempo de retención
observado (TR, minutos) y peso molecular (EM [M+1]) enumerados en
la tabla.
\newpage
Ejemplos
260-278
Los ejemplos 260-278 se
prepararon según los procedimientos usados para la preparación de
los compuestos de la tabla 3 y se caracterizan mediante CL/EM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
260
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(4-morfolinil)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: Tiempo de retención de HPLC = 4,03 min, EM = [M+1]
415,23.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
261
Éster
4-[2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]-1,1-dimetiletílico
del ácido 1-piperazincarboxílico. CL/EM: tiempo
de retención de HPLC = 4,93 min, EM =
[M+1] 514,24.
[M+1] 514,24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
262
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(1-metiletioxi)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,66 min, EM = [M+1]
388,21.
\newpage
Ejemplo
263
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[3-(1-metiletoxi)fenil]metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 3,97 min. EM = [M+1]
4388,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
264
Éster
3-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]metílico
del ácido benzoico. CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 3,97
min, EM = [M+1] 388,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
265
N-[(4-Cianofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 3,59 min, EM = [M+1]
355,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
266
N-[(3-Cloro-2-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,47 min, EM = [M+1]
382,14.
\newpage
Ejemplo
267
N-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-5-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,15 min, EM = [M+1]
388,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
268
N-[(3,4-Dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-il)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,12 min, EM = [M+1]
402,21.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
269
N-[(2,5-Dimetilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,64 min, EM = [M+1]
358,22.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
270
N-[(5-Cloro-2-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,44 min, EM = [M+1]
382,15.
\newpage
Ejemplo
271
N-[(2,4-Diclorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,88 min, EM = [M+1]
398,11.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
272
N-[(4-Cloro-2-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,69 min, EM = [M+1]
378,17.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
273
N-[(2-Cloro-6-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,39 min, EM = [M+1]
382,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
274
N-[(6-Cloro-2-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,74 min, EM = [M+1]
396,14.
\newpage
Ejemplo
275
N-[(2,6-Difluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,49 min, EM = [M+1]
380,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
276
N-[(2,3-Difluoro-4-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,53 min, EM = [M+1]
380,18.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
277
N-[(4-Cloro-2-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,57 min, EM = [M+1]
382,13.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
278
N-[(2-Cloro-6-fluoro-3-metilfenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
CL/EM: tiempo de retención de HPLC = 4,68 min, EM = [M+1]
396,16.
4,6,7,9-Tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[(1-metil-1H-indol-4-il)metil]-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
ppm: 1,56 (s, 6), 6,79 (s, 3), 3,82 (m, 2), 3,97 (m, 2), 4,76 (d,
2), 6,62 (d, 1), 6,96 (d, 1), 7,12 (m, 1), 7,27-7,38
(m superpuesto, 2). EMAR [M+1] calc. para
C_{20}H_{23}N_{4}O_{4}, 383,1641; encontrado, 383,1717.
Anal. calc. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{4}: C, 62,81; H, 5,79;
N, 14,65. Encontrado: C, 62,88; H, 6,08; N, 13,56.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[[4-Fluoro-2-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida.
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta:
12,17 (1H, s), 9,28 (1H, s ancho), 7,37 (1H, dd, J = 8,2, 6,7 Hz),
7,23 (1H, dd, J =10,2, 2,4 Hz), 7,04 (1H, m), 4,51 (2H, s ancho),
4,35 (2H, s ancho), 3,79 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,62 (2H, m), 3,11
(2H, t, J = 4,4 Hz), 1,81 (2H, m), 1,55 (6H, s). CL/EM
(M+H)^{+} m/z 431.
\vskip1.000000\baselineskip
Éster
[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]dimetílico,
ácido fosfórico. La hidrogenación de
2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato
de dimetilo (0,030 g, 0,055 mmol) dio 0,018 g (72%) del compuesto
del título en forma de un sólido blanco. RMN de ^{1}H 400 MHz
(CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,63 (6H, s, 2 x CH_{3}), 3,84 (3H,
s, OCH_{3}), 3,87 (3H, s, OCH_{3}), 4,03 (4H, s, 2 x CH_{2}),
4,77 (2H, d, J = 6,5 Hz, NCH_{2}), 7,28 (1H, m, aromático), 7,47
(1H, m, aromático), 7,65 (1H, m, aromático), 9,0 (1H, t ancho, NH)
12,0 (1H, ancho, OH). EM (ESI^{+}) m/z 456 [M+H^{+}].
