KR101097623B1

KR101097623B1 - Ｈｉｖ 인테그라제 억제제로서의 비시클릭 헤테로사이클

Info

Publication number: KR101097623B1
Application number: KR1020067027455A
Authority: KR
Inventors: 비. 나라시물루 나이두; 자크. 방빌; 프란시스 베를류; 티모시 피. 콘놀리; 마크 알. 크리스탈; 존 디. 마티스켈라; 칼 월렛; 서지 플라몬돈; 로저 레밀라드; 마가렛 이. 소렌손; 야스쯔구 우에다; 마이클 에이. 워커
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2011-12-22
Also published as: ATE412656T1; US20050267105A1; EP1749011A1; US7511037B2; NZ551282A; MXPA06013835A; DE602005010690D1; TW200600503A; PT1749011E; AU2005250356B2; AU2005250356C1; DK1749011T3; CA2568356C; KR20070039502A; PL1749011T3; SI1749011T1; RU2381228C2; TWI366567B; RS50700B; EP1749011B1

Abstract

본 발명은 HIV 인테그라제를 억제함으로써, 바이러스가 인간 DNA로 통합되는 것을 방지하는 일련의 시클릭 비시클릭 피리미디논 화합물을 포함한다. 이러한 작용은 상기 화합물을 HIV 감염 및 AIDS의 치료에 유용하도록 한다. 또한, 본 발명은 HIV에 감염된 환자를 치료하기 위한 제약 조성물 및 방법을 포함한다.

<화학식 Ｉ>

HIV 인테그라제 억제제, 피리미디논 화합물, HIV 감염, AIDS

Description

ＨＩＶ 인테그라제 억제제로서의 비시클릭 헤테로사이클 {BICYCLIC HETEROCYCLES AS HIV INTEGRASE INHIBITORS}

<관련 출원에 대한 상호 참조>

본 출원은 2004년 8월 20일자로 출원된 미국 가출원 제60/603,371호 및 2004년 5월 28일자로 출원된 제60/575,513호를 우선권으로 주장한다.

인간 면역결핍 바이러스 (HIV)는, 면역계의 파괴 및 생명을 위협하는 기회성 감염의 퇴치 불능을 특징으로 하는 치명적 질환인 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS)을 유발하는 병인체로 확인되었다. UNAIDS의 최근 통계 자료 (문헌 [Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998])에 따르면, 세계적으로 3천 3백만명이나 되는 사람들이 HIV에 감염되어 있다. 이미 수많은 사람들이 감염되었으며, HIV는 계속 확산되고 있다. 1998년을 기준으로 추정해보면, 그해에만 새로운 감염자가 6백만명에 가깝다. 같은 해, HIV 및 AIDS와 관련된 사망자는 약 250만명이었다.

현재, HIV 감염의 퇴치에 이용될 수 있는 수많은 항바이러스성 약물이 존재한다. 이러한 약물들은 이들이 표적으로 하는 바이러스 단백질 및 이들의 작용 방식을 기준으로 3가지 부류로 구분될 수 있다. 구체적으로, 사퀴나비르 (saquinavir), 인디나비르 (indinavir), 리토나비르 (ritonavir), 넬피나비르 (nelfinavir) 및 암프레나비르 (amprenavir)는 HIV에 의해 발현되는 아스파르틸 프로테아제의 경쟁적 억제제이다. 지도부딘 (Zidovudine), 디다노신 (didanosine), 스타부딘 (starvudine), 라미부딘 (lamivudine), 잘시타빈 (zalcitabine) 및 아바카비르 (abacavir)는 바이러스 cDNA의 합성을 중지시키는 기질 모방체로서 작용하는 뉴클레오시드 역전사효소 억제제이다. 또한, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 네바리핀 (nevaripine), 델라비르딘 (delavirdine) 및 에파비렌즈 (efavirenz)는 비경쟁적 메카니즘을 통해 바이러스 cDNA의 합성을 억제한다. 이들 약물은 단독으로 사용시, 바이러스 복제를 감소시키는 데 효과적이다. 그러나, HIV는 알려진 모든 작용제에 대해 내성을 쉽게 얻기 때문에 그 효과는 한시적일 뿐이다. 반면, 조합 요법은 수많은 환자에서 바이러스를 감소시키고 내성의 발생을 억제하는 데 매우 효과적인 것으로 입증되어 있다. 조합 요법이 널리 이용되고 있는 미국에서는 HIV-관련 사망자의 수가 감소되어 왔다 (문헌 [Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860]).

불행하게도, 모든 환자가 조합 요법에 대해 반응하지는 않으며, 상당수의 환자에서 이러한 요법이 실패한다. 사실상, 약 30 내지 50％의 환자에서 조합 요법이 결국 실패한다. 치료 실패는 대부분의 경우 바이러스의 내성의 발생으로 인한 것이다. 또한, 바이러스의 내성은 감염 과정 동안 HIV-1의 빠른 회전율 (turnover)이 바이러스의 높은 돌연변이율과 병합된 결과로 인해 유발된다. 이러한 상황에서, 충분하지 못한 약물 효능으로 인한 불완전한 바이러스 억제, 복잡한 약물 요법으로 인한 불량한 순응성, 및 바이러스 노출에 대한 내인성 약리학적 장벽은 내성이 발생하기 위한 풍족한 토대를 제공한다. 보다 우려되는 것은, 혈장 중 바이러스 수준이 심지어 검출가능한 수준 미만 (1 ml 당 복제체 50개 미만)으로 하락하는 경우에도 저수준의 복제가 계속됨을 시사하는 최근의 연구 결과이다 (문헌 [Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390]). 명백히, 바람직하게는 다른 바이러스 효소를 표적으로 하여 내성률을 감소시키고, 나아가 바이러스 복제를 억제하는 새로운 항바이러스제가 필요하다.

HIV는 3종의 효소, 즉 역전사효소, 아스파르틸 프로테아제 및 인테그라제를 발현한다. 3종 모두가 AIDS 및 HIV 감염의 치료를 위한 표적이다. HIV 인테그라제는 바이러스의 생활사에서 중요한 단계인, 바이러스의 cDNA가 숙주세포 게놈에 삽입되는 단계에서 촉매로 작용한다. 디케토산 화합물류에 속하는 HIV 인테그라제 억제제는 바이러스의 통합을 억제하고, 세포내 HIV-1 복제를 억제하였다 (문헌 [Hazuda et al. Science 2000, 287, 646]). 또한, 최근에는 AIDS 및 HIV 감염의 치료를 위한 HIV 인테그라제 억제제의 임상 시험이 허가되었다 (문헌 [Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101]).

본 발명은 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함하는 화학식 I의 화합물, 이의 제약 조성물, 및 HIV 인테그라제의 억제 및 HIV 또는 AIDS에 감염된 환자의 치료에서의 이들의 용도를 포함한다.

본 발명의 한 측면은 하기 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물이다.

식 중,

R¹은 C₁ _- ₆(Ar¹)알킬, C₁ _- ₆(Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))알킬, C₁ _- ₆(Ar¹)(CO₂R¹⁴)알킬, C₁ _-6(Ar¹)히드록시알킬 또는 C₁ _- ₆(Ar¹)옥시알킬이며;

R²는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 OR¹⁴이며;

R³은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆할로알콕시, N(R⁸)(R⁹), NHAr², N(R⁶)SO₂R⁷, N(R⁶)COR⁷, N(R⁶)CO₂R⁷, OCOR⁷, OCO₂R⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CO₂R⁷, OCH₂CON(R⁸)(R⁹), COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, C₂ _- ₄(R¹²)알키닐, R¹³, Ar² 또는 Ar³이며;

R⁴는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시 또는 N(R⁶)(R⁶)이며;

R⁵는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시 또는 N(R⁶)(R⁶)이며;

R⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이며;

R⁷은 C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이며;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆(C_1-6알콕시)알킬 또는 C₁ _-6(C₁ _- ₆디알킬아미노)알킬이며;

R⁹는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆(C_1-6알콕시)알킬 또는 C₁ _-6(C₁ _- ₆디알킬아미노)알킬이거나; 또는

합쳐진 N(R⁸)(R⁹)는 아제티디닐, 피롤리디닐, (R¹⁰)-피페리디닐, N-(R¹¹)-피페 라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥소티아지닐이며;

R¹⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆히드록시알킬이며;

R¹¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, COR⁶ 또는 CO₂R⁶이며;

R¹²는 수소, 히드록시, N(R⁶)(R⁶), SO₂R⁷, OSO₂R⁷ 또는 디옥소티아지닐이며;

R¹³은 아제티디노닐, 피롤리디노닐, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 말레이미도, 옥사졸리도닐 또는 디옥소티아지닐이며, 히드록시메틸, 아세톡시메틸 및 아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 0 내지 1개로 치환되며;

R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며;

Ar¹은

또는

이며;

Ar²는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤 릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 히드록시피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 인돌릴이며, 할로, 시아노, 벤질, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), CO₂R⁶, CONHSO₂N(R⁶)(R⁶), CONHSO₂N(R⁶)(페닐) 및 CONHSO₂N(R⁶)(할로페닐)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 0 내지 2개로 치환되며;

Ar³은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, (C₁ _- ₆알콕시)메틸, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁶)(R⁶) 및 CH₂N(R⁸)(R⁹)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 0 내지 2개로 치환된 페닐, 또는 디옥솔라닐페닐이며;

X-Y-Z는 C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂, C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂ 또는 C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이 C₁ _- ₆(Ar¹)알킬인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이

인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R¹이

인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R²가 수소인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 R³이 수소, 할로, N(R⁸)(R⁹), N(R⁶)COR⁷, OCON(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, R¹³ 또는 Ar²인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 X-Y-Z가 C(R¹⁴)₂OCH₂, C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂ 또는 C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂CH₂인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 X-Y-Z가 CH₂OCH₂, C(CH₃)HOCH₂, C(CH₃)₂OCH₂, CH₂OCH₂CH₂, C(CH₃)HOCH₂CH₂, C(CH₃)₂OCH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, C(CH₃)HOCH₂CH₂CH₂ 또는 C(CH₃)₂OCH₂CH₂CH₂인 화학식 Ｉ의 화합물이다.

화학식 Ｉ의 화합물에 대하여, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, Ar¹, Ar², Ar³ 및 X-Y-Z의 임의의 범주는 임의의 다른 치환체의 임의의 범주와 무관하게 사용할 수 있다.

"알킬", "알콕시", "히드록시알킬" 및 알킬 잔기와 관련된 용어에는 직쇄 및 분지쇄 배열이 포함된다. "C₁ _- ₆(R)알킬"과 같은 용어는 치환체 R로 치환된 1 내지 6개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. "할로알킬" 및 "할로페닐"에는 모노할로로부터 퍼할로까지의 할로겐화 알킬 또는 페닐기의 모든 조합을 포함한다. "아릴"은 방향족 고리계를 의미하며, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭계를 포함한다. 몇몇 치환체는 X-Y-Z와 같이 2가이다. 비대칭성 2가 치환체는 2개의 배열 중 어느 하나에 부착될 수 있다.

"C₁ _- ₆(Ar¹)옥시알킬"은 Ar¹이 산소에 부착됨을 의미한다.

"디옥솔라닐페닐"은

을 의미한다.

"디옥소티아지닐"은

를 의미한다.

본 발명은 상기 화합물의 제약상 허용되는 모든 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염이란, 반대이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않고, 따라서 약리학적 등가물로서 기능하는 염이다. 이러한 염은 시판 시약을 사용하여 통상적인 유기화학 기법에 따라 제조할 수 있다. 몇몇 음이온성 염 형태에는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로요오다이드, 요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트가 포함된다. 몇몇 양이온성 염 형태에는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비 스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연이 포함된다.

또한, 본 발명은 화합물의 모든 용매화물 형태, 특히 히드레이트를 포함한다. 용매화물은 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 유의하게 기여하지 않으며, 따라서 약리학적 등가물로서 기능한다. 용매화물은 화학량론적인 양으로 형성되거나, 불특정 용매로부터 형성되거나, 또는 이들 둘 다의 조합일 수 있다. 용매화물의 한 유형은 히드레이트이고, 몇몇 히드레이트 형태에는 모노히드레이트, 헤미히드레이트 및 디히드레이트가 포함된다.

본 발명의 화합물의 일부는 입체이성질 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질 형태를 포함한다. 거울상이성질체의 일례는 하기에 제시되어 있다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 당업자에게 알려져 있다.

본 발명은 상기 화합물의 모든 토오토머 형태를 포함한다. 토오토머쌍의 일례는 하기에 제시되어 있다.

<합성 방법>

본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 특정 실시양태 단락에서의 방법을 비롯한 당업자들에게 알려진 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 나타난 변수는 청구의 범위 또는 명세서의 나머지 부분에서의 변수와는 별개이며 혼동되어서는 안 된다. 반응식에서의 변수는 본 발명의 몇몇 화합물의 제조 방법을 예시하고자 할 뿐이다.

몇몇 화합물은 하기 반응식 I에 따라서 적절하게 치환된 헤테로사이클 (I-1)로부터 합성될 수 있으며, 여기서 R_a 및 P는 보호기로서 기능한다 (문헌 [Greene, T. W. and Wutz, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley and Sons, New York] 참조). P가 벤질 또는 치환된 벤질인 경우, 이를 가수소분해 (H₂-Pd/C) 또는 산 가수분해 (트리플루오로아세트산)에 의해 제거하여 중간체 (I-2)를 수득할 수 있다. 아민 (I-3)과의 반응에 의해 (I-2)를 (I-4)로 아미노기 전달을 할 수 있다. 여러 경우에서, 염기의 존재 하에 (I-3) 및 (I-2)를 함께 가열하여 상기 반응을 수행할 수 있다. 별법으로, 표준 아미드 커플링 시약을 사용하여 아미드 결합의 형성을 수행할 수 있다. R_a가 저급 알킬 기인 경우, 예컨대 NaOH, LiOH 또는 KOH로 처리하는 에스테르 가수분해 조건 하에 R_a를 제거하여, 상응하는 카르복실산 (I-5)이 될 수 있다. 별법으로, NaI를 사용하여 친핵성 치환에 의해 R_a를 제거할 수 있다. R_a가 벤질 및 치환된 벤질인 경우, R_a를 가수소분해하여 제거할 수 있다. 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 BOP, DCC, EDCI, PyBrop, PyBop 또는 기타 시약을 사용하여 중간체 (I-5)를 커플링할 수 있다 (문헌 [March, J. Advanced Organic Chemistry, Fourth Edition 1992 John Wiley & Sons, New York] 참조). 얻어진 중간체 (I-6)을 중간체 (I-1)에 기재된 것과 같이 탈보호할 수 있다.

하기 반응식 Ⅱ에서, 문헌 [Sunderland, J. S.; Botta, M.; Aime, S.; Raymond, K. N. Inorg. Chem. (2001), 40, 6756-6756]에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 중간체 (Ⅱ-3)을 제조할 수 있으며, 여기서 (Ⅱ-1) 및 (Ⅱ-2)를 축합 하여 중간체 (Ⅱ-3)을 제공한다. 보통, 수소화나트륨 (NaH), 나트륨 에톡시드 (EtONa) 또는 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS)와 같은 염기의 존재 하에 반응을 수행한다. 상기 참고 문헌에 기재된 방법을 사용하여, (Ⅱ-3)을 적절하게 치환된 아미딘 (Ⅱ-4)와 축합하여 (Ⅱ-5)를 형성할 수 있다. 치환체 B는 -할로 (Cl, Br 또는 I)와 같은 이탈기일 수 있거나, 또는 치환체 B를 상응하는 메틸술포네이트 에스테르의 형성과 같이 적절한 조건 하에 이탈기로 변환할 수 있다. 치환체 B가 메틸 술피드기인 경우, 이를 요오도메탄으로 처리하여 디메틸술포늄 중간체를 형성하며, 이는 친핵성 공격에 대해 활성화되어 고리 닫힘을 수행한다.

하기 반응식 Ⅲ에서, 중간체 (Ⅱ-3)을 시클릭-아미딘과 축합하여, 중간체 (I-1)을 수득할 수 있다. 알려진 방법을 사용하여 중간체 (Ⅲ-1)을 제조할 수 있다 (문헌 [Patai, S. and Rappoport, Z. The Chemistry of Amidines and Imidates, Volume 2, 1991, John Wiley & Sons, New York] 참조).

하기 반응식 Ⅳ에서, 잠재적 이탈기 B를 갖는 니트릴 (Ⅳ-1)을 히드록실아민과 반응시켜 중간체 (Ⅳ-2)를 형성할 수 있다. 중간체 (Ⅳ-2)를 적합하게 보호된 알킨과 반응시켜, (Ⅳ-3)를 형성하며, 이를 문헌 [Culbertson, T. P. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, 16, 1423-1424]에서의 방법에 따라 재배열하여 중간체 (Ⅳ-4)를 형성할 수 있다.

하기 반응식 Ⅴ에서 나타난 것과 같이, 2-(메틸티오)에탄올을 적절한 α-할로아세트산 (Ⅴ-1; 여기서, X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, OTs, OMs 또는 OTf임)으로 알킬화하여 중간체 (Ⅴ-2)가 될 수 있다. 이어서, 알려진 합성 방법을 사용하여 카르복실산을 상응하는 아미딘 유도체로 변형시킬 수 있다 (문헌 [Geilen et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 419-421] 참조). 상기에서 기재된 것과 같이, 아미딘을 염기 (예를 들어, 나트륨 에톡시드)의 존재 하에 중간체 (Ⅴ-5)와 추가로 반응시켜, 중간체 (Ⅴ-6)을 수득할 수 있다. (Ⅴ-6)을 요오도메탄으로 처리하여 술피드 에테르의 메틸화를 달성할 수 있으며, 얻어진 술포늄 유도체 (Ⅴ-7)을 염기로 처리하여 비시클릭 주형 (Ⅴ-8)을 형성할 수 있다. 반응식 Ⅰ에 기재된 방법을 사용하는 최종 화합물의 합성에 이 중간체를 사용할 수 있다.

하기 반응식 Ⅵ에서, 잘 알려진 화학반응을 사용하여 3-메틸티오프로판알을 디옥솔란 (Ⅵ-1)로 변환시킨다. 요오드화아연 (ZnI₂)의 존재 하에 트리메틸실릴시아나이드 (TMSCN)로 처리하여, 중간체 (Ⅵ-2)가 생성된다. 암모니아와 반응시켜 아미딘 (Ⅵ-3)을 제공하며, 이를 상기 반응식에 기재된 방법에 따라 피리미디논 (Ⅵ-4)의 합성에 사용한다. 후속적으로 CH₃SO₂Cl 및 트리에틸아민 (Et₃N)으로 처리하여, 상응하는 비시클릭 중간체 (Ⅵ-5)를 얻는다. 반응식 Ⅰ에서 예시된 것과 같이 상기 합성의 완료를 수행할 수 있다.

또 다른 방법을 하기 반응식 Ⅶ에서 설명한다. 하기 합성 경로는 적절하게 치환된 케톤으로 출발하며, 이를 상응하는 니트릴 중간체 (Ⅶ-1)로 변형시킬 수 있 다. 이후, 이를 2-클로로에탄올과 반응시켜 화합물 (Ⅶ-2)를 생성하며, 이를 히드록실아민 및 아세틸렌 디카르복실레이트 에스테르와 반응시켜 중간체 (Ⅶ-4)를 수득할 수 있다. 중간체 (Ⅶ-4)를 가열하여 중간체 (Ⅶ-5)를 수득할 수 있다. 반응식 I에 따라서 상응하는 아미드 유도체의 합성을 달성할 수 있다.

하기 반응식 Ⅷ에서, 관능기 보호의 수단으로서의 (Ⅷ-5)의 히드록실기의 벤질화는 염기성 조건 (예를 들어, K₂CO₃ 또는 NaH) 하에 벤질 브로마이드를 사용하여 달성할 수 있다. (Ⅷ-1)의 에스테르기를 비누화하여 (Ⅷ-2)를 제공할 수 있으며, (Ⅷ-2)를 잘 알려진 아미드 결합 형성 시약, 예컨대 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)를 사용하여 적절하게 치환된 아민 (R¹R²NH)과 커플링할 수 있다. 별법으로, 옥살릴 클로라이드로 처리하여 상응하는 산 클로라이드가 형성되며, 이를 적절한 아민과 반응시켜 아미드 결합을 형성할 수 있다. CF₃CO₂H 또는 H₂(Pd-C)로의 처리를 비롯한 다양한 조건 하에서 벤질기의 제거를 달성할 수 있다.

또 다른 방법에서, 본 발명의 몇몇 화합물은 하기 반응식 Ⅸ에 따라서 합성 할 수 있다. 반응식 Ⅸ에서, 상기 반응식에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 피리미디논 (Ⅸ-3)을 생성할 수 있다. 이러한 중간체를 다양한 경로에 따라 최종 생성물로 진행시킬 수 있다. 상기 경로 중 하나에서, 히드록실기를 벤조일화하여, 중간체 (Ⅸ-4)를 제공하며, 이를 추가로 K₂CO₃로 처리하여 고리 닫힘을 수행하여, 비시클릭 주형 (Ⅸ-5)을 제공할 수 있다. 별법으로, (Ⅸ-3)를 K₂CO₃으로 직접 처리하여 중간체 (Ⅸ-6)을 제공할 수 있다. 반응식 I에 기재된 방법을 사용하여, 중간체 (Ⅸ-5), (Ⅸ-6)을 최종 생성물 합성에 사용할 수 있다.

하기 반응식 Ⅹ에서, (Ⅸ-3)을 벤질화 중간체 (X-1) 합성에 사용할 수 있다. 중간체 (X-1)을 반응식 Ⅷ에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 최종 생성물로 진행시킬 수 있다.

(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온 히드로클로라이드의 합성은 하기 반응식 XI에 예시된다.

하기 반응식 XⅡ에서, 상기 기재된 방법에 따라 제조된 비시클릭 중간체 (XⅡ-1)를 잘 알려진 방법을 사용하여 비누화 할 수 있다. 이후, 얻어진 카르복실산 (XⅡ-3)을 표준 아미드 결합 형성 시약 및 방법을 사용하여 아민 (XⅡ-2)와 커플링할 수 있다. 가수소분해 또는 산 매개된 가수분해에 의해 벤질기를 제거하여, 최종 생성물을 제공한다.

반응식 XⅡ에서 나타낸 화합물과 유사한 화합물로의 별도의 경로를 하기 반응식 XⅢ에 나타낸다. 반응식 XⅢ에서, (XⅢ-1)의 에스테르기를 가수분해하고, 얻 어진 카르복실산과 메틸 2-(아미노메틸)-5-플루오로벤조에이트를 커플링한다. 제2 가수분해 반응하여 (XⅢ-4)를 생성할 수 있으며, 이를 2차 아민과 커플링할 수 있다. 이에 이어서 벤질기를 제거하여, 최종 생성물을 제공한다.

또 다른 방법에서, 하기 반응식 XⅣ는 5-플루오로-2-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드로부터 출발하는, 술폰아미드 함유 예의 합성을 예시한다.

본 발명의 특정 화합물의 합성에 사용된 방법의 추가적인 예시를 하기 반응식 XV에 나타낸다. 5-(2-브로모-5-플루오로페닐)-1H-테트라졸의 메틸화는 (XV-1) 및 (XV-2)의 혼합물을 수득할 수 있으며, 이를 분리하고 각각의 화합물을 상응하는 최종 생성물로 진행시킬 수 있다.

