JP2011515412A

JP2011515412A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての架橋ヘテロ環

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Publication number: JP2011515412A
Application number: JP2011500942A
Authority: JP
Inventors: フランシス・ボーリュー; カール・ウレ; ナラシムフル・ビー・ナイドゥ; マノジ・ペイテル; 泰次植田; ティモシー・ピー・コノリー; ジョナサン・アール・ウェイス; マイケル・エイ・ウォーカー; ニコラス・エイ・ミーンウェル; ケビン・エム・ピース; マーガレット・イー・ソレンソン; チェン・リ
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-03-19
Filing date: 2009-03-19
Publication date: 2011-05-19
Also published as: EP2280981B1; US20090253677A1; CO6331439A2; KR20100137522A; EP2280981B8; NZ588031A; IL208068A0; MX2010009995A; BRPI0910307A2; EP2280981A1; US8129398B2; CN102036996A; CA2718950A1; AU2009225577A1; EA201001508A1; WO2009117540A1; ZA201006589B

Abstract

本発明は一般に、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ヒトＤＮＡへのウイルス組込みを防止する、新規な式Ｉ

の化合物およびそれらの塩に関する。この作用によって、該化合物はＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療のために有用なものとなる。本発明はまた、ＨＩＶに感染している患者を治療するための医薬組成物および方法も包含する。

Description

関連出願

関連出願の相互参照
本出願は、２００９年３月１８日に出願された米国特許非仮出願第１２／４０６，２６８号、および２００８年３月１９日に出願された米国特許仮出願第６１／０３７，７２９号の利益を主張する。

本発明は一般に、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ヒトＤＮＡへのウイルス組込みを防止する、式Ｉの新規な化合物およびそれらの塩に関する。この作用によって、これらの化合物は、ＨＩＶ感染およびＡＩＤＳの治療のために有用なものとなる。本発明はまた、ＨＩＶに感染している患者を治療するための医薬組成物および方法を包含する。

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、免疫系の破壊、および生命に危険を及ぼす日和見感染を撃退できないことによって特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関与する病原体として同定されてきた。最近の統計（非特許文献１）によって、世界中で３３００万もの人々がこのウイルスに感染していることが示されている。多数の既感染者に加えて、このウイルスは拡散を続けている。１９９８年の推定では、その年のみでほぼ６００万人が新たに感染したことを示唆している。同じ年に、概ね２５０万人がＨＩＶおよびＡＩＤＳ関連で死亡した。

感染症に有効であるいくつかの抗ウイルス薬が現在利用可能である。これらの薬剤は、それらが標的とするウイルスタンパク質およびそれらの作用機序に基づいて４つのクラスに分けることができる。特に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶによって発現するアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン（emtricitibine）、テノホビルおよびアバカビルは、基質模倣体として挙動してウイルスのｃＤＮＡ合成を停止するヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的（または不競合的）機序によってウイルスｃＤＮＡの合成を阻害する。エンフビルチドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルスの侵入を阻害する。これらの薬剤の単独使用は、ウイルス複製を減少させるのに有効である。ウイルスは全ての公知の薬剤に対して容易に抵抗性を獲得するため、効果は一時的なものに過ぎない。しかし、併用療法は、多数の患者においてウイルスを減少させることおよび抵抗性の出現を抑制することの両方において非常に有効であることが立証されている。併用療法が広く利用可能である米国において、ＨＩＶ関連死の数は減少した（非特許文献２）。

残念ながら、全ての患者が応答性であるわけではなく、多数がこの療法に失敗する。実際は、概ね３０〜５０％の患者が最終的に併用療法に失敗する。殆どの場合における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。次にウイルスの抵抗性は、高いウイルス変異率と相まって、感染の過程におけるＨＩＶ−１の急速な代謝回転によってもたらされる。このような状態の下で、薬物効力が不十分であること、複雑な薬物投与計画に対して服薬遵守がされにくいこと、および曝露に対する内因性薬理学的バリアに起因する不完全なウイルスの抑制によって、抵抗性が出現する十分な素因が生じる。ウイルスの血漿濃度が検出可能な値より下に減少したときでさえ、低水準の複製が続けられることを示唆する最近の知見はより憂慮すべきことである（＜５０コピー／ｍｌ）（非特許文献３）。好ましくは、他のウイルス酵素を標的として、抵抗力を減少させ、ウイルス複製をさらに抑制する、新規な抗ウイルス剤が明らかに必要とされている。

ＨＩＶは、３種の酵素、逆転写酵素、アスパルチルプロテアーゼ、およびインテグラーゼを発現する。３種は全て、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染を治療するための標的である。ＨＩＶインテグラーゼは、感染の直後に細胞中で構築されるウイルスのプレインテグレーション複合体の構成要素である（非特許文献４）。この酵素は、宿主ゲノムへのプロウイルスＤＮＡの組込みを触媒し、ウイルスの感染性のために絶対的に必要である。プロウイルスクローン中のインテグラーゼの活性部位を変異させることによって、宿主染色体中に挿入できなくなるために複製できないウイルスが得られることを、初期の実験は示した（非特許文献５）。選択的ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、細胞培養物中で有効な抗ＨＩＶ活性を有することが示されており（非特許文献６）、このクラスの阻害剤は、異なるクラスのＨＩＶ阻害剤を含有する組合せ投与計画の一部として非常に有効であることは明らかである。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル（ＩＳＥＮＴＲＥＳＳ（登録商標））は、４８週間の試験結果に基づいて治療経験のある患者への使用が承認された（非特許文献７：非特許文献８）。さらに、第２のインテグラーゼ阻害剤であるエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）は、未処置および治療経験のある患者においてリトナビルブーストと組み合わせた第ＩＩ相試験を成功裏に完了した（非特許文献９）。したがって、ＨＩＶ−１インテグラーゼは、新規な抗ＨＩＶ−１療法のための有望な標的である。

本発明は技術的な利点を提供し、例えば、この化合物は新規であり、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。さらに、この化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、またはバイオアベイラビリティーの１つまたは複数に関する製薬学的用途のための利点を提供する。

ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、特許文献１および特許文献２および特許文献３および特許文献４に開示されている。

米国特許第７，１７６，１９６号米国特許第７，１７３，０２２号国際出願公開ＷＯ２００４／５８７５６国際出願公開ＷＯ２００４／５８７５７

UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998 Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860 Carpenter, C. C.; Cooper, D. A.; Fischl, M. A.; Gatell, J. M.; Gazzard, B. G.; Hammer, S. M.; Hirsch, M. S.; Jacobsen, D. M.; Katzenstein, D. A.; Montaner, J. S.; Richman, D. D.; Saag, M. S.; Schechter, M.; Schooley, R. T.; Thompson, M. A.; Vella, S.; Yeni, P. G.; Volberding, P. A. JAMA 2000, 283, 381-390 Chiu, T.K.; Davies, D.R. Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 965-977 Englund, G.; Theodore, T.S.; Freed, E.O.; Engleman, A.; Martin, M.A. J. Virol. 1995, 69, 3216-3219 Hazuda, D.J.; Felock, P.; Witmer, M.; Wolfe, A; Stillmock, K.; Grobler, J.A.; Espeseth, A.; Gabryelski, L.; Schleif, W.; Blau, C.; Miller, M.D. Science, 2000, 287, 646-650 Cooper, D.A.; Gatell, J.; Rockstroh, J.; Katlama, C.; Yeni, P.; Lazzarin, A.;, Xu, X.;, Isaacs, R.; Teppler, H.; Nguyen, B.Y. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, MA., Feb 3-6, 2008 Abst. 105LB Evering, T.H.; Markowitz, M. Drugs Today, 2007, 43, 865-877 Zolopa, A. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Los Angeles, CA. Feb 25-28, 2007 Abst. 143LB

本発明は、薬学的に許容される塩を含めた式Ｉの化合物、それらの医薬組成物、およびＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶまたはＡＩＤＳに感染した患者を治療することにおけるそれらの使用を包含する。

本発明の一態様は、式Ｉの化合物；または薬学的に許容されるその塩であり、

式中、
Ｒ^１は、（Ａｒ^１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＰＯ（ＯＲ^６）_２、Ｒ^１２、またはＡｒ^２であり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ_２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ_２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ_２、

であり；
Ｒ^１２は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ^６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ａｒ^４）アルキル）であるか；
Ｒ^１４は、

であるか；
あるいはＲ^１４は、

であり；
Ｒ^１５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ_２Ｒ^６、もしくはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ^３であり；
Ｒ^１７は、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、ＣＯＡｒ^３、アルキルＳＯ_２、シクロアルキルＳＯ_２、フラニルＳＯ_２、トリアゾリルＳＯ_２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ_２であり；
Ａｒ^１は、

であり；
Ａｒ^２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、およびＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、およびＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^４は、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ_２Ｒ^６またはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、

である。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ^１は、（Ａｒ^１）アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＰＯ（ＯＲ^６）_２、Ｒ^１２、またはＡｒ^２であり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ^６、またはＣＯ_２Ｒ^６であり；
Ｒ^１２は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ^６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（アルキル（Ｎ（Ｒ^１５）_２））、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
あるいはＲ^１４は、

であり；
Ｒ^１５は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；
Ｒ^１６は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ａｒ^１は、

であり；
Ａｒ^２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、およびＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、またはピリジニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、シアノ、ベンジル、およびアルキルからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、

である。

本発明の別の態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ^１は、（Ａｒ^１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；
Ｒ^２は、水素であり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、またはＡｒ^２であり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ^５は、水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；あるいは
Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ_２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ_２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ_２、

であり；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ａｒ^４）アルキル）であるか；
Ｒ^１４は、

であるか；
あるいはＲ^１４は、

であり；
Ａｒ^２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、およびＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、およびＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^４は、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ_２Ｒ^６もしくはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、

である。

本発明の別の態様は、Ｒ^１が（Ａｒ^１）アルキルである式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^１が（Ａｒ^１）アルキルであり、Ｒ_２が水素である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^１が、

である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^１が、

であり、Ｒ^３が、水素またはハロ以外である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^２が水素である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^３がＲ^１２である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^３がＡｒ^２である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^３が、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ジオキソチアジニル、Ｎ−（Ｒ^６）−ジオキソチアゾリジニル、またはトリアゾリルであり、ここでトリアゾリルが０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^３が、ハロ、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、オキサゾリジノニル、またはトリアゾリルであり、ここでトリアゾリルが０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）である式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ａｒ^２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、またはピロリルであって、ハロおよびアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されている、式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ａｒ^３が、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルである式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様は、Ｘ−Ｙ−Ｚが、

である式Ｉの化合物である。

式Ｉの化合物について、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ａｒ^１、Ａｒ^２、Ａｒ^３、Ａｒ^４、およびＸ−Ｙ−Ｚを含めた可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の任意の他の例の範囲から独立して使用することができる。したがって、本発明には、異なる態様の組合せが含まれる。

他に特定しない限り、これらの用語は、下記の意味を有する。「アルキル」は、１〜６個の炭素からなる直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素からなる直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素からなる直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロの全てのハロゲン化異性体が含まれる。炭化水素部分（例えば、アルコキシ）を伴う用語には、炭化水素部分についての直鎖状および分枝状異性体が含まれる。括弧でくくられた用語および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明らかにすることを意図する。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの用語は、置換基Ｒでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。

「ジオキソラニフェニル」とは、

を意味する。

「ジオキソチアゾリジニル」とは、

を意味する。

「ジオキソチアジニル」とは、

を意味する。

本発明には、該化合物の全ての薬学的に許容される塩形態が含まれる。薬学的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄付せず、したがって薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて通常の有機技術によって作製することができる。いくつかのアニオン塩形態には、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート（xinofoate）が含まれる。いくつかのカチオン塩形態には、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が含まれる。

本発明の化合物のいくつかは、立体異性体の形態で存在する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた化合物の全ての立体異性体の形態が含まれる。立体異性体を作製および分離する方法は、当技術分野において公知である。立体異性体の形態の一例を、下記に示す。

本発明には、化合物の全ての互変異性型が含まれる。互変異性体の対の一例を、下記に示す。

合成法
化合物は、下記で記載したものを含め、当分野の技術の範囲内における改変を含め、当技術分野において公知の方法によって製造されうる。いくつかの試薬および中間体は、当技術分野において公知である。他の試薬および中間体は、容易に利用可能な物質を使用して当技術分野において公知の方法によって製造することができる。下記の方法は、例示の目的のためであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。本発明の化合物を製造するのに有用な適切に置換されたピリミジノンヘテロ環の合成には利用可能ないくつかの方法があり、それらの合成は下記の実施例において提供する方法に限定されないことは当業者であれば認識するであろう。例えば、１つのこのような方法をスキームＩに示すが、Journal of Heterocyclic Chemistry (1979), 16(7), 1423-4において報告されたものと同様である。このスキームにおいて、アルキルニトリルもしくはアリールニトリル１−１を、ヒドロキシルアミンと合わせて中間体１−２を得て、それを次にジアルキル−ブチノエート１−３と反応させて中間体１−４が得られる。高温（例えばキシレンを還流する温度）で、中間体１−４は転位反応を起こし、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環１−５が得られ、それは本発明の化合物のいくつかを合成するための上位の中間体としての役割を果たす。化合物の合成を記載するのに使用される可変部分（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、化合物の製造方法を例示することのみを意図し、特許請求の範囲または明細書の他の部分において使用する可変部分と混同されない。

スキームにおいて使用する略語は一般に、当技術分野で使用する規則に従う。本明細書および実施例において使用する化学的な略語は、下記のように定義する。「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」は、メタノール；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」は、アリール；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」は、水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド；「ｈ」は、時間；「ｒｔ」は、室温または保持時間（状況によって決定する）；「ｍｉｎ」は、分；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ_２Ｏ」は、ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」は、アセトニトリル；「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、「Ｎｆ」は、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２−；および「ＴＭＯＦ」は、オルトギ酸トリメチル。
スキームＩ

スキームＩＩは、Inorganic Chemistry (2001), 40(26), 6746-6756における手順から適用される、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環系を提供するための代替法を示す。このスキームにおいて、グリコール酸の置換誘導体２−１を、クライゼン縮合条件下でシュウ酸のジエステルと反応させて（Org. React. 1, 266-322 (1942)；Modern Synthetic Reactions (W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 2nd ed., 1972) pp 734-746, J. Chem. Educ. 56, 721 (1979)；J. Am. Chem. Soc. 103, 1338 (1981); Comp. Org. Syn. 2, 795-805 (1991)）、中間体２−２を得る。この中間体を加熱下でアミジン２−３と合わせ、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環２−４を得ることができる。
スキームＩＩ