Éster
[5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]monoetílico
del ácido fosfónico. El compuesto del título puede prepararse a
partir del intermedio 188,
hidrógeno-2-((3-(benciloxi)-9,9-dimetil-4-oxo-4,6,7,9-tetrahidropirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamido)metil)-5-fluorofenilfosfonato
de etilo. RMN de ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3}) \delta (ppm): 1,32
(3H, t, J = 7,1 Hz, CH_{3}), 1,60 (6H, s,
2 x CH_{3}), 4,02 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,12 (2H, m, OCH_{2}), 4,83 (2H, ancho, NCH_{2}), 7,18 (1H, m, aromático), 7,54 (2H, m, aromático), 8,49 (1H, ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{24}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 456,1336; encontrado: 456,1353.
2 x CH_{3}), 4,02 (4H, s, 2 x CH_{2}), 4,12 (2H, m, OCH_{2}), 4,83 (2H, ancho, NCH_{2}), 7,18 (1H, m, aromático), 7,54 (2H, m, aromático), 8,49 (1H, ancho, NH). EMAR (ESI^{+}) calculado para C_{19}H_{24}FN_{3}O_{7}P [M+H^{+}]: 456,1336; encontrado: 456,1353.
Claims (26)
-
\global\parskip0.950000\baselineskip
1. Un compuesto de fórmula I492 en la que:R^{1} es alquilo C_{1-6}(Ar^{1}), alquilo C_{1-6}(Ar^{1})(CON(R^{8})(R^{9})), alquilo C_{1-6}(Ar^{1})(CO_{2}R^{14}), hidroxialquilo C_{1-6}(Ar^{1}) u oxialquilo C_{1-6}(Ar^{1});R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} u OR^{14};R^{3} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{5-7}, haloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}-tio, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), NHAr^{2}, N(R^{6})SO_{2}R^{7}, N(R^{6})COR^{7}, N(R^{6})CO_{2}R^{7}, OCOR^{7}, OCO_{2}R^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), OCH_{2}CO_{2}R^{7}, OCH_{2}CON(R^{8})(R^{9}), COR^{6}, CO_{2}R^{6}, CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, S(=N)R^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})_{2}, alquinilo C_{2-4}(R^{12}), R^{13}, Ar^{2} o Ar^{3};R^{4} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});R^{5} es hidrógeno, halo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6} o N(R^{6})(R^{6});R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};R^{7} es alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-7};R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}) o alquil C_{1-6}(dialquil C_{1-6}-amino);R^{9} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}) o alquil C_{1-6}(dialquil C_{1-6}-amino); oN(R^{8})(R^{9}) tomado conjuntamente es azetidinilo, pirrolidinilo, (R^{10})-piperidinilo, N-(R^{11})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o dioxotiazinilo;R^{10} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o hidroxialquilo C_{1-6};R^{11} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, COR_{6} o CO_{2}R^{6};R^{12} es hidrógeno, hidroxi, N(R^{6})(R^{6}), SO_{2}R^{7}, OSO_{2}R^{7} o dioxotiazinilo;R^{13} es azetidinonilo, pirrolidinonilo, valerolactamilo, caprolactamilo, maleimido, oxazolidonilo o dioxotiazinilo, y está sustituido con 0-1 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por hidroximetilo, acetoximetilo y aminometilo;R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};Ar^{1} es493 4930 Ar^{2} es tetrazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridinilo, hidroxipiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o indolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, bencilo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), CO_{2}R^{6}, CONHSO_{2}N(R^{6})(R^{6}), CONHSO_{2}N(R^{6})(fenilo) y CONHSO_{2}N(R^{6})(halofenilo);\global\parskip1.000000\baselineskip
Ar^{3} es fenilo sustituido con 0-2 sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-metilo, haloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, N(R^{8})(R^{9}), CON(R^{6})(R^{6}) y CH_{2}N(R^{8})(R^{9}) o es dioxolanilfenilo; yX-Y-Z es C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}; C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}, o C(R^{14})_{2}OC(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2}C(R^{14})_{2};o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. - 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es alquil C_{1-6}(Ar^{1}).