하기 반응식 XⅥ에 따라서 몇몇 디아자린 및 디아지라딘 유사체를 합성할 수 있다.

하기 반응식 XⅦ 내지 XX에서 예시되는 방법에 따라서 본 발명의 몇몇 예를 합성할 수 있다.

하기 반응식 XXI에서, 2-브로모-벤조니트릴 또는 2-브로모-4-플루오로-벤조니트릴을 적절한 아미드와 커플링하여 (XXI-1)을 제공할 수 있다. 니트릴기를 환원하여 (XXI-2)를 제공할 수 있으며, 상기 반응식에 기재된 방법에 따라 이를 최종 생성물의 합성에 사용할 수 있다. 대부분의 경우에서, 화합물 (XXI-1)은 단리할 필요가 없으며, 커플링 반응으로 바로 진행시켜 (XXI-3)을 형성할 수 있다.

하기 반응식 XXⅡ에서 나타난 실시예 및 방법은 반응식 XXI에서 기술된 것과 유사하다.

하기 반응식 XXⅣ 및 XXV은 본 발명의 몇몇 화합물의 합성에 유용한 방법을 추가로 예시한다.

하기 반응식 XXⅥ에서, 중간체 (XXⅥ-1)을 사용하여, 팔라듐 촉매화 커플링을 통해 중간체 (XXⅥ-2)를 합성할 수 있다. 이러한 중간체를 추가로 변형시켜 본 발명의 몇몇 화합물을 제공할 수 있다.

또 다른 방법은 하기 반응식 XXⅦ에 예시되어 있다.

하기 반응식 XXⅧ에서, 화합물 (XXⅧ-1)를 상응하는 메틸술포네이트 유도체 (XXⅧ-2)로 변환시킬 수 있으며, 이를 후속적으로 나트륨 아지드로 처리하여, (XX Ⅷ-3)을 수득할 수 있다. 이후, 이 화합물은 하기 반응식에서 예시된 것과 같은 추가의 변형을 위한 중간체로서 기능할 수 있다.

하기 반응식 XXⅨ 내지 XXXⅧ에서 예시된 방법에 따라 본 발명의 특정 예를 합성할 수 있다.

<생물학적 방법>

HIV - 인테그라제 억제 활성

HIV-인테그라제에 대한 시험관내 활성을 평가하기 위해, 바이오틴으로 표지된 기질 DNA 5 pmol을 스트렙타비딘 (Streptavidin)으로 코팅된 PVT SPA 비드 (아머샴 파마시아 바이오테크 (Amersham Pharmacia Biotech)) 100 ㎍에 결합시켰다. 재조합 인테그라제 (0.26 ng)를 37℃에서 90분 동안 상기 비드와 함께 인큐베이션하였다. 복합체를 세척하여 비결합 효소를 제거한 후, 억제제 및 0.1 fmol의 P33 표지된 표적 DNA를 첨가하였다. EDTA를 최종 농도 10 mM로 첨가하여 반응을 중지 시켰다. 샘플을 TopCountNXT (패커드 (Packard))에서 계수하고, 통합의 척도로서 CPM을 이용하였다. 반응 조건은 문헌 [Engelman, A. and Craigie, R. J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)]에 기재된 바와 같다. 기질 및 표적 DNA의 서열은 문헌 [Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994)]에 기재되어 있다. 결과를 하기 표 1에 나타내었다. A와 동일한 활성은 IC₅₀이 0.002 내지 0.10 μM인 화합물을 의미하며, 반면 B 및 C는 각각 IC₅₀이 0.1 내지 1.0 μM인 화합물, 및 IC₅₀이 1.0 μM 이상인 화합물을 의미한다.

HIV 복제의 억제

NL4-3로부터의 nef 유전자 구획을 레닐라 (Renilla) 루시페라제 유전자로 대체하여, 재조합 NL-Rluc 바이러스를 제조하였다. pNLRLuc 및 pVSVenv인 2개의 플라스미드를 동시 형질감염시켜 NL-RLuc 바이러스를 제조하였다. pNLRLuc는 PvuⅡ 부위에서 pUC18로 클로닝된 NL-Rluc DNA을 함유하며, 반면 pVSVenv는 LTR 프로모터에 연결된 VSV G 단백질에 대한 유전자를 함유한다. 인비드로겐 (Invitrogen; 켈리포니아주 칼즈배드 (Carlsbad, CA) 소재)으로부터의 LipofectAMINE PLUS 키트를 사용 설명서에 따라 사용하여 293T 세포 상에서 1:3의 pNLRLuc 대 pVSVenv 비로 형질감염을 수행하였으며, 생성된 의사형 바이러스를 MT-2 세포에서 역가 측정하였다.

화합물의 연속 희석액의 존재 하에 인큐베이션하여, 상기 화합물에 대한 바이러스의 감수성을 측정하였다. (Fa) = 1/[1+(ED₅₀/약물 농도)^m]인 정중 유효 식 (median effect equation)의 지수 형태를 사용하여 50％ 유효 농도 (EC₅₀)를 계산하였다 (문헌 [Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990] 참조). 3개의 혈청 조건 (10％ FBS, 15 mg/ml 인간 혈청 알부민/10％ FBS 또는 40％ 인간 혈청/5％ FBS) 하에 화합물의 항바이러스 활성을 평가하였으며, 적어도 2회의 실험으로부터의 결과를 사용하여 EC₅₀ 값을 계산하였다. 결과를 표 2에 나타낸다. A와 동일한 활성은 EC₅₀이 0.003 내지 0.10 μM인 화합물을 의미하며, 반면 B 및 C는 각각 EC₅₀이 0.1 내지 1.0 μM인 화합물, 및 EC₅₀이 1.0 이상인 화합물을 의미한다.

<조합 연구>

하기 기재된 것과 같이, 실시예 19는 다수의 다른 항바이러스제와 함께 사용하였을 경우 상승 또는 상가 (additive)-상승 HIV 항바이러스 활성을 입증하였다.

바이러스 및 세포주

AIDS 연구 및 참조 시약 프로그램 (AIDS Research and Reference Reagent Program)을 통해 T-세포주인 MT-2를 얻었다. MT-2 세포를 10％ 태아 소 혈청, 2 mM L-글루타민 및 pH 7.5인 10 mM HEPES 완충액이 보강된 RPMI 1640 배지에서 주 2회 계대 배양하였다. HIV-1 303B 바이러스는 HIV-1의 NL4-3 균주로부터 유래된 분자 클론이며, NIH AIDS 연구 및 참조 시약 프로그램으로부터 얻었다. 엔푸버타이드와의 조합물로서, NL36G 바이러스를 사용하였다. 상기 NL4-3 유도체는 민감한 표현형 (D36G)으로 변화된 gp41 (36D)에서 자연적으로 발생한 엔푸버타이드 내성 돌연변이를 갖는다. LipofectAMINE PLUS (인비트로겐)를 사용 설명서에 따라 사용하여 프로바이러스 DNA 클론으로 293T 세포를 형질감염시켜 바이러스 스톡을 제조하였다. 형질감염 후 3일째에 바이러스를 수확하고, MT-2 세포에서 1회 계대 배양하고, 이후 MT-2 세포에서 적정하였다.

화학 제품

실시예 19, 아타자나비르, 디다노신, 스타부딘, 에파비렌즈 및 엔푸버타이드 (T-20)는 공개된 또는 알려진 반응을 사용하여 브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb)에 의해 합성하였다. 암프레나비르, 인디나비르, 넬피나비르, 네비라핀 (nevirapine), 로피나비르 (lopinavir), 라미부딘, 리토나비르, 테노포비르 (tenofovir), 사퀴나비르, 델라비르딘 및 아바카비르는 처방된 약물의 시판 제제로부터 추출하였으며, 공개 또는 통상 기법을 사용하여 정제하였다. 테노포비르 디소포실 푸메레이트 (disopoxil fumerate)로서 테노포비르를 시험하였다. 지도부딘 및 잘시타빈은 시그마 (Sigma)로부터, 엠트리시타빈 (emtricitabine)은 모라베크 바이오케미칼스 (Moravek Biochemicals)로부터 구입하였다.

약물 감수성 및 세포독성 분석

약물 감수성 분석을 위하여, MT-2 세포를 0.001의 MOI에서 HIV-1 303B (또는 NL36G)로 감염시키고, 시험 화합물의 연속 희석액을 함유하는 96-웰 미량역가 플레이트에 시딩하였다 (2.5×10⁵ 세포/ml). 기존의 실험에서 각 약물에 대해 측정된 EC₅₀ 값의 1:1, 1:2.5 및 2.5:1 배의 2개의 약물의 비를 사용하여 약물 조합을 설정하였다. 각 약물 비는 3-배 연속 희석액의 배열로 구성되며, 별도의 멀티-웰 플레이트 상에서 8개 이상의 복제물로 수행하였다. HIV 감염된 세포를 5％ CO₂ 중 37℃에서 인큐베이션하였으며, 감염 후 5일째에, 셀타이터 96 수성 비-방사성 세포 증식 분석기 (프로메가 (Promega))를 사용하여 세포 생존율을 측정하여 바이러스 복제 정도를 측정하였다. 통상적으로, 최대 세포 보호는 최대 약물 농도로 처리된 세포에서 나타났다. 세포 생존율 분석에서, 테트라졸륨 화합물 MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-4-술포페닐-2H-테트라졸륨)을 세포에 첨가하며, 이에 의해 대사 활성 세포에서의 효소가 이를 착색된 포르마잔 생성물로 변환시키며, 490 nm에서의 흡광도를 판독하여 이를 정량화한다. 세포독성 분석을 조합 실험과 동시에 수행하였다. 본원에서, 비감염된 세포를 동일한 약물 조합에 노출시키고, 5일 이후 MTS 분석을 사용하여 세포 생존율에 대해 분석하였다.

약물 조합 효과의 분석

조합 지수 (CI) 값을 측정하기 위하여, 약물을 일정한 비율 및 다양한 비율로 희석시키고, 이를 분석하였다. 약물 연속 희석액은 각 화합물의 EC₅₀ 값 근처의 농도 범위에 이르렀으며, 이에 따라 균등한 항바이러스 활성을 비교할 수 있다. 각 요법으로부터의 표준화된 반응을 모든 요법에 걸쳐 통상적인 최소치 및 최대치를 갖는 4 파라미터 로지스틱 모델 (four-parameter logistic model)에 일치시켰다. 개념적으로, 이러한 식은 하기와 같이 기입할 수 있다.

식 중, I_j는 요법이 j인 경우 1이며, 이외의 경우는 0이며

j는 1, 2, 3, 4 또는 5이다.

상기 식에서, Fa는 "영향받은 분율"로 나타내며, 불활성화된 바이러스 부하량의 분율을 나타낸다. 0.75의 Fa는 비-약물 대조군에 비해 바이러스 복제가 75％ 억제되었다는 것을 나타낸다. 상기 수학식에서 C_i로 나타나는 EC₅₀은 바이러스의 양을 50％ 감소시키는 것으로 예상되는 약물 농도이며, B_i는 농도-반응 곡선의 기울기를 나타내는 파라미터이다. 상기 분석에 대하여, A는 모든 곡선에 대한 공통적인 저부 플래토이며, D는 공통적인 상부 플래토이고, Bj는 j번째 요법에 대한 "기울기" 파라미터이며, C_j는 j번째 요법에 대하여 A 및 D의 평균과 동일한 효과를 생성하는 농도이다. 요법 1 및 2는 각각 단독 요법 1 및 2에 해당한다. 요법 3, 4 및 5는 3 조합 요법에 해당한다. 상기 식을 사용하여, 각 약물에 대한 EC₅₀ 값을 단일 약물 실험으로부터 측정하였다. PC SAS 버전 8.2 (SAS 인스티튜트 인크. (SAS Institute Inc.)에서 비선형 회귀 루틴 (Proc Nlin)을 사용하여 상기 수학식을 일치시켰다.

상이한 약물 조합 치료의 항바이러스 효과를 평가하기 위해, 초우 및 라이드아웃 (Chou and Rideout)에 따라 조합 지수 (CI)를 계산하였다. 조합 지수를 하기 식과 같이 계산하였다.

상기 식에서, [Dm]₁ 및 [Dm]₂는 특정 수준의 효과를 개별적으로 생성하는 경우의 약물의 농도이며, 반면 [D]₁ 및 [D]₂는 동일한 수준의 효과를 생성하는 경우의 조합된 약물의 농도이다.

이론적으로, CI가 1과 같은 경우 상가 작용을, CI가 1 미만인 경우 상승 작용을, CI가 1 초과인 경우 길항 작용을 나타낸다. 그러나, 조합 연구와 함께 포괄적인 실험은 CI 해석에 고려해야 할 본질적인 실험 변수가 있음을 나타낸다. 최상으로는, 데이터에서 노이즈로 주어지는, CI에 대한 적정 값을 포함하는 범위를 구성할 수 있다. 상기 보고서에서, 이러한 범위는 CI의 각 점 추정치 옆의 괄호에 보고한다. 예를 들어, "0.52 (0.36, 0.69)"의 CI는 최적 추정치가 0.52이되, 데이터의 잡음으로 인해 0.36으로부터 0.69까지의 값 또한 CI에 대한 적정 값임을 의미한다.

상기 범위인 0.36 내지 0.69는 전체가 1.0의 값 미만에 있으며, 이에 따라 모든 CI에 대한 적정 값은 1.0 미만이다. 이에 따라, 상기 조합에 대하여 상승 거동을 추론할 수 있다. 범위가 전체적으로 1.0을 초과하는 경우, 길항 거동으로 추론할 것이다. 범위가 1.0을 포함하는 경우, 상가 작용으로 추론할 것이다.

조합 실험의 수행시, 실시예 19 및 각각의 비교 물질에 대한 EC₅₀을 각 연구 과정 동안 측정하였으며, 후속적인 데이터 분석에 사용하였다. 측정된 값은 이전에 발표된 데이터와 부합하며, 하기 표 3에 나타낸다.

실시예 19와 뉴 클레오시드 역전사효소 억제제의 2-약물 조합

8종의 뉴클레오시드 RT 억제제 (디다노신, 스타부딘, 지도부딘, 라미부딘, 아바카비르, 잘시타빈, 엠트리시티빈 (emtricitibine) 및 뉴클레오시드 포스포네이트, 테노포비르)를 각 화합물의 EC₅₀ 값 근처의 농도 범위에서 실시예 19와 합하여, 대응하는 항바이러스성 활성을 비교할 수 있다. 모든 추정치를 SAS Proc NLIN 및 2-파라미터 로지스틱을 사용하여 추정하였다. 데이터를 상이한 몰비에서 RT 억제에 대한 조합 지수 및 점근 신뢰 구간으로서 하기 표 4에 나타내었다.

4종의 뉴클레오시드 RT 억제제인 디다노신, 스타부딘, 아바카비르 및 엠트리시티빈은 모든 유효량 및 몰비에서 실시예 19와 조합시 상승 항 바이러스 효과를 나타낸다. 다른 4종의 RT 억제제인 지도부딘, 라미부딘, 테노포비르 및 잘시타빈 모두는 실시예 19와 상승 거동을 암시하는 조합 지수를 갖는다. 그러나, 몇몇 유효량에 대한 신뢰 구간의 상부 범위는 1을 초과하여, 실시예 19와 이들 혼합물의 전체 효과는 상승 내지 상가로 분류된다. 항-HIV 활성의 유의한 길항 작용은 관찰되지 않는다. XTT 환원 분석에 의해 측정되는 것과 같이, 임의의 약물 농도로 시험된 최대 농도에서 세포독성은 증가하지 않았다.

a 실시예 19 대 비교물질 화합물의 비.

b 점근 신뢰 구간의 하부 경계가 1을 초과하는 것은 길항 작용을 나타내며, 1 미만의 상부 경계는 상승 효과를 나타내며, 구간에서 1의 값을 포함하는 것은 상가 작용을 나타낸다. 95％ 신뢰 구간은 괄호 안에 나타내며, 데이터에서의 변동의 척도를 나타낸다.

실시예 19와 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제의 2-약물 조합

뉴클레오시드 RT 억제제에 대하여 상기 기재된 것과 같이, 3종의 비-뉴클레오시드 RT 억제제를 각 화합물의 EC₅₀ 값 근처의 농도 범위에서 실시예 19와 합쳤다. 데이터를 상이한 몰비에서의 결합 지수 및 점근 신뢰 구간으로서 하기 표 5에 나타낸다. 상기 3종 중 네파리핀은 실시예 19와 조합하여 강력한 상승 효과를 나타낸다. 상승은 모든 유효 농도 및 모든 몰비에서 나타난다. 서스티바 및 네비라핀 또한 대부분의 유효 농도 및 몰비에서 상승 효과를 나타내는 조합 지수를 나타낸다. 그러나, 몇몇 경우에서, 점근 신뢰 구간의 상부 범위는 1을 초과하여, 상가 효과를 배제할 수는 없다. 임의의 약물 조합으로 시험된 최대 농도에서 세포독성의 증가는 관찰되지 않았으며, 이는 비-뉴클레오시드 RT 억제제와의 실시예 19 조합의 치료 효능에 대한 잠재성을 시사한다.

a 실시예 19 대 비교물질 화합물의 비.

실시예 19 및 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 2-약물 조합

프로테아제 억제제와의 약물 조합 요법에 대한 실시예 19의 평가를 인디나비르, 암프레나비르, 넬피나비르, 로피나비르, 사퀴나비르, 리토나비르 및 아타자나비르를 사용하여 수행하였다. 이러한 2-약물 조합 연구로부터의 결과를 하기 표 6에 요약하였다. 다시, 거의 대부분의 모든 유효량 및 몰비에서 실시예 19 및 모든 프로테아제 억제제로 측정된 조합 지수는 상승 관계를 시사한다. 이는 특히 사퀴나비르 및 아타자나비르에 대해서 참 (true)이며, 여기서 신뢰 구간은 모든 농도 및 유효량에서 1 미만이다. 한편, 리토나비르, 인디나비르 및 로피나비르에 대한 한 조건에서만 신뢰 구간의 상부 범위는 1을 초과하며, 따라서 상가 관계를 배제할 수는 없다. 추가적으로, 넬피나비르 및 암프레나비르에 대한 신뢰 구간의 상부 범위는 몇몇 조건 하에서 1을 약간 초과하여, 실시예 19와 이들 화합물에 대한 상승-상가 효과를 시사한다. 세포 독성은 임의의 이들 조합 항바이러스 분석에서 사용된 최대 농도에서 관찰되지 않았다.

a 실시예 19 대 비교물질 화합물의 비.

실시예 19와 엔푸버타이드의 2-약물 조합

엔푸버타이드 (T-20)는 HIV gp41 융합 억제제이며, 최초로 승인된 초기 부류 억제제이다. 하기 표 7에 나타난 결과는 실시예 19와 T-20의 조합이 상승임을 나타낸다. 합쳐진 약물의 최고 농도에서 유의한 세포독성은 관찰되지 않았다.

a 실시예 19 대 비교물질 화합물의 비.

<제약 조성물 및 사용 방법>

본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제를 억제한다. HIV 인테그라제 억제제는 바이러스의 통합을 방해하고, 세포내 HIV-1 복제를 억제하는 디케토산 화합물류에 속한다 (문헌 [Hazuda et al. Science 2000, 287, 646]). 최근에, AIDS 및 HIV 감염의 치료를 위한 HIV 인테그라제 억제제의 임상 시험이 허가되었다 (문헌 [Neamati Expert. Opin. Ther. Patents 2002, 12, 709, Pais and Burke Drugs Fut. 2002, 27, 1101]).

따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 담체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 분아 (budding) 또는 성숙 억제제 및 HIV 인테그라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 작용제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HIV 감염을 치료하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 프로테아제 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포스암프레나비르 (fosamprenavir), 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 융합 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸버타이드 또는 T1249, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 부착 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CCR5 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CXCR4 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 분아 또는 성숙 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 분아 또는 성숙 억제제가 PA-457, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 인테그라제 억제제인 방법이다.

본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 분아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 구성되는 군으로부터 선택되는 AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 1종 이상의 다른 작용제 및 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 아바카비르, 디다노신, 엠트리시타빈, 라미부딘, 스타부딘, 테노포비르, 잘시타빈 및 지도부딘, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제가 델라비르딘, 에파비렌즈 및 네비라핀, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 프로테아제 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 프로테아제 억제제가 암프레나비르, 아타자나비르, 인디나비르, 로피나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르 및 포스암프레나비르, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 융합 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 HIV 융합 억제제가 엔푸버타이드 또는 T-1249, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 부착 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CCR5 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CCR5 억제제가 Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 및 UK-427,857, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 CXCR4 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 CXCR4 억제제가 AMD-3100, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 분아 또는 성숙 억제제인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 분아 또는 성숙 억제제가 PA-457, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물인 조성물이다.

본 발명의 또 다른 측면은 작용제가 HIV 인테그라제 억제제인 조성물이다.

화학식 I의 화합물을 1종 이상의 항-HIV제와 함께 투여하는 것을 나타내는 "조합", "동시 투여", "동시" 및 유사 용어들은, 그 구성요소들이 AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같은 항레트로바이러스 조합 요법 또는 고활성 항레트로바이러스 요법 (HAART)의 일부를 형성함을 의미한다.

"치료 유효량"은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같이 환자에게 유의한 이점을 제공하는 데 필요한 작용제의 양을 의미한다. 일반적으로, 치료의 목표는 바이러스 수치의 저하, 면역 기능의 회복 및 보존, 삶의 질 개선, 및 HIV와 관련된 이환률 및 사망률의 감소이다.

"환자"란 HIV 바이러스에 감염되어, AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같은 치료법에 적합한 사람을 의미한다.

"치료", "치료법", "요법", "HIV 감염", "ARC", "AIDS" 및 관련 용어들은 AIDS 및 HIV 감염 분야의 실무자가 알고 있는 바와 같이 사용된다.

일반적으로, 본 발명의 화합물은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물로서 투여되며, 조성물은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 치료 유효량이란 환자에게 유의한 이익을 제공하는 데 필요한 양이다. 제약상 허용되는 담체는 허용되는 안전성 프로파일을 가지며 통상적으로 알려져 있는 담체이다. 조성물은 캡슐, 정제, 로젠지, 분말, 액상 현탁액, 시럽, 엘릭시르 및 용액을 비롯한 모든 통상적인 고체 및 액체 형태를 포함한다. 조성물은 통상적인 제형화 기법에 의해 제조되며, 통상적인 부형제 (예를 들어, 결합제 및 습윤제) 및 비히클 (예를 들어, 물 및 알콜)이 조성물에 일반적으로 사용된다.

일반적으로, 고체 조성물은 단위 투여형으로 제형화되고, 1회 용량 당 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분을 제공하는 조성물이 바람직하다. 투여량의 특정 예로는 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg이 있다. 일반적으로, 여타 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 그 계열의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 통상적으로, 상기 단위 범위는 단위 당 0.25 내지 1000 mg이다.

일반적으로, 액체 조성물은 단위 투여량 범위에 있다. 일반적으로, 액체 조성물의 단위 투여량은 1 내지 100 mg/mL의 범위일 것이다. 투여량의 특정 예로는 1 mg/mL, 10 mg/mL, 25 mg/mL, 50 mg/mL 및 100 mg/mL가 있다. 일반적으로, 여타 항레트로바이러스제는 임상적으로 사용되는 그 계열의 작용제와 유사한 단위 범위로 존재할 것이다. 통상적으로, 상기 단위 범위는 단위 당 1 내지 100 mg/mL이다.