スキームＩＩＩにおいて、過アシル化グリコシド３−１を、当業者には公知の合成手順、例えば、Carbohydrate Research (1982), 108(2), 229-35に記載されている方法を使用して、中間体３−２に変換することができる。この後に、Journal of Organic Chemistry (1988), 53(16), 3723-31に記載されているのと同様の方法を使用して、アセトキシ基をＣ−４において除去し、化合物３−３および３−４の混合物を得て、それを水素化することによって中間体３−５を得ることができる。３−５のアセチル基は、当業者によく知られている通常の条件を使用して除去することができる。３−７の５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート環の合成は、スキームＩに記載したように構築することができる。次いで、中間体３−７を≧３当量のメタンスルホニルクロリドおよびジイソプロピル−エチルアミンで処理して、３−８が得られ、それをＫ_２ＣＯ_３などの塩基で処理すると架橋三環式縮合５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートテンプレート３−８が得られる。この中間体は、当業者によく知られている標準的アミド結合形成手順を使用して、対応するアミド３−１０に変換することができる。例えば、一方法において、中間体３−９は、アミン３−１１およびトリエチルアミンなどの塩基と合わせ、混合物を加熱して、エステル結合のアミノリシスをもたらすことができる。別の方法において、３−９のヒドロキシル基は、ベンジルなどの保護基、またはGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc. 2007, Hoboken New Jerseyに言及されているものなどの基で修飾される。この後に、エステルを対応するカルボン酸に加水分解し、これを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（ペンタメチレン）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは当業者によく知られている他のアミド結合形成試薬などのアミド結合形成試薬を使用してアミン３−１１とカップリングさせる。この後に、保護を除去して、３−１０を得る。
スキームＩＩＩ

スキームＩＶにおいて、中間体４−１（Tetrahedron Letters (1994), 35(26), 4515-18およびそこで引用されている参照文献）を、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基の存在下で臭化ベンジルと反応させ、Ｎ−ベンジル誘導体４−２を得る（Synth. Commun. 1997, 27 (1), 69-71）。４−２に結合したベンジル基は保護基の役割を果たしており、他の窒素保護基をその代わりに使用することができることを当業者であれば認識するであろう。ジエステル４−２を水素化アルミニウムリチウムで処理してビス−アルコール４−３を得ることができる。この中間体を１モル当量のｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドおよび水素化ナトリウムで処理することによって、保護された中間体４−３が得られる。スワーン反応条件を使用してこの中間体を処理すること（Tetrahedron 34, 1651 (1978)）によって、中間体４−５が得られる。Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition, Richard C. Larock, John Wiley and Sons, 1999, New York, NYに記載されているものなどのいくつかの手順が、アルコールのアルデヒドへの変換に利用可能であることは当業者であれば認識するであろう。アルデヒド４−５をヒドロキシルアミドと縮合させて中間体４−６を得ることができ、それを次いでニトリル４−７に変換する。４−６などの中間体を４−７に変換するのに利用可能ないくつかの方法があることを当業者であれば認識するであろう。例えば、Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, Alan R. Katritzky, Otho Meth-Cohn, and Charles W. Rees, Elsevier, 1995である。ヒドロキシルアミン、続いてジアルキル−ブチノエートによるこの中間体の処理によって、中間体４−９が得られる。５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環の形成および架橋三環式縮合環系を形成するための環化は、前のスキームに記載したように行われ、中間体４−１１を得ることができる。４−１１の窒素原子に結合したエチレン−ジカルボキシレート基は、酸性条件下にて除去することができる。次に、窒素を、クロロギ酸ベンジルおよびジイソプロピルジエチルアミンを使用して、対応するベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）として保護し、４−１３を得る。４−１４を形成するためのアミド化は上記のように達成することができ、この後に、Ｃｂｚ−保護基の除去よって、４−１５が得られる。
スキームＩＶ

スキームＶにおいて、ジオール５−１（Tetrahedron Letters (1971), (39), 3587-9；Journal of Organic Chemistry (1975), 40(17), 2488-95）を、水素化ナトリウムの存在下でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを用いて処理し、中間体５−２がを得る。上記のものと同様のスワーン条件下でこの化合物を酸化させることよって、アルデヒド５−３が得られる。メタノール中で５−３をメチルアミンおよびシアン化カリウムと反応させることによって中間体５−４を合成することができる。対応するＣｂｚ−誘導体として窒素基を保護し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルシリル保護基を除去して、中間体５−６を得ることができる。前のスキームに記載したように、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環の形成、および架橋三環式縮合環系を形成するための環化によって、中間体５−９が得られる。
スキームＶ

スキームＶＩでは、本発明の化合物の合成のためのさらに別の方法を記載する。この方法において、中間体６−１を、無水物６−２を介して対応するジエステル６−３に変換する。中間体６−４を得るためのエステル基の還元は、当業者によく知られている手順を使用して達成することができる。それに続く中間体６−４から最終化合物６−１０への合成工程は、上記のスキームに記載されたものと同様の方法を使用して達成することができる。
スキームＶＩ

スキームＶＩＩにおいて、中間体５−３をヒドロキシルアミンと反応させて７−１を得て、中間体４−７の合成についてスキームＩＶに上記したとおり、対応するニトリル７−２に変換される。化合物７−８の合成は、上記のスキームに記載されたものと同様の方法を使用して達成することができる。
スキームＶＩＩ

スキームＶＩＩＩにおいて、ストレッカー反応条件（Greenstein, M. Winitz, Chemistry of the Amino Acids vol. 3 (New York, 1961) pp 698-700、G. C. Barrett, Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids (Chapman and Hall, New York, 1985) pp 251, 261）下での中間体８−１の処理によって、アミノニトリル８−２が得られる。対応するＣｂｚ−誘導体としてのアミノ基の保護の後、ニトリルをヒドロキシルアミンおよびジエチルブタ−２−インジオエートで順次に処理し、次いでキシレン中で加熱することによって、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートヘテロ環が得られる。環状ケタール保護基を酸性条件下にて加水分解してケトン８−５を得ることができ、次いでそれをＮａＢＨ_４で還元して、中間体８−６が得られる。中間体８−７を形成するための環化は、この中間体をまず塩化メタンスルホニル／トリエチルアミンで処理し、ヒドロキシル基のメシル化、続いて炭酸セシウムによる処理によって達成することができる。Ｃｂｚ基を標準条件下で加水分解的に除去し、中間体８−８が得られる。対応する４−フルオロベンジルアミドの形成は、上記の方法を使用して達成することができる。次いで、中間体８−９を、活性化カルボン酸、例えば、酸塩化物、またはアミド結合形成試薬の存在下のカルボン酸で処理し、化合物８−１０が得られる。
スキームＶＩＩＩ

スキームＩＸは、中間体９−１０の合成のための方法を例示する。シークエンスの第１の工程において、化合物９−１を、エタン１，２−ジオールおよびトルエンスルホン酸で処理し、それによって中間体９−２が生じる。９−２のカルボキシルエステル基は、水素化アルミニウムリチウムを使用して還元され、９−３が得られる。この中間体をＳＯＣｌ_２で処理することによって、クロリド誘導体９−４が得られる。アルコール基をクロリドで置換するための多数の方法が存在することを当業者であれば認識するであろう。それらのいくつかは、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition, Richard C. Larock, John Wiley and Sons, 1999, New York, NYに見い出すことができる。中間体９−４の環状ケタール基の加水分解によってケトン９−５が得られ、それを前のスキームに記載されているようににして、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート誘導体９−９を得ることができる。三環式環系は、塩基条件下でクロリド基の求核置換によって形成される。化合物９−１０は、本発明の化合物の合成において上位の中間体としての役割を果たすことができる。
スキームＩＸ

中間体９−１０の合成のための別の方法を、スキームＸに示す。スキームＸにおいて、化合物１０−１は、市販のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートからJournal of Organic Chemistry 1997, 62, 5284-5292に記載されている一般手順に従って製造することができる。上記のスキームに記載されているようなストレッカー反応によって、アミノ−ニトリル中間体１０−２が得られ、それをＮ−保護された中間体１０−３にする。ヒドロキシルアミン、続いてジエチルブタ−２−インジオエートを用いてこの化合物を処理し、キシレン中で加熱することによって、１０−４が得られる。最終環化反応は、塩化メタンスルホニルによるアルコールの活性化、それに続くピリミジノン窒素基による閉環求核攻撃によって、既に述べたように行うことができる。
スキームＸ

スキームＸＩにおいて、中間体９−１０を、トリエチルアミンの存在下において、加熱しながら、置換ベンジル型アミンで処理して、対応するベンジルアミド１１−１を得る。１１−１のＣｂｚ保護は、標準的水素化条件（例えば、Ｈ_２およびＰｄ／Ｃ）または当業者に一般に知られている他の方法を使用して除去することができる。最終工程において、アミド、尿素、カルバメート、スルホンアミドおよび関連する類似体を、適切な条件下で１１−３から直接合成することができる。例えば、アミドは、１１−３をカルボン酸塩化物で処理することによってか、またはＨＡＴＵなどのアミド結合形成試薬の存在下でそれをカルボン酸と反応させることによって合成することができる。他の類似体は、１１−３を、数例を挙げるとイソシアネート、クロロスルホネートまたはクロロホルメートで処理することによって利用可能である。ピリミジノン環のＣ３−ヒドロキシル基が修飾されている場合には、類似体をＭｅＮＨ_２で処理する。
スキームＸＩ

本発明の化合物はまた、スキームＸＩＩに例示されている方法に従って合成することができる。このスキームにおいて、１１−２を、既に述べたように合成することができる。次いで、この中間体を、トリエチルアミンの存在下で２−クロロ−２−オキソアセテートと反応させて、１２−１が得られる。この後に、１２−１をアミンと共に加熱して、１２−２が得られる。ある特定の場合、中間体１２−１を単離する必要はないが、ワークアップ後にすぐに１２−２形成工程に継続することができる。
スキームＸＩＩ

スキームＸＩＩＩにおいて、中間体１３−１を、標準的アミド結合形成条件下、例えば、ジイソプロピルエチルアミンおよびＤＭＡＰの存在下でＨＡＴＵをカップリング試薬として使用して、中間体１３−２とカップリングさせることができる。次いで、中間体１３−３を、上記のスキームに記載されたように、加熱しながらベンジルアミンで処理して、１３−４を得る。
スキームＸＩＩＩ

スキームＸＩＶに示す方法において、中間体９−１０をを安息香酸無水物およびピリジンで処理することによってベンゾイル化し、中間体１４−１を得る。次いで、Ｃｂｚ保護基を水素化分解によって除去して、中間体１４−２を得ることができる。中間体１４−２を、酸１４−３とカップリングさせることができ、得られた生成物１４−４を、置換ベンジルまたは置換フェニルプロピルアミンと反応させて、１４−５が得られる。
スキームＸＩＶ

スキームＸＶは、本発明の化合物の合成のための別の方法を例示する。上記のものと同様の方法を使用して製造した中間体１５−１を置換ピペラジンと共に加熱して、１５−２を得る。
スキームＸＶ

スキームＸＶＩに示されているように、前のスキームに記載されているように１５−１をピペラジンと反応させて、中間体１６−１を得る。ピペラジン環の無置換窒素を、Ｒの付加により修飾し、１６−２を得ることができる。Ｒは、置換アルキル基、アシル基、スルホニル基、尿素または関連する官能基であり得る。
スキームＸＶＩ

スキームＸＶＩＩに示されているように、中間体１７−１の橋頭窒素を、例えばホルムアルデヒドおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用した還元的アミノ化によって、対応するジメチル化類似体１７−２に変換させることができる。同様の様式で、中間体１７−３を、還元的アミノ化（ベンズアルデヒド、ＮａＣＮＢＨ_３）によるベンジル基の連続的導入、それに続く同様の方法でのメチル基の導入によって合成することができる。次いで、該ベンジル基を、還元条件、Ｈ_２およびＰｄ／Ｃ下において切断して、１７−４が得られる。窒素原子１７−４を、上記のものと同様の方法を使用して修飾することができる。
スキームＸＶＩＩ

本発明の化合物の合成のためのさらなる方法を、スキームＸＶＩＩＩおよびＸＩＸに例示する。
スキームＸＶＩＩＩ

スキームＸＩＸ

中間体２０−２の合成のためのスキームＸＸに記載されている方法は、アセトアルデヒドをホルムアルデヒドの代わりに使用する以外は、スキームＸＶＩＩＩにおいて中間体１８−１について記載されているのと同様である。それに続く変換は、上記の方法に従う。
スキームＸＸ

スキームＸＸＩからＸＸＶでは、本発明の化合物を合成するためのさらなる方法を例示する。
スキームＸＸＩ

スキームＸＸＩＩ

スキームＸＸＩＩＩ

スキームＸＸＩＶ

スキームＸＸＶ

スキームＸＸＶＩでは、本発明の化合物の合成のための別の方法を例示する。この方法において、メタノールおよび塩化アセチル中で撹拌することによって、３−オキソシクロペンタンカルボン酸（２６−１）は、ケタール−エステル由来の中間体２６−２に変換される（Tetrahedron (1977), 33, 1113）。この後に、エステル基を、ＬＡＨを使用して対応するアルコール２６−３に還元することができる。中間体３６−３のケタール基を、酸性条件（ｐ−トルエンスルホン酸）下にて除去し、５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート誘導体２６−９を、前のスキームにおいて用いた同じ反応順序を使用して合成する。最終的な環の形成は、まず２６−９を塩化メタンスルホニルおよびトリエチルアミンで処理し、続いて炭酸カリウムを用いた処理に関する第２工程によって、行うことができる。このシークエンスの生成物である２６−１０を、安息香酸無水物を使用してエステル化し、２６−１１を得ることができる。上記の方法を使用してこの中間体をさらに変換して、２６−１２、２６−１３および２６−１４が得られる。
スキームＸＸＶＩ

上位の中間体２７−１１の合成方法を、スキームＸＸＶＩＩに示す。シクロペンテノン２７−１を、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジンを塩基として使用し、ジメチルマロネートの求核付加によって２７−２に変換することができる（Tetrahedron Lett. 2005, 46, 6875-6878）。マイケル反応としてのこの合成変換は；E. D. Bergmann et al., Org. React. 10, 179-555 (1959)；H. O. House, Modern Synthetic Reactions (W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 2nd ed., 1972) pp 595-623；M. E. Jung, Comp. Org. Syn. 4, 1-67 (1991)に例示のとおりに本明細書で示されているものに加えて、いくつかの異なる条件下で行うことができることを当業者であれば理解するであろう。次の工程において、２７−２のメチルカルボキシレート基を、ジメチル２−（３−オキソシクロペンチル）マロネートの存在下で高温にて除去し、中間体２７−３を得る。次いで、この中間体を対応するジメチルケタールに変換し、メチルカルボキシレート基を、ＬｉＢＨ_４を使用して対応するアルコールに還元して、２７−５を得る（J. Org. Chem., 1986, 51 (21), 4000-4005）。次いで、ケタール基を加水分解して２７−６を得て、その後ピリミジノン誘導体２７−１０を、上記のスキームに記載されているのと同じ態様で合成し、ストレッカー反応条件下におけるアミノニトリルの形成後、アミノ基をＣｂｚで保護し、ニトリルを、ヒドロキシルアミン、次いでジエチルブタ−２−インジオエートで処理する。２７−１１の架橋二環式部分は、中間体２７−１０を塩化メタンスルホニル／トリエチルアミンで処理した後にＫ_２ＣＯ_３などの塩基で処理することによって形成され得る。化合物２７−１１は、スキームＸＶＩＩＩに例示されているように、本発明の化合物の合成のための上位の中間体としての役割を果たすことができる。
スキームＸＸＶＩＩ