- 3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es
494 - 4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es
495 - 5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidrógeno.
- 6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidrógeno, halo, N(R^{8})(R^{9}), N(R^{6})COR^{7}, OCON(R^{8})(R^{9}), CON(R^{8})(R^{9}), SOR^{7}, SO_{2}R^{7}, SO_{2}N(R^{6})(R^{6}), PO(OR^{6})2, R^{13} o Ar^{2}.
- 7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es C(R^{14})_{2}OCH_{2}, C(R^{14})_{2}OCH_{2}CH_{2} o C(R^{14})_{2}
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}. - 8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que X-Y-Z es CH_{2}OCH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}, C(CH_{3})_{2}OCH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})_{2}OCH_{2}CH_{2}, CH_{2}OCH_{2}CH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})HOCH_{2}CH_{2}CH_{2} o C(CH_{3})_{2}
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}. - 9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido porN-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[2-[(dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-9,9-dietil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1-azetidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;9,9-dietil-N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-3-oxazolidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepina-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazina-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)carbonil]fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida;9,9-dietil-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-N-[[2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(1,2,3-tiadiazol-4-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4,7,8,10-tetrahidro-3-hidroxi-10,10-dimetil-4-oxo-6H-pirimido[2,1-c][1,4]oxazepin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(5-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(2-oxo-1-piperidinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[2-[(dimetilamino)sulfonil]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-[(metilamino)sulfonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[2-(acetilamino)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-[3-[(4-metil-1-piperazinil)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]-metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxopirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(4-morfolinilcarbonil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-[[(2-hidroxietil)amino]carbonil]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-[3-(4-morfolinilcarbonil)-1H-1,2,4-triazol-1-il]fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-N-[[2-(2-oxo-1-azetidinil)-fenil]metil]pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(1H-pirazol-5-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[2-[3-[(dimetilamino)carbonil]-1H-1,2,4-triazol-1-il]-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[3-fluoro-2-(tetrahidro-1,1-dioxido-2H-1,2-tiazin-2-il)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-N-[[2-(metilsulfonil)fenil]metil]-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;N-[[4-fluoro-2-(4-morfolinil)fenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida;éster 5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido-[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenílico del ácido N,N-dimetilcarbámico;N-[[2-(aminosulfonil)-4-fluorofenil]metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida; yéster dimetílico del ácido [5-fluoro-2-[[[(4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-il)carbonil]amino]metil]fenil]fosfónico;o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
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- 10. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
496 \vskip1.000000\baselineskip
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.\newpage
- 11. El compuesto de la reivindicación 1
497 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 12. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
498 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 13. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
499 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 14. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
500 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.\newpage
- 15. El compuesto de la reivindicación 1
501 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 16. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
502 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 17. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
503 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 18. El compuesto de la reivindicación 1
\vskip1.000000\baselineskip
504 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.\newpage
- 19. El compuesto de la reivindicación 1
505 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. - 20. Una composición útil para tratar infecciones por VIH que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 21. La composición de la reivindicación 20, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento de SIDA o infección por VIH, seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 22. La composición de la reivindicación 20, en la que el compuesto de la reivindicación 1 es N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
- 23. La composición de la reivindicación 22, que comprende adicionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH, y un portador farmacéuticamente aceptable.
- 24. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica para tratar una infección por VIH.
- 25. El uso de la reivindicación 24, que comprende adicionalmente usar al menos otro agente para el tratamiento de SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo constituido por inhibidores de transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, inhibidores de transcriptasa inversa de VIH no nucleosídicos, inhibidores de proteasa de VIH, inhibidores de la fusión de VIH, inhibidores de la unión de VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la gemación o maduración de VIH e inhibidores de integrasa de VIH.
- 26. El uso de la reivindicación 24 ó 25, en el que el compuesto es N-[(4-fluorofenil)metil]-4,6,7,9-tetrahidro-3-hidroxi-9,9-dimetil-4-oxo-pirimido[2,1-c][1,4]oxazin-2-carboxamida.
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