본 발명은 모든 통상적인 투여 방식을 포함하며, 경구 및 비경구 방법이 바람직하다. 일반적으로, 투여 요법은 임상적으로 사용되는 여타 항레트로바이러스제의 경우와 유사할 것이다. 통상적으로, 1일 용량은 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg일 것이다. 일반적으로, 비경구보다는 경구로 보다 많은 양의 화합물이 필요하다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 의사의 타당한 의학적 판단에 의해 결정될 것이다.

또한, 본 발명은 화합물이 조합 요법으로 투여되는 방법을 포함한다. 즉, 본 발명의 화합물은 AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다. 이러한 특정 작용제로는 HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 세포 융합 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, 분아 및 성숙 억제제, 면역조절제 및 항감염제가 포함된다. 상기 조합 방법에서, 화합물은 일반적으로 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 100 mg의 1일 용량으로 다른 작용제와 함께 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 다른 작용제들은 치료적으로 사용되는 양으로 투여될 것이다. 그러나, 구체적인 투여 요법은 의사의 타당한 의학적 판단에 의해 결정될 것이다.

하기 표 8에는 상기 방법에 적합한, AIDS 및 HIV 감염의 치료에 유용한 특정 작용제가 열거되어 있다.

항바이러스제
약물 명칭	제조사	적응증
097 (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)	획스트 (Hoechst) /바이엘 (Bayer)	HIV 감염, AIDS, ARC
암프레나비르 141 W94 GW 141 (프로테아제 억제제)	글락소 웰컴 (Glaxo Wellcome)	HIV 감염, AIDS, ARC
아바카비르 (1592U89) GW 1592 (RT 억제제)	글락소 웰컴	HIV 감염, AIDS, ARC

약물 명칭	제조사	적응증
아세만난 (Acemannan)	캐링톤 랩스 (Carrington Labs) (미국 텍사스주 어빙 소재)	ARC
아시클로비르 (Acyclovir)	버러스 웰컴 (Burroughs Wellcome)	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 함께 사용)
AD-439	타녹스 바이오시스템즈 (Tanox Biosystems)	HIV 감염, AIDS, ARC
AD-519	타녹스 바이오시스템즈	HIV 감염, AIDS, ARC
아데포비르 디피복실 (Adefovir dipivoxil) AL-721	길리드 사이언시스 (Gilead Sciences) 에티겐 (Ethigen) (미국 캘리포니아주 로스 앤젤레스 소재)	HIV 감염, ARC, PGL HIV 양성, AIDS
알파 인터페론 HIV (레트로비르 (Retrovir)와 함께 사용)	글락소 웰컴	카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)
안사마이신 (Ansamycin) LM 427	아드리아 래보러토리즈 (Adria Laboratories) (미국 오하이오주 더블린 소재) 어바몬트 (Erbamont) (미국 코네티컷주 스탬포드 소재)	ARC
pH-불안정성 알파 변종 인터페론을 중화시키는 항체	어드밴스드 바이오쎄라피 컨셉츠 (Advanced Biotherapy Concepts) (미국 메릴랜드주 락빌 소재)	AIDS, ARC
AR177	아로넥스 팜 (Aronex Pharm)	HIV 감염, AIDS, ARC
베타-플루오로-ddA	미국 암 협회	AIDS-관련 질환
BMS-232623 (CGP-73547) (프로테아제 억제제)	브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb) /노바티스 (Novartis)	HIV 감염, AIDS, ARC
BMS-234475 (CGP-61755) (프로테아제 억제제)	브리스톨-마이어스 스큅/ 노바티스	HIV 감염, AIDS, ARC
CI-1012	워너-램버트 (Warner-Lambert)	HIV-1 감염
시도포비르 (Cidofovir)	길리드 사이언시스	CMV 망막염, 포진, 유두종 바이러스
커들란 술페이트 (Curdlan sulfate)	AJI 파마 USA	HIV 감염
사이토메갈로바이러스 면역 글로빈	메드이뮨 (MedImmune)	CMV 망막염
사이토벤 (Cytovene)	신텍스 (Syntex)	시력 위협성 질환
간시클로비르 (Ganciclovir)		CMV 말초 질환, CMV 망막염
델라비리딘 (Delaviridine) (RT 억제제)	파마시아-업존 (Pharmacia-Upjohn)	HIV 감염, AIDS, ARC

약물 명칭	제조사	적응증
덱스트란 술페이트	우에노 파인 케미컬스 인더스트리, 리미티드 (Ueno Fine Chem. Ind. Ltd.) (일본 오사까 소재)	AIDS, ARC, 무증상의 HIV 양성
ddC 디데옥시시티딘	호프만-라 로슈 (Hoffman-La Roche)	HIV 감염, AIDS, ARC
ddI 디데옥시이노신	브리스톨-마이어스 스큅	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT/d4T와 함께 사용)
DMP-450 (프로테아제 억제제)	AVID (미국 뉴저지주 캠덴 소재)	HIV 감염, AIDS, ARC
에파비렌즈 (DMP 266) (-)6-클로로-4-(S)-시클로프로필에티닐-4(S)-트리플루오로-메틸-1,4-디히드로-2H-3,1-벤족사진-2-온 [스토크린 (STOCRINE)] (비-뉴클레오시드 RT 억제제)	듀퐁 머크 (DuPont Merck)	HIV 감염, AIDS, ARC
EL10	엘란 코포레이션, 피엘씨 (Elan Corp, PLC) (미국 조지아주 게인스빌 소재)	HIV 감염
팜시시클로비르 (Famciclovir)	스미스 클라인 (Smith Kline)	대상포진, 단순 포진
FTC (역전사효소 억제제)	에모리 유니버시티 (Emory University)	HIV 감염, AIDS, ARC
GS 840 (역전사효소 억제제)	길리드	HIV 감염, AIDS, ARC
HBY097 (비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제)	획스트 메리온 러셀 (Hoechst Marion Roussel)	HIV 감염, AIDS, ARC
하이페리신 (hypericin)	VIMRx 파마슈티컬스 (VIMRx Pharm.)	HIV 감염, AIDS, ARC
재조합 인간 인터페론 베타	트리톤 바이오사이언시스 (Triton Biosciences) (미국 캘리포니아주 알메다 소재)	AIDS, 카포시 육종, ARC
인터페론 알파-n3	인터페론 사이언시스 (Interferone Sciences)	ARC, AIDS
인디나비르	머크 (Merck)	HIV 감염, AIDS, ARC, 무증상의 HIV 양성 (AZT/ddI/ddC와 함께 사용 가능)
ISIS 2922	ISIS 파마슈티컬스	CMV 망막염
KNI-272	미국 암 협회	HIV-관련 질환

약물 명칭	제조사	적응증
라미부딘, 3TC (역전사효소 억제제)	글락소 웰컴	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 함께 사용 가능)
로부카비르 (Lobucavir)	브리스톨-마이어스 스큅	CMV 감염
넬피나비르 (프로테아제 억제제)	아구론 파마슈티컬스 (Agouron Pharmaceuticals)	HIV 감염, AIDS, ARC
네비라핀 (Nevirapine) (RT 억제제)	뵈링거 잉겔하임 (Boeheringer Ingelheim)	HIV 감염, AIDS, ARC
노바프렌 (Novapren)	노바페론 랩스, 인코포레이티드 (Novaferon Labs, Inc.) (미국 오하이오주 아크론 소재)	HIV 억제제
펩티드 T, 옥타펩티드 서열	페닌슐라 랩스 (Peninsula Labs) (미국 캘리포니아주 벨몬트 소재)	AIDS
트리나트륨 포스포노포르메이트	아스트라 파마슈티컬 프로덕츠, 인코포레이티드 (Astra Pharm. Products, Inc.)	CMV 망막염, HIV 감염, 여타 CMV 감염
PNU-140690 (프로테아제 억제제)	파마시아-업존	HIV 감염, AIDS, ARC
프로부콜 (Probucol)	바이렉스 (Vyrex)	HIV 감염, AIDS
RBC-CD4	셰필드 메디컬 테크놀로지스 (Sheffield Med. Tech) (미국 텍사스주 휴스턴 소재)	HIV 감염, AIDS, ARC
리토나비르 (프로테아제 억제제)	애보트 (Abbott)	HIV 감염, AIDS, ARC
사퀴나비르 (프로테아제 억제제)	호프만-라 로슈	HIV 감염, AIDS, ARC
스타부딘; d4T 디데히드로데옥시티미딘	브리스톨-마이어스 스큅	HIV 감염, AIDS, ARC
발라시클로비르	글락소 웰컴	생식기 HSV 및 CMV 감염
비라졸 (Virazole) [리바비린 (Ribavirin)]	비라텍/아이씨엔 (Viratek/ICN) (미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재)	무증상의 HIV-양성, LAS, ARC
VX-478	버텍스 (Vertex)	HIV 감염, AIDS, ARC
잘시타빈	호프만-라 로슈	HIV 감염, AIDS, ARC (AZT와 함께 사용)
지도부딘; AZT	글락소 웰컴	HIV 감염, AIDS, ARC, 카포시 육종 (여타 치료제와 함께 사용)
테노포비르 디소프록실 (Tenofovir disoproxil), 푸마레이트 염 (비리드 (Viread^®) (역전사효소 억제제)	길리드	HIV 감염, AIDS
콤비비르 (Combivir^®) (역전사효소 억제제)	GSK	HIV 감염, AIDS

약물 명칭	제조사	적응증
아바카비르 숙시네이트 (또는 지아겐 (Ziagen^®) (역전사효소 억제제)	GSK	HIV 감염, AIDS
레야타즈 (Reyataz^®) (아타자나비르)	브리스톨-마이어스 스큅	HIV 감염, AIDS
퓨전 (Fuzeon) (엔푸비르티드 (Enfuvirtide), T-20)	로슈/트리메리스 (Roche/Trimeris)	HIV 감염, AIDS, 바이러스 융합 억제제
트리지비르 (Trizivir^®)		HIV 감염, AIDS
칼레트라 (Kaletra^®)	애보트	HIV 감염, AIDS, ARC

면역조절제
약물 명칭	제조사	적응증
AS-101	와이어스-아이어스트 (Wyeth-Ayerst)	AIDS
브로피리민 (Bropirimine)	파마시아-업존	진행성 AIDS
아세만난	캐링톤 랩스, 인코포레이티드 (미국 텍사스주 어빙 소재)	AIDS, ARC
CL246,738	아메리칸 시안아미드 레덜 랩스 (American Cyanamid Lederle Labs)	AIDS, 카포시 육종
EL10	엘란 코포레이션, 피엘씨 (미국 조지아주 게인스빌 소재)	HIV 감염
FP-21399	후끼 이뮤노팜 (Fuki ImmunoPharm)	CD4 + 세포로 HIV 융합 차단
감마 인터페론	제넨테크 (Genentech)	ARC (TNF (종양 괴사 인자)와 함께 사용)
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자	제네틱스 인스티튜트 산도즈 (Genetics Institute Sandoz)	AIDS
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자	획스트-러셀 이뮤넥스 (Hoechst-Roussel Immunex)	AIDS
과립구 대식세포 콜로니 자극 인자	쉐링-플라우 (Schering-Plough)	AIDS (AZT와 함께 사용)
HIV 코어 입자 면역자극제	로러 (Rorer)	혈청반응 양성인 HIV
IL-2 인터루킨-2	세투스 (Cetus)	AIDS (AZT와 함께 사용)
IL-2 인터루킨-2	호프만-라 로슈 이뮤넥스	AIDS, ARC, HIV (AZT와 함께 사용)

약물 명칭	제조사	적응증
IL-2 인터루킨-2 (알데스루킨 (aldeslukin))	키론 (Chiron)	AIDS, CD4 세포 수의 증가
이뮨 글로불린 인트라비너스 (Immune Globulin Intravenous) (인간)	커터 바이올로지컬 (Cutter Biological) (미국 캘리포니아주 버클리 소재)	소아 AIDS (AZT와 함께 사용)
IMREG-1	임레그 (Imreg) (미국 루이지애나주 뉴 올리언스 소재)	AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
IMREG-2	임레그 (미국 루이지애나주 뉴 올리언스 소재)	AIDS, 카포시 육종, ARC, PGL
이뮤티올 디에틸 디티오 카르바메이트	메리유 인스티튜트 (Merieux Institute)	AIDS, ARC
알파-2 인터페론	쉐링-플라우	카포시 육종 (AZT와 함께 사용), AIDS
메티오닌-엔케팔린 (Methionine-Enkephalin)	TNI 파마슈티컬 (미국 일리노이주 시카고 소재)	AIDS, ARC
MTP-PE 무라밀-트리펩티드 과립구 콜로니 자극 인자	시바-가이기 코포레이션 (Ciba-Geigy Corp.) 암젠 (Amgen)	카포시 육종, AIDS (AZT와 함께 사용)
레뮨 (Remune)	이뮨 리스판스 코포레이션 (Immune Response Corp.)	면역치료제
rCD4 재조합 가용성 인간 CD4	제넨테크	AIDS, ARC
rCD4-IgG 하이브리드		AIDS, ARC
재조합 가용성 인간 CD4	바이오젠 (Biogen)	AIDS, ARC
인터페론 알파 2a	호프만-라 로슈 (AZT와 함께 사용)	카포시 육종, AIDS, ARC
SK＆F106528 가용성 T4	스미스 클라인	HIV 감염
티모펜틴 (Thymopentin)	이뮤바이올로지 리서치 인스티튜트 (Immunobiology Research Institute) (미국 뉴저지주 애넌데일 소재)	HIV 감염
종양 괴사 인자 (TNF)	제넨테크	ARC (감마 인터페론과 함께 사용)

항감염제
약물 명칭	제조사	적응증
클린다마이신 (Clindamycin) (프리마퀸 (Primaquine)과 함께 사용)	파마시아-업존	PCP
플루코나졸 (Fluconazole)	화이자 (Pfizer)	크립토코쿠스 수막염, 칸디다증
파스틸 (Pastille) 니스타틴 파스틸 (Nystatin Pastille)	스큅 코포레이션	경구 칸디다증의 예방
오르니딜 에플로르니틴 (Ornidyl Eflornithine)	메렐 다우 (Merrell Dow)	PCP
펜타미딘 이세티오네이트 (Pentamidine Isethionate) (IM 및 IV)	림포메드 (LyphoMed) (미국 일리노이주 로즈몬트 소재)	PCP 치료
트리메토프림 (Trimethoprim)		항박테리아제
트리메토프림/술파		항박테리아제
피리트렉심 (Piritrexim)	버러스 웰컴	PCP 치료
흡입용 펜타미딘 이세티오네이트	파이선스 코포레이션 (Fisons Corporation)	PCP 예방
스피라마이신 (Spiramycin)	롱-프랑 (Rhone-Poulenc)	와포자충 감염에 의한 설사 (cryptosporidial diarrhea)
인트라코나졸 (Intraconazole)-R51211	얀센 파마슈티컬스 (Janssen Pharm.)	히스토플라스마증 (histoplasmosis); 크립토코쿠스 수막염
트리메트렉세이트 (Trimetrexate)	워너-램버트	PCP
다우노루비신 (Daunorubicin)	넥스스타 (NeXstar), 세쿠스 (Sequus)	카포시 육종
재조합 인간 에리트로포이에틴	오르토 파마슈티컬 코포레이션 (Ortho Pharm. Corp.)	AZT 요법과 관련된 중증 빈혈
재조합 인간 성장 호르몬	세로노 (Serono)	AIDS-관련 소모 질환, 악액질증
메게스트롤 아세테이트 (Megestrol Acetate)	브리스톨-마이어스 스큅	AIDS와 관련된 거식증의 치료
테스토스테론	알자 (Alza), 스미스 클라인	AIDS-관련 소모 질환
토탈 엔터럴 뉴트리션 (Total Enteral Nutrition)	노리치 이튼 파마슈티컬스 (Norwich Eaton Pharmaceuticals)	AIDS와 관련된 설사 및 흡수 장애

중간체 1

2-(2-(메틸티오)에톡시)아세트산.

무수 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 2-메틸티오에탄올 (10.0 g, 0.108 mol)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 (250 ml) 중 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 9.54 g, 0.238 mol, 헥산으로 2회 세척함)의 현탁액에 22℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 30분 이후, 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 클로로아세트산 (10.25 g, 0.108 mol)의 용액을 22℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 얻어진 혼합물을 이후 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각된 혼합물을 1 N 염산 250 ml로 처리하고, 염화나트륨을 포화할 때까지 수성 상에 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 진공 하에 증류하여, 투명 오일로서 표제 산 11.27 g (69％ 수율)을 얻었다. 비점 85-95℃ / 0.3 torr (벌브 증류, 공기 조 온도).

.

중간체 2

메틸 2-(2-(메틸티오)에톡시)아세테이트.

무수 디클로로메탄 (50 ml) 중 중간체 1인 2-(2-(메틸티오)에톡시)아세트산 (11.27 g, 0.075 mol)의 용액을 옥살릴클로라이드 (13.0 ml, 0.15 mol), 이어서 N,N-디메틸포름아미드 한 방울로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이후, 용매 및 잉여 시약을 이후 감압 하에 증발시키고, 잔류 산염화물을 디클로로메탄 (50 ml) 중 메탄올 (30 ml) 및 피리딘 (10 ml)의 냉 (0-5℃) 혼합물에 적가하였다. 22℃에서 1시간 이후, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 진공 하에 증류하여, 투명 오일로서 표제 에스테르 11.42 g (93％ 수율)을 얻었다. 비점 65-75℃ / 0.1 torr (벌브 증류, 공기 조 온도).

중간체 3

2-(2-(메틸티오)에톡시)아세트아미딘 히드로클로라이드 염.

중간체 2인 메틸 2-(2-(메틸티오)에톡시)아세테이트 (4.69 g, 28.6 mmol)를 메틸클로로알루미늄 아미드 (문헌 [H. Geilen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewohner and D. Schauss, Tetrahedron Lett., 2002, 43, 419-421] 참조; 0.114 mol; 톨루엔 (50 ml) 중 염화암모늄 6.30 g (0.117 mol) 및 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 2 M 용액 57.0 ml (0.114 mol)로부터 제조됨)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (100 ml)로 적가 처리하고, 추가 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 형 성된 고체를 여과하고, 메탄올 (300 ml)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 농축시켜, 백색 페이스트를 얻었으며, 이를 이소프로판올 (160 ml) 및 아세톤 (40 ml)으로 희석시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 오일로서 표제 화합물 3.50 g (62％ 수율)을 얻었다.

중간체 4

에틸 5-벤질옥시-2-{(2-(메틸티오)에톡시)메틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트.

무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 디에틸 옥살레이트 (2.77 g, 19.0 mmol) 및 에틸 벤질옥시아세테이트 (3.69 g, 19.0 mmol)를 22℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.83 g, 20.9 mmol), 이어서 에탄올 (10 μl)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시켜, 오렌지색 시럽을 얻었다. 이후, 나트륨 에톡시드의 용액 (9.5 mmol, 에탄올 25 ml 중 나트륨 0.22 g으로부터 제조됨) 중 중간체 3인 2-(2-(메틸티오)에톡시)아세트아미딘 히드로클로라이드 염 (3.50 g, 19.0 mmol)의 혼합물을 상기 첨가생성물 에 한번에 모두 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 아세트산 (2 ml)을 첨가하고, 에탄올을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 연속해서 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔 중 에틸 아세테이트 20-30％의 농도구배로 용리)하여, 투명 오일로서 표제 에스테르 0.728 g (10％ 수율)을 얻었다.

중간체 5

에틸 5-벤질옥시-2-{(2-(디메틸술포늄)에톡시)메틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 요오다이드.

디클로로메탄 (10 ml) 중 중간체 4인 에틸 5-벤질옥시-2-{(2-(메틸티오)에톡시)메틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.555 g, 1.47 mmol)의 용액을 22℃에서 10일 동안 요오도메탄 (2.0 ml, 21.5 mmol)으로 처리하였다. 용매 및 잉여 시약을 증발시켜, 오일로서 표제 화합물 (0.76 g)을 얻었으며, 이를 추 가 정제 없이 사용하였다.

중간체 6

에틸 3-벤질옥시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 중간체 5인 에틸 5-벤질옥시-2-{(2-(디메틸술포늄)에톡시)메틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 요오다이드 (0.76 g, 1.47 mmol)의 용액을 22℃에서 분말 무수 탄산칼륨 (2.5 g)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨, 염수로 연속해서 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔 중 에틸 아세테이트 20-50％의 농도구배로 용리)하여, 백색 프리즘으로서 표제 에스테르 0.347 g (72％ 수율)을 얻었다.

중간체 7

3-(벤질옥시)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산.

에탄올 (10 ml) 중 중간체 6인 에틸 3-(벤질옥시)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.300 g, 0.91 mmol)의 용액을 1 N 수산화나트륨 3 ml (3.0 mmol)로 처리하고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 용액을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 백색 결정으로서 표제 산 0.264 g (96％ 수율)을 얻었다. 융점 171℃ (에틸 아세테이트).

중간체 8

에틸 3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

에틸 아세테이트 (60 ml) 및 에탄올 (20 ml)의 혼합물 중 중간체 6인 에틸 3-벤질옥시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.236 g, 0.714 mmol)의 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 활성탄 상 10％ 팔라듐 (0.1 g)에서 수소 1 atm으로 처리하여, 백색 침정으로서 표제 화합물 0.160 g (94％ 수율)을 얻었다. 융점 172-174℃ (에틸 아세테이트)

중간체 9

2-(2-(메틸티오)에톡시)프로판산.

수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 9.54 g, 0.238 mol, 헥산으로 2회 세척)에 2-메틸티오에탄올 (10.0 g, 0.108 mol)을 첨가하고, 이어서 2-브로모프로피온산 (16.6 g, 0.108 mol)과 반응시켜, 투명 오일로서 표제 화합물 13.81 g (78％ 수율)을 얻었다. 비점 80-90℃ / 0.2 torr (벌브 증류, 공기 조 온도).

중간체 10

메틸 2-(2-(메틸티오)에톡시)프로파노에이트.

중간체 9인 2-(2-(메틸티오)에톡시)프로판산 (13.70 g, 0.083 mol)을 옥살릴 클로라이드와 반응시키고, 이어서 메탄올과 반응시켜, 투명 오일로서 표제 에스테르 14.27 g (96％ 수율)을 얻었다. 비점 55-60℃ / 0.3 torr (벌브 증류, 공기 조 온도).

중간체 11

2-(2-(메틸티오)에톡시)프로판아미딘 히드로클로라이드 염.

중간체 3의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 10인 메틸 2-(2-(메틸티오)에톡시)프로파노에이트 (10.00 g, 56.1 mmol)를 메틸클로로알루미늄 아미드 (0.224 mol; 톨루엔 (100 ml) 중 염화암모늄 12.36 g (0.231 mol) 및 톨루엔 중 트리메틸 알루미늄의 2 M 용액 112.0 ml (0.224 mol)로부터 제조됨)의 용액에 첨가하여, 오일로서 표제 화합물 7.70 g (69％ 수율)을 얻었다.

중간체 12

에틸 5-벤질옥시-2-{1-(2-(메틸티오)에톡시)에틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트.