本発明の化合物はまた、スキームＸＶＩＩＩからＸＸＸＩＶに従って合成することができる。
スキームＸＸＶＩＩＩ

スキームＸＸＩＸ

スキームＸＸＸ

スキームＸＸＸＩ

スキームＸＸＸＩＩ

スキームＸＸＸＩＩＩ

スキームＸＸＸＩＶ

生物学的方法
ＨＩＶ−インテグラーゼ阻害活性。ＨＩＶ−インテグラーゼに対するインビトロ活性を評価するために、５ｐｍｏｌｅのビオチン標識基質ＤＮＡを、１００μｇのストレプトアビジンをコーティングしたＰＶＴＳＰＡビーズ（ＡｍｅｒｓｈａｍＰｈａｒｍａｃｉａＢｉｏｔｅｃｈ）に結合させた。組換えインテグラーゼ（０．２６ｎｇ）を、ビーズと共に３７℃で９０分間インキュベートした。複合体を洗浄することによって未結合の酵素を除去し、それに続いて阻害剤および０．１ｆｍｏｌのＰ３３で標識した標的ＤＮＡを加えた。１０ｍＭの最終濃度までＥＤＴＡを加えることによって反応を停止させた。試料をＴｏｐＣｏｕｎｔＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントし、ＣＰＭを組込みの基準として使用した。反応条件は、A. Engelman and R. Craigie , J. Virol. 69, 5908-5911 (1995)に記載されている通りであった。基質および標的ＤＮＡの配列は、Nucleic Acid Research 22,1121-1122 (1994)に記載されている。結果を表１に示す。Ａに相当する活性は、ＩＣ_５０≦１０ｎＭを有する化合物を意味し、一方、ＢならびにＣは、各々、ＩＣ_５０≦１０ｎＭおよびＩＣ_５０＜１００ｎＭ、ならびにＩＣ_５０＞１００ｎＭを有する化合物を示す。

表２

ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子と置き換えた、組換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスは、２種のプラスミドであるｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの同時トランスフェクションによって調製した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕＩＩ部位においてｐＵＣ１８中にクローニングしたＮＬ−ＲｌｕｃＤＮＡを含有し、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶＧタンパク質についての遺伝子を含有する。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）のリポフェクタミンＰＬＵＳキットをメーカーの説明に従って使用して、２９３Ｔ細胞上で１：３比のｐＮＬＲＬｕｃとｐＶＳＶｅｎｖでトランスフェクションを行い、得られた偽型ウイルスをＭＴ−２細胞中で力価測定した。

化合物に対するウイルスの感受性は、段階希釈の化合物の存在下でのインキュベーションによって決定した。５０％有効濃度（ＥＣ_５０）は、メジアン効果式の指数関数的形態（Ｆａ）＝１／［１＋（ＥＤ_５０／薬物濃度）^ｍ］を使用することによって計算した（Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990）。化合物の抗ウイルス活性を、３種の血清条件（１０％ＦＢＳ、１５ｍｇ／ｍｌのヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳ、または４０％ヒト血清／５％ＦＢＳ）下で評価し、少なくとも２度の実験からの結果を使用して、ＥＣ_５０値を計算した。結果を表２に示す。Ａに相当する活性は、ＩＣ_５０≦１０ｎＭを有する化合物を意味し、一方ＢおよびＣは、各々ＩＣ_５０≦１０ｎＭおよびＩＣ_５０＜１００ｎＭおよびＩＣ_５０＞１００ｎＭを有する化合物を示す。

表２

表３は、一連の代表的な化合物の活性を示す。
表３

医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼを阻害する。ジケト酸性化合物のクラスに属するＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、ウイルス組込みを防止し、細胞中のＨＩＶ−１複製を阻害した（Hazuda et al. Science 2000, 287, 646）。最近、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるレルテグラビルは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療についてＦＤＡによって承認された。

したがって、本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者においてＨＩＶ感染を治療するための方法である。

本発明の別の態様は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用である。

本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ感染の治療のために使用される治療上有効な量の少なくとも１種の他の薬剤と共に投与することを含む、ヒト患者においてＨＩＶ感染を治療するための方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ融合阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフビルチドまたはＴ−１２４９、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩である方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ結合阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＣＲ５阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７、８５７、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＸＣＲ４阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該ＣＸＣＲ４阻害剤が、ＡＭＤ−３１００または薬学的に許容されるその塩である方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、該出芽または成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７または薬学的に許容されるその塩である方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である方法である。

本発明の別の態様は、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくは薬学的に許容されるその塩を、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳもしくはＨＩＶ感染の治療のために使用される少なくとも１種の他の薬剤、ならびに薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該ヌクレオシドＨＩＶ転写酵素阻害剤が、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、およびジドブジン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤が、デラビルジン、エファビレンツ、およびネビラピン、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、アンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビル、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ融合阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該ＨＩＶ融合阻害剤が、エンフビルチドもしくはＴ−１２４９、または薬学的に許容されるそれらの塩である組成物方法である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ結合阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＣＣＲ５阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該ＣＣＲ５阻害剤が、Ｓｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０、およびＵＫ−４２７、８５７、あるいは薬学的に許容されるそれらの塩からなる群から選択される組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である組成物である。

本発明の別の態様は、該出芽または成熟阻害剤が、ＰＡ−４５７または薬学的に許容されるその塩である組成物である。

本発明の別の態様は、該薬剤が、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である組成物である。

「組合せ」、「同時投与」、「同時的」、および少なくとも１種の抗ＨＩＶ薬剤と共に式Ｉの化合物を投与することを意味する同様の用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように、成分が、組合せ抗レトロウイルス療法または高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）の一部であることを意味する。

「治療上有効な」とは、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように、患者にとって有意義な利益を実現するのに必要な薬剤の量を意味する。一般に、治療の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復および保持、生活の質の向上、ならびにＨＩＶが関連罹患率および死亡率の減少である。

「患者」は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように、ＨＩＶウイルスに感染し、療法に適した人を意味する。

「治療」、「療法」、「投与計画」、「ＨＩＶ感染」、「ＡＲＣ」、「ＡＩＤＳ」および関連する用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の領域の実務者によって理解されるように使用する。

本発明の化合物は一般に、治療上有効な量の式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体からなる医薬組成物として提供され、従来の賦形剤を含有してもよい。治療上有効な量は、患者にとって有意義な利益を提供するのに必要とされる量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する通常知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、および散剤、ならびに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を含めた、全ての通常の固体および液体形態を包含する。組成物は、通常の製剤技術を使用して製造され、従来の賦形剤（結合剤および湿潤剤など）、ならびにベヒクル（水およびアルコールなど）が組成物に一般に使用される。

固体組成物は通常、投与単位で製剤化され、用量毎に約１〜１０００ｍｇの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在する。典型的には、これは０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。

液体組成物は通常、投与単位の範囲内である。一般に、液体組成物は、１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量の範囲内である。投与量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と同様の単位範囲で存在する。典型的には、これは１〜１００ｍｇ／ｍＬである。

本発明は、全ての従来の投与方法を包含し；経口および非経口方法が好ましい。一般に、投与計画は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤と同様である。典型的には、１日用量は、１日あたり１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般に、経口ではより多くの化合物が、非経口ではより少ない化合物が必要である。しかし、具体的な投与計画は、妥当な医学的判断を使用して医師が決定する。

本発明はまた、化合物を併用療法において投与する方法を包含する。すなわち、化合物は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療に有用な他の薬剤と併せてではあるが、それらとは別々に使用することができる。これらの薬剤のいくつかには、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤、ならびに抗感染剤が含まれる。これらの組合せ方法において、式Ｉの化合物は一般に、他の薬剤と併せて１日１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で投与されうる。他の薬剤は一般に、治療上使用される量で投与される。しかし、具体的な投与計画は、妥当な医学的判断を使用して医師が決定する。

表４は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の治療に有用な、本発明に適したいくつかの薬剤を一覧表示する。

表４抗ウイルス薬

免疫調節剤

抗感染剤

スキームにおいて使用される略語は一般に、当技術分野で使用される規則に従う。明細書および実施例において使用される化学略語は下記のように定義する。「ＮａＨＭＤＳ」は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」は、メタノール；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」は、アリール；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」は、水素化リチウムアルミニウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド；「ｈ」は、時間；「ｒｔ」は、室温または保持時間（文脈によって決定される）；「ｍｉｎ」は、分；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチル；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ_２Ｏ」は、ジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」は、４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」は、１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」は、アセトニトリル；「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、「Ｎｆ」は、ＣＦ_３（ＣＦ_２）_３ＳＯ_２−；および「ＴＭＯＦ」は、オルトギ酸トリメチル。

略語は、本明細書において使用する場合、下記のように定義する。「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ｅｑ」は当量または当量（複数）、「ｇ」はグラムまたはグラム（複数）、「ｍｇ」はミリグラムまたはミリグラム（複数）、「Ｌ」はリットルまたはリットル（複数）、「ｍＬ」はミリリットルまたはミリリットル（複数）、「μＬ」はマイクロリットルまたはマイクロリットル（複数）、「Ｎ」はノルマル、「Ｍ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモルまたはミリモル（複数）、「ｍｉｎ」は分または分（複数）、「ｈ」は時間または時間（複数）、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃縮物、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「ＭａｓｓＳｐｅｃ」は質量分析法、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高圧液体クロマトグラフィー、「ＲＰＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「^１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は１重線、「ｄ」は２重線、「ｔ」は３重線、「ｑ」は４重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者によく知られている立体化学的命名である。

中間体１

３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロパン酸。撹拌した３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロパン酸（６８０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍのジメチルアミン（３．１８ｍＬ、６．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（２．２２４ｍＬ、１２．７４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１０４ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４２１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。次いで、水を加え、このように得られた混合液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．９１ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（２３０ｍｇ、４１％収率）を淡黄色の固形物として得て、それを次の工程でそれ以上精製することなく使用した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.1 (1 H, ブロードのs), 3.4 (2 H, s), 2.9 (3 H, s), 2.8 (3 H, s). LCMS (M+H) = 132.33.

中間体２

２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−オキソ酢酸。メチル２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１．２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水（１５．００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（０．５０６ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間撹拌した。次いで、溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、濃縮した。固形物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、５３．８％収率）（室温で回転異性体の混合物）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 4.32 (1 H, q, J=9.36 Hz), 4.23 (1 H, q, J=9.46 Hz), 3.07 (2 H, s), 2.97 (1 H, s).

中間体３

ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチルカルバメート。２−フルオロエタンアミン塩酸塩（２．５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（８．４４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．００ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液をＮ_２下で撹拌し、室温に昇温させた。溶液を濃縮し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、クルードな油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；３００ｇのＳｉＯ_２；２０００ｍＬに亘る０〜７０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を澄明な油状物として得た（４．１ｇ、１００％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.86 (1 H, brs), 4.47 (2 H, dt, J = 47.43, 4.77 Hz), 3.43 (2 H, dq, J = 27.92, 5.08 Hz), 1.45 (9 H, s).

中間体４

ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（メチル）カルバメート。ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチルカルバメート（４．１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％（１．５０７ｇ、３７．７ｍｍｏｌ））を少しずつ加えた。反応液をＮ_２下で１５分間撹拌し、その後ガス発生が止まった。ヨードメタン（２．３５６ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応液をＮ_２下で撹拌した。６時間後、反応液を水（１００ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせ、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物（４．０ｇ、９０％収率）を澄明な油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.58 (1 H, brs), 4.47 (1 H, brs), 3.53 (1 H, brs), 3.47 (1 H, brs), 2.94 (3 H, s), 1.45 (9 H, s).

中間体５

２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル２−フルオロエチル（メチル）カルバメート（４．０ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、反応液をＮ_２下で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、水を除去し、表題化合物ＨＣｌ塩を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.76 (2 H, dt, J = 46.69, 4.27 Hz), 3.36 (2 H, dt, J = 25.79, 3.97, 3.81 Hz), 2.84 (3 H, s).

中間体６

メチル２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセテート。２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（１ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（５．５９ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、その後メチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．９８１ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、このように得られた混合液をＮ_２下で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を澄明な油状物として得た（１．２ｇ、９２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 4.46 - 4.73 (2 H, m) 3.82 - 3.93 (3 H, m) 3.60 - 3.77 (2 H, m) 3.01 - 3.20 (3 H, m). LCMS (M+H) C₆H₁₁FNO₃として計算;計算値: 164.07; 実測値: 164.11.

中間体７

２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸。エチル２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソアセテート（１．２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３０ｍＬ、１：１）溶液に、ＬｉＯＨ（０．３５２ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２時間撹拌した。メタノールを濃縮によって除去し、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物をオフホワイト色の結晶性粉末として得た（０．６１５ｇ、５６％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 4.47 - 4.89 (2 H, m) 3.67 - 4.39 (2 H, m) 3.07 - 3.60 (3 H, m).

中間体８

２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール。２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（８．４、９４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）および酢酸（４．３ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１１．５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．９ｇ、２３５．５ｍｍｏｌ）を２０分に亘り少しずつ加えた。このように得られた混合液を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。水層をジクロロメタンで洗浄し、１０ＮのＮａＯＨを加えることによって塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサンから結晶化させ、表題化合物を白色の固形物として得た（１１．９５ｇ、６１％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.32-7.20 (2H, m), 6.86 - 6.80 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.30 (2H, s), 1.11 (6H, s). LCMS (M+H) C₁₂H₂₀NO₂として計算;計算値: 210.14; 実測値: 210.20.

中間体９

メチル５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド。２−（４−メトキシベンジルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（１２ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）溶液に、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バージェス試薬）（４４ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で２日間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、続いて食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；０％〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の油状物を得て、それを２５％、次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１７．５６ｇ、９３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.32 - 7.31 (2H, m), 6.86 - 6.84 (2H, m), 4.19 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.64 (2H, s), 1.28 (6H, s).

中間体１０

２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド。メチル５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン−２−カルボキシレート１，１−ジオキシド（１７．５６ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）のメタノール／水（３００ｍＬ、２：１）懸濁液に、１０ＮのＮａＯＨ（１０．７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で４時間撹拌した。混合液を１０ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。有機層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得た（１２．９１ｇ、８９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 - 7.32 (2H, m), 6.86 - 6.84 (2H, m), 4.74 (1H, brs), 4.18 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.24 (2H, s), 1.21 (9H, s).

中間体１１

４−フルオロ−２−（５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル。２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２３８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（０．２３１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．７２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を、一緒に撹拌した。これに、２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチル−１，２，５−チアジアゾリジン１，１−ジオキシド（８．００ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を加え、このように得られた混合液を１００℃で１８時間撹拌した。冷却した混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、固形物を濾過によって除去した。溶媒をエバポレートして黄色の油状物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム、５％〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、クリーム色の固形物を得て、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：４）でトリチュレートし、表題化合物を白色の粉末として得た（４．６０４８ｇ、４２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.71 - 7.65 (2H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.12 - 7.08 (1H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.28 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.78 (2H, s), 1.42 (6H, s).