무수 테트라히드로푸란 (60 ml) 중 디에틸 옥살레이트 (5.66 g, 38.7 mmol) 및 에틸 벤질옥시아세테이트 (7.52 g, 38.7 mmol)를 22℃에서 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 1.70 g, 42.5 mmol)으로 처리하고, 축합 생성물을 에탄올 (50 ml) 중 나트륨 에톡시드 (19.3 mmol, 나트륨 0.445 g으로부터 제조됨)의 용액 중 중간체 11인 2-(2-(메틸티오)에톡시)프로판아미딘 히드로클로라이드 염 (7.70 g, 38.7 mmol)의 혼합물과 반응시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후 무색 오일로서 표제 에스테르 2.29 g (15％ 수율)을 얻었다.

중간체 13

에틸 5-벤질옥시-2-{1-(2-(디메틸술포늄)에톡시)에틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 요오다이드.

중간체 5의 제조에 대해 기재된 것과 같이, 디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 12인 에틸 5-벤질옥시-2-{1-(2-(메틸티오)에톡시)에틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (1.63 g, 4.15 mmol)의 용액을 22℃에서 5일 동안 요오도메탄 (5.0 ml, 53.9 mmol)으로 처리하여, 오일로서 표제 화합물 (2.22 g)을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 14

에틸 3-(벤질옥시)-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 중간체 13인 에틸 5-벤질옥시-2-{1-(2-(디메틸술포늄)에톡시)에틸}-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 요오다이드 (2.22 g, 4.15 mmol)의 용액을 22℃에서 무수 탄산칼륨 분말 (6 g)로 처리하고, 40시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (톨루엔-에틸 아세테이트 7:3으로 용리)하여, 백색 결정으로서 표제 에스테르 1.0 g (70％ 수율)을 얻었다. 융점 48-50℃ (에틸 아세테이트-헥산)

중간체 15

에틸 3-히드록시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

에틸 아세테이트 (75 ml) 및 에탄올 (75 ml)의 혼합물 중 중간체 14인 에틸 3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.610 g, 1.77 mmol)를 수소 1 atm 하에 25℃에서 2시간 동안 활성탄 상 10％ 팔라듐 (0.20 g) 상에서 가수소분해하여, 백색 결정으로서 표제 에스테르 0.430 g (95％ 수율)을 얻었다. 융점 119-121℃ (에틸 아세테이트-헥산).

중간체 16

3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산.

중간체 7의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 14인 에틸 3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.225 g, 0.65 mmol)를 비누화하여, 백색 결정으로서 표제 산 0.198 g (96％ 수율)을 얻었다. 융점 167-168℃ (에틸 아세테이트-헥산).

중간체 17

2-(2-(메틸티오)에틸)-1,3-디옥솔란.

벤젠 100 mL 중 3-(메틸티오)프로판알 (5.2 g, 0.05 mol) 및 에틸렌글리콜 (3.4 g, 0.055 mol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 300 mg으로 처리하고, 환류 상태에서 4시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 경사분리시켰다. 진공 하에 농축 및 건조시켜, 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다.

중간체 18

4-(메틸티오)-2-(2-(트리메틸실릴옥시)에톡시)부탄니트릴.

N₂ 하에 중간체 17인 2-(2-(메틸티오)에틸)-1,3-디옥솔란 (2.96 g, 0.02 mol), 트리메틸실릴시아나이드 (1.98 g, 0.02 mol) 및 요오드화아연 20 mg을 합치고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 4.9 g (약 100％ 수율)을 제공하였다.

중간체 19

4-(메틸티오)-2-(2-(트리메틸실릴옥시)에톡시)부탄아미딘.

메탄올 30 mL 중 중간체 18인 4-(메틸티오)-2-(2-(트리메틸실릴옥시)에톡시)부탄니트릴 (4.9 g, 0.02 mol)의 용액을 암모니아로 포화시켰다. 이후, 플라스크를 밀봉시키고, 80 내지 90℃에서 16시간 동안 오일조에서 가열시켰다. 냉각 이후, 플라스크를 개방하고, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 매우 점성인 오일로서 사실상 정량적인 수율로 표제 화합물을 얻었다.

중간체 20

에틸 5-(벤질옥시)-2-(1-(2-히드록시에톡시)-3-(메틸티오)프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트.

테트라히드로푸란 80 mL 중 에틸 2-(벤질옥시)아세테이트 (7.76 g, 0.04 mol) 및 디에틸옥살레이트 (5.84 g, 0.04 mol)를 1 당량의 NaH 및 에탄올 몇 방울로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 교반하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하고, 에탄올 30 mL로 대체하였다. 에탄올 30 mL 중 중간체 19인 2-(2-히드록시에톡시)-4 메틸티오)부탄아미딘, 이어서 NaH (광유 중 60％, 800 mg, 0.02 mol)를 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 20시간 동안, 및 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 물로 세척하였다. CH₂Cl₂ 층을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 4:1 CH₂Cl₂:에테르 및 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물 760 mg을 얻었다 (9％ 수율).

중간체 21

에틸 3-(벤질옥시)-9-(2-(메틸티오)에틸)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

CH₂Cl₂ 10 mL에 용해된 중간체 20인 에틸 5-(벤질옥시)-2-(1-(2-히드록시에톡시)-3-(메틸티오)프로필)-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (527 mg, 1.25 mmol) 및 Et₃N (505 mg, 5 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ 2 mL에 용해된 CH₃SO₂Cl (288 mg, 2.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 20시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 조 생성물을 용리액으로서 10:1 CH₂Cl₂:에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 265 mg (52％ 수율)을 얻었다.

중간체 22

3-(벤질옥시)-9-(2-(메틸티오)에틸)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산.

테트라히드로푸란 3 mL 중 중간체 21인 에틸 3-(벤질옥시)-9-(2-(메틸티오)에틸)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (97 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 물 3 mL 중 수산화리튬 (15 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 20분 이후, 반응 혼합물을 1 N HCl로 산성화하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출물을 MgSO₄에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜, 표제 화합물 82 mg을 얻었다 (88％ 수율). LC/MS m/e 377.

중간체 23

2-(2-클로로에톡시)-2-메틸프로판니트릴. (문헌 [Navalokina, R. Et al J. Org. Chem. USSR (Engl. Trans.), 1980, 16, 1382-1386. 2) Ramalingam, K. US-4,864,051, 1989.] 참조).

250 mL 둥근 바닥 플라스크에 ZnCl₂ (68.14 g, 0.5 mol)를 충전하고, 이를 이후 진공 하에 가열하여 융합시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, 상기 물질을 N₂ 분위기 하에 두었다. 상기 물질에 아세톤 시아노히드린 (45.66 mL, 0.5 mol), 이어서 2-클로로에탄올 (50.24 mL, 0.75 mol)을 첨가하고, 혼합물을 미리 가열된 오일조 (60℃)에 두었다. 60℃에서 18 내지 20시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (300 mL)로 희석시키고, CH₂Cl₂ (5×100 mL)로 세척하였다. 합쳐진 CH₂Cl₂ 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 황색 액체로서 조 생성물을 수득하였다. 비그럭스(vigreux) 컬럼을 사용하여 진공 증류 (10 mm Hg)하여 정제를 달성하였다. 65 내지 75℃에서 비등하는 분획물을 수집하여, 무색 오일로서 목적 생성물을 수득하였다 (47.1 g, 63.8％ 수율).

중간체 24

에틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-8,8-디메틸-2,5,6,8-테트라히드로-[1,2,4]옥사디아졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

에탄올 (50 mL) 중 중간체 23인 2-(2-클로로에톡시)-2-메틸프로판니트릴 (14.7 g, 0.10 mol) 및 NaI (1.5 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 히드록실아민 (18.4 g, 0.30 mol)의 수용액 (50％)을 첨가하여, 발열 반응이 일어났다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 1:1 에탄올/H₂O (100 mL)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 상기 용액에 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (17.6 mL, 0.110 mol)를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석시키고, H₂O (2×100 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, Na₂SO₄에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 조 생성물을 얻었다. 20 내지 40％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 컬럼 상에서 플래시 크로마토그래피하여, 점성의 담황색 오일로서 표제 화합물을 제공하였다 (15.29 g, 48.6％ 수율).

중간체 25

에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

1,2,4-트리메틸벤젠 (200 mL) 중 중간체 24인 에틸 2-(2-에톡시-2-옥소에틸 )-8,8-디메틸-2,5,6,8-테트라히드로-[1,2,4]옥사디아졸로[3,2-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (31.16 g)의 용액을 180℃에서 5시간 동안 가열하였다. 얻어진 암색 반응 용액을 냉각시키고, 이후 농축시켜, 암갈색 페이스트를 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트 (250 mL)에 용해키시고, 0.5 M 수성 Na₂CO₃ (4×50 mL)로 추출하였다. CH₂Cl₂ (4×50 mL)로 추출한 이후, 유기 층을 버리고, 진한 HCl (20 mL)을 조심스럽게 첨가하여 수성 층을 산성화시켰다. 합쳐진 CH₂Cl₂ 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 암색 페이트스를 얻었으며, 이를 에테르 (100 mL)에 용해시키고, 개방 플라스크 내에서 실온에서 방치시켰다. 형성된 갈색/밝은 황색 고체를 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 함유하는 모액을 재처리하여, 추가 물질을 수득하였다 (2 단계에 걸쳐 합쳐진 수율 약 18-20％).

중간체 26

에틸 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

DMF (40 mL) 중 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (2.68 g, 10 mmol) 및 벤질 브로마이드 (1.43 mL, 12 mmol)의 교반된 용액에 K₂CO₃ (2.07 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 상온에서 48시간 동안 교반한 이후, 반응 혼합물을 에테르 (100 mL)로 희석시키고, 이후 물 (3×30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄/활성탄), 여과하고, 농축시켜, 황색 고체를 얻었다. 헥산/에테르 (9:1)로 연화처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.79 g, 78％ 수율).

중간체 27

3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산.

4:1 에탄올/테트라히드로푸란 (50 mL) 중 중간체 26인 에틸 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레 이트 (2.93 g, 8.2 mmol) 및 LiOH·H₂O (0.84 g, 20 mmol)의 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 황색 잔류물을 1 N HCl (25 mL)로 처리하여 침전물을 제공하고, 이를 여과하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.68 g, 99％ 수율).

중간체 28

2-에틸-2-히드록시부탄니트릴.

물 (250 mL) 중 제1인산칼륨 (140 g, 1.11 mol)의 용액에 3-펜탄온 (75.8 g, 0.88 mol), 이어서 물 (250 mL) 중 시안화나트륨 (54 g, 1.10 mol)의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (1×250 mL, 이후 2×100 mL)로 추출하고, 합쳐진 에테르 층을 1.0 N HCl (200 mL)로 세척하였다. 에테르 용액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 진공 증류 (비점 87℃, 10 mmHg)에 의해 정제하여, 투명 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (72.4 g, 3％ 수율).

중간체 29

2-(2-클로로에톡시)-2-에틸부탄니트릴.

중간체 23의 합성에 대한 절차에서 기재된 것과 같이, 염화아연 (68.1 g, 0.5 mol)을 진공 하에 융합하였다. 용융 아연을 냉각시키고, 비워진 플라스크를 질로소 플러싱하였다. 플라스크에 중간체 28인 2-에틸-2-히드록시부탄니트릴 (40.3 g, 0.5 mol) 및 2-클로로에탄올 (50.5 mL, 0.75 mmol)을 로딩하고, 이후 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (1×250 mL, 4×100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 진공 증류 (비점 83℃, 10 mmHg)에 의해 정제하여, 미반응 중간체 28을 함유하는 표제 화합물 (52 g)을 얻었다.

중간체 30

디에틸 2-(2,2-디에틸-3-이미노모르폴리노옥시)부트-2-엔디오에이트.

무수 에탄올 (150 mL) 중 중간체 29인 2-(2-클로로에톡시)-2-에틸부탄니트릴 (0.171 mol)의 합성에서 얻어진 생성물 혼합물의 용액을 15분에 걸쳐 히드록실아민 (50％ 수용액, 33.8 mL, 0.51 mol), 탄산나트륨 (9.1 g, 0.086 mol) 및 요오드화나트륨 (2.55 g, 0.017 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 이후, 반응물을 진한 페이스트로 농축시키고, 진공 하에 에탄올/물 (1:1, 100 mL), 물 (100 mL) 및 최종적으로 에탄올 (100 mL)로 공비혼합하였다. 잔류물을 에탄올/물 (1:1, 160 mL)에 용해시키고, 냉각하고 (0℃), 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (30.1 mL, 0.188 mol)로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이후 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 이후 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 10％ 내지 40％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물 (25.7 g)을 수득하였다.

중간체 31

에틸 9,9-디에틸-3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트.

1,2,4-트리메틸벤젠 (100 mL) 중 중간체 30인 디에틸 2-(2,2-디에틸-3-이미 노모르폴리노옥시)부트-2-엔디오에이트 (25.7 g)의 용액을 환류 상태에서 16시간 동안 가열하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 오일을 결정 형성이 시작될 때까지 냉동기에 두었다. 오일-결정 혼합물을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 적은 부피의 에테르로 세척하여, 표제 화합물 (9.02 g)을 제공하였다. 여액으로부터 제2 군 (1.62 g)을 얻었다.

중간체 32

2-(3-클로로프로폭시)-2-메틸프로판니트릴.

중간체 23인 2-(2-클로로에톡시)-2-메틸프로판니트릴의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 염화아연 (68.1 g, 0.5 mol)을 융합하였다. 용융 아연을 냉각시키고, 플라스크를 질소로 플러싱하였다. 플라스크에 아세톤 시아노히드린 (46 mL, 0.5 mol) 및 3-클로로프로판올 (64 mL, 0.75 mmol)을 로딩하고, 반응 혼합물을 60℃에서 30시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (1×200 mL 및 3×100 mL). 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 진공 증류 (비점 78-84℃, 10 mmHg)에 의해 정제시켜, 잔류 3-클로로프로판올과의 2:1 혼합물로서 표제 화합물을 얻었다 (41 g).

중간체 33

에틸 2-(2-(3-클로로프로폭시)프로판-2-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트.

무수 에탄올 (40 mL) 중 중간체 32인 2-(3-클로로프로폭시)-2-메틸프로판니트릴 (0.186 mol)의 용액을 15분에 걸쳐 히드록실아민 (50％ 수용액, 17 mL, 0.278 mol), H₂O 20 mL, 탄산나트륨 (9.91 g, 0.093 mol) 및 요오드화나트륨 (2.80 g, 0.019 mol)의 냉 용액에 적가하였다 (별도의 절차에서, 혼합물로부터 탄산나트륨이 생략됨). 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 추가 히드록실아민 (17 mL, 0.278 mol)을 첨가하였다. 이후, 반응물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 페이스트로 농축시켰으며, 이를 진공 하에 에탄올/물 (1:1, 100 mL)로 공비 혼합하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올/물 (1:1, 200 mL)에 용해시키고, 냉각시키고 (0℃),10분 동안 디에틸 아세틸렌디카르복실레이트 (30.1 mL, 0.188 mol)로 적가 처리하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이후 물 (300 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석시켰다. 분리된 유기 층을 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 이후 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중 10％ 내지 40％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일 21.2 g을 얻었다. 1,2,4-트리메틸벤젠 (300 mL) 중 상기 오일 (15.6 g)의 용액을 환류 상태에서 2.5시간 동안 가열하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하였다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (300 mL)에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (1×200 mL, 이후 4×100 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 6 N HCl을 사용하여 pH 1 내지 2로 산성화하고, 이후 에틸 아세테이트 (3×150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 오일을 디에틸 에테르 (50 mL)로 연화처리하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 적은 부피의 에테르로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 (2.05 g). 제2 군 (0.70 g)을 여액으로부터 얻었다.

중간체 34

에틸 3-(벤조일옥시)-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트.

피리딘 (1 mL) 중 중간체 33인 에틸 2-(2-(3-클로로프로폭시)프로판-2-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.064 g, 0.2 mmol)의 용액을 벤조산 무수물 (0.047 g, 0.2 mmol)로 처리하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.036 g, 0.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.

중간체 35

3-(벤질옥시)-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복실산.

무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 중간체 33인 에틸 2-(2-(3-클로로프로폭시)프로판-2-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.205 g, 0.64 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (0.361 g, 2.6 mmol)의 현탁액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 벤질 브로마이드 (0.122 g, 0.71 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, H₂O 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 추가 로 24시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 0.5 N 염산 (16 mL)에 현탁시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×15 mL), 이후 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 회전식 증발기에 의해 농축 건조시켜, 고체로서 표제 화합물 0.299 g (수율 > 100％)을 얻었다. LC/MS [M+H]⁺ = 345.21.

중간체 36

3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복실레이트.

무수 디메틸포름아미드 (50 mL) 중 중간체 33인 에틸 2-(2-(3-클로로프로폭시)프로판-2-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (7.01 g, 22 mmol) 및 무수 탄산칼륨 (9.12 g, 66 mmol)의 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기에 의해 용매를 제거하고, 물에 용해된 잔류물을 6.0 N HCl을 사용하여 pH 1로 만들었다. 용액을 에틸 아세테이트 (4×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하였다. 회전식 증발기에 의해 용매를 제거하여, 갈색 고체로서 표제 화합물 (5.53 g, 수율 89％)을 얻었다.

중간체 37

(4-플루오로나프탈렌-1-일)메탄아민 히드로클로라이드.

무수 에탄올 (50 mL) 중 1-시아노-4-플루오로나프탈렌 (1.05 g, 6.12 mmol) 및 HCl (aq.) 1.5 mL의 용액을 16시간 동안 탄소상 10％ 팔라듐 (0.20 g)과 함께 수소 분위기 (벌룬)하에 교반하였다. 결정을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 고체를 에테르로 연화처리하고, 여과에 의해 수집하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.575 g, 44％ 수율).

중간체 38

메틸 2-(아미노메틸)-5-플루오로벤조에이트 트리플루오로아세트산 염.

문헌 방법에 따라 제조된 메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)메틸)-5-플루오로벤조에이트를 트리플루오로아세트산으로 처리하여, 표제 화합물을 제공하였다. 수율 100％.

중간체 39

2-아미노메틸-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염.

CH₂Cl₂ (100 mL) 중 tert-부틸 4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질카르바메이트 (7.70 g, 27.3 mmol; 문헌 방법을 사용하여 2-브로모-5-플루오로벤조산으로부터 제조됨)의 용액에 CF₃CO₂H (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여, 백색 분말로서 표제 화합물 8.0 g (수율 99％)을 얻었다.

중간체 40

2-(아미노메틸)-N-시클로프로필-5-플루오로벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염.

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 문헌 방법에 따라 제조된 tert-부틸 2-(시클로프로필카르바모일)-4-플루오로벤질카르바메이트 (130 mg, 0.42 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (3 mL)과 함께 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켜, 발포체로서 표제 화합물 140 mg (수율 100％)을 얻었다.

중간체 41

(5-플루오로-2-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온.

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 모르폴린 (870 mg, 10 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 g, 10.8 mmol)의 용액에 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 5-플루오로-2-메틸벤조일 클로라이드 (1.72 g, 10 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 물로 세척하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜, 고체로서 표제 화합물 2.19 g (수율 98％)을 얻었다.

중간체 42

(2-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온.

CCl₄ (30 mL) 중 중간체 41인 (5-플루오로-2-메틸페닐)(모르폴리노)메탄온 (2.1 g, 9.5 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (2.0 g, 11 mmol)의 혼합물을 환류 상태에서 가열하였다. 상기 혼합물에 벤조일퍼옥시드 (242 mg, 1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂ 중 0-10％ 에테르)에 의해 정제하여, 투명 오일로서 표제 화합물 1.1 g (수율 38％)을 얻었다.

중간체 43

(2-(아지도메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온.

디메틸포름아미드 (10 mL) 중 중간체 42인 (2-(브로모메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온 (1.0 g, 3.32 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (230 mg, 3.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 이후 물로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 오일로서 표제 화합물 770 mg (수율 88％)을 제공하였다.

중간체 44

(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온 히드로클로라이드.

에탄올 (20 mL) 중 중간체 43인 (2-(아지도메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)메탄온 (770 mg, 2.92 mmol,)의 용액에 4 N HCl (1 mL) 및 10％ Pd-C (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 H₂ 1 atm에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 C18 역상 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (YMC ODS, 0-5％ CH₃CN/H₂O)에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물인 (2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)(모르폴리노)-메탄온 히드로클로라이드 350 mg (수율 44％)을 얻었다.

중간체 45

5-플루오로-2,N,N-트리메틸-벤젠술폰아미드.

테트라히드로푸란 (25 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (4.18 g, 20 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 (2 M, 25 mL, 50 mmol) 중 디메틸아민의 용액을 15분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂ 중 5％ 에테르)에 의해 정제하여, 투명 오일로서 표제 화합물 4.3 g (수율 90％)을 제공하였다.

중간체 46

2-브로모메틸-5-플루오로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드.

질소 하에, CCl₄ (20 mL) 중 중간체 45인 5-플루오로-2,N,N-트리메틸-벤젠술폰아미드 (435 mg, 2.0 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (391 mg, 2.2 mmol)의 혼합물을 80 내지 90℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (AIBN, 100 mg)을 첨가하고, 80 내지 90℃에서 반응을 계속하였다. 냉각 이후, 불용성 침전물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 표제 화합물 440 mg (수율 74％)을 제공하였다.

중간체 47

2-아지도메틸-5-플루오로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드.

디메틸포름아미드 (4 mL) 중 중간체 46인 2-브로모메틸-5-플루오로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (880 mg, 2.97 mmol) 및 나트륨 아지드 (200 mg, 3 mmol)의 혼합물을 55 내지 60℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 물 사이에 분배시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 670 mg (수율 87％)을 제공하였다.

중간체 48

2-(아미노메틸)-5-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드.

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 중간체 47인 2-아지도메틸-5-플루오로-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드 (660 mg, 2.6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (740 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 증발시키고, MeOH (5 mL) 중 잔류물 및 6 N HCl (3 mL)의 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 세척하고, 수성 상을 묽은 NH₄OH로 염기성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 210 mg (0.91 mmol, 수율 35％)을 제공하였다.

중간체 49

5-플루오로-2,N-디메틸-벤젠술폰아미드.

아세톤 (20 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (4.18 g, 20 mmol)의 용액에 메틸아민의 40％ 수용액 (4.5 mL, 60 mmol)을 질소 하에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 수성 잔류물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. CH₂Cl₂ 추출물을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂ 중 10％ 에테르)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물 3.9 g (19.2 mmol, 수율 96％)을 제공하였다.

중간체 50

2-브로모메틸-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드.

중간체 46에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 49인 5-플루오로-2,N-디메틸-벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5％ 에테르/CH₂Cl₂)에 의해 정제할 수 있다.

중간체 51

2-아지도메틸-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드.

실시예 47에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 50인 2-브로모메틸-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5％ 에테르-CH₂Cl₂)에 의해 정제할 수 있다.

중간체 52

2-(아미노메틸)-5-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.

에탄올 (10 mL) 중 중간체 51인 2-아지도메틸-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드 (560 mg, 2.3 mmol)의 용액에 6 N HCl (1 mL) 및 10％ Pd-C (100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 H₂ 1 atm로 수소화하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 630 mg (수율 > 100％)을 제공하였다.

중간체 53

5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드.

아세톤 (20 mL) 중 5-플루오로-2-메틸-벤젠술포닐 클로라이드 (4.18 g, 20 mmol)의 용액에 진한 NH₄OH (3 mL)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 아세톤을 진공 하에 제거하고, 침전물을 여과하고, 물로 철저히 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 3.7 g (수율 98％)을 제공하였다.

중간체 54

2-브로모메틸-5-플루오로-벤젠술폰아미드.

중간체 46에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 53인 5-플루오로-2-메틸-벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조하고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5％ 에테 르/CH₂Cl₂)에 의해 정제할 수 있다.

중간체 55

2-아지도메틸-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드.

중간체 47의 제조에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 54인 2-브로모메틸-5-플루오로-벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 56

2-(아미노메틸)-5-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드.

중간체 48의 제조에 기재된 방법에 따라서, 중간체 55인 2-아지도메틸-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 57

5-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸.

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-1H-테트라졸 (1.0 g, 4.12 mmol), 요오도메탄 (1.12 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물 650 mg (수율 61％)을 제공하였다.

중간체 58

4-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조니트릴.

디메틸포름아미드 (4 mL) 중 중간체 57인 5-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 (650 mg, 2.53 mmol) 및 CuCN (224 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 밀 봉관에 두고, 100 내지 110℃에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 수성 4 N HCl 및 묽은 NH₄OH로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류 고체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 375 mg (수율 73％)을 얻었다.

중간체 59

(4-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

에탄올 (15 mL) 중 중간체 58인 4-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조니트릴 (330 mg, 1.62 mmol)의 용액을 질소 하에 6 N HCl (1 mL) 및 10％ Pd-C (200 mg)와 혼합하였다. 이후, 혼합물을 3시간 동안 수소 (1 atm) 하에 교반하였다. 촉매를 제거한 이후, 여액을 진공 하에 농축시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물 360 mg (수율 91％)을 제공하였다.

중간체 60

5-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-1-메틸-2H-테트라졸.

디메틸포름아미드 (5 mL) 중 5-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-1H-테트라졸 (1.0 g, 4.12 mmol), 요오도메탄 (1.12 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨 (1.5 g)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 백색 결정으로서 표제 화합물 350 mg (수율 33％)을 제공하였다.

중간체 61

4-플루오로-2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤조니트릴.

중간체 62

(4-플루오로-2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 63

3-m-톨릴-3-트리플루오로메틸-3H-디아지린.

에탄올 (20 mL) 중 3-m-톨릴-3-트리플루오로메틸-디아지리딘 (2.0 g, 10 mmol, 문헌 [Doucet-Personeni C. et al., J. Med. Chem., 2001, 44, 3203] 및 [Nassal, M. Liebigs Ann. Chem. 1983, 1510-1523], 또는 [Stromgaard, K et al., J. Med. Chem., 2002, 45, 4038-46]에 기재된 방법을 사용하여 제조됨)의 냉 교반 용액에 트리에틸아민 (1.5 g, 15 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 tert-부틸 하이포아염소산염 (3.25 g, 30 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 10％ 수성 아황산나트륨 (100 mL)에 붓고, 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔 류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 펜탄)에 의해 정제하여, 표제 화합물 1.6 g (수율 80％)을 제공하였다.

중간체 64

3-(3-브로모메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-3H-디아지린.

CCl₄ (4 mL) 중 중간체 63인 3-m-톨릴-3-트리플루오로메틸-3H-디아지린 (200 mg, 1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (200 mg, 1.1 mmol, 물로부터 재결정화됨)를 첨가하고, 교반된 혼합물을 85℃에서 가열하였다. 상기 혼합물에 AIBN (50 mg)을 첨가하고, 혼합물을 환류 상태에서 추가로 2.5시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 펜탄)에 의해 정제하여, 투명 오일로서 표제 화합물 150 mg (수율 54％)을 제공하였다.

중간체 65

2-[3-(3-트리플루오로메틸-디아지리딘-3-일)-벤질]-이소인돌-1,3-디온.

디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 중간체 64인 3-(3-브로모메틸-페닐)-3-트리플루오로메틸-3H-디아지린 (140 mg, 0.5 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (95 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 물로 세척하고, 이후 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 1:1 CH₂Cl₂/펜탄)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물 140 mg (수율 82％)을 제공하였다.

중간체 66

(3-(3-(트리플루오로메틸)디아지리딘-3-일)페닐)메탄아민.

에탄올 (2 mL) 중 중간체 65인 2-[3-(3-트리플루오로메틸-디아지리딘-3-일)-벤질]-이소인돌-1,3-디온 (150 mg, 0.43 mmol)의 교반된 용액을 실온에서 히드라진 히드레이트 (0.4 mL)로 처리하고, 용액을 3.5시간 동안 교반하였다. 진공 하에 에탄올을 제거한 이후, 잔류물을 CH₂Cl₂ 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 묽은 HCl로 산성화시키고, CH₂Cl₂로 세척하였다. 수성 상을 묽은 NaOH로 염기성화시키고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜, 1:1 혼합물로서 (3-(3-(트리플루오로메틸)디아지리딘-3-일)페닐)메탄아민 및 (3-(3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일)페닐)메탄아민 50 mg (수율 54％)을 얻었다.

중간체 67 내지 68

테트라히드로푸란 (20 mL) 및 디메틸포름아미드 (40 mL)에 용해된 2,4-디플루오로벤조니트릴 (10 g, 72 mmol)의 용액에 1,2,4-트리아졸 나트륨 염 (6.3 g, 70 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 혼합물을 여과하고, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 중간체 67 및 68을 0％ 내지 30％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하였다.

중간체 67

4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

무색 침정을 얻었다 (2.46 g, 18％ 수율).

중간체 68

4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-2-플루오로벤조니트릴.

백색 고체를 얻었다 (0.746 g, 6％ 수율).

중간체 69

(4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드).

중간체 67인 4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (2.46 g, 13.13 mmol)을 고온의 에탄올 (150 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 1 N HCl (15 mL), 이어서 10％ Pd-C (200 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 4시간 동안 파르 셰이커 (Parr shaker)에서 H₂로 처리하고, 이후 셀라이트 상에서 여과하고, 용 매를 감압 하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 상을 분리하고, 냉동건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.96 g, 99％ 수율).

중간체 70

(2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 69의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 68로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 분말을 얻었다 (79％ 수율).

중간체 71 내지 74

중간체 67 내지 70의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여 중간체 71 내지 74를 제조하였다.

중간체 71

4-플루오로-2-모르폴리노벤조니트릴

중간체 72

4-모르폴리노-2-플루오로벤조니트릴.

중간체 73

(4-플루오로-2-모르폴리노페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 74

(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 75

4-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴.

1:1 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2,4-디플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 72 mmol) 및 1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아진-2-안 (8.84 g, 65.4 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (9.0 g, 65.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하고, 이후 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 10％ 내지 50％ 에틸 아세 테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하고, 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여, 백색 침정으로서 표제 화합물을 얻었다 (0.537 g, 3％ 수율).

중간체 76

(4-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 75인 4-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴 (1.37 g, 5.4 mmol)을 에탄올 (120 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 1 N HCl (20 mL) 및 촉매량의 10％ Pd-C를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 55 psi에서 수소 하에 진탕하고, 이후 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.58 g, 100％ 수율).

중간체 77 내지 78

테트라히드로푸란 (10 mL) 및 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1H-1,2,3-트리아졸 (3.5 g, 50.7 mmol)의 용액에 NaH (1.3 g, 51 mmol, 95％)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2,4-디플루오로벤조니트릴 (7.6 g, 55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 백색 혼합물을 농축시키고, 0％ 내지 10％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간체 77 및 78을 얻었다.

중간체 77

4-플루오로-2-1,2,3-트리아졸-2-일-벤조니트릴.

백색 침정을 얻었다 (0.34 g, 3％ 수율).

중간체 78

2-플루오로-4-1,2,3-트리아졸-2-일-벤조니트릴.

백색 고체를 얻었다 (0.097 g, 1％ 수율).

중간체 79

4-플루오로-2-1,2,3-트리아졸-2-일-벤질아민 히드로클로라이드.

중간체 77인 4-플루오로-2-1,2,3-트리아졸-2-일-벤조니트릴 (0.34 g, 1.8 mmol)을 에탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 1 N HCl (10 mL)을 촉매량의 10％-Pd-C와 함께 첨가하였다. 혼합물을 55 psi에서 4시간 동안 H₂ 하에 진탕하고, 이후 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜, 상응하는 HCl 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 황색 고체를 얻었다 (0.402 g, 98％ 수율).

중간체 80

(2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)메탄아민.

중간체 79에 제공된 절차에 따라서, 중간체 78인 2-플루오로-4-1,2,3-트리아 졸-2-일-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 81 내지 84

N,N-디메틸포름아미드 (45 ml) 중 2,4-디플루오로벤조니트릴 (7.07 g, 50.8 mmol) 및 3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 (4.22 g, 50.8 mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 분말 (10 g)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 고체를 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리) 및 역상 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피의 조합에 의해 정제하여, 중간체 81 내지 84를 수득하였다.

중간체 81

4플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

백색 결정을 얻었다 (에틸 아세테이트-헥산). 융점 117-118℃.

중간체 82

4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

백색 결정을 얻었다 (에틸 아세테이트-헥산). 융점 120-121℃

중간체 83

2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

백색 결정을 얻었다 (에틸 아세테이트-헥산). 융점 133-134℃.

중간체 84

2-플루오로-4-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

백색 결정을 얻었다 (에틸 아세테이트-헥산). 융점 89-90℃

중간체 85

(4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드 염.

중간체 81인 4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (0.680 g, 3.36 mmol)을 수소화하여, 백색 고체로서 표제 히드로클로라이드 염 0.720 g (88％ 수율)을 얻었다.

중간체 86

(4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라 이드 염.

중간체 82인 4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (0.244 g, 1.20 mmol)을 수소화하여, 백색 고체로서 표제 히드로클로라이드 염 0.290 g (100％ 수율)을 얻었다.

중간체 87

(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드 염.

중간체 83인 2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (0.220 g, 1.09 mmol)을 수소화하여, 백색 고체로서 표제 히드로클로라이드 염 0.260 g (98％ 수율)을 얻었다.

중간체 88

4-플루오로-2-이미다졸-1-일-벤조니트릴.

테트라히드로푸란 (30 mL) 및 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 이미다졸 (4.45 g, 65.4 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (9.95 g, 72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2,4-디플루오로벤조니트릴 (10.0 g, 72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3시간 동안, 이후 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 20％ 내지 70％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하여, 백색 침정으로서 표제 화합물을 얻었다 (1.1 g, 9％ 수율).

중간체 89

(4-플루오로-2-(1H-이미다조-1-일)페닐)메탄아민) 히드로클로라이드.

중간체 79에 제공된 방법에 따라서, 중간체 88인 4-플루오로-2-이미다졸-1- 일-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 황색 고체를 얻었다.

중간체 90

1-(2-시아노-5-플루오로-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르.

디메틸포름아미드 (170 mL) 중 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트 (27 g, 215 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (5.53 g, 95％, 217 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2,4-디플루오로벤질니트릴 (30 g, 217 mmol)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 물 (3×) 및 염수로 세척하고, 이후 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 30％ 테트라히드로푸란/20％ CH₂Cl₂/50％ 헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하여, 백색 침정으로서 표제 화합물을 얻었다 (5.34 g, 10％ 수율).

중간체 91

메틸 1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실레이트.

중간체 90인 1-(2-시아노-5-플루오로-페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 92

3-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴.

테트라히드로푸란 (8 mL) 및 디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해된 1,1-디옥소- 1λ⁶-[1,2]티아진-2-안 (1.90 g, 14.4 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.36 g, 95％, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 2,3-디플루오로벤조니트릴 (2.0 g, 14.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이후 농축시켰다. 고체 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 연화처리하여, 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.47 g, 13％ 수율).

중간체 93

3-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤질아민 히드로클로라이드.

중간체 79에 제공된 절차에 따라서, 중간체 92인 3-플루오로-2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

중간체 94

3-플루오로-2-1,2,4-트리아졸-1-일-벤조니트릴.

테트라히드로푸란 (5 mL) 및 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2,3-디플루오로벤질니트릴 (2.27 g, 16.3 mmol) 및 트리아졸 나트륨 염 (1.33 g, 14.8 mmol)의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 이후, 잔류물을 25％ 내지 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하였다. 단리된 생성물을 고온의 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 백색 침정으로서 표제 화합물을 얻었다 (1.51 g, 54％ 수율).

중간체 95

(3-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민.

중간체 94인 3-플루오로-2-1,2,4-트리아졸-1-일-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 96

5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2,5-디플루오로벤조니트릴 (4.5 g, 32.35 mmol) 및 1,2,4-트리아졸 나트륨 염 (3.6 g, 40 mmol)의 현탁액을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 냉각시키고, CH₂Cl₂ (200 mL)로 희석시키고, 물 (3×30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 이후 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 백색 고체를 얻었으며, 이를 1:1 내지 3:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하여, 백색 분말로서 표제 화합물 (2.98 g, 49％ 수율)을 수득하였다.

중간체 97

(5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

에탄올 (100 mL) 및 1 N HCl (50 mL) 중 중간체 96인 5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (2.94 g, 15.59 mmol)의 용액을 N₂ 버블링에 의해 탈기하였다. 이후, 10％ Pd/C를 첨가하고, 플라스크를 H₂로 3회 탈기 및 배출시키고, H₂ 분위기 (40 psi) 하에 파르 셰이커 상에서 방치시켰다. 6시간 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 수용액을 냉동건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 (4.07 g, 98％)을 수득하였다.

C₉H₁₀FN₄에 대한 LCMS (M+H) 계산치: 193.09; 실측치: 193.15.

중간체 98

2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴.

2-플루오로벤질니트릴 (3.0 g, 25 mmol) 및 1,2,4-트리아졸 나트륨 염 (2.4 g, 27 mmol)의 현탁액을 95℃에서 18시간 동안 테트라히드로푸란 (7 mL) 및 디메틸 포름아미드 (14 mL)에서 교반하였다. 냉각 및 농축 이후, 생성물을 고온의 CH₂Cl₂/헥산 (1:1)으로부터 결정화시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.25 g, 100％ 수율).

중간체 99

(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 98인 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤조니트릴 (4.25 g, 25 mmol)을 에탄올 (50 mL) 및 1 N HCl (25 mL)에 용해시켰다. 10％ Pd-C (1 g)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi에서 2시간 동안 H₂ 하에 진탕하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨 이후, 잔류물을 티에틸 에테르로 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수집하였다 (3.94 g, 75％ 수율).

중간체 100

2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴.

디메틸포름아미드 (35 mL) 중 1,1-디옥소[1,2]티아지난 (3.37 g, 25 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.675 g, 25 mmol, 95％)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 2-플루오로벤조니트릴 (3.37 mL, 31.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이후 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 10％ 내지 100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하였다. 단리된 고체를 고온의 에틸 아세테이트/헥산 (2:1)으로부터 재결정화시켜, 백색 결정으로서 표제 화합물을 얻었다 (4.15 g, 70％ 수율).

중간체 101

2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤질아민 히드로클로라이드.

중간체 100인 2-(1,1-디옥소-1λ⁶-[1,2]티아지난-2-일)벤조니트릴 (2.63 g, 11.14 mmol)을 에탄올 (150 mL) 및 1 N HCl (13 mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 10％ Pd-C (0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 55 psi에서 24시간 동안 H₂ 하에 진탕시켰다. 셀라이트를 통해 여과하고, 이어서 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.93 g, 95％ 수율).

중간체 102

(3,5-디플루오로피리딘-2-일)메탄아민 히드로클로라이드.

1:1 에탄올/테트라히드로푸란 중 3,5-디플루오로피콜리노니트릴 (1.4 g, 10 mmol), 진한 HCl (12 ml) 및 10％ Pd-C (200 mg)의 혼합물을 5시간 동안 수소 분위기 (50 psi) 하에 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올을 진공 하에 제거 하였다. 나머지 용액을 냉동건조시켜, 회백색 고체를 수득하였다 (2.16 g, 100％ 수율).

C₆H₇F₂N₂에 대한 LCMS (M+H) 계산치: 145.06; 실측치: 145.12.

중간체 103

(5-클로로피리딘-2-일)메탄아민.

에탄올 (100 mL) 중 5-클로로피콜리노니트릴 (3.8 g, 27.43 mmol), 진한 HCl (3 mL) 및 10％ Pd-C (1.0 g)를 2시간 동안 수소 분위기 (40 psi) 하에 진탕하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 얻어진 잔류물을 포화 NaHCO₃ (50 mL)에 용해시키고, CH₂Cl₂ (4×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 CH₂Cl₂ 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (2.0 g, 51％ 수율).

중간체 104

2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴.

N₂를 10분 동안 CCl₄ (845 mL) 중 5-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (28.51 g, 211 mmol), NBS (41.31 g, 232 mmol) 및 AIBN (2.5 g, 15 mmol)의 혼합물에 통과시키고, 이후 반응물을 환류 상태에서 8시간 동안 가열하였다. 실온에서 밤새 방치시킨 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 CCl₄ (500 mL)로 세척하였다. 합쳐진 여액을 증발시켜, 황색 오일을 얻었다. 용리액으로서 5 내지 25％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)하여, 담황색 오일로서 표제 화합물 (29.74 g, 66％ 수율)을 수득하였다.

중간체 105

2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴.

디메틸포름아미드 (300 mL) 중 중간체 104인 2-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (29.72 g, 139 mmol) 및 프탈이미드 (32.69 g, 222 mmol)의 교반된 용액에 Cs₂CO₃ (67.87 g, 208 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 격렬하게 교반한 이후, 반응 혼합물을 물 (1.2 L)에 부었다. 침전된 생성물을 여과하고, 물 (600 mL) 및 메탄올 (150 mL)로 세척하여, 백색 고체를 얻었다. 고체를 물/메탄올 (2:1) 1 L에 용해시키고, 상기 용액에 K₂CO₃ (12 g)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 교반하였다. 30분 이후, 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과 케이크를 물 (500 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (38.91 g, 94％ 수율).

중간체 106

tert-부틸 2-시아노-4-플루오로벤질카르바메이트.

디메틸포름아미드 (20 mL) 중 중간체 105인 2-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-5-플루오로벤조니트릴 (5.6 g, 20 mmol)의 현탁액을 용해될 때까지 가온시켰다. 상기 현탁액에 테트라히드로푸란 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 미리 가열된 (70℃) 오일조에 두었다. 히드라진 모노히드레이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 반응물을 8시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 슬러리를 상온에서 밤새 두었다. 상기 슬러리에 디-tert-부틸디카르보네이트 (6.55 g, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (100 mL)로 희석시키고, 여과하고, 여액을 40℃에서 활성탄으로 처리하였다. 여과 및 농축 이후, 조 생성물을 용리액으로서 20 내지 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황색 분말로서 표제 화합물 (2.88 g, 58％ 수율) 을 제공하였다.

중간체 107

2-(아미노메틸)-5-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염.

둥근 바닥 플라스크에 중간체 106인 tert-부틸 2-시아노-4-플루오로벤질카르바메이트 (1.9 g, 7.591 mmol)를 충전하고, 이후 실온에서 트리플루오로아세트산 (20 ml)으로 처리하였다. 1시간 이후, 반응 혼합물을 농축시켜, 황색 오일을 얻었으며, 이를 CHCl₃에 용해시키고, 재농축시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 (2.01 g, 100％ 수율)을 수득하였다.

C₈H₈FN₂에 대한 LCMS (M+H) 계산치: 151.07; 실측치: 151.08.

중간체 108

(2,5-디브로모-4-플루오로페닐)메탄아민.

7 M NH₃/MeOH 중 2,5-디브로모-4-플루오로벤질 브로마이드 (0.350 g, 1 mmol)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 밀봉관에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉 각시키고, 농축시켜, 백색 고체를 얻었으며, 이를 CH₂Cl₂에 용해시키고, Et₃N (1 mL)으로 처리하고, 이후 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 농축시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물 (0.291 g)을 얻었다.

C₇H₇Br₂FN에 대한 HRMS (M+H) 계산치: 283.94; 실측치: 283.93.

중간체 109

4-플루오로-2-메틸술파닐-벤질아민.

N₂ 하에, 4-플루오로-2-(메틸티오)벤조니트릴 (1.67 g, 0.1 mol)을 테트라히드로푸란 20 mL에 용해시키고, 2 M BH₃·Me₂S 10 mL로 처리하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 가열을 중단시키고, MeOH 5 mL를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 6 N HCl 4 mL를 조심스럽게 첨가하였다. 추가의 H₂O (20 mL), 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 층을 분리시켰다. 수성 층을 1 N NaOH로 염기성으로 만들고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 고체로서 표제 화합물 1.3 g을 얻었다 (수율 = 76％).

중간체 110

2-(아미노메틸)-5-플루오로벤젠아민 히드로클로라이드.

2-아미노-4-플루오로벤조니트릴 (문헌 [Fritz Hunziker et al. Eur. J. Med. Chem. 1981, 16, 391] 참조; 0.300 g, 1.68 mmol)을 아세트산 무수물 (5 mL)에 용해시키고, 용액을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 추가량의 아세트산 무수물 (3 mL)을 첨가하여 N-(2-시아노-5-플루오로페닐)아세트아미드를 용해시켰다. 이후, 팔라듐 (목탄 상 10％; 25 mg)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 H₂ (34 psi) 하에 진탕시켰다. Pd-C를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 비스-아세트아미드를 수득하였다. LCMS (M+H)⁺ m/z 225. 이를 30분 동안 HCl (6 N, 10 mL)과 함께 환류 상태에서 가열하였다. 산을 감압 하에 제거하여 고체를 얻었으며, 이를 MeOH-에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.120 g, 51％ 수율).

중간체 111

4-플루오로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴.

디옥산 (6 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (1.00 g, 5.00 mmol), 2-피롤리디논 (0.46 mL, 6.00 mmol), Cs₂CO₃ (2.28 g, 7.0 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (크산트포스; 0.231 g, 0.40 mmol)을 함유하는 48 mL 압력 용기를 15분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. Pd₂dba₃를 도입하고, 반응 혼합물을 105℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 또는 디옥산으로 희석시키고, 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 (3:7) 농도구배로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.887 g, 87％ 수율).

중간체 112

4-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조니트릴.

중간체 111에 제공된 절차에 따라서, 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 113

4-플루오로-2-(2-옥소아제판-1-일)벤조니트릴.

중간체 114

N-(2-시아노-5-플루오로페닐)-N-메틸아세트아미드.

중간체 115

2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤조니트릴.

중간체 116

2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴.

중간체 117

4-플루오로-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴.

디옥산 (10 mL) 중 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (1.00 g, 5.00 mmol), 2-옥사졸리돈 (0.390 g, 4.50 mmol), K₂CO₃ (0.970 g, 7.0 mmol) 및 크산트포스 (0.231 g, 0.40 mmol)를 함유하는 48 mL 압력 용기를 15분 동안 아르곤으로 탈기하였다. Pd₂dba₃ (0.140 g, 0.15 mmol)를 도입하고, 이후 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 디옥산으로 희석시키고, 이후 셀라이트를 통해 여과하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 (1:1) 내지 (3:7) 농도구배로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.460 g, 50％ 수율).

중간체 118

3-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드.

중간체 119

4-플루오로-2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤조니트릴.

중간체 117에 제공된 절차에 따라서, 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 120

1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아제티딘-2-온 히드로클로라이드.

중간체 121

(R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤조니트릴.

중간체 122

(S)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤조니트릴.

중간체 123

4-플루오로-2-(티아졸-2-일아미노)벤조니트릴.

중간체 124

4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)벤조니트릴.