中間体１２

２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリル。４−フルオロ−２−（５−（４−メトキシベンジル）−４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル（４．６ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．７３ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液をメタノールで希釈し、白色の固形物を濾過によって集め、廃棄した。濁った溶液を濃縮し、このように得られた固形物をメタノールでトリチュレートし、次いで濾過し、表題化合物を白色の固形物として得た（３．１８ｇ、１００％収率）。LCMS (M+H) C₁₁H₁₃FN₃O₂Sとして計算;計算値: 270.07; 実測値: 270.00. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.66 (.2H, dd, J = 8.8, 5.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.5, 2.6 Hz), 7.10 - 7.04 (1H, m), 4.48 (1H, brs), 3.85 (2H, s), 1.55 (6H, s).

中間体１３

４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル。２−（４，４−ジメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）−４−フルオロベンゾニトリル（３．１８ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．３１２ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５分間撹拌した。ヨードメタン（１．４７７ｍＬ、２３．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で２時間、次いで室温で１６時間撹拌した。混合液をＨ_２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ_２Ｏで２回、続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得た（３．３５ｇ、１００％収率）。LCMS (M+H) C₁₂H₁₅FN₃O₂Sとして計算;計算値: 284.08; 実測値: 284.14. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 - 7.61 (2H, m), 7.11 - 7.05 (1H, m), 3.80 (2H, s), 2.73 (3H, s), 1.42 (6H, s).

中間体１４

１−（４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン。４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンゾニトリル（３．３４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）およびエタノール（３０．０ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）、続いて１０％パラジウム炭素（０．３７７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をＨ_２下で５０ｐｓｉにて２２時間振盪し、次いでセライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。固形物をＨ_２Ｏでトリチュレートし、濾過によって除去した。水溶液を酢酸エチルで洗浄し、凍結乾燥し、表題化合物をＨＣｌ塩として白色の粉末として得た（３．４４ｇ、９０％収率）。LCMS (M+H) C₁₂H₁₉FN₃O₂Sとして計算;計算値: 288.11; 実測値: 288.19. ¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.35 (2H, brs), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 6.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 9.9, 2.6 Hz), 7.43 (1H, td, J = 8.4, 2.6 Hz), 4.19 (2H, s), 3.75 (2H, s), 2.63 (3H, s), 1.35 (6H, s).

中間体１５

２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルアニリン。撹拌した４−フルオロ−３−メチルアニリン（１２．７６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（１２５ｍｌ）溶液に、添加漏斗を使用して臭素（１３．１４ｍｌ、２５５ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール（１２５ｍｌ）溶液を室温で１．５時間に亘り滴下で添加した。４時間後、反応混合液を濃縮し、このように得られた残渣を１ＮのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）と共に１０分間撹拌し、次いで１ＮのＮａ_２ＣＯ_３（１５０ｍＬ）によって注意深く塩基性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、１ＮのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１００ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４／炭素）、濾過し、濃縮し、２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルアニリン（２８．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ、９９％収率）を黄褐色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.42 (2 H, brs), 2.31 (3 H, d, J = 2.5 Hz). LCMS (M+H) C₇H₇FNとして計算;計算値: 283.89; 実測値: 283.83.

中間体１６

２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル。２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルアニリン（２．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸（７ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１．４９２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を、均一溶液となるまで７０℃で撹拌した。次いで、反応混合液を氷水浴中で冷却し、１Ｎの亜硝酸ナトリウム（０．７５９ｇ、１１ｍｍｏｌ）で１５分に亘り処理し、対応するジアゾニウム塩を得た。

別々のフラスコ中で、ＫＣＮ（３．２６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、氷浴温度で硫酸銅（ＩＩ）（１．９１５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に１５分に亘り少しずつ加えた。次いで、氷浴を除去し、その後炭酸水素ナトリウム（６．７２ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびベンゼン（２０ｍＬ）を加え、混合液を５５℃に温めた。この激しく撹拌した混合液に、上記で合成したジアゾニウム塩を１５分に亘り滴下で添加した。１時間後、混合液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で注意深く中和し、次いで室温に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２５ｍＬ）、続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、それを５％酢酸エチル／ヘキサンを溶出液として使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１４７４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、３９％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 2.38 (3 H, d, J = 2.4 Hz).

中間体１７

（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン。撹拌した２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリル（１．１４５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、２Ｍのボラン−硫化メチル錯体（８ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を５分に亘り室温で加えた。３０分後、反応混合液を６０℃に温め、さらに１．６時間撹拌した。混合液を冷却し、次いでメタノール（１０ｍＬ）および４ＭのＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を注意深く加えることによってクエンチした。３０分後、反応混合液を５０℃に４５分間加熱し、濃縮した。残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン（１．１６ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１００％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.31 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 4.19 (2 H, s), 2.34 (3 H, d, J = 2.4 Hz), 1.59 (2 H, brs). LCMS (M+H) C₁₅H₂₁N₂O₃として計算;計算値: 297.91; 実測値: 297.85.

中間体１８

５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリル。５−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）のＮＨ_３／メタノール（７Ｍ）（５ｍＬ、３５．０ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去した後、このように得られた残渣をＥｔ_２Ｏ／飽和Ｎａ_２ＣＯ_３と共に撹拌した。次いで、水層を分離し、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、純粋でない（contaminated）表題化合物であるアミン５−（アミノメチル）−２−フルオロベンゾニトリルおよび５，５’−アザンジイルビス（メチレン）ビス（２−フルオロベンゾニトリル）の３：１混合物を得た。混合物はそれ以上精製することなく使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.48 - 7.66 (2 H, m), 7.07 - 7.21 (1 H, m), 3.89 (2 H, s).

中間体１９

ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−フルオロベンジルカルバメート。（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン、ＨＣｌ（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液に、０℃で炭酸水素ナトリウム（１．３９７ｇ、１６．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５分後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．０６２ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温へと徐々に昇温させさながら、反応液を撹拌した。溶液をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；４０ｇのＳｉＯ_２；０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を澄明な油状物として得た（１．２６ｇ、１００％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.49 (1 H, dd, J = 6.53, 2.01 Hz), 7.17 - 7.25 (1 H, m), 7.08 (1 H, t, J = 8.28 Hz), 4.87 (1 H, brs), 4.27 (2 H, d, J = 5.77 Hz), 1.48 (9 H, s).

中間体２０

ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルカルバメート。Ｎ_２下で、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−フルオロベンジルカルバメート（０．３００ｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）のトルエン（４．７０ｍＬ）／水（０．２３５ｍＬ）溶液を、三塩基性リン酸カリウム（０．７３３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．１１０ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）、およびトリシクロヘキセニルホスフェン（０．０２８ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）で処理し、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌した。溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；６０ｇのＳｉＯ２；９００ｍＬに亘る０〜２０％酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題化合物を白色の結晶性固形物として得た（０．２３０ｇ、８８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 6.98 - 7.05 (1 H, m), 6.90 - 6.97 (1 H, m), 6.79 (1 H, dd, J = 7.02, 1.53 Hz), 4.75 (1 H, brs), 4.21 (2 H, d, J = 5.49 Hz), 2.02 - 2.09 (1 H, m), 1.45 (9 H, s), 0.93 - 1.01 (2 H, m), 0.66 - 0.75 (2 H, m).

中間体２１

（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩。ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−フルオロベンジルカルバメート（０．２２０ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶液に、Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）中のＨＣｌ（２Ｍ）を加えた。固形物を濾過によって集め、表題化合物を白色の固形物として得た（０．１５４ｇ、９２％収率）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.21 - 7.33 (1 H, m), 7.03 - 7.16 (2 H, m), 4.06 (2 H, s), 2.06 - 2.18 (1 H, m), 0.99 - 1.09 (2 H, m), 0.74 - 0.86 (2 H, m). ¹³C NMR (500 MHz, MeOD) δ: 162.09 (1 C, d, J = 245.84 Hz), 131.64 (1 C, d, J = 14.64 Hz), 128.98 (1 C, d, J = 3.08 Hz), 127.33 (1 C, d, J = 8.48 Hz), 126.78 (1 C, d, J = 4.62 Hz), 115.15 (1 C, d, J = 23.12 Hz), 42.43 (1 C, s), 8.03 (1 C, d, J = 5.39 Hz), 7.04 (1 C, s).

中間体２２

（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（アセトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４−ジイル−ジアセテート（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）に、ＴＭＳＣＮ（０．７４４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合液を２３℃で１５分間撹拌し、次いでＢＦ_３−エーテレート（４滴）を加えた。反応混合液を２３℃で３０分間撹拌した。溶媒および過剰なＴＭＳＣＮを減圧除去し、粗物質を、（２０：８０）から（１：１）の酢酸エチル：ヘキサンを使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、Ｃ６−エピマーのジアステレオマーを完全に分割した。最初に溶出した化合物（４００ｍｇ、４６％収率）は、ＮＭＲによって、（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートであると確認された一方、よりゆっくり溶出した化合物（２６０ｍｇ、３０％収率）は、ＮＭＲによって（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートであると確認された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.07 (1 H, dt, J=10.1, 2.5 Hz), 5.95 (1 H, ddd, J=10.2, 2.0, 1.9 Hz), 5.28 - 5.35 (1 H, m, J=8.1, 2.4, 2.2, 2.2 Hz), 5.14 (1 H, q, J=2.5 Hz), 4.27 - 4.33 (1 H, m), 4.19 - 4.25 (1 H, m), 3.84 (1 H, ddd, J=8.4, 5.9, 2.9 Hz), 2.11 (3 H, s), 2.08 (3H, s).

中間体２３

（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート。（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（５．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、ジフェニルシラン（８．４７、４６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（７．５２ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を含有する乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ_２でバブルした後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．６６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４時間撹拌した（ＴＬＣによってモニターした）。反応混合液は、ＣＨ_２Ｃｌ_２を溶媒として使用して短いシリカゲルカラムを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、（１：５）から（１：２）の酢酸エチル：ヘキサンを使用したシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートおよび（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートの２．８ｇ（６７％収率）混合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 6.06 - 6.15 (0.5 H, m, J=7.6, 5.3, 2.8, 2.8 Hz), 5.93 - 6.02 (0.5 H, m, J=10.4, 5.2, 2.6, 2.6 Hz), 5.69 - 5.79 (1 H, m), 4.54 (0.5 H, dd, J=9.9, 3.8 Hz), 4.48 (0.5 H, m), 4.11 - 4.23 (2 H, m), 3.89 (1 H, m), 2.59 - 2.69 (1 H, m), 2.33 - 2.42 (1 H, m,), 2.16 - 2.22 (1 H, m), 2.14 (3 H, s), 2.12 (3H, s).酢酸エチル（２００ｍＬ）中の（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテートおよび（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の混合液に、Ｐｄ／Ｃ（５％）（０．２００ｇ）を加えた。反応混合液を、水素雰囲気（バルーン）下にて２３℃で６時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを濾過により除去し、溶媒を減圧エバポレートし、２．２０ｇ（８４％収率）の目的化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.28 (1 H, dd, J=11.7, 2.7 Hz), 4.03 - 4.14 (2 H, m), 3.59 - 3.67 (1 H, m), 2.11 (3 H, s), 1.94 - 2.04 (2 H, m), 1.80 - 1.91 (1 H, m), 1.54 - 1.65 (2 H, m), 1.33 - 1.45 (1 H, m).

中間体２４

（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル。メタノール（３００ｍＬ）中の（（２Ｓ，６Ｒ）−６−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（３．９０ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ_３Ｎ（３０ｍＬ）を加えた。反応混合液を２３℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧エバポレートした。残渣をメタノールに再溶解し、溶媒を減圧除去した（２×２０ｍＬ）。次いで、粗物質を、酢酸エチル（１００％）から酢酸エチル：メタノール（８：２）のグラジエント混合液を使用して溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、２．２０ｇ（７３％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.31 (1 H, dd, J=11.6, 2.5 Hz), 3.58 - 3.63 (2 H, m), 3.51 - 3.57 (1 H, m), 2.06 (1 H, s), 1.94 - 2.03 (2 H, m), 1.79 - 1.90 (1 H, m), 1.53 - 1.65 (2 H, m), 1.36 - 1.47 (1 H, m).

中間体２５

（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート。ＥｔＯＨ（１１．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニトリル（１．９０ｇ、１３．４６ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（１．２４ｍＬ、２０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧エバポレートし、残留揮発性不純物をＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）との共沸蒸留によって除去し、２．１０ｇ（９０％収率）の表題化合物を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 175.

中間体２６

ジエチル２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート。ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−３−アセトキシ−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルアセテート（２．３３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（３．２０ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、２．４０ｇ（５２％収率）の表題化合物を琥珀色の油状物として得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 345.

中間体２７

エチル５−ヒドロキシ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。トリメチルベンゼン（２５ｍＬ）中のジエチル２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート（２．２０ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を、密封したチューブ中で１８０℃にて１８時間加熱した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、Ｃ１８カラム、および移動相中にトリフルオロ酢酸を使用して分取ＨＰＬＣによって精製し、１．９０ｇ（９９％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.52 (1 H, ブロードのs), 10.5-11.0 (1 H, ブロードのs), 4.46 - 4.57 (3 H, m), 3.70 - 3.82 (3 H, m), 3.56 - 3.64 (1 H, m), 2.24 - 2.33 (1 H, m), 1.96 - 2.07 (1 H, m), 1.58 - 1.76 (4H, m), 1.46 - 1.64 (3 H, J=7.4 Hz).

中間体２８

エチル（７Ｓ，１１Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−エポキシピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル５−ヒドロキシ−２−（（２Ｓ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．９０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド（１．４９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピル−エチルアミン（３．５６ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を２３℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを減圧除去し、粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、茶色の油状物を得た。粗油状物をＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２０ｍＬ：２０ｍＬ）に溶解し、これに、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８８１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合液を６５℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）で洗浄した。酸性水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗物質を、Ｃ１８カラム、および移動相中にトリフルオロ酢酸を使用して分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１．１６ｇ（６５％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 10.75 (1 H, s), 4.94 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.49 - 4.58 (3 H, m), 4.01 - 4.13 (2 H, m), 2.05 - 2.17 (2 H, m,), 1.96 (1 H, dd, J=13.6, 2.0 Hz), 1.76 (2 H, m), 1.39 - 1.49 (4 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 281. HRMS (ESI⁺) C₁₃H₁₆N₂O₅ [M+H ⁺]として計算;計算値:281.1137; 実測値: 281.1147.

中間体２９

ジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩。メタノール（４００ｍＬ）中のピリジン−３，５−ジカルボン酸（１９．９ｇ、１１９．１ｍｍｏｌ）に、２，２−ジメトキシプロパン（１６０ｍＬ、１．３ｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合液をＡｒ雰囲気下で１８時間還流した。溶媒をエバポレートし、次いでエーテル（１００ｍＬ）を粗物質に加え、このように得られた混合液を還流加熱した。混合液を２時間還流させながら維持し、次いで２３℃に冷却し、沈殿物を濾過した。J.Org. Chem. Vol. 16, No 10, 1996に記載されたように、沈殿物を乾燥させて２７．５ｇ（８６％収率）の表題化合物を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 196.