중간체 125

1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피페리딘-2-온 히드로클로라이드 염.

H₂O (10 mL) 중 중간체 112인 4-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)벤조니트릴 (150 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 에탄올 (10 mL), 목탄 상 10％ 팔라듐 (50 mg) 및 1 N HCl (2.1 mL, 20.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 H₂ (40 psi)하에 파르 시스템에서 진탕하였다. 이후, Pd/C 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 고체를 수득하였다. 톨루엔 (2×50 mL)을 고체에 첨가하고, 용액을 진공 하에 증발시켰다. LCMS (M+H)⁺ m/z 170.

중간체 126

1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠.

디메틸포름아미드 (100 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (10 g, 50.8 mmol) 및 요오도메탄 (11.2 g, 78.7 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (10.9 g, 79 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시키고, 에테르 (50 mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 호박색 오일로서 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 11.3 g을 얻었다.

중간체 127

4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴.

N-메틸피롤리돈 (100 mL, 슈어 실 (Sure Seal); 알드리치 (Aldrich)) 중 중간체 126인 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (9.0 g)의 용액에 CuCN (6.6 g, 73.7 mmol, 1.8 eq.; 알드리치)을 첨가하고, 혼합물을 180℃에서 5.5시간 동안 무수 질소 하에 교반하였다. 냉각 이후 14％ 수성 NH₄OH (330 mL)를 첨가하고, 실온에서 45분 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 에테르 (100 mL×3)로 추출하고, 합쳐진 추출물을 묽은 수성 NH₄OH, 묽은 HCl 및 염수로 순서대로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (5.2 g, 2 단계에서의 수율 85％).

에테르로 연화처리하여 분석 샘플을 얻었다.

C₈H₆FNO에 대한 분석 계산치: C 63.57, H 4.00, N 9.26; 실측치: C 63.36, H 3.91, N 9.16.

중간체 128

4-플루오로-2-메톡시벤질아민 히드로클로라이드.

에탄올 (20 mL) 중 중간체 127인 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴 (800 mg, 5.3 mmol) 및 진한 HCl (0.53 mL, 6.36 mmol, 1.2 eq.)의 혼합물에 10％ Pd-C (100 mg; 알드리치)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 수소 1 atm에서 수소화하였다. 상기 혼합물에 추가량의 진한 HCl (1 mL) 및 10％ Pd-C (200 mg)를 첨가하고, 반응을 추가로 40시간 동안 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하여, 백색 분말로서 표제 화합물을 제공하였다 (895 mg, 수율 88％).

중간체 129

4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴.

무수 톨루엔 (30 mL) 중 중간체 127인 4-플루오로-2-메톡시벤조니트릴 (4.53 g, 30 mmol) 및 AlCl₃ (5.0 g, 37.6 mmol; 알드리치)의 혼합물을 약 130℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 이후, 빙수 (약 50 mL)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에테르로 추출하였다 (20 mL×2). 합쳐진 추출물을 물 및 염수로 순서대로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (3.90 g, 28.5 mmol, 수율 95％).

중간체 130

4-플루오로-2-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤조니트릴.

디메틸포름아미드 (8 mL, 슈어 실; 알드리치) 중 중간체 129인 4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (685 mg, 5 mmol)의 용액에 NaH (200 mg, 5 mmol; 60％ 오일 분산액; 알드리치)를 첨가하고, 혼합물을 무수 질소 분위기 하에 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 4-(2-클로로아세틸)모르폴린 (900 mg, 5.5 mmol, 1.1 eq.; 아보카도 오가닉스 (Avocado Organics))을 첨가하고, 실온에서 21시간 동안 교반을 계속하였다. 반응물을 물 (30 mL)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하였다. 얻어진 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (25 mL×2). 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 농축시켰다. 잔류물을 연화처리하여, 백색 고체로서 표제 화합물 1.10 g (4.17 mmol, 수율 83％)을 얻었다.

중간체 131

2-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페녹시)-1-모르폴리노에탄온 히드로클로라이드.

가온 에탄올 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 중간체 130인 4-플루오로-2-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤조니트릴 (500 mg, 1.89 mmol)의 용액을 진한 HCl (0.32 mL, 3.78 mmol, 2 eq.)과 혼합하였다. 상기 혼합물에 10％ Pd-C (100 mg; 알드리치)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 수소 1 atm에서 수소화하였다. 상기 혼합물에 추가량의 10％ Pd-C (50 mg)를 첨가하고, 추가로 7시간 동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로, 이후 에탄올로 연화처리하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (168 mg, 수율 29％).

중간체 132

디메틸-카르밤산 2-시아노-5-플루오로-페닐 에스테르.

N₂ 하에, 디클로로에탄 (10 mL) 중 중간체 129인 4-플루오로-2-히드록시벤조니트릴 (685 mg, 5.00 mmol), 디메틸카르바모일 클로라이드 및 트리에틸아민 (606 mg, 6 mmol)의 교반된 용액을 환류 상태에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 디클로로에탄 (10 mL)으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, 5％ 에틸 아세테이트-CH₂Cl₂)에 의해 정제하여, 백색 결정질 고체로서 표제 화합물 700 mg (수율 67％)을 제공하였다.

중간체 133

디메틸-카르밤산 2-아미노메틸-5-플루오로-페닐 에스테르 히드로클로라이드.

에틸 아세테이트 (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 중간체 132인 디메틸-카르밤산 2-시아노-5-플루오로-페닐 에스테르 (340 mg, 1.63 mmol)의 용액에 진한 HCl (0.4 mL) 및 10％ Pd-C (100 mg)를 첨가하고, 수소 55 psi에서 20시간 동안 파르 셰이커에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 하에 농축시켜, 오일을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 물 (10 mL) 사이에 분배시켰다. 분리 이후, 수성 상을 추가의 에틸 아세테이트 (5 mL)로 세척하였다. 합쳐진 추출물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류 오일을 에테르로 연화처리하여, 황갈색 분말로서 표제 화합물 145 mg (수율 38％)을 제공하였다.

중간체 134

2-(벤질옥시)-4-플루오로벤조니트릴.

벤질 알콜 (13 mL, 125 mmol)을 실온에서 톨루엔 (200 mL) 중 NaH (95％, 2.86 g, 113 mmol)의 교반된 현탁액에 서서히 첨가하였다. 30분 이후, 2,4-디플루오로벤조니트릴 (15.3 g, 110 mmol; 알드리치)을 한번에 모두 첨가하고, 밤새 (18시간) 교반을 계속하였다. 이후, 반응 혼합물을 물 (2×25 mL) 및 염수 (25 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시켜, 백색 슬러리를 얻었으며, 이를 헥산으로 연화처리하고, 여과하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (20.34 g, 81％ 수율).

중간체 135

2-히드록시-4-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드.

에탄올 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 중간체 134인 2-(벤질옥시)-4-플루오로벤조니트릴 (9.03 g, 39.7 mmol)의 용액을 4일 동안 수소 분위기 (60 psi) 하에 탄소 상 10％ 팔라듐 (1.67 g) 및 진한 염산 (12 mL, 144 mmol)과 함께 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 연화처리하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하여, 연한 오렌지색 고체로서 표제 화합물 (5.24 g, 74％ 수율)을 얻었다.

중간체 136

(2,2-디에톡시에틸)(o-톨릴)술판.

에탄올 (50 mL)에 나트륨 금속 (1.6 g, 66 mmol)을 23℃에서 용해시켰다. 2-메틸벤젠티올 (8.1 mL, 68 mmol), 이어서 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈 (9.50 mL, 63 mmol)을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 H₂O (100 mL)로 세척하고, 에테르 (100 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시키고, 증류에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (13.48 g, 82％ 수율).

중간체 137

7-메틸벤조[b]티오펜.

클로로벤젠 (20 mL) 중 중간체 136인 (2,2-디에톡시에틸)(o-톨릴)술판 (0.58 g, 2.41 mmol)의 용액에 폴리인산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류 상태에서 교반하였다. 이후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 유기 물질을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (2×50 mL). 유기 용액을 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물 335 mg (94％ 수율)을 수득하였다.

중간체 138

7-(브로모메틸)벤조[b]티오펜.

CCl₄ (20 mL) 중 중간체 137인 7-메틸벤조[b]티오펜 (1.0 g, 6.5 mmol)의 용액에 과산화벤조일 (1.1 g, 4.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 NBS (1.15 g, 6.5 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 250 W 램프로 조사하면서 환류 상태에서 교반하였다. 반응 혼합물을 환류 상태에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 냉 각시키고, 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산으로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.570 g, 33％ 수율).

중간체 139

벤조[b]티오펜-7-일메탄아민 히드로클로라이드.

중간체 138인 7-(브로모메틸)벤조[b]티오펜 (0.20 g, 0.96 mmol)에 암모니아로 포화된 메탄올화 용액 (30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 강 봄베 (steal bomb)에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. HCl (에탄올 중 1 M, 1 mL)을 용액에 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.177 g, 99％ 수율). LCMS (M+H)⁺ m/z 164.

중간체 140 내지 148

중간체 140 내지 148의 합성은 본 발명에서의 기타 화합물의 합성에 대한 대표적인 절차를 제공한다.

중간체 140

N-{4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질}-3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

디클로로메탄 (10 ml) 중 중간체 27인 3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.172 g, 0.54 mmol) 및 중간체 39인 2-(아미노메틸)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세테이트 염 (0.177 g, 0.60 mmol)의 혼합물을 22℃에서 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.22 mmol), 이어서 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (0.340 g, 0.65 mmol)로 처리하였다. 3시간 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 이어서 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피 (톨루엔 중 에틸 아세테이트 50-100％ 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 아미드 0.260 g (100％ 수율)을 얻었다.

중간체 141

N-(4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9-(2-(메틸티오)에틸)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

디메틸포름아미드 1 mL 중 중간체 22 (82 mg, 0.22 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU) (152 mg, 0.4 mmol)의 용액을 N₂ 하에 20분 동안 교반하였다. 이후, 4-플루오로벤질아민 (38 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 16시간 동안 교반을 계속하였다. 디메틸포름아미드를 감압 하에 증발시키고, 나머지 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 얻어진 용액을 묽은 HCl로 세척하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피 (SiO₂, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다 (70 mg, 수율 66％). LC/MS m/e 484 (M+H).

중간체 142

3-(벤질옥시)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-카르보닐)-9,9-디메틸-6,7-디히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-4(9H)-온.

CH₂Cl₂ (15 mL) 중 중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (1.65 g, 5 mmol)의 교반된 현탁액에 촉매량의 디메틸포름아미드 및 CH₂Cl₂ 중 2 M 옥살릴클로라이드 10 mL를 첨가하였다. 30분 이후, 얻어진 투명 황색 용액을 농축시켜, 밝은 갈색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 CH₂Cl₂ (50 mL)에 용해시키고, CH₂Cl₂ (100 mL) 중 중간체 107인 2-(아미노메틸)-5-플루오로벤조니트릴 트리플루오로아세트산 염 (1.77 g, 5.97 mmol) 및 디에틸이소프로필아민 (2.6 mL, 15 mmol)의 교반된 혼합물에 첨가하였다. 1시간 이후, 투명한 갈색의 반응 혼합물을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)에 용해시키고, 이후 물 (25 mL), 1 N HCl (25 mL), 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 순서대로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 CH₂Cl₂ (3×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시키고, 용리액으로서 30 내지 50％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (0.331 g, 14％ 수율)을 수득하였다.

중간체 143

N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

25 mL 둥근 바닥 플라스크에 중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.991 g, 3.0 mmol), 중간체 39인 2-(아미노메틸)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (1.185 g, 4.0 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.1 g, 9.0 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.722 g, 4.5 mmol)를 충전하였다. 디메틸포름아미드 (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 이후 물 (3×25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였 다. 유기 층을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과하고, 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트 (1:1 내지 1:3), 이어서 에틸 아세테이트로 용리시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.48 g, 100％ 수율).

중간체 144

N-(4-플루오로-2-히드록시벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

무수 디메틸포름아미드 중 중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (1.50 g, 4.54 mmol) 및 HATU (2.07 g, 5.45 mmol)의 용액을 실온에서 20분 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 상기 용액에 중간체 135인 2-히드록시-4-플루오로-벤질아민 히드로클로라이드 (1.05 g, 5.9 mmol), 이어서 DMAP (1.39 g, 11.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 잔류물을 헥산 중 40％ 내지 60％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.31 g, 64％ 수율).

중간체 145

N-(4-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-4(9H)-온.

CH₃CN/디메틸포름아미드 (5 mL:1 mL) 중 중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (80 mg, 0.242 mmol)에 중간체 125인 1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피페리딘-2-온 히드로클로라이드 염 (69 mg, 0.266 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) (139 mg, 0.266 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (169 μL, 0.968 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, HCl 수용액 (1 N, 25 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트 (1:1) 내지 (1:5)로 실리카 겔 컬럼을 사용하여 바이오테지 시스템 (Biotage system) 상에서 정제하여, 표제 화합물 114 mg (88％ 수율)을 수득하였다.

중간체 146

N-(4-플루오로-2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

CH₃CN:디메틸포름아미드 (30 mL:5 mL) 중 중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.142 g, 0.430 mmol)의 용액에 중간체 120인 1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아제티딘-2-온 히드로클로라이드 (0.100 g, 0.43 mmol), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.207 g, 0.470 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (280 μL, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1 N HCl (50 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼을 사용하여 바이오테지 시스템 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.157 g, 72％ 수율).

중간체 147

N-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

CH₃CN:디메틸포름아미드 (30 mL:5 mL) 중 중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 (0.200 g, 0.60 mmol)의 용액에 중간체 139인 벤조[b]티오펜-7-일메탄아민 히드로클로라이드 (0.069 g, 0.266 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포 스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP; 0.347 g, 0.670 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (420 μL, 2.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 1 N HCl (50 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트 (1:1) 내지 (1:5) 농도구배로 실리카 겔 컬럼을 사용하여 바이오테지 시스템 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.279 g, 87％ 수율).

중간체 148

N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-(벤질옥시)-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드.

무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 중간체 35인 3-(벤질옥시)-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복실산의 용액을 HATU (0.278 g, 0.70 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-(아미노메틸)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.24 g, 0.8 mmol), 이어서 디메틸아미노피리딘 (0.121 g, 0.97 mmol)으로 처리하고, 이후 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 나머지 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 용해시키고, 1.0 N HCl (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (황산마그네슘), 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 농축 건조시키고, 에테르로 연화처리하여, 백색 유리질 고체로서 표제 화합물 0.366 g을 제공하였다.

중간체 149 내지 174

중간체 140 내지 148에 대해 기재된 커플링 절차에 따라서, 중간체 149 내지 174를 제조하였다.

중간체 149

N-(4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 16인 3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1- c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 4-플루오로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 150

N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-(벤질옥시)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 7인 3-(벤질옥시)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 39인 2-(아미노메틸)-5-플루오로-N-메틸벤즈아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 결정을 얻었다. 융점 189-190℃ (에틸 아세테이트).

중간체 151

N-(4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9-에틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

3-(벤질옥시)-9-에틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 합성 또는 중간체 7 및 16, 및 중간체 69인 (4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민에 대해 기재된 방법을 사용하여 합성하였다. 백색 침정을 얻었다. 융점 155-157℃ (에틸 아세테이트).

중간체 152

N-(4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 85인 (4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 결정을 얻었다. 융점 203℃ (에틸 아세테이트).

중간체 153

N-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도 -[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 87인 (2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 결정을 얻었다. 융점 183-185℃ (에틸 아세테이트).

중간체 154

메틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로벤조에이트.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 38인 메틸 2-(아미노메틸)-5-플루오로벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 155

N-(2-(시클로프로필카르바모일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 40인 2-(아미노메틸)-N-시클로프로필-5-플루오로벤즈아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. LC/MS m/z 521 (M+H).

중간체 156

N-(4-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 44인 (2-(아미노메틸)-5-플루오로페 닐)(모르폴리노)메탄온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 157

N-(4-플루오로-2-(2-모르폴리노-2-옥소에톡시)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 131인 2-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페녹시)-1-모르폴리노에탄온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 158

디메틸-카르밤산 2-{[(3-벤질옥시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-플루오로-페닐 에스테르.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 133인 2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐 디메틸카르바메이트로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 159

N-(4-플루오로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 111인 4-플루오로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 160

N-(4-플루오로-2-(2-옥소아제판-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2 카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 113인 4-플루오로-2-(2-옥소아제판-1-일)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)아제판-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 161

N-(2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소- 4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 116인 2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 3-(2-(아미노메틸)페닐)옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 162

N-(2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 115인 2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 1-(2-(아미노메틸)페닐)아제티딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 163

N-(4-플루오로-2-(티아졸-2-일아미노)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 123인 4-플루오로-2-(티아졸-2-일아미노)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 N-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)티아졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 164

N-(4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 124인 4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 N-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. LCMS (⁺ESI, M+H⁺) m/z 551.

중간체 165

N-(4-플루오로-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 117인 4-플루오로-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 3-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)옥사졸리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 166

(R)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 122인 (R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤조니트릴로부터 유래된 (S)-1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 167

(S)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 121인 (R)-2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤조니트릴의 환원으로부터 유래된 (S)-1-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 168

N-(4-플루오로-2-(N-메틸아세트아미도)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 중간체 114인 N-(2-시아노-5-플루오로페닐)-N-메틸아세트아미드의 환원으로부터 유래된 N-(2-(아미노메틸)-5-플루오로페닐)-N-메틸아세트아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 169

N-(2-아미노-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 2-(아미노메틸)-5-플루오로벤젠아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 170

N-(2-(에틸아미노)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 2-(아미노메틸)-N-에틸-5-플루오로벤젠아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 171

N-(4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-N-메톡시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 (4-플루오로페닐)-N-메톡시메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 결정을 얻었다. 융점 141℃ (에틸 아세테이트-헥산).

중간체 172

N-(4-플루오로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 (4-플루오로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 173

N-(4-플루오로-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 (4-플루오로-2-(5-메틸옥사졸-2-일)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 결정을 얻었다. 융점 186℃ (에틸 아세테이트-헥산).

중간체 174

N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 27인 3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도-[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 (4-플루오로-2-요오도페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

중간체 175

N-(4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

아세토니트릴 (12 ml) 및 물 (12 ml)의 혼합물 중 중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.350 g, 0.62 mmol)를 2-메톡시피리딘-3-일보론산 (0.190 g, 1.24 mmol), 탄산나트륨 (0.20 g, 1.88 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.15 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하고, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 물질 0.245 g (72％ 수율)을 얻었다.

중간체 176

N-(4-플루오로-2-페닐-벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

아세토니트릴 (10 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합물 중 중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.150 g, 0.266 mmol)를 페닐보론산 (0.042 g, 0.35 mmol), 탄산나트륨 (0.062 g, 0.58 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.070 g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 플러싱하고, 90℃에서 30분 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 밝은 황색 고체로서 표제 물질 0.124 g (91％ 수율)을 얻었다.

중간체 177

N-(4-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.150 g, 0.27 mmol)를 1H-피라졸-5-일보론산 (0.060 g, 0.54 mmol), 탄산나트륨 (0.085 g, 0.81 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.070 g)과 반응시켜, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 이후 백색 고체로서 표제 물질 0.085 g (62％ 수율)을 얻었다.

중간체 178

N-(4-플루오로-2-(2-(트리메틸실릴)에티닐)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 및 피페리딘 (1.2 ml)의 혼합물 중 중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.277 g, 0.49 mmol)의 용액을 아르곤 하에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) (0.020 g), 트리페닐포스핀 (0.010 g), 요오드화구리(I) (0.010 g), 이어서 (트리메틸실릴)아세틸렌 (0.21 ml, 1.47 mmol)으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밀봉하고, 1시간 동안 50℃에서 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 밝은 황색 고체로서 표제 물질 0.164 g (63％ 수율)을 얻었다.

중간체 179

N-(2-에티닐-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

메탄올 (5 ml) 중 중간체 178인 N-(4-플루오로-2-(2-(트리메틸실릴)에티닐)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.150 g, 0.28 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (0.120 g, 0.84 mmol)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물 0.129 g (100％ 수율)을 얻었다.

중간체 180

N-(4-플루오로-2-(3-메틸이속사졸-5-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

디메틸 술폭시드 (5 ml) 중 중간체 179인 N-(2-에티닐-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.150 g, 0.32 mmol)의 용액을 니트로메탄 (0.14 ml, 1.92 mmol), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMTMM) (0.241 g, 1.0 mmol; 문헌 [M. Kunishima et al., Tetrahedron, 55, 1999, 13159 -13170] 참조) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP; 0.010 g)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 동일량의 니트로메탄, DMTMM 및 DMAP를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 물질 0.122 g (73％ 수율)을 얻었다.

중간체 181

N-(2-(3-브로모이속사졸-5-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (2 ml)의 혼합물 중 중간체 179인 N-(2-에티닐-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.350 g, 0.76 mmol)의 용액을 중탄산칼륨 (0.230 g, 2.3 mmol), 이어서 디브로모포름알독심 (0.354 g, 1.75 mmol; 문헌[D.M. Vyas, Y. Chiang and T.W. Doyle, Tetrahedron Letters, 1984, 25, 487-490] 참조)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 교반하였다. 1시간 이후, 동일량의 중탄산칼륨 및 디브로모포름알독심을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르로부터 결정화하여, 백색 고체로서 표제 물질 0.300 g (68％ 수율)을 얻었다.

중간체 182

N-(4-플루오로-2-(3-히드록시프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 178에 대해 기재된 조건을 사용하여, 중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.563 g, 1.00 mmol)를 프로파르길 알콜 (0.18 ml, 3.2 mmol)과 반응시켜, 백색 고체로서 표제 물질 0.415 g (85％ 수율)을 얻었다.

중간체 183

3-[2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐]프로프-2-인일 메탄술포네이트.

디클로로메탄 (5 ml) 중 중간체 182인 N-(4-플루오로-2-(3-히드록시프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.280 g, 0.57 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 ml, 0.86 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄술포닐 클로라이드 (0.050 ml, 0.64 mmol)로 적가 처리하고, 이후 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 물질 0.245 g (75％ 수율)을 얻었다.

중간체 184

N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

아세토니트릴 (5 ml) 중 중간체 183인 3-[2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐]프로프-2-인일 메탄술포네이트 (0.100 g, 0.18 mmol)의 용액을 22℃에서 테트라히드로푸란 중 디메틸아민 2 M 용액 0.3 ml (0.6 mmol)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 물질 0.080 g (88％ 수율)을 얻었다.

중간체 185

N-(4-플루오로-2-(3-(메틸티오)프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 중간체 183인 3-[2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐]프로프-2-인일 메탄술포네이트 (0.160 g, 0.28 mmol)의 용액을 0℃에서 나트륨 티오메톡시드 (0.026 g, 0.37 mmol)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 물질 0.114 g (78％ 수율)을 얻었다.

중간체 186

N-(4-플루오로-2-(3-(메틸술포닐)프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

디클로로메탄 (3 ml) 중 중간체 185인 N-(4-플루오로-2-(3-(메틸티오)프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.110 g, 0.21 mmol)의 용액을 0℃에서 3-클로로퍼옥시벤조산 (85％, 0.120 g, 0.59 mmol)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 에틸 아세테이트의 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 물질 0.074 g (64％ 수율)을 얻었다.

중간체 187

디에틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐포스포네이트.

에탄올 (5 ml) 중 중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.200 g, 0.35 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.020 mg)의 용액을 아르곤으로 플러싱하고, 이후 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.25 ml, 1.4 mmol), 팔라듐(11) 아세테이트 (0.020 g) 및 디에틸 포스파이트 (0.15 ml, 1.16 mmol)로 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산, 포화 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 아세토니트릴의 구배 용리)하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0.103 g (51％ 수율)을 얻었다.

중간체 188

에틸 히드로젠 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐포스포네이트.

테트라히드로푸란 (3 ml)/에탄올 (3 mL) 중 중간체 187인 디에틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐포스포네이트 (0.115 g, 0.20 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화나트륨 (1.0 ml, 1.0 mmol)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.1 N 염산, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 시마주 (Shimadzu)의 자동화된 정제용 HPLC 시스템 (컬럼 YMC 팩 C-18, 5μ, 20×250 mm, 아세토니트릴-물 0.1％ 트리플루오로아세트산 구배 용리) 상에서 정제하여, 투명 오일로서 표제 물질 0.070 g (64％ 수율)을 얻었다.

중간체 189

N-(2-아세트아미도-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 중간체 169인 N-(2-아미노-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.033 g, 0.073 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (5.7 μL, 0.08 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (38 μL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO₃ (0.25 M, 20 mL)를 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트:Hex (1:2 내지 2:1)으로 실리카 겔을 사용하여 바이오테지 시스템 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.025 g, 69％ 수율).

중간체 190

2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로벤조산.

MeOH (10 mL) 및 CH₃CN (5 mL) 중 중간체 154인 메틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로벤조에이트 (500 mg, 1.01 mmol)의 현탁액에 1 N NaOH (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (YMC, C-18 ODS, 10-25％ CH₃CN/H₂O)에 의해 정제하여, 회백색 분말로서 표제 화합물 90 mg (수율 19％)을 제공하였다. LC/MS m/z 482 (M+H).

중간체 191

N-(2-((2-아미노에틸)카르바모일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸 -4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

DMF (1 mL) 중 중간체 190인 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로벤조산 (59 mg, 0.12 mmol) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HATU (76 mg, 0.2 mmol; 알드리치)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 에탄올아민 (20 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 교반을 밤새 계속하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, CH₂Cl₂에 용해시키고, 물로 세척하고, 이후 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 55 mg (수율 87％)을 제공하였다. LC/MS m/z 525 (M+H).

중간체 192

(R)-N-(4-플루오로-2-(2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

23℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 중간체 166인 (R)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.10 g, 0.150 mmol)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 플로라이드 (테트라히드로푸란 중 1 M; 180 μL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO₃ (H₂O 중 1 N, 30 mL)를 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 내지 에틸 아세테이트 100％로 실리카 겔 컬럼을 사용하여 바이오테지 시스템 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.060 g, 73％ 수율).

중간체 193

(R)-(1-(2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트.

테트라히드로푸란 (5 mL) 중 중간체 192인 (R)-N-(4-플루오로-2-(2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트 라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.045 g, 0.082 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (12.8 μL, 0.180 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (31.4 μL, 0.180 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, NaHCO₃ (H₂O 중 1 N, 30 mL)를 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) 내지 에틸 아세테이트 100％로 실리카 겔 컬럼을 사용하여 바이오테지 시스템 상에서 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.032 g, 67％ 수율).

중간체 194

(R)-(1-(2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트.

0℃에서 CH₂Cl₂ (10 mL) 중 중간체 192인 (R)-N-(4-플루오로-2-(2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.160 g, 0.291 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (81 μL, 0.582 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (27 μL, 0.349 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기 물질을 CH₂Cl₂ (2×50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.178 g, 98％ 수율). 조 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS (M+H)⁺ m/z 629.

중간체 195

(R)-N-(2-(2-(아지도메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

DMF (10 mL) 중 중간체 194인 (R)-(1-(2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루 오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트 (0.150 g, 0.239 mmol)의 용액에 나트륨 아지드 (0.019 g, 0.287 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×50 mL). 합쳐진 유기 추출물을 H₂O (50 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.125 g, 91％ 수율). LCMS (M+H)⁺ m/z 576.

중간체 196

N-(벤조[b]티오펜-1,1-디온-7-일메틸)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

디클로로에탄 (10 mL) 중 중간체 147인 N-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.100 g, 0.21 mmol)의 용액에 퍼아세트산 (H₂O 중 32％; 1.0 mmol, 200 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 48시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 유기 물질을 CH₂Cl₂로 추출하였다 (2×50 mL). 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (0.106 g, 99％ 수율).

실시예 1

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

무수 에틸 알콜 (5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 중간체 7인 에틸 3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.036 g, 0.15 mmol) 및 4-플루오로벤질아민 (0.11 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 0.1 N 염산 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 얻어진 고체를 에탄올로부터 재결정화하여, 백색 결정으로서 표제 아미드 0.023 g (47％ 수율)을 얻었다. 융점 211℃ (에틸 아세테이트-헥산).

실시예 2

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

실시예 1의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 7인 에틸 3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.100 g, 0.42 mmol)를 4-플루오로-3-메틸벤질아민 (0.23 g, 1.66 mmol)과 반응시켜, 백색 결정으로서 표제 아미드 0.101 g (73％ 수율)을 얻었다. 융점 206-208℃ (에틸 아세테이트).

실시예 3

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

중간체 150인 N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-(벤질옥시)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 4

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-메틸-4-옥소-.

실시예 1의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 15인 에틸 3-히드록시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.050 g, 0.20 mmol)를 4-플루오로벤질아민 (0.11 g, 0.87 mmol)과 반응시켜, 백색 결정으로서 표제 아미드 0.056 g (84％ 수율)을 얻었다. 융점 165-167℃ (에틸 아세테이트-헥산).

실시예 5

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-메틸-4-옥소-.

실시예 1의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 15인 에틸 3-히드록시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.090 g, 0.35 mmol)를 4-플루오로-3-메틸벤질아민 (0.180 g, 1.3 mmol)과 반응시켜, 백색 결정으로서 표제 아미드 0.068 g (55％ 수율)을 얻었다. 융점 134℃ (에틸 아세테이트-헥산).

실시예 6

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-메틸-4-옥소-.

실시예 1의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 15인 에틸 3-히드록시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.075 g, 0.29 mmol)를 3,4-디클로로벤질아민 (0.140 g, 0.8 mmol)과 반응시켜, 백색 결정으로서 표제 아미드 0.085 g (75％ 수율)을 얻었다. 융점 192℃ (에틸 아세테이트-헥산).

실시예 7

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-메틸-4-옥소-.

실시예 1의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 15인 에틸 3-히드록시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.075 g, 0.30 mmol)를 3-클로로-4-플루오로벤질아민 (0.14 g, 0.88 mmol)과 반응시켜, 백색 결정으로서 표제 아미드 0.050 g (46％ 수율)을 얻었다. 융점 172℃ (에틸 아세테이트-에테르).

실시예 8

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-메틸-4-옥소-.

실시예 1의 제조에 기재된 것과 같이, 중간체 15인 에틸 3-히드록시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.075 g, 0.30 mmol)를 3,4-디메틸벤질아민 (0.15 g, 1.1 mmol)과 반응시켜, 백색 고체로서 표제 아미드 0.033 g (33％ 수율)을 얻었다.

실시예 9

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-메틸-4-옥소-.

에틸 아세테이트 (25 ml) 및 에탄올 (25 ml)의 혼합물 중 중간체 140인 N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-벤질옥시-9-메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.268 g, 0.56 mmol)의 용액을 25℃에서 2.5시간 동안 활성탄 상 10％ 팔라듐 (0.09 g) 상에서 수소 1 atm 하에 수소화하여, 백색 고체로서 표제 에스테르 0.121 g (56％ 수율)을 얻었다.

실시예 10 내지 14

실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 에틸 9-에틸-3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 10 내지 14를 제조할 수 있다. 중간체 15 제조에 사용된 방법에 따라서, 에틸 9-에틸-3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트를 제조할 수 있다.

실시예 10

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9-에틸-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

4-플루오로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 11

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9-에틸-N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

(4-플루오로-3-메틸페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 12

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-9-에틸-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

(3,4-디클로로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 13

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-9-에틸-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

(3,4-디메틸페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 14

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-9-에틸-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

(3-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 15 및 16

중간체 140 및 실시예 9의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 3-(벤질옥시)-9-에틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 및 언급된 아민으로부터 실시예 15 및 16을 제조할 수 있다. 중간체 16 제조에 사용된 방법에 따라서, 3-(벤질옥시)-9-에틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산을 제조하였다.

실시예 15

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9-에틸-N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

중간체 39로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 16

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9-에틸-N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

실시예 9에 기재된 것과 유사한 절차에 따라서, 중간체 151인 N-(4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9-에틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 17 내지 18

실시예 1의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 에틸 3-히드록시-9-이소프로필-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 17 내지 18을 제조할 수 있다. 중간체 15 제조에 사용된 방법에 따라서, 에틸 3-히드록시-9-이소프로필-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트를 제조할 수 있다.

실시예 17

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-(1-메틸에틸)-4-옥소-.

실시예 18

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-(1-메틸에틸)-4-옥소-.

실시예 19

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

DMF (20 mL) 및 에탄올 (10 mL) 중 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (3.0 g, 11.19 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.55 mL), 이어서 4-플루오로벤질아민 (3.82 mL, 33.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 얻어진 오일을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 1 N 수성 HCl (35 mL) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 역추출하고, 유기 층을 합치고, H₂O (4×20 mL) 및 염수로 세척하고, 이후 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켰다. 갈색 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 고체를 여과하고, 에테르로 세척 하였다. 담갈색 고체를 95:5 MeOH/H₂O로부터 재결정화하여, 무색 침정으로서 표제 화합물을 얻었다 (3.18 g, 82％ 수율).

실시예 20

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (4 mL, 1 mmol), Et₃N (0.14 mL, 1 mmol) 및 3-메틸-4-플루오로벤질아민 (0.418 g, 3 mmol)의 DMF 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 용리액으로서 MeOH/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H를 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 단리하였다. 목적 물질을 함유하는 분획물을 합치고, 농축시켜, 황색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.19 g, 52％ 수율).

실시예 21 내지 41

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 21 내지 41을 제조할 수 있다.

실시예 21

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 69로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 고체를 얻었다.

실시예 22

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-플루오로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 70으로부터 표제 화합물을 제공할 수 있다. 고체를 얻었다.

실시예 23

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 73으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 고체를 얻었다.

실시예 24

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 74로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 25

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[3-(3,4-디클로로페닐)프로필]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

3-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 26

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[3-(4-플루오로페닐)프로필]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

3-(4-플루오로페닐)프로판-1-아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 27

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(테트라히 드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 76으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 28

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,5-디플루오로-2-피리디닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 102로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 29

N-((5-클로로피리딘-2-일)메틸)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 103으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 30

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(3-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 31

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(3,4-디메틸페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 32

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(3-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 33

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(3,4-디플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 밝은 갈색 고체를 얻었다.

실시예 34

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-클로로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(4-클로로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 연한 핑크색 고체를 얻었다.

실시예 35

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(2,4-디플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 36

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-클로로-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(2-클로로-4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 37

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,4-디메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(2,4-디메틸페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 38

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,5-디메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(3,5-디메틸페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 39

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-2-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(4-플루오로-2-메틸페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 40

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-1-나프탈레닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 37로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 41

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-2-메톡시페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(4-플루오로-2-메톡시페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. C₁₈H₂FN₃O₅에 대한 HRMS [M+H]⁺ 계산치: 378.1465; 실측치: 378.1480. 밝은 황색 결정을 얻었다.

실시예 42 및 43

실시예 1, 19 및 20에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 31인 에틸 9,9-디에틸-3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 42 및 43을 제조할 수 있다.

실시예 42

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9,9-디에틸-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

실시예 43

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9,9-디에틸-N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-).

3-메틸, 4-플루오로벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 44 및 45

실시예 1, 9 및 20에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 36인 3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2- 카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 44 및 45를 제조할 수 있다.

실시예 44

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

실시예 45

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

실시예 46 내지 51

실시예 46에 제공된 방법에 따라서, 언급된 중간체로부터 실시예 46 내지 52를 제조할 수 있다.

실시예 46

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[2-(4-모르폴리닐)-2-옥소에톡시]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 중간체 157인 3-벤질옥시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 4-플루오로-2-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에톡시)-벤질아미드 (187 mg, 0.32 mmol)의 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이후 혼합물을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류 오 일을 95％ 에탄올로부터 결정화하여, 백색 결정질 분말로서 표제 화합물 120 mg (0.25 mmol, 수율 77％)을 제공하였다.

실시예 47

벤조산, 5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]-, 메틸 에스테르.

중간체 154인 메틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로벤조에이트로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 48

벤조산, 5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]-.

중간체 190인 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로벤조산으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 49

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(메틸아 미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 143인 N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 50

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[(시클로프로필아미노)카르보닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 155인 N-(2-(시클로프로필카르바모일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 51

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 191인 N-(2-((2-아미노에틸)카르바모일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 52

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 156인 N-(4-플루오로-2-(모르폴린-4-카르보닐)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 53 내지 60

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 53 내지 60을 제조할 수 있다.

실시예 53

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(1H-이미다졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 89로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 54

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[5-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 97로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 55

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[3-플루오로-2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 93으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체로서 36％ 수율로 얻었다.

실시예 56

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[3-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4- 옥소-.

중간체 95로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 57

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 77로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 연한 오렌지색 고체를 얻었다.

실시예 58

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-플루오로-4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 77로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 담갈색 고체를 얻었다.

실시예 59

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-브로모-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

(2-브로모-4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 침정을 얻었다.

실시예 60

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산, 1-[5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-, 메틸 에스테르.

중간체 91로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 61

1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산, 1-[5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-.

0℃에서 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 물 (50 mL) 중 실시예 60인 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산, 1-[5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-, 메틸 에스테르 (2.156 g, 4.6 mmol)의 용액에 수산화리튬 모노히드레이트 (0.58 g, 13.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성 층을 1 N HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트 및 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.05 g, 97％ 수율).

실시예 62 내지 72

실시예 62의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 61인 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산, 1-[5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-로부터 실시예 62 내지 72를 제조할 수 있다.

실시예 62

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

0℃에서 DMF (2 mL) 중 실시예 61인 1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산, 1-[5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]- (0.0259 g, 0.057 mmol)의 용액에 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N¹,N¹-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.044 g, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 모르폴린 (0.025 mL, 0.285 mmol)을 첨가하였으며, 이후 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 역상 정제용 HPLC 크로마토그래피 (YMC 콤비프레프 (Combiprep) ODS-A, 30 mm×50 mm, MeOH/H₂O/0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.015 g, 50％ 수율).

실시예 63

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

연한 자주색 고체를 얻었다.

실시예 64

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-[[(메틸술포닐)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 65

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-N-[(1R)-2-히드록시-1-페닐에틸]-9,9-디메틸-4-옥소-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 66

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[3-[(4-아세틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 67

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-[[(2-히드록시에틸)메틸아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 68

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-[[[(4-플루오로페닐)술포닐]아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 69

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

담갈색 발포체를 얻었다.

실시예 70

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[3-[[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

담갈색 발포체를 얻었다.

실시예 71

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[3-[[[2-(디메틸아미노)에틸]메틸아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

담갈색 발포체를 얻었다.

실시예 72

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-[[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 73

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-2-요오도페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 174인 N-(4-플루오로-2-요오도벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 74 내지 77

가수소분해 또는 트리플루오로아세트산 매개 가수분해에 의해 언급된 중간체로부터 실시예 74 내지 77을 제조할 수 있다.

실시예 74

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(5-플루오로[1,1'-비페닐]-2-일)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 176인 N-(4-플루오로-2-페닐-벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 75

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(3-피리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 76

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2-메톡시-3-피리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 175인 N-(4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드를 가수소분해하여, 백색 고체로서 표제 물질을 얻었다. 융점 227℃.

실시예 77

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(6-메톡시-3-피리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소.

실시예 78 내지 80

실시예 78에 대해 기재된 방법에 따라서, 언급된 중간체로부터 실시예 78 내지 80을 제조할 수 있다.

실시예 78

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(1,2-디히드로-2-옥소-3-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

아세토니트릴 (5 ml) 중 중간체 175인 N-(4-플루오로-2-(2-메톡시피리딘-3-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.125 g, 0.23 mmol)의 용액을 요오드화나트륨 (0.090 g, 0.6 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.45 ml, 3.5 mmol)으로 처리하고, 내압 용기에서 밀봉하고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 이후 무수 황산마그네슘에서 건조시켰다. 여과시키고, 용매를 제거하여, 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 79

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(1,6-디히드로-6-옥소-3-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 77로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 80

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(1,6-디히드로-6-옥소-2-피리디닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

N-(4-플루오로-2-(6-메톡시피리딘-2-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 중간체 175의 합성에 대해 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

실시예 81 내지 93

가수소분해 또는 트리플루오로아세트산 매개 가수분해에 의해 언급된 중간체로부터 실시예 81 내지 93을 제조할 수 있다.

실시예 81

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 152인 N-(4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카 르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 82

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 83

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸- 4-옥소-.

중간체 153인 N-(2-플루오로-4-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 84

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 172인 N-(4-플루오로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 85

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 177인 N-(4-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 86

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-2-옥사졸릴)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 173인 N-(4-플루오로-2-(5-메틸옥사졸-2-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9- 디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 87

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(에틸아미노)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 170인 N-(2-(에틸아미노)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 88

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-에티닐-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 179인 N-(2-에티닐-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 89

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(3-히드록시-1-프로피닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 182인 N-(4-플루오로-2-(3-히드록시프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥 시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 90

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-[(메틸술포닐)옥시]-1-프로피닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 183인 3-[2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐]프로프-2-인일 메탄술포네이트로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 91

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[3-(디메틸아미노)-1-프로피닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 184인 N-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-인일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드르부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 표제 화합물을 트리플루오로아세트산염으로서 단리하였다.

실시예 92

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-(메틸술포닐)-1-프로피닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 186인 N-(4-플루오로-2-(3-(메틸술포닐)프로프-1-인일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 93

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[3-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)-1-프로피닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 94

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[2-(페닐슬포닐)에틸]-.

실시예 1, 19 및 20에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 7-(아미노메틸)인돌린-2-온으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 95

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-2-히드록시페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

디클로로메탄 (3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 중간체 144인 N-(4-플루오로-2-히드록시벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.070 g, 0.154 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 1.0 N HCl (10 mL)로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 이후 여과하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 조 생성물을 역상 정제용 HPLC (C18, 30％-40％ CH₃CN/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 회전식 증발기에 의해 농축시키고, 얻어진 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×50 mL). 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 회전식 증발기에 의해 농축 건조시켰다. 잔류물을 에테르로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 96

카르밤산, 디메틸-, 5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시- 9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐 에스테르.

실시예 95에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 158인 디메틸-카르밤산 2-{[(3-벤질옥시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르보닐)-아미노]-메틸}-5-플루오로-페닐 에스테르로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 결정질 분말을 얻었다.

실시예 97

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 중간체 144인 N-(4-플루오로-2-히드록시벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.150 g, 0.331 mmol) 및 수소화나트륨 (0.015 g, 0.37 mmol, 60％ 오일 분산액)의 용액을 질소 분위기 하에 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2-클로로-N-메틸아세트아미드 (0.054 g, 0.50 mmol)로 처리하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 얻어진 잔류물을 단 경로 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 합치고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 조 생성물을 최소 부피의 95％ 에탄올로 연화처리 하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 분말로서 표제 화합물 93 mg (0.21 mmol, 수율 65％)을 얻었다.

실시예 98

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 97에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 144인 N-(4-플루오로-2-히드록시벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 분말을 얻었다.

실시예 99

4-모르폴린카르복실산, 5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시- 9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐 에스테르.

실시예 100

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(메틸티오)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 (4-플루오로-2-(메틸티오)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 101

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

CH₂Cl₂ (4 mL) 중 실시예 100인 피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(메틸티오)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소- (158 mg, 0.4 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (132 mg, 0.6 mmol; 77％, 알드리치)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 이후, 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하였다. 조 분말을 역상 컬럼 크로마토그래피 (YMC, ODS, 8％ CH₃CN/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하여, 디에틸 에테르로 연화처리한 이후 백색 분말로서 표제 화합물 32 mg (0.075 mmol, 수율 19％) 및 상응하는 술폭시드 35 mg (0.086 mmol, 수율 21％)을 제공하였다.

실시예 102

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(메틸술피닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소.

실시예 101에 대해 기재된 반응을 사용하여 형성되었다.

실시예 103

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(S-메틸술핀이미도일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

CH₂Cl₂ (3 mL) 중 실시예 100인 피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미 드, N-[[4-플루오로-2-(메틸티오)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소- (245 mg, 0.75 mmol)의 용액에 tert-부틸 아지도 포르메이트 (115 mg, 0.8 mmol; 문헌 [Organic Synthesis 1979, 50, 9-12]에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 염화제1철 (FeCl₂, 50 mg)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고, 농축시켜, 암색 검으로서 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실산 4-플루오로-2-(N-tert-부톡시카르보닐-S-메틸)술필이미닐-벤질아미드 450 mg을 수득하였다. LC/MS m/z 509 (M+H).

CF₃CO₂H (1 mL) 중 상기 물질 (100 mg)의 용액을 20분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 C-18 역상 HPLC (YMC ODS, 5-10％ CH₃CN/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하여, 상응하는 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물 15 mg (0.037 mmol, 수율 21％)을 제공하였다.

실시예 104

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[3-[3-(트리플루오로메틸)-3-디아지리디닐]페닐]메틸]-.

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 (4-(디아지리딘-3-일)페닐)메탄아민 (중간체 66의 제조 방법을 사용하여 형성됨)으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 105

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[3-[3-(트리플루오로메틸)-3H-디아지린-3-일]페닐]메 틸]-.

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 중간체 66인 (3-(3-(트리플루오로메틸)디아지리딘-3-일)페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 106

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 중간체 59인 (4-플루오로-2-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물 (백색 고체)을 제조할 수 있다.

실시예 107

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 중간체 62인 (4-플루오로-2-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 108 내지 112

실시예 1, 19 및 20의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진- 2-카르복실레이트 및 언급된 아민으로부터 실시예 108 내지 112를 제조할 수 있다.

실시예 108

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[(디메틸아미노)술포닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 48인 2-(아미노메틸)-5-플루오로-N,N-디메틸벤젠술폰아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 109

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)술포닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 52인 2-(아미노메틸)-5-플루오로-N-메틸벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 110

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(아미노술포닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 56인 2-(아미노메틸)-5-플루오로벤젠술폰아미드 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체를 얻었다.

실시예 111

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(1-아제티디닐술포닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 48의 제조에 사용된 방법에 따라서 합성하여, (2-(아제티딘-1-일술포닐)-4-플루오로페닐)메탄아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 112

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(메틸티오)페닐]메틸]-4-옥소-.

실시예 100의 합성에 대해 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 백색 고체를 얻었다.

실시예 113

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히 드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(메틸술피닐)페닐]메틸]-4-옥소-.

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 실시예 112인 피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(메틸티오)페닐]메틸]-4-옥소- (112 mg, 0.3 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (69 mg, 0.3 mmol; 77％, 알드리치)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 이후, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (YMC, ODS, 8-15％ CH₃CN/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하여, 디에틸 에테르로 연화처리한 이후 백색 분말로서 표제 화합물 58 mg (0.16 mmol, 수율 53％)을 제공하였다.