中間体３０

ジメチルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート。酢酸（１５０ｍＬ）中のジメチルピリジン−３，５−ジカルボキシレート（１５．０ｇ、７６．８７ｍｍｏｌ）に、酸化白金（０，２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、４５ｐｓｉのＨ_２下にて２３℃で３６時間撹拌した。ＰｔＯ_２をセライト（登録商標）で濾過することによって除去し、酢酸（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧除去した。次いで、ＮａＨＣＯ_３（１Ｍ、１００ｍＬ））の溶液を加え、有機物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、１３．７ｇ（８８．６％収率）の表題化合物を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 202.

中間体３１

ジメチル１−ベンジルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート。アセトニトリル（１００ｍＬ）中のジメチルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート（７．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（２０．６ｇ、１４９．１）および臭化ベンジル（４．４３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３を濾過によって除去し、溶媒を減圧エバポレートした。ＮａＨＣＯ_３（１Ｍ、１５０ｍＬ）の溶液を加え、有機物質を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗物質を、（１０：９０）から（３５：６５）の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、表題化合物をシスジアステレオマー（１．６ｇ）として得た（対応するトランスジアステレオマーの後に溶出した）（Synthetic Communications 1997, 27 (1), 69-71に報告されているＮＭＲに基づく）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.26 - 7.36 (5 H, m), 3.68 (6 H, s), 3.59 (2 H, s), 3.15 (2 H, m), 2.66 (2 H, t, J=12.0 Hz), 2.36 (1 H, d, J=13.1 Hz), 2.05 (2 H, t, J=11.4 Hz), 1.56 (1 H, q, J=12.9 Hz). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 292.

中間体３２

（１−ベンジルピペリジン−３，５−ジイル）ジメタノール。乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のジメチル１−ベンジルピペリジン−３，５−ジカルボキシレート（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）に、水素化リチウムアルミニウムのＴＨＦ（２Ｍ、３．８７ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。反応混合液を０℃で３０分間撹拌し、次いで２３℃に温め、１．５時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）および（０．２５ｍＬ）の溶液、続いてＮａＯＨの１５％溶液（０．２５０ｍＬ）を加えた。混合液を２３℃で１時間撹拌し、次いで濾過した。有機物質を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、０．９１ｇ（７５％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.26 - 7.35 (5H, m), 3.59 (2H, s), 3.44 - 3.55 (4 H, m), 3.06 (2 H, dt, J=10.6, 1.8 Hz), 1.88 - 1.98 (2 H, m), 1.79 - 1.86 (1 H, m), 1.68 (3 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 236.

中間体３３

（１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノール。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジルピペリジン−３，５−ジイル）ジメタノール（０．５ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（鉱油中６０％）（９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４５分間撹拌し、次いでｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．３５２ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２３℃で２時間撹拌した。混合液をエーテル（７５ｍＬ）中に注ぎ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル：ヘキサン（９：１）から酢酸エチル１００％のグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、０．３４０ｇ（４３％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25 - 7.36 (5 H, m), 3.59 (2 H, s), 3.45 - 3.55 (4 H, m), 2.99 - 3.09 (2 H, m), 1.93-1.55 (5 H, m), 1.24 - 1.34 (1 H, m), 0.87(9 H, s), 0.62 - 0.74 (1 H, m), 0.02 (6 H, s). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 350.

中間体３４

１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−カルバルデヒド。塩化オキサリル（１．４０ｍＬ、１６．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃にて乾燥ＤＭＳＯ（１．７８ｍＬ、２５．０３ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分後−７８℃で、１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−イル）メタノール（３．５０ｇ、１９．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液をゆっくり加え、反応液を−７８℃で撹拌した。１時間後、トリエチルアミン（６．９８ｍＬ、５０．１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌を続け、その後反応液を２３℃に温めた。このように得られた溶液を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約６）で中和し、相を分離した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）で洗浄し、有機画分を合わせてＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物３．３９ｇ（７６％収率）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.61 (1 H, s), 7.59 - 7.67 (2 H, m), 7.42 - 7.49 (3 H, m), 4.22 - 4.30 (1 H, m), 4.10 - 4.18 (1 H, m), 3.70 - 3.81 (1 H, m), 3.52 (1 H, dt, J=10.4, 5.2 Hz), 3.35 (1 H, dd, J=11.9, 1.8 Hz), 3.14 (1H, m), 2.76 (1 H, tt, J=12.1, 3.9 Hz), 2.52 - 2.58 (1 H, m), 2.39 - 2.48 (1 H, m), 2.17 - 2.28 (1 H, m), 1.43 (1 H, t, J=7.3 Hz), 1.18 - 1.27 (1 H, m), 0.83 (9 H, m), 0.01 (6 H, m).

中間体３５

（Ｚ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルバルデヒドオキシム。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−３−カルバルデヒド（３．３９ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の混合液に、ＮＨ_２ＯＨ−ＨＣｌ（３．７５Ｍ、３．１２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）の水溶液、続いてＮａＯＡｃ（１．５Ｍ、５．２ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＨをある程度減圧除去した（約４０ｍＬ）。反応混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。水性画分を合わせて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、３．３１ｇ（９４％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.25 - 7.35 (6 H, m), 3.58 (2 H, d, J=4.5 Hz), 3.43 - 3.54 (2 H, m), 3.03 (2 H, d, J=4.5 Hz), 2.57 - 2.68 (1 H, m) 1.90 - 2.01 (2 H, m), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m), 0.93 - 1.01 (1 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 249.

中間体３６

１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボニトリル。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルバルデヒドオキシム（３．３ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）に、２３℃で２−クロロ−１−メチルピリジンヨージド（３．７３ｇ、１４．６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、このように得られた混合液を２３℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｅｔ_３Ｎを加え、反応混合液を３時間撹拌した（色が淡黄色から薄茶色に変化した）。溶液をＨＣｌ（５％）で概ねｐＨ６に中和し、有機物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、３．０６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.28 - 7.37 (5 H, m), 3.51 - 3.60 (4 H, m), 3.11 (1 H, ddd, J=11.0, 1.9, 1.8 Hz), 2.98 (1 H, d, J=7.6 Hz), 2.73 - 2.82 (1 H, m), 2.12 - 2.22 (2 H, m), 1.80 - 1.92 (2 H, m), 1.45 (1 H, ブロードのs), 1.27 - 1.38 (1 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 231.

中間体３７

ジエチル２−（１−（（Ｅ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート。１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボニトリル（２．９３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４５．０ｍＬ）溶液に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（２．６７ｍＬ、１６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。粗生成物を、溶出液として６０：４０比の酢酸エチルおよびヘキサン、続いて酢酸エチル：メタノール（８：２）を使用したシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）を使用して精製し、１．２１ｇ（２１％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 5.77 (1 H, d, J=15.4 Hz), 5.26 (1 H, s), 4.98 (1 H, s), 4.82 (1 H, d, J=7.3 Hz), 4.31 - 4.44 (4 H, m), 4.08 - 4.21 (4 H, m ), 3.42- 3.66 (2 H, m),2.92 - 3.03 (1 H, m), 2.62 - 2.73 (1 H, m), 2.44 - 2.55 (1 H, m), 2.04 - 2.14 (2 H, m), 1.86 - 1.96 (2 H, m), 1.23 - 1.41 (12 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 514.

中間体３８

ジエチル２−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）マレエート。ジエチル２−（１−（（Ｅ）−１，４−ジエトキシ−１，４−ジオキソブタ−２−エン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボキシミドアミドオキシ）マレエート（１．２０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）に、キシレン（１５ｍＬ）を加え、反応混合液を密封したチューブ中で１６０℃にて６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、１．０５ｇ（９９％収率）の表題化合物を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 468.

中間体３９

ジエチル−２−（２−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−９（６Ｈ）−イル）−２−ブテンジオエート。ＴＨＦ中のジエチル２−（３−（４−（エトキシカルボニル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）マレエート（１．０５ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（０．９７５ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．５４１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した粗物質に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６４３ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍＬ）を加えた。反応混合液を２３℃で３６時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、（９５：４：１）から（４０：４０：１０）の酢酸エチル：メタノール：ＡｃＯＨのグラジエントを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、１．０５ｇ（３３％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 3.83-4.26 (7 H, m), 2.68-3.40 (6 H, m), 2.02 (1H, m), 1.79-1.89 (2 H, m), 1.07 - 1.31 (10 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 450.

中間体４０

エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２−カルボキシレート。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のジエチル−２−（２−（エトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−９（６Ｈ）−イル）−２−ブテンジオエート（０．３００ｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を２３℃で加えた。反応混合液を２３℃で６時間撹拌した。次いで、ＣＨ_３ＣＮおよびトリフルオロ酢酸を減圧除去し、粗物質をトルエンに再溶解し、再び乾燥させ（２×３０ｍＬ）、２３４ｍｇ（９０％収率）の表題のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 280.

中間体４１

９−ベンジル２−エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキシレート。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５７６ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸ベンジル（０．１０２ｍＬ、０．７２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で１６時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍＬ）を反応混合液に加え、有機物質をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１５ｍＬ）および酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。有機物質を、酢酸エチル１００％から酢酸エチル、メタノール（１：９）のグラジエントで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）によって精製し、０．０３６ｇ（１３％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (5 H, s), 4.95-5.10 (2 H, m) 3.95 - 4.40 (2H, ブロードのm), 2.75 - 3.30 (5 H, ブロードの m), 1.75-2.50 (4 H, m), 0.95- 1.45 (4 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z : 414.

中間体４２

（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール。ＮａＨ（油状物中６０％）（３．５３ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジイルジメタノール（１０．０ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で４５分間撹拌した。次いで、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１３．８９ｇ、９２．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、反応混合液を２３℃で４時間撹拌した。反応混合液をエーテル（１５０ｍＬ）中に注ぎ、１０％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル：ヘキサン（１：９）から酢酸エチル（４：６）で溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）上で精製し、１２．３ｇ（６６％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.49 - 3.58 (4 H, m), 2.09 - 2.19 (2 H, m), 1.94 (1 H, dt, J=12.6, 7.5 Hz), 1.69 - 1.79 (2 H, m), 1.56 (1 H, ブロードのs), , 1.32 - 1.44 (2 H, m), 0.91 (9 H, m), 0.06 (6 H, m).

中間体４３

３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンタンカルバルデヒド。塩化オキサリル（３．４４ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃にて乾燥ＤＭＳＯ（４．３６ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。１０分後に−７８℃で、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）メタノール（６．０ｇ、２４．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１８０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、混合液を−７８℃で撹拌した。１時間後、トリエチルアミン（１７．１１ｍＬ、１２２．８ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌を続け、その後混合液を２３℃に温めた。反応混合液を１ＮのＨＣｌ（ｐＨ約６）で希釈し、相を分離した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧濃縮し、５．８１ｇ（９７％収率）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.62 (1 H, d, J=2.5 Hz), 3.54 (2 H, ddd, J=12.0, 10.0, 6.3 Hz), 2.73 - 2.82 (1 H, m), 2.14 - 2.24 (1 H, m), 1.89 - 2.00 (2 H, m), 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.57 (1 H, dt, J=13.1, 8.6 Hz), 1.33 - 1.44 (1 H, m), 0.91 (9 H, s), 0.06 (6 H, s).

中間体４４

２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）−２−（メチルアミノ）アセトニトリル。Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−シクロペンタンカルバルデヒド（５．８ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（０．０７５５ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、この混合液を、０℃でＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＫＣＮ（１．５６ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）に加えた。このように得られた反応混合液を２３℃で１８時間撹拌した。有機物質を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.27 - 4.38 (2 H, m), 3.49 - 3.60 (1 H, m), 2.55 (3 H, s), 2.00 - 2.35 (4 H, m), 1.65 - 1.96 (2 H, m), 1.42 - 1.54 (2 H, m), 1.22 (1 H, ddd, J=13.4, 9.3, 3.8 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.05 (6 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 283.

中間体４５

ベンジル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）（シアノ）メチル（メチル）−カルバメート。ＴＨＦ（３３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）中の２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）−２−（メチルアミノ）アセトニトリル（６．０ｇ、２１．２４ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａ_２ＣＯ_３（４．５０ｇ、４２．４８ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（３．８９ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加した。反応混合液を０℃で３０分間、次いで２３℃で１８時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗物質を、（１:４）から（１:１）の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、３．９０ｇ（４４％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.34 - 7.45 (5 H, m), 5.33 (2 H, s), 5.18 - 5.25 (1 H, m), 3.48 - 3.59 (2H, m), 3.00 (3H, s), 2.35 - 2.47 (2H, m), 1.55- 2.25 (6 H, m), 0.94 (9 H, s), 0.05 (6 H, s). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 417.

中間体４６

ベンジルシアノ（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル（メチル）カルバメート。０℃に冷却した乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のベンジル（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロペンチル）（シアノ）メチル（メチル）−カルバメート（２．０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に、テトラブチル−アンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．２８ｍＬ）を加えた。反応混合液を２３℃で５時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を反応混合液に加え、有機物質を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗物質を、酢酸エチル：ヘキサン（３：７）から酢酸エチル１００％のグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、０．５５０ｇ（３８％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.39 (5 H, m), 5.13 - 5.25 (2 H, m), 5.07 (1 H, ブロードのs), 3.50-3.60 (2 H, m), 3.01 (3 H, s), 1.30- 2.52 (8 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 303.

中間体４７

ベンジル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチル（メチル）カルバメート。ベンジルシアノ（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル（メチル）カルバメート（０．５４０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン（０．０７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）の５０％水溶液を加えた。反応混合液を６０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、０．６１０ｇ（７６％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.33 - 7.43 (5 H, m), 7.14 - 7.23 (2 H, m), 5.18 (2 H, ブロードのs), 4.87-4.93 (1 H, m), 4.24 (1 H, m), 3.49 - 3.60 (2 H, m), 2.83 - 2.94 (3 H, ブロードのs), 2.60 - 2.71 (1 H, m), 2.11 - 2.49 (2 H, m), 1.60 - 2.11 (3 H, m), 1.25 - 1.55 (2 H, m). (⁺ ESI, M+H⁺) 2ピーク m/z 336.

中間体４８

ジエチル２−（１−アミノ−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）マレエート。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のベンジル２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチル（メチル）カルバメート（０．８００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（０．４２８ｍｌ、２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗物質を、（１：５）から（１：１）の酢酸エチル：ヘキサンのグラジエントで溶出するシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム）で精製し、０．５７０ｇ（５２％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.33 - 7.42 (5 H, m), 5.17 - 5.25 (3 H, m), 4.12 - 4.40 (4 H, m), 3.55 (2 H, m), 2.83 - 2.94 (4 H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 2.17 - 2.09 (2 H, m), 1.82 - 2.00 (3 H, m), 1.21 - 1.342 (7 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 506.