실시예 114

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4-옥소-.

CH₂Cl₂ (5 mL) 중 실시예 112인 피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(메틸티오)페닐]메틸]-4-옥소- (112 mg, 0.3 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (140 mg, 0.62 mmol; 77 ％, 알드리치)을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거한 이후, 잔류물을 정제용 역상 HPLC (YMC, ODS, 15％ CH₃CN/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하여, 디에틸 에테르로 연화처리한 이후 백색 분말로서 표제 화합물 61 mg (0.15 mmol, 수율 50％)을 제공하였다.

실시예 115 및 116

가수소분해 또는 트리플루오로아세트산 매개된 가수분해에 의해 언급된 중간체로부터 실시예 115 및 116을 제조할 수 있다.

실시예 115

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2-티아졸릴아미노)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 163인 N-(4-플루오로-2-(티아졸-2-일아미노)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 116

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)아미노]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 164인 N-(4-플루오로-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 117

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

무수 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 중간체 33인 에틸 2-(2-(3-클로로프로폭시)프로판-2-일)-5-히드록시-6-옥소-1,6-디히드로피리미딘-4-카르복실레이트 (0.208 g, 0.65 mmol)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 무수 탄산칼륨 (0.366 g, 2.6 mmol)과 함께 교반하였다. 상기 용액을 중간체 69인 (4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드 (0.451 g, 2.08 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.6 mmol)으로 처리하고, 100℃에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 정제용 역상 HPLC (C18, 10％-35％ CH₃CN/H₂O-0.1％ 트리플루오로아세트산)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 회전식 증발기에 의해 농축시켰다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기 분획물을 건조시키고 (황산나트륨), 여과시키고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 최소 부피의 95％ 에탄올로 연화처리하고, 고체를 여과에 의해 수집하여, 백색 고체로서 표제 화합물 103 mg (0.24 mmol, 수율 37％)을 얻었다.

실시예 118

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

실시예 46에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 148인 N-(4-플루오로-2-(메틸카르바모일)벤질)-3-(벤질옥시)-10,10-디메틸-4-옥소-6,7,8,10-테트라히드로-4H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 분말을 얻었다.

실시예 119

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9,9-디에틸-N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

실시예 1, 19 및 20에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 31인 에틸 9,9-디에틸-3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 중간체 69인 (4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)메탄아민 히드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 백색 분말을 얻었다.

실시예 120

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9,9-디에틸-N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

무수 디메틸포름아미드 (5 mL) 중 중간체 31인 에틸 9,9-디에틸-3-히드록시-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 (0.228 g, 0.77 mmol)의 용액을 무수 탄산칼륨 (0.279 g, 2.0 mmol), 이어서 벤질 브로마이드 (0.145 g, 0.85 mmol)로 처리하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수산화리튬 (0.042 g, 1.75 mmol) 및 물 (2 mL)로 처리하고, 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 6 N 염산으로 pH 1이 되도록 하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (2×30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축 건조시켰다. .

무수 디메틸포름아미드 (4 mL) 중 상기 물질의 용액을 HATU (0.32 g, 0.83 mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중간체 39인 2-아미노메틸-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 트리플루오로아세트산 염 (0.281 g, 0.94 mmol), 이어서 디메틸아미노피리딘 (DMAP; 0.140 g, 1.125 mmol)으로 처리하고, 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기에 의해 제거하고, 잔류물을 헥산 중 50％ 내지 60％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 농축 건조시켜, 백색 유리질 고체를 얻었다. 샘플 (약 10 mg)을 추가로 진공 하에 건조시키고, 나머지를 하기 반응에 사용하였다.

디클로로메탄 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 상기 화합물의 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 생성물을 정제용 역상 HPLC (C-18 컬럼, 10％ 내지 40％ CH₃CN/H₂O-0.1％ CF₃CO₂H)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 모으고, 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 수성 현탁액을 디클로로메탄으로 처리하고 (4×100 mL), 유기 추출물을 합치고, 건조시키고 (황산나트륨), 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 에탄올/H₂O로 재결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0.012 g (0.028 mmol, 수율 4％)을 제공하였다.

실시예 121 내지 130

실시예 121 및 122에 대해 기재된 방법에 따라서, 언급된 중간체로부터 실시예 121 내지 130을 제조할 수 있다. 별법으로, 언급된 중간체를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 하기 실시예를 형성할 수 있다.

실시예 121

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

에틸 아세테이트 (10 mL) 중 중간체 145인 N-(4-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-4(9H)-온 (100 mg, 0.187 mmol)에 팔라듐 (목탄 상 10％; 30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 수소 분위기 (벌룬) 하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 37 mg (45％ 수율)을 수득하였다.

실시예 122

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[2-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)페닐]메틸]-.

에틸 아세테이트 (10 mL) 중 중간체 161인 N-(4-플루오로-2-(2-옥소피페리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-4(9H)-온 (100 mg, 0.187 mmol)에 팔라듐 (목탄 상 10％; 30 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 수소 분위기 (벌룬) 하에 교반하였다. 촉매를 셀라이트 상에서 여과하여 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르 (10 ml)로 연화처리하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물 37 mg (45％)을 수득하였다.

실시예 123

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[2-(2-옥소-1-아제티디닐)페닐]메틸]-.

중간체 162인 N-(2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 124

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소.

중간체 159인 N-(4-플루오로-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아 미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 125

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(헥사히드로-2-옥소-1H-아제핀-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 160인 N-(4-플루오로-2-(2-옥소아제판-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2 카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 126

N-(4-플루오로-2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤질)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 146인 N-(4-플루오로-2-(2-옥소아제티딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 127

N-(4-플루오로-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 165인 N-(4-플루오로-2-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아 미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

중간체 128

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(2R)-2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 192인 (R)-N-(4-플루오로-2-(2-(히드록시메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 129

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[(2R)-2-[(아세틸옥시)메틸]-5-옥소-1-피롤리디닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 193인 (R)-(1-(2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-2-일)메틸 아세테이트로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 130

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)-5-옥소-1-피롤리디닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 167인 (S)-N-(2-(2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 131

(R)-N-(2-(2-((디메틸아미노)메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

MeOH (5 mL) 중 중간체 195인 (R)-N-(2-(2-(아지도메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.050 g, 0.087 mmol)의 용액에 목탄 상 팔라듐 (10％; 0.020 g) 및 포름알데히드 (0.30 mL, 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 5시간 동안 H₂ (벌룬) 하에 교반하였다. 이후, 목탄 상 팔라듐을 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-팩 (Pack) C-18)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.013 g, 29％ 수율).

실시예 132

(R)-N-(2-(2-(아지도메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

CH₂Cl₂ (1 mL) 중 중간체 195인 (R)-N-(2-(2-(아지도메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.030 g, 0.052 mmol)의 용액에 CF₃CO₂H (1 mL)를 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-팩 C-18)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.008 g, 31％).

실시예 133

(R)-N-(2-(2-(아미노메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

중간체 195인 (R)-N-(2-(2-(아지도메틸)-5-옥소피롤리딘-1-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 가수소분해 (H₂, 10％ Pd-C)에 의해 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 134 내지 136

가수소분해 또는 트리플루오로아세트산 매개된 가수분해에 의해 언급된 중간체로부터 실시예 134 내지 136을 제조할 수 있다.

실시예 134

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-아미노-4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 169인 N-(2-아미노-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 135

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 189인 N-(2-아세트아미도-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 136

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(아세틸메틸아미노)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 168인 N-(4-플루오로-2-(N-메틸아세트아미도)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 137

N-(2-(2,5-디옥소-2H-피롤-1(5H)-일)벤질)-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드.

아세트산 (1.5 mL) 중 N-(2-아미노벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도 [2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.050 g, 0.114 mmol)의 용액에 말레산 무수물 (0.013 g, 0.131 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 115℃에서 18시간 동안 밀봉관에서 교반하였다. 아세트산을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-팩 C-18)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.013 g, 27％ 수율).

실시예 138

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-(벤조[b]티엔-7-일메틸)-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 147인 N-(벤조[b]티오펜-7-일메틸)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (60 mg, 0.13 mmol)에 CF₃CO₂H (2 mL)를 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이후, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰 다. 잔류물을 정제용 HPLC (YMC-팩 C-18)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.017 g, 34％ 수율).

실시예 139

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(1,1-디옥시도벤조[b]티엔-7-일)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 196인 N-(벤조[b]티오펜-1,1-디온-7-일메틸)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드 (0.080 g, 0.16 mmol)에 CF₃CO₂H (2 mL)를 23℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이후, 톨루엔 (20 mL)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH (10 mL)로 결정화하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.037 g, 55％ 수율).

실시예 140

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,3-디히드로-1,1-디옥시도벤조[b]티엔-7-일)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

H₂ 하에 목탄 상 팔라듐 (10％)으로, 환원 반응에 의해 중간체 196인 N-(벤조[b]티오펜-1,1-디온-7-일메틸)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 얻을 수 있다.

실시예 141 내지 146

실시예 1, 19 및 20에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트로부터 표 9에 열거된 실시예 141 내지 146을 제조할 수 있다. 표에서의 화합물을 하기와 같이 특성분석하였다. LCMS; (엑스테라 (Xterra) MS-C18, 4.6×50 mm); 10％ 내지 100％ B로 용리시킴, 4.5분 농도구배 (A = H₂O-0.1％ CF₃CO₂H, B = CH₃CN-0.1％ CF₃CO₂H); 유속 2.5 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출. 생성물 체류 시간 (RT, 분) 및 분자량 결과는 표에 열거되어 있다.

실시예 147

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-브로모페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 1, 19 및 20에 대해 기재된 방법에 따라서, 중간체 25인 에틸 3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복실레이트 및 2-브로모벤질아민으로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 148 내지 200

하기 절차에 따라서, 하기 표 10에 열거된 실시예 148 내지 200을 합성하였다. 교반 바를 포함하는 마이크로파 반응 용기에 Pd(Ph₃P)₄ (30 mg, 25 μmol), 이어서 무수 디옥산 (0.5 mL)을 첨가하였다. 이것에 실시예 147인 피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-브로모페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소- (50 μmol), 보론산 또는 보로네이트 에스테르 시약 (200 μmol), 무수 디옥산 (0.5 mL) 및 2 M K₃PO₄ 수용액 (0.25 mL)을 첨가하였다. 반응 용기를 질소로 플러싱하고, 캡핑하고, 120℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 반응 혼합물을 와트만 (Whatman) 0.45 μm 시린지 필터 (syringe filter)를 통해 여과하고, 조 생성물을 정제용 HPLC (엑스테라 MS-C18, 30×50 mm, 30％ 내지 100％ B로 용리시킴, 8분 농도구배, A = 10 mM NH₄OAC (aq.), B = CH₃CN, 유속 30 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출)를 사용하여 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.

하기 표에서의 화합물을 LCMS (엑스테라 MS-C18, 4.6 X 50 mm, 10％ 내지 100％ B로 용리시킴, 4.5분 농도구배, A = H₂O-0.1％ CF₃CO₂H, B = CH₃CN-0.1％ CF₃CO₂H); 유속 2.5 mL/분, 220 nm에서의 UV 검출)로 특성분석하였다. 생성물 체류 시간 (RT, 분) 및 측정된 분자량 (MS [M+1]) 결과는 표에 열거하였다.

실시예 201

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로-2,5-디브로모페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소.

에탄올/디메틸포름아미드 (1:1, 3 mL) 중 (2,5-디브로모-4-플루오로페닐)메탄아민 (1 mmol), 중간체 25 (0.268 g, 1 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 이후, 반응 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고체로서 표제 화합물 (0.31 g, 62％ 수율)을 수득하였다.

실시예 202

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

회백색 고체를 얻었다.

실시예 203

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 9,9-디에틸-N-[[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

실시예 204

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[[2-[(디메틸아미노)술포닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

연한 오렌지색 고체를 얻었다.

실시예 205

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[(디메틸아미노)술포닐]-4-플루오로페닐]메틸]-9,9-디에틸-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-.

백색 유리질 고체를 얻었다.

실시예 206

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, 4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-N-[[2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-.

회백색 고체를 얻었다.

실시예 207

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디에틸-4-옥소-N-[[2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸].

회백색 결정질 고체를 얻었다.

실시예 208

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-[2-(메틸티오)에틸]-4-옥소-.

CF₃CO₂H 4 mL 중 중간체 141인 N-(4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9-(2-(메틸티오)에틸)-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드의 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고, 물로 세척하고, 이후 농축시켰다. 헥산으로 연화처리하여, 고체로서 표제 화합물을 얻었다.

실시예 209

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-[2-(메틸술포닐)에틸]-4-옥소-.

CH₂Cl₂ 2 mL 중 실시예 208인 피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9-[2-(메틸티오)에틸]-4-옥소- (40 mg, 0.11 mmol)의 용액을 과량의 m-클로로퍼벤조산 (100 mg, 0.4 mmol)으로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (C18, 12％ CH₃CN/H₂O)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획물을 농축시키고, 냉동건조시켜, 표제 화합물 5 mg (12％ 수율)을 수득하였다.

실시예 210

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(3-메틸-5-이속사졸릴)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 180인 N-(4-플루오로-2-(3-메틸이속사졸-5-일)벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 211

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-[(2Z)-3-아미노-1-옥소-2-부테닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

실시예 212

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[[2-(3-브로모-5-이속사졸릴)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 181인 N-(2-(3-브로모이속사졸-5-일)-4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 213

포스폰산, [5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-, 디에틸 에스테르.

중간체 187인 디에틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐포스포네이트 (0.089 g, 0.15 mmol)를 가수소분해하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0.065 g (90％ 수율)을 얻었다. 융점 124℃

실시예 214

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-N-메톡시-9,9-디메틸-4-옥소-.

중간체 171인 N-(4-플루오로벤질)-3-(벤질옥시)-N-메톡시-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

실시예 215

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-.

중간체 101로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다. 담갈색 고체를 얻었다.

실시예 216

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-.

백색 고체를 얻었다.

실시예 217

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-(3-페닐프로필)-

실시예 218 내지 259

실시예 1, 19, 20에 대해 기재된 것들과 유사한 방법을 사용하여 하기 표 11에서의 실시예 218 내지 내지 259를 제조하였다. 화합물은 LCMS에 의해 하기 표에 열거된 측정된 체류 시간 (RT, 분) 및 분자량 (MS [M+1])으로 특성분석되었다.

실시예 260 내지 278

표 3에서의 화합물의 제조에 사용된 방법에 따라서 실시예 260 내지 278을 제조하였으며, LCMS로 특성분석하였다.

실시예 260

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.03분, MS = [M+1] 415.23.

실시예 261

1-피페라진카르복실산, 4-[2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-, 1,1-디메틸에틸 에스테르.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.93분, MS = [M+1] 514.24.

실시예 262

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.66분, MS = [M+1] 388.21.

실시예 263

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[3-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 3.97분, MS = [M+1] 4388.21.

실시예 264

벤조산, 3-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]-, 메틸 에스테르.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 3.97분, MS = [M+1] 388.18.

실시예 265

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-시아노페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 3.59분, MS = [M+1] 355.2.

실시예 266

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.47분, MS = [M+1] 382.14.

실시예 267

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.15분, MS = [M+1] 388.2.

실시예 268

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-일)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.12분, MS = [M+1] 402.21.

실시예 269

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,5-디메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.64분, MS = [M+1] 358.22

실시예 270

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.44분, MS = [M+1] 382.15

실시예 271

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,4-디클로로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.88분, MS = [M+1] 398.11.

실시예 272

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-클로로-2-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.69분, MS = [M+1] 378.17.

실시예 273

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-클로로-6-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.39분, MS = [M+1] 382.13.

실시예 274

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.74분, MS = [M+1] 396.14.

실시예 275

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.49분, MS = [M+1] 380.18.

실시예 276

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2,3-디플루오로-4-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.53분, MS = [M+1] 380.18.

실시예 277

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(4-클로로-2-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.57분, MS = [M+1] 382.13.

실시예 278

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, N-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-.

LCMS: HPLC 체류 시간 = 4.68분, MS = [M+1] 396.16.

실시예 279

피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드, 4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[(1-메틸-1H-인돌-4-일)메틸]-4-옥소-.

실시예 280

6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드, N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-1-아제티디닐)페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-.

실시예 281

포스폰산, [5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-, 디메틸 에스테르.

디메틸 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐포스포네이트 (0.030 g, 0.055 mmol)를 수소화하여, 백색 고체로서 표제 화합물 0.018 g (72％)을 얻었다.

실시예 282

포스폰산, [5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-, 모노에틸 에스테르.

중간체 188인 에틸 히드로젠 2-((3-(벤질옥시)-9,9-디메틸-4-옥소-4,6,7,9-테트라히드로피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미도)메틸)-5-플루오로페닐포스포네이트로부터 표제 화합물을 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 Ｉ의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.

<화학식 Ｉ>

(식 중,

R¹은 C₁ _- ₆(Ar¹)알킬, C₁ _- ₆(Ar¹)(CON(R⁸)(R⁹))알킬, C₁ _- ₆(Ar¹)(CO₂R¹⁴)알킬, C₁ _-6(Ar¹)히드록시알킬 또는 C₁ _- ₆(Ar¹)옥시알킬이며;

R²는 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 OR¹⁴이며;

R³은 수소, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, C₅ _- ₇시클로알케닐, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆알킬티오, C₁ _- ₆할로알콕시, N(R⁸)(R⁹), NHAr², N(R⁶)SO₂R⁷, N(R⁶)COR⁷, N(R⁶)CO₂R⁷, OCOR⁷, OCO₂R⁷, OCON(R⁸)(R⁹), OCH₂CO₂R⁷, OCH₂CON(R⁸)(R⁹), COR⁶, CO₂R⁶, CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, S(=N)R⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, C₂ _- ₄(R¹²)알키닐, R¹³, Ar² 또는 Ar³이며;

R⁴는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시 또는 N(R⁶)(R⁶)이며;

R⁵는 수소, 할로, 히드록시, 시아노, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시 또는 N(R⁶)(R⁶)이며;

R⁶은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이며;

R⁷은 C₁ _- ₆알킬 또는 C₃ _- ₇시클로알킬이며;

R⁸은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆(C_1-6알콕시)알킬 또는 C₁ _-6(C₁ _- ₆디알킬아미노)알킬이며;

R⁹는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆히드록시알킬, C₁ _- ₆(C_1-6알콕시)알킬 또는 C₁ _-6(C₁ _- ₆디알킬아미노)알킬이거나; 또는

N(R⁸)(R⁹)는 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, (R¹⁰)-피페리디닐, N-(R¹¹)-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 디옥소티아지닐이며;

R¹⁰은 수소, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆히드록시알킬이며;

R¹¹은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬, COR⁶ 또는 CO₂R⁶이며;

R¹²는 수소, 히드록시, N(R⁶)(R⁶), SO₂R⁷, OSO₂R⁷ 또는 디옥소티아지닐이며;

R¹³은 아제티디노닐, 피롤리디노닐, 발레로락타밀, 카프로락타밀, 말레이미도, 옥사졸리도닐 또는 디옥소티아지닐이며, 히드록시메틸, 아세톡시메틸 및 아미노메틸로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 0 내지 1개로 치환되며;

R¹⁴는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며;

Ar¹은
또는
이며;

Ar²는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피롤 릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐, 히드록시피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 인돌릴이며, 할로, 시아노, 벤질, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), CO₂R⁶, CONHSO₂N(R⁶)(R⁶), CONHSO₂N(R⁶)(페닐) 및 CONHSO₂N(R⁶)(할로페닐)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 0 내지 2개로 치환되며;

Ar³은 할로, 시아노, 히드록시, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, (C₁ _- ₆알콕시)메틸, C₁ _- ₆할로알킬, C₁ _- ₆할로알콕시, N(R⁸)(R⁹), CON(R⁶)(R⁶) 및 CH₂N(R⁸)(R⁹)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체 0 내지 2개로 치환된 페닐이거나, 또는 디옥솔라닐페닐이며;

X-Y-Z는 C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂, C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂ 또는 C(R¹⁴)₂OC(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂C(R¹⁴)₂임)
제1항에 있어서, R¹이 C₁ _- ₆(Ar¹)알킬인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이
인 화합물.
제1항에 있어서, R¹이
인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 수소인 화합물.
제1항에 있어서, R³이 수소, 할로, N(R⁸)(R⁹), N(R⁶)COR⁷, OCON(R⁸)(R⁹), CON(R⁸)(R⁹), SOR⁷, SO₂R⁷, SO₂N(R⁶)(R⁶), PO(OR⁶)₂, R¹³ 또는 Ar²인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가 C(R¹⁴)₂OCH₂, C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂ 또는 C(R¹⁴)₂OCH₂CH₂CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, X-Y-Z가 CH₂OCH₂, C(CH₃)HOCH₂, C(CH₃)₂OCH₂, CH₂OCH₂CH₂, C(CH₃)HOCH₂CH₂, C(CH₃)₂OCH₂CH₂, CH₂OCH₂CH₂CH₂, C(CH₃)HOCH₂CH₂CH₂ 또는 C(CH₃)₂OCH₂CH₂CH₂인 화합물.
제1항에 있어서, 화합물이

N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

9,9-디에틸-N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

9,9-디에틸-N-[[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[2-[(디메틸아미노)술포닐]-4-플루오로페닐]메틸]-9,9-디에틸-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-1-아제티디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

9,9-디에틸-N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-1-피롤리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)카르보닐]페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드;

9,9-디에틸-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-4-옥소-N-[[2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4,7,8,10-테트라히드로-3-히드록시-10,10-디메틸-4-옥소-6H-피리미도[2,1-c][1,4]옥사제핀-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(2-옥소-1-피페리디닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[2-[(디메틸아미노)술포닐]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[2-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)페닐]메틸]-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-[(메틸아미노)술포닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[2-(아세틸아미노)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-[3-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(4-모르폴리닐카르보닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-[[(2-히드록시에틸)아미노]카르보닐]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-[3-(4-모르폴리닐카르보닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-N-[[2-(2-옥소-1-아제티디닐)페닐]메틸]-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(1H-피라졸-5-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[2-[3-[(디메틸아미노)카르보닐]-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[3-플루오로-2-(테트라히드로-1,1-디옥시도-2H-1,2-티아진-2-일)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-N-[[2-(메틸술포닐)페닐]메틸]-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N-[[4-플루오로-2-(4-모르폴리닐)페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드;

N,N-디메틸-카르밤산, 5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐 에스테르;

N-[[2-(아미노술포닐)-4-플루오로페닐]메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드; 및

[5-플루오로-2-[[[(4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-일)카르보닐]아미노]메틸]페닐]-포스폰산, 디메틸 에스테르

로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이들의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항에 있어서, 화합물이
인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, HIV 감염 치료에 유용한 조성물.
제20항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 분아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
제20항에 있어서, 제1항의 화합물이 N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4,6,7,9-테트라히드로-3-히드록시-9,9-디메틸-4-옥소-피리미도[2,1-c][1,4]옥사진-2-카르복스아미드인 조성물.
제22항에 있어서, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 프로테아제 억제제, HIV 융합 억제제, HIV 부착 억제제, CCR5 억제제, CXCR4 억제제, HIV 분아 또는 성숙 억제제, 및 HIV 인테그라제 억제제로 구성된 군으로부터 선택되는, AIDS 또는 HIV 감염의 치료에 사용되는 치료 유효량의 1종 이상의 다른 작용제 및 제약상 허용되는 담체를 더 포함하는 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제