中間体４９

エチル２−（（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。ジエチル２−（１−アミノ−２−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）マレエート（０．７１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）に、キシレン（３０ｍＬ）を加え、反応混合液を１２０℃で３６時間撹拌した。キシレンを減圧除去し、０．５３ｇ（８２％収率）の表題化合物を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 460.

中間体５０

エチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−（（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）（３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．２３５ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１１９ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を２３℃にて３時間で撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、反応混合液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 694.ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解したクルードなエチル２−（（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）（３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロペンチル）メチル）−１−（メチルスルホニル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．２５２ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．５９０ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で１２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍｌ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮し、表題化合物を得た。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 442.

中間体５１

エチル３−（ベンゾイルオキシ）−１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。ピリジン（５ｍＬ）中のエチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレートに、安息香酸無水物（０．１３６ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２３℃で２日間撹拌した。次いで、ピリジンを減圧除去した。Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗物質は、ＬＵＮＡＣ１８カラムでの分取ＨＰＬＣを使用して精製し、０．０３３ｇ（１２％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.20 (2 H, d, J=7.8 Hz), 7.67 (1 H, t, J=6.9 Hz), 7.52 (2 H, t, J=7.7 Hz), 7.28 - 7.41 (4H, m), 5.15 - 5.27 (2 H, m), 4.22 - 4.33 (2 H, m), 3.47 (1H, m), 3.15 (3 H, m), 2.65 (2 H, s), 2.11 (1 H, m), 2.03 (1 H, d, J=4.8 Hz), 1.60-1.89 (3 H, m), 1.25-1.55 (3 H, m), 1.16 (3 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 546. HRMS (ESI⁺) C₃₀H₃₁N₃O₇ [M+H ⁺]として計算;計算値: 546.2240 実測値: 546.2240.

中間体５２

８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル。ＮＨ_４ＯＨ（２５０ｍＬ）およびメタノール（２５０ｍＬ）の撹拌した溶液に、１，４−シクロヘキサンジオン（cycloxexanedione）モノエチレンケタール（２９．２５ｇ、１８６．６４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１９．９７ｇ、３７３ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１８．２８ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ×２）で抽出し、有機画分を合わせて水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の液状物として得た（２９ｇ、８５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.90-3.96 (m, 4H), 2.01-2.04 (m, 2H), 1.80-1.97 (m, 6H), 1.75 (s, 2H). LCMS (M+H) = 183.23.

中間体５３

ベンジル８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート。クロロギ酸ベンジル（２４．１８ｍＬ、１６９．４ｍｍｏｌ）を８−アミノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２８ｇ、１５４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３・Ｈ_２Ｏ（２２．９ｇ、１８５ｍｍｏｌ）を含有する水（３００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）の二相系に０℃にて滴下で添加し、２時間撹拌した。次いで、混合液を室温に昇温させ、１８時間撹拌した。次いで、混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色の油状物を得た。シリカゲル（５％〜４０％酢酸エチル−ヘキサングラジエントを使用）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の固形物として得た（４５ｇ、９２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.30-7.35 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.90 (brs, 1H), 3.86-3.96 (m, 4H), 2.36-2.41 (m, 2H), 1.84-2.01 (m, 4H), 1.73-1.76 (m, 2H). LCMS (M+H) = 317.30.

中間体５４

エチル３−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート。ＥｔＯＨ（７５０ｍＬ）中のベンジル８−シアノ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバメート（３７．４ｇ、１１８．３３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（７．９８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、水中５０重量％）の混合液を、７０℃で４８時間加熱した。次いで、混合液を室温に冷却し、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（２２．７３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４８時間後、反応混合液を濃縮し、このように得られた黄色の残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。シリカゲル（５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサングラジエントを使用）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、表題化合物を黄色の油状物として得た（５０ｇ、８２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.33-7.37 (m, 5H), 5.80 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.84 (d, 1H, J = 23.8 Hz), 4.33 (q, 1H, J = 7.02 Hz), 4.27 (q, 1H, J = 7.22 Hz), 4.09-4.20 (m, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.90-3.92 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 4H), 2.03 (s, 1H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.24-1.37 (m, 6H). LCMS (M+H) = 336.14.

中間体５５

エチル２−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。エチル３−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（６．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のキシレン（３００ｍＬ）溶液を、予め加熱した油浴中に入れ、１４０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合液を冷却し、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出し、水性画分を合わせて酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（４．１ｇ、７０％収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 12.55 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 6H), 4.99 (s, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.85 (brs, 4H), 2.03-2.08 (m, 4H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.5 Hz). LCMS (M+H) = 474.48.

中間体５６

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。エチル２−（８−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、２ＮのＨＣｌ（１２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を６０℃で２時間加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１．５ｇ、９２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.11 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 7.17-7.29 (m, 5H), 6.36 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.44 (q, 2H, J = 7.02 Hz), 2.49-2.57 (m, 8H), 1.42 (q, 3H, J = 7.05 Hz). LCMS (M+H) = 430.38.

中間体５７

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＢＨ_４（１３８ｍｇ、３．６６ｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を１時間撹拌した。次いで、メタノールを減圧下で除去し、混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１．３ｇ、８６％収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 12.46 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 5H), 7.11 (brs, 1H), 4.28-4.32 (m, 2H), 4.29 (q, 2H, J = 7.22 Hz), 3.43-3.46 (m, 1H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.15-2.22 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.65-1.67 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 2H), 1.28 (t, 3H, J = 7.22 Hz). LCMS (M+H) = 432.37.

中間体５８

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。撹拌したエチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．７５ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９４ｍｍｏｌ、１２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を５℃で加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。このように得られた白色の沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液および洗液を濃縮し、琥珀色の油状物を得た。この油状物のメタノール（２０ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（５６０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理した。次いで、混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、２．３ｇの表題化合物を琥珀色の油状物として得て、それを次の工程でそれ以上精製することなく使用した。LCMS (M+H) = 588.41.

中間体５９

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸、６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のエチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（メチルスルホニルオキシ）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（２．３５ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出した。水性画分を合わせて酢酸エチルで抽出した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２画分を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を茶色の固形物として得た（８００ｍｇ）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.81 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 6H), 6.74 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.46 (q, 2H, J = 7.17 Hz), 3.05-3.10 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H), 1.52-1.55 9m, 2H), 1.43 (t, 3H, J = 7.17). LCMS (M+H) = 414.07.

中間体６０

エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート。エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５００ｇ、２．９４ｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（６５６ｍＬ、１１．７６ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１０．０６ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の混合液を、室温で窒素雰囲気下にて３日間撹拌した。ジエチルエーテル（１Ｌ）に注いだ後、混合液を、水（５００ｍｌ）、希ＮａＨＣＯ_３溶液（３００ｍＬ）、続いて食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（５９０ｇ、９４％収率）を無色の油状物として得た。参照文献J.Org. Chem. 1997, 62, 5284-5292.

中間体６１

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール。メカニカルスターラー、滴下漏斗、温度計および窒素注入チューブを備えた１２Ｌの四つ口フラスコを窒素でフラッシュし、次いで１．０ＭのＬＡＨ（２７５４ｍＬ、２７５４ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を冷却し（０〜４℃の内部温度、２−プロパノール／ドライアイス浴）、エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５９０ｇ、２７５４ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗によって３．５時間に亘り加えた。次いで、反応混合液を、室温に昇温させならがら３時間撹拌し、次いで室温でさらに１６時間撹拌した。次いで、反応混合液を浴中で冷却し（０℃）、エチルエーテル（３Ｌ）で希釈した。次いで、反応混合液を水（１００ｍＬ、１時間に亘る）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、４０分に亘る）および水（３００ｍｌ、３０分に亘る）を加えることによって注意深くクエンチした。混合液を１時間撹拌した後、硫酸ナトリウムを加え、１０分間撹拌を続けた。白色の沈殿物を濾過し、ケーキをエーテルで洗浄し、濾液を濃縮し、表題化合物（４４０ｇ、９２％収率）を淡黄色の液体として得た。参照文献J.Org. Chem. 1997, 62, 5284-5292.

中間体６２

８−（クロロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン。ＳＯＣｌ_２（３７．１ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ、１．３当量）を、撹拌した１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（６７．３ｇ、３９１ｍｍｏｌ）およびピリジン（９４．８ｍＬ、１１７５ｍｍｏｌ、３当量）のＣＨＣｌ_３（４００ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。注：反応は、発熱性である。このように得られた黄色の混合液を、１．５時間還流加熱し、濃縮した。残渣を水（５００ｍｌ）およびエーテル（５００ｍｌ）に分配した。層を分離し、水層をエーテル（２００ｍｌ）で再抽出した。エーテル層を合わせて１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、続いて食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を暗琥珀色の油状物として得た（６５．７ｇ、８８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.94 (4 H, t, J = 2.9 Hz), 3.41 (2 H, d, J=6.4 Hz), 1.83 - 1.88 (2 H, m), 1.75 - 1.79 (2 H, m), 1.63 - 1.73 (1 H, m), 1.55 (2 H, td, J = 4.3, 13.2 Hz), 1.29 - 1.39 (2 H, m).

中間体６３

ベンジル４−（クロロメチル）−１−シアノシクロヘキシルカルバメート。撹拌した８−（クロロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（７８ｇ、４０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２４時間後、３０％ＮＨ_４ＯＨ（１０６ｍＬ、８１８ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣＮ（２２．０５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに７２時間撹拌を続けた。次いで、反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（５×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、水（２００ｍＬ）中のＮａ_２ＣＯ_３（５０．７ｇ、４０９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸ベンジル（５８．４ｍＬ、４０９ｍｍｏｌ）で０℃にて処理し、このように得られた混合液を室温に昇温させ、終夜（１６時間）撹拌した。この後、反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の残渣を得た。この残渣に、２０％酢酸エチル／ヘキサン（１５０ＭＬ）を加え、沈殿した生成物をヘキサン（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで洗浄し、ベンジル４−（クロロメチル）−１−シアノシクロヘキシルカルバメート（７７ｇ、２５１ｍｍｏｌ、６１％収率）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.31 - 7.40 (5 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.92 (0.8 H, br.s.), 4.78 (0.2 H, br.s.), 3.42 (2 H, dd, J = 6.6, 2.3 Hz), 2.55 - 2.61 (2 H, m), 2.21 - 2.28 (1 H, m), 2.04 (2 H, s), 1.30 - 1.83 (4 H, m). LCMS (M+H) C₁₆H₂₀ClN₂O₂として計算;計算値: 307.12; 実測値: 307.07.

中間体６４

エチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。ベンジル４−（クロロメチル）−１−シアノシクロヘキシルカルバメート（１０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１９．９７ｍＬ、３２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を、５時間還流加熱した。次いで、それを冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をその最初の容量の半分に濃縮した。水（２ｍＬ）およびジエチルブタ−２−インジオエート（５．２２ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合液を室温で２４時間撹拌した。反応混合液をＥｔ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）、続いて食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物（１７．２ｇ）を得た。油状物のキシレン（２５０ｍＬ）溶液を、反応が完了するまで（５〜１２時間）、１２５℃（内部温度）で加熱した。次いで、それを冷却し、濃縮し、このように得られた黄色の残渣を、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（９．２１ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）と共に９０℃で３時間撹拌した。冷却後、それをＥｔ_２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）および０．１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水層を濃ＨＣｌで注意深く酸性化し、Ｅｔ_２Ｏ（３×３００ｍＬ）で抽出した。エーテル層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。次いで、粗物質を酢酸エチルで結晶化または沈殿させ、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３．４ｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.81 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 6H), 5.29 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.27 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 2.43-2.47 (m, 2H), 1.94-2.02 9m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.17). LCMS (M+H) = 428.26.

中間体６５

４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン。市販のエチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートからJournal of Organic Chemistry 1997, 62, 5284-5292に記載されている手順に従って製造した。

中間体６６

１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニトリル。ＮＨ_４ＯＨ（１２５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の撹拌した溶液に、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサノン（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（８．３５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（７．６５ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ×２）、および４：１クロロホルム：２−プロパノールで抽出し、有機画分を合わせて水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の液状物として得た（８ｇ、６７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.51 (d, 2H, J = 4.58 Hz), 2.07-2.09 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 4H), 1.68 (s, 2H), 1.47-1.53 (m, 3H), 1.41 9brs, 1H), 1.30-1.36 9m, 2H). LCMS (M+H) = 155.18.

中間体６７

１−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート。クロロギ酸ベンジル（８．１５ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を、１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３・Ｈ_２Ｏ（５．６３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を含有する水（１１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）の二相性混合液に０℃にて滴下で添加し、次いで２時間撹拌した。次いで、混合液を室温に昇温させ、１８時間撹拌した。混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色の油状物を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサングラジエントを使用）によって、表題化合物を淡黄色の粘稠性の油状物として得た（８ｇ、６１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.33-7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.08 (brs, 1H), 3.50 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 2.52-2.56 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 1.61-1.63 (m, 1H), 1.36-1.48 (m, 4H). LCMS (M+H) = 289.19.

中間体６８

ジエチル（２Ｚ）−２−（（（（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（イミノ）メチル）アミノ）オキシ）−２−ブテンジオエート。ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の１−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメート（６．５ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．６６ｍＬ、２７．０５ｍｍｏｌ）の混合液を、７０℃で１８時間加熱した。次いで、混合液を室温に冷却し、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（４．３３ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間後、反応混合液を濃縮し、このように得られた黄色の残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水（２×１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％〜５０％酢酸エチル−ヘキサングラジエントを使用）によって、表題化合物を異性体の混合物として、および黄色の油状物として得た（８ｇ、７２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.30-7.36 (m, 6H), 5.59 (s, 0.5 H), 5.75 (s, 0.5 H), 5.13 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.24-4.29 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 4H), 3.46-3.51 (m, 2H), 2.54-2.58 (m, 2H), 1.45-1.57 (m, 5H), 1.23-1.26 (m, 6H). LCMS (M+H) = 492.36.

中間体６９

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。ジエチル（２Ｚ）−２−（（（（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（イミノ）メチル）アミノ）オキシ）−２−ブテンジオエート（７ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）のキシレン（４００ｍＬ）溶液を、予め加熱した油浴中に置き、１４０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合液を冷却し、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３×１００ｍＬ）で抽出し、水層を合わせて酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（３．１ｇ、４９％収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 12.00 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 7.24-7.36 (m, 6H), 5.45 (brs, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.39-4.45 (m, 2H), 3.50 (d, 2H, , J = 6.41 Hz), 2.51-2.62 (m,2H), 1.64-1.75 (m, 5H), 1.44-1.51 9m, 2H), 1.40-1.44 (m, 3H). LCMS (M+H) = 446.27.

中間体７０

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。０℃に冷却した撹拌したエチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．８５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．９６ｍｍｏｌ、１２．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温に昇温させ、１８時間撹拌した。このように得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液および洗液を濃縮し、琥珀色の油状物を得た。この油状物のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（５７４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）で室温にて３時間処理した。次いで、混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、２．３ｇの表題化合物を黄色の油状物として得た。LCMS (M+H) = 602.45.

中間体６４

エチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のエチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（２．２５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の混合液を、６０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。水相を合わせて酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を茶色の固形物として得た（４００ｍｇ）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.81 (s, 1H), 7.29-7.36 (m, 6H), 5.29 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.41 (q, 2H, J = 7.27 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 2.43-2.47 (m, 2H), 1.94-2.02 9m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, J = 7.17). LCMS (M+H) = 428.26.

中間体７１

エチル１０−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。エタノール（７５ｍＬ）中のエチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合液に、１ＮのＨＣｌ（５．１５ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（０．４９８ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１ａｔｍの水素下で１８時間撹拌した。次いで、混合液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをジクロロメタンで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、表題化合物（１．４ｇ、９１％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 10.5 (1 H, brs), 4.3 (2 H, q, J=7.02 Hz), 4.0 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.4 (1 H, brs), 2.0 - 2.1 (4 H, m), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m), 1.3 (3 H, t, J=7.02 Hz). LCMS (M+H) = 294.32.

中間体７２

エチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。撹拌したエチル１０−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（１５７ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（０．４９８ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（２１．８７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５１１ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物を得た。

中間体７３

エチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。エチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（１３．９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）のピリジン（１５０ｍＬ）溶液に、安息香酸無水物（１１．０３ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。次いで、粗物質を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、乾燥させ、表題化合物（１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、９３％収率）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.16 (2 H, dd, J=8.28, 1.25 Hz), 7.59 - 7.64 (1 H, m), 7.48 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.26 - 7.38 (5 H, m), 5.27 (1 H, s), 5.08 (2 H, s), 4.24 (2 H, q, J=7.03 Hz), 4.13 (2 H, d, J=3.76 Hz), 2.84 - 2.99 (2 H, m), 2.45 (1 H, brs), 1.85 - 2.05 (4 H, m), 1.67 - 1.77 (2 H, m), 1.11 (3 H, t, J=7.15 Hz). LCMS (M+H) = 532.24.

中間体７４

エチル１０−アミノ−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩。酢酸エチル（３００ｍＬ）およびメタノール（１５０ｍＬ）中のエチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の混合液に、１ＮのＨＣｌ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（３．２０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液をバルーン水素雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下にて終夜乾燥させ、表題化合物（１２．７５ｇ、９８％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 - 8.16 (2 H, m), 7.62 (1 H, t, J=7.40 Hz), 7.48 (2 H, t, J=7.78 Hz), 4.19 (2 H, q, J=7.11 Hz), 4.13 (2 H, d, J=3.51 Hz), 2.71 - 2.83 (2 H, m), 2.53 (1 H, brs), 2.32 - 2.46 (2 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.74 - 1.85 (2 H, m), 1.03 (3 H, t, J=7.03 Hz). LCMS (M+H) = 398.10.

中間体７５

エチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。撹拌したエチル１０−アミノ−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩（２．４ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（１．２９５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（５．８０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で３時間撹拌した。次いで、水を加え、混合液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、表題化合物（２．５ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、９１％収率）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.33 (1 H, brs), 8.18 (2 H, d, J=7.02 Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.48 Hz), 7.50 (2 H, t, J=7.93 Hz), 4.29 (2 H, q, J=7.02 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.34 (3 H, s), 3.03 (3 H, s), 2.88 - 3.00 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.93 - 2.10(4 H, m), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.18 (3 H, t, J=7.17 Hz). LCMS (M+H) = 497.79.

中間体７６

エチル１０−（ベンジル（メチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。撹拌したエチル１０−アミノ−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩（１２．７５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４．１０ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を５分間撹拌した。次いで、ベンズアルデヒド（５．９４ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．６８２ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（５．５４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で６時間撹拌した。その後、ホルムアルデヒド（４．３８ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合液を室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶させ、表題化合物（１１．６ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、７９％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.20 (2 H, d, J=7.32 Hz), 7.63 (1 H, t, J=7.32 Hz), 7.50 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.39 (2 H, d, J=7.63 Hz), 7.31 (2 H, t, J=7.48 Hz), 7.20 - 7.23 (1 H, m), 4.28 - 4.34 (2 H, m), 4.09 (4 H, brs), 2.53 (3 H, s), 2.47 (1 H, brs), 2.32 - 2.42 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (2 H, m), 1.89 - 1.99 (2 H, m), 1.66 - 1.74 (2 H, m), 1.22 (3 H, t, J=7.17 Hz). LCMS (M+H) = 502.37.

中間体７７

エチル１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩。酢酸エチル（１００ｍＬ）およびエタノール（１００ｍＬ）中のエチル１０−アミノ−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩（６ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の混合液に、１ＮのＨＣｌ（１２．５６ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（１．２７３ｇ、１．１９６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１ａｔｍの水素下で２時間撹拌した。次いで、混合液を濾過（濾紙）し、固形物を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下にて終夜乾燥させ、表題化合物（４．８ｇ、９０％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.15 (2 H, d, J=7.28 Hz), 7.62 - 7.67 (1 H, m), 7.47 - 7.52 (2 H, m), 4.26 (2 H, q, J=7.03 Hz), 4.11 (2 H, d, J=3.76 Hz), 2.76 (3 H, s), 2.56 (1 H, brs), 2.16 - 2.25 (2 H, m), 2.00 - 2.13 (4 H, m), 1.68 - 1.82 (3 H, m), 1.12 (3 H, t, J=7.03 Hz). LCMS (M+H) = 412.78.

中間体７８

メチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。エチル１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩（４．７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、０℃でジイソプロピル−エチルアミン（５．５０ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）、続いてメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．９６７ｍＬ、１０．４９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合液を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、高真空下にて２時間乾燥した。粗物質をメタノール（５２．５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）中の２ＭのＭｅ_２ＮＨで処理し、５０℃で１６時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、０．２ＮのＮａＯＨ（２×７５ｍＬ）で洗浄した。ＮａＯＨ層を濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た（３．５ｇ、８５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.09 (1 H, s), 3.93 (3 H, s), 3.16 (3 H, s), 3.11 (3 H, s), 3.02 (3 H, s), 2.52 (1 H, brs), 2.05 - 2.15 (2 H, m), 1.81 - 2.00 (2 H, m), 1.50 - 1.80 (6 H, m). LCMS (M+H) = 393.15.

中間体７９

エチル１０−（（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。撹拌したエチル１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソ酢酸（１３０ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．２８１ｍＬ、１．６０７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３０６ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（９．８２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。混合液を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、１ＮのＨＣｌ、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサングラジエントを使用したＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製し、表題化合物（８０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、５４％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.12 - 8.23 (2 H, m), 7.64 (1 H, t, J=7.48 Hz), 7.44 - 7.56 (2 H, m), 5.11 - 5.42 (1 H, m), 4.08 - 4.27 (2 H, m), 3.28 - 4.01 (9 H, m), 3.18 (3 H, d, J=3.05 Hz), 2.50 (1 H, brs), 1.72 - 2.37 (6 H, m), 0.99 - 1.11 (3 H, m). LCMS (M+H) = 555.76.

中間体８０

エチル１０−（ベンジル（エチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。撹拌したエチル１０−アミノ−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０６４ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を５分間撹拌した。ベンズアルデヒド（０．１８６ｍＬ、１．８４４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０５３ｍＬ、０．９２２ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（８７ｍｇ、１．３８３ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合液を６時間撹拌した。次いで、アセトアルデヒド（０．１８２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を反応液に加え、これを室温で１６時間撹拌した。次いで、混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。

中間体８１

エチル１０−（エチルアミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。メタノール（５ｍＬ）中のエチル１０−（ベンジル（エチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の混合液に、１ＮのＨＣｌ（０．２５６ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ／Ｃ（２４．７７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１ａｔｍの水素下で１８時間撹拌した。混合液を濾過し、固形物をジクロロメタンで十分に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下にて終夜乾燥させ、表題化合物を得た。

中間体８２

エチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート。リチウムジエチルアミドは、ヘキサン（９４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中のｎＢｕＬｉを、ジイソプロピルアミン（２２．８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−３０℃（ドライアイス／アセトン）でＮ_２下にて加える（５分）ことによって製造した。２０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２１．４３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、５分に亘り加えた。２０分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のヨードメタン（２８．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、５分に亘り加えた。このように得られた溶液を−３０℃で２０分間撹拌し、次いでＮ_２下で終夜室温にゆっくりと昇温させた。反応液を水（２００ｍＬ）でクエンチした。溶液を濃縮し、ＴＨＦを除去した。水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、エチル８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２ｇ、９６ｍｍｏｌ、９６％収率）を黄色の油状物として得た。LCMS: m/z 229 (M+H). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.13 (2 H, q, J=7.22 Hz), 3.92 (4 H, s), 2.06 - 2.16 (2 H, m), 1.57 - 1.66 (4 H, m), 1.51 (2 H, dd, J=12.97, 4.12 Hz), 1.24 (3 H, t, J=7.17 Hz), 1.17 (3 H, s).

中間体８３

（８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）メタノール。収率：１００％（澄明な油状物）。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.87 - 3.97 (4 H, m), 3.38 (2 H, s), 1.66 (1 H, d, J=3.66 Hz), 1.59 - 1.65 (3 H, m), 1.53 - 1.59 (2 H, m), 1.52 (1 H, d, J=4.58 Hz), 1.45 (1 H, brs), 1.40 (2 H, t, J=5.80 Hz), 1.37 (1 H, s), 0.96 (3 H, s). LCMS: m/z 187 (M+H).

中間体８４

１−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキサンカルボニトリル。収率：７３．３％（粗油状物）。LCMS: m/z 169.21 (M+H).

中間体８５

ベンジル１−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−４−メチルシクロヘキシルカルバメート。収率：２１％（黄色の油状物；カラム精製）。LCMS: m/z 303.98 (M+H). HPLC: 保持時間= 1.90分 (面積パーセント=100％). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 - 7.59 (5 H, m) 5.13 (2 H, brs) 4.99 (1 H, d, J=3.05 Hz) 3.32 - 3.47 (2 H, m) 2.11 - 2.50 (2 H, m) 1.85 - 2.11 (1 H, m) 1.28 - 1.85 (8 H, m) 0.91 - 1.06 (3 H, m).

中間体８６

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。収率：４２％（粗ガラス状固形物）。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．７８分（領域パーセント＝１００％）。LCMS: m/z 460.21(M+H). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.97 (s, 3 H) 1.27 - 1.40 (m, 4 H) 1.42 (t, J=6.56 Hz, 3 H) 1.67 (d, J=9.16 Hz, 2 H) 1.97 - 2.03 (m, 2 H) 2.04 (s, 1 H) 2.06 (d, J=1.22 Hz, 1 H) 2.20 (ブロード. s., 4 H) 3.35 (s, 1 H) 3.48 (s, 1 H) 4.41 - 4.47 (m, 2 H) 5.07 (ブロード. s., 2 H) 7.33 (ブロード. s., 6 H) 10.78 (ブロード. s., 1 H).

中間体８７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸、４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−オキソ−１０−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル。収率：１８％（粗油状物）、次の反応でそのまま使用。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．４３分（領域パーセント＝：１５％）。LCMS: m/z 441.94 (M+H).

中間体８８

（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチルシクロペンタン−１，３−ジイル）ジメタノール。（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチルシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（２６．２５ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、氷浴中で冷却し（１０℃）、これに、１ＭのＬｉＡｌＨ_４／ＴＨＦ（３２８ｍＬ、３２８ｍｍｏｌ）を１時間に亘り滴下で添加した。氷浴を除去し、白色のスラリーを室温で５時間、および還流で１７時間撹拌した。室温に冷却した後に、混合液をＥｔ_２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、氷浴中で冷却し、水（１２．２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１２．２ｍＬ）および水（３６．７ｍＬ）で注意深くクエンチした。３０分間室温で撹拌した後、白色のスラリーをセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチルシクロペンタン−１，３−ジイル）ジメタノール（２１．６６５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 3.73 (1 H, dd, J = 10.2, 5.3 Hz), 3.58 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.51 (1 H, dd, J = 10.1, 8.5 Hz), 3.46 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 2.04 - 2.12 (1 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 1.55 - 1.64 (1 H, m), 1.31 - 1.41 (2 H, m), 1.22 (2 H, brs), 1.02 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.78 (3 H, s).

中間体８９

（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）メタノール。撹拌した（（１Ｒ，３Ｓ）−１，２，２−トリメチルシクロペンタン−１，３−ジイル）ジメタノール（１８．１９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．６３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）溶液に、０℃（氷浴）でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２８．８ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を５分に亘り加えた。反応混合液を終夜撹拌し（１６時間）、その間室温にゆっくり昇温させた。次いで、反応混合液をＥｔ_２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（５×１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、無色の液状物を得た。９：１および４：１のヘキサン／酢酸エチルを溶出液として使用したシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）メタノール（４０．５ｇ、９９ｍｍｏｌ、９３％収率）を無色の粘稠性油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.64 - 7.69 (4 H, m), 7.35 - 7.44 (6 H, m), 3.70 (1 H, dd, J = 10.1, 6.4 Hz), 3.54 (2 H, dt, J = 10.4, 6.7 Hz), 3.44 (1 H, dd, J = 10.7, 5.5 Hz), 2.09 - 2.18 (1 H, m), 1.82 - 1.92 (1 H, m), 1.49 - 1.58 (1 H, m), 1.24 - 1.36 (3 H, m), 1.04 (9 H, s), 0.98 (3 H, s), 0.97 (3 H, s), 0.75 (3 H, s). LCMS (M+H) C₂₆H₃₉O₂Siとして計算;計算値: 411.27; 実測値: 411.31.

中間体９０

（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルバルデヒド。４−メチルモルホリン（１７．３３ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）溶液を、Ｍｇ_２ＳＯ_４上で１５分間乾燥させ、（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）メタノール（４０．５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコ中に濾過した。このように得られた澄明な溶液に、４Å粉末状分子篩（２０ｇ）、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）（０．６９３ｇ、１．９７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を約１００ｍＬに濃縮し、ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ（９：１、５００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのプラグを通して濾過した。プラグを５００ｍＬのヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ（９：１）で洗浄した。濾液を濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルバルデヒド（３２．６１ｇ、８０ｍｍｏｌ、８１％収率）を淡黄色の粘稠性の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.63 (1 H, s), 7.66 (4 H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.35 - 7.45 (6 H, m), 3.66 - 3.71 (1 H, dd, J = 10.2, 6.9 Hz), 3.56 (1 H, dd, J = 10.4, 7.0 Hz), 2.29 (1 H, ddd, J = 13.7, 11.4, 6.0 Hz), 2.09 - 2.18 (1 H, m), 1.87 - 1.96 (1 H, m), 1.28 - 1.44 (2 H, m), 1.06 (3 H, s), 1.02 - 1.05 (12 H, s), 0.81 (3 H, s). LCMS (M+Na) C₂₆H₃₆NaO₂Siとして計算;計算値: 431.25; 実測値: 431.52.

中間体９１

ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチル−シクロペンチル（yclopentyl））（シアノ）エチルカルバメート。（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンタンカルバルデヒド（８．２ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化亜鉛（ＩＩ）（０．６４１ｇ、２．００７ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、シアン化トリメチルシリル（２．９４ｍＬ、２２．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。注：ＴＭＳＣＮの添加の後５分以内に、反応液を触れる程度に温めた。１５分後、７Ｎのアンモニア／メタノール（４０ｍＬ、１８４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜（１７時間）撹拌を続けた。反応混合液を濃縮し、このように得られた残渣をトルエンに溶解し、濃縮し、微量のメタノール／ＮＨ_３を除去した。このように得られた白色のスラリーをＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および１ＮのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロギ酸ベンジル（３．１５ｍＬ、２２．０７ｍｍｏｌ）で処理した。３時間後、有機層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た。１０％、１５％および２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ベンジル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチル−シクロペンチル）（シアノ）エチルカルバメート（９．４ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ、８２％収率）を白色の泡状物質として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 - 7.67 (4 H, m), 7.31 - 7.46 (11 H, m), 5.09 - 5.19 (2 H, m), 4.97 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 4.78 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.62 - 3.69 (1 H, m), 3.52 (1 H, dd, J = 10.1, 7.0 Hz), 2.13 (1 H, tt, J = 9.7, 6.7 Hz), 1.83 - 1.93 (1 H, m), 1.65 - 1.74 (1 H, m), 1.58 - 1.64 (1 H, m), 1.28 - 1.38 (1 H, m), 1.14 (3 H, s), 1.01 - 1.05 (9 H, m), 0.95 (3 H, s), 0.81 (3 H, s). LCMS (M+Na) C₃₅H₄₄NaN₂O₃Siとして計算;計算値:591.30 ; 実測値: 591.63.

中間体９２

ベンジルシアノ（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）メチルカルバメート。撹拌した無色のベンジル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）（シアノ）メチルカルバメート（９．４ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ（１９．８３ｍＬ、１９．８３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。このように得られた黄色の混合液を２４時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、続いて食塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、無色の油状物を得た。３：７および３：２の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は、３：２酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって、ベンジルシアノ（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）メチルカルバメート（５．２２ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色の泡状物質として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.31 - 7.41 (5 H, m), 5.09 - 5.20 (2 H, m), 5.01 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 4.82 (1 H, d, J = 10.1 Hz), 3.66 - 3.75 (1 H, m), 3.48 - 3.56 (1 H, m), 2.06 - 2.15 (1 H, m), 1.93 - 2.04 (1 H, m), 1.72 - 1.81 (1 H, m), 1.64 - 1.71 (1 H, m), 1.37 - 1.48 (1 H, m), 1.18 - 1.22 (1 H, m), 1..17 (3 H, s), 1.00 (3 H, s), 0.84 (3 H, s). LCMS (M+H) C₁₉H₂₇N₂O₃として計算;計算値: 331.20; 実測値: 331.14.

中間体９３

ジエチル２−（１−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）ブタ−２−エンジオエート。澄明で均一なベンジルシアノ（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）メチルカルバメート（５．２２ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．４８４ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、５０℃で４０時間撹拌した。次いで、それを濃縮し、このように得られた残渣をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（３．０３ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）で処理した。４０℃で４時間後、反応混合液を濃縮し、このように得られた黄色の残渣を、２０％、４０％、６０％および７５％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物は７５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、ジエチル２−（１−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）ブタ−２−エンジオエート（６．０５１ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、７２％収率）を白色の泡状物質として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.28 - 7.39 (5 H, m), 5.75 (0.5 H, s), 5.22 (0.5 H, brs), 5.06 - 5.16 (3 H, m), 4.91 (1 H, brs), 4.23 - 4.41 (3 H, m), 4.13 - 4.19 (2 H, m), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 3.46 - 3.55 (1 H, m), 2.01 - 2.11 (1 H, m), 1.86 - 1.99 (1 H, m), 1.67 - 1.80 (1 H, m), 1.23 - 1.38 (7 H, m), 1.15 - 1.19 (1 H, m), 1.11 (2 H, s), 1.07 (1 H, s), 1.03 (2 H, s), 0.99 (1 H, s), 0.85 (3 H, s). LCMS (M+H) C₂₇H₄₀N₃O₈として計算;計算値: 534.28; 実測値: 534.26.

中間体９４

エチル（７Ｓ，１０Ｒ）−１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート。ジエチル２−（１−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−１，２，２−トリメチルシクロペンチル）エチリデンアミノオキシ）ブタ−２−エンジオエート（６．０５ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）のキシレン（２５０ｍＬ）溶液を、１２５〜１３０℃で８時間加熱した。色の濃い反応混合液を濃縮し、このように得られた残渣を次の工程において精製せずに使用した。上記の粗生成物をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（３ｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．７７９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）と共に室温で２時間および９０℃で２８時間撹拌した。室温に冷却した後、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液で中和した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色のペースト状物を得た。メタノール／水を使用したＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸、３０％メタノール／水で開始するグラジエント溶出）による精製によって、表題化合物（１．４５９５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、２７％収率）を茶色の固形物として得た。

中間体９５

ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン。表題化合物を、O.O. Grygorenko et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 17, 252に記載されている手順に従って製造した。乾燥丸底フラスコ中、６０％（鉱油中）ＮａＨ（４．４９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をヘキサンで３回トリチュレートし、高真空下に置いてさらに乾燥させた。オーブン乾燥した三つ口フラスコ中のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に、窒素下で濃ＮａＨを少量ずつ加えた。温度を１５〜２５℃に維持した。ガス発生が鎮まると、トリメチルスルホキソニウムヨージド（２４．７３ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を、温度を１５〜２５℃に保ちながら、粉末添加漏斗によって少量ずつ加えた。懸濁液を２時間撹拌し、その間にそれは乳濁した溶液となった。次いで、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のシクロヘキサ−２−エノン（１０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下で添加した。溶液は赤色となり、室温で０．５時間および５０℃で２時間撹拌した。次いで、それを１００ｍＬの氷水に注いだ。水をＥｔ_２Ｏ（４×１００ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。このように得られた赤色の油状物を、蒸留によって精製した。６５℃および７０℃で蒸留した画分を集めた。収率：７２％（液体）。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．０５分（領域パーセント＝：７０％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.07 (ddd, J=9.84, 8.16, 5.19 Hz, 1 H) 1.19 (q, J=5.39 Hz, 1 H) 1.54 - 1.63 (m, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 3 H) 1.84 - 1.92 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 1 H) 2.03 (ddd, J=18.31, 11.60, 6.71 Hz, 1 H) 2.27 (dt, J=18.31, 4.58 Hz, 1 H).

中間体９６

３−（クロロメチル）シクロヘキサノン。表題化合物は、（N. Di Bello et al., Synthesis, 1978, 227に記載されている手順に従って製造した。ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−オン（１３．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートしたピリジン塩酸塩（４３．３ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加え、高真空下にて乾燥した。溶液をＮ_２下にて８２℃終夜撹拌した。反応混合液をある程度濃縮し、食塩水（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ_２Ｏ（４×１００ＭＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留油状物をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム（ヘキサン中１５％酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１３．４ｇ、９１ｍｍｏｌ、７３．１％収率）を油状物として得た。LCMS: 147.09 (M+H), 149.10 (M+3, 30％相対強度). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 - 1.60 (m, 1 H) 1.62 - 1.74 (m, 1 H) 1.95 - 2.02 (m, 1 H) 2.06 - 2.13 (m, J=13.47, 9.80, 3.62, 3.62 Hz, 1 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 2 H) 2.35 - 2.43 (m, 1 H) 2.45 - 2.51 (m, 1 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) . 13C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 24.63, 28.75, 40.85, 41.15, 45.39, 210.25.

中間体９７

ベンジル３−（クロロメチル）−１−シアノシクロヘキシルカルバメート。収率：４６％（油状物）。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．７７分。LCMS: m/z 307 (M+H).

中間体９８

エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（クロロメチル）シクロヘキシル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。LCMS: m/z 464 (M+H)実測値。

中間体９９

７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボン酸、６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル。LCMS: m/z 428 (M+H)実測値。

中間体１００

７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボン酸、６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４−オキソ−３−（フェニルメトキシ）−１１−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−、エチルエステル。収率：１％ＨＰＬＣ：保持時間＝３．０３分（領域パーセント＝：７５％）。LCMS: m/z 518.16 (M+H). 1HNMR：構造に一致している。不純物が存在する。

中間体１０１

エチル１−アミノ−５−ヒドロキシ−６−オキソ−３，７−ジアザトリシクロ［７．３．１．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボキシレート。LCMS: m/z 294.46 (M+H).

中間体１０２

メチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート。（Tetrahedron, (1977), 33, 1113）３−オキソシクロペンタンカルボン酸（１０．０１３ｇ、７８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（６０．５ｍＬ、５４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を、塩化アセチル（７．７８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下にて５日間撹拌した。反応溶液を、撹拌した無水炭酸ナトリウム（３２ｇ）のペンタン（２５０ｍＬ）懸濁液に注ぎ、３時間撹拌した。固形物を濾過（２×）によって除去し、減圧下で濃縮し、目的化合物（１５．４ｇ、８２ｍｍｏｌ、１０５％収率）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.67 (3 H, s), 3.20 (3 H, s), 3.18 (3 H, s), 2.82 - 2.93 (1 H, m), 2.01 - 2.15 (2 H, m), 1.77 - 2.01 (4 H, m).

中間体１０３

（３，３−ジメトキシシクロペンチル）メタノール。メチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート、メチル３，３−ジメトキシシクロペンタンカルボキシレート（１４．６８ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、冷却し（０℃、氷浴）、滴下で添加することによってＴＨＦ（７４．１ｍＬ、７４．１ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｎ）で処理した。添加が完了すると、反応液を室温に昇温させ、６時間撹拌した。反応液を、Ｎａ_２ＳＯ_４−１０Ｈ_２Ｏ（１７ｇ）をゆっくりと加えることによってクエンチした。懸濁液を１時間撹拌し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理し、濾過した。濾液を濃縮し、目的化合物（１２．０１ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、９６％収率）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.54 (2 H, s), 3.20 (3 H, s), 3.19 (3 H, s), 2.21 - 2.32 (1 H, m), 1.99 (1 H, dd, J=13.28, 9.00 Hz), 1.85 - 1.91 (1 H, m), 1.78 - 1.85 (2 H, m), 1.73 - 1.78 (1 H, m), 1.56 (1 H, dd, J=13.12, 7.32 Hz), 1.40 - 1.48 (1 H, m).

中間体１０４

３−（ヒドロキシメチル）シクロペンタノン。（３，３−ジメトキシシクロペンチル）メタノール、（３，３−ジメトキシシクロペンチル）メタノール（１２．０１ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（８０ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．４ｇ、２．１０３ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、層を分離した。水層を塩化ナトリウムで飽和させ、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（５×５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、目的化合物（８．０１ｇ、７０．２ｍｍｏｌ、９４％収率）を茶色がかった黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.66 - 1.77 (m, 1 H) 2.01 (dd, J=18.01, 8.85 Hz, 1 H) 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.27 - 2.40 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 1 H) 3.63 - 3.68 (m, 2 H).

中間体１０５

７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸，４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−，エチルエステル。エチル２−（１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロペンチル）−１−（メチルスルホニル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（６．１０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（２．５６ｇ、１８．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を２０時間室温で撹拌し、次いで５時間温めた（４５℃油浴）。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に分配し、層の分離後、塩基性水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。塩基性水層を６．０ＮのＨＣｌで酸性にし、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、目的化合物および未反応ビス−メシレート中間体（１：１混合物、１．８８７ｇ）を琥珀色の油状物／ガラス状の泡状物質として得た。LC/MS (M+H) = 414.24.これを、それに続く工程においてそれ以上精製またはキャラクタライズすることなく使用した。

中間体１０６

７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸，３−（ベンゾイルオキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−４−オキソ−１０−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］， −エチルエステル。７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボン酸，４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−，エチルエステル（１．８８７ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液を、安息香酸無水物（１．５３ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、１．０ＮのＨＣｌ（７５ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（７５ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、濃縮して黄色の油状物を得た。これをＥｔ_２Ｏから１度乾燥させ、次いでこのように得られた固形物をＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。目的化合物（０．４６６ｇ、０．９００ｍｍｏｌ、１９．７％収率）を、濾過して白色の固形物として単離した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.17 (2 H, d, J=7.02 Hz), 7.64 (1 H, t, J=7.48 Hz), 7.50 (2 H, t, J=7.78 Hz), 7.28 - 7.43 (5 H, m), 6.63 (1 H, ブロードのs), 5.12 (2 H, s), 4.26 (2 H, q, J=7.32 Hz), 3.84 - 4.01 (2 H, m), 2.93 - 3.05 (1 H, m), 2.76 - 2.85 (1 H, m), 2.54 - 2.68 (1 H, m), 2.23 - 2.37 (1 H, m), 1.98 - 2.10 (2 H, m), 1.65 - 1.77 (1 H, m), 1.11 (3 H, t, J=7.02 Hz). LC/MS (M+H) = 518.28. HPLC純度>98％.

中間体１０７

ジメチル２−（３−オキソシクロペンチル）マロネート。Tetrahedron Letters 2005, 46, 6875-6878.シクロペンタ−２−エノン（９９．８２ｇ、１２１６ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（５６０ｍＬ、４８８７ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０００ｍＬ）溶液に、２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（５．１０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で窒素下にて１６時間撹拌し、次いで減圧下で約１／２容量に濃縮した。粗生成物を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのショートパス（３．５×４ｃｍ）を通して濾過した。濾液を真空ポンプロータリーエバポレーション下で２時間濃縮し（７０〜７５℃水浴）、目的化合物を得た（２４７．７ｇ、１０９８ｍｍｏｌ、９０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.76 (3 H, s), 3.74 (3 H, s), 3.37 (1 H, d, J=9.46 Hz), 2.80 - 2.91 (1 H, m), 2.49 (1 H, dd, J=18.31, 7.63 Hz), 2.29 - 2.37 (1 H, m), 2.15 - 2.28 (2 H, m), 2.00 (1 H, ddd, J=18.46, 10.99, 1.37 Hz), 1.58 - 1.71 (1 H, m).

中間体１０８

メチル２−（３−オキソシクロペンチル）アセテート。１０００ｍＬフラスコに、ジメチル２−（３−オキソシクロペンチル）マロネート（３２９．１ｇ、１５３６ｍｍｏｌ）、およびドデカン二酸（２８３ｇ、１２２９ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素雰囲気下にて２０時間加熱し（２１０℃油浴）、次いで蒸留し（約１トル、１８０℃油浴）、表題化合物（１７０．４ｇ、１０９１ｍｍｏｌ、７１．０％収率）を淡黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.68 (3 H, s), 2.55 - 2.66 (1 H, m), 2.40 - 2.51 (3 H, m), 2.27 - 2.35 (1 H, m), 2.13 - 2.26 (2 H, m), 1.87 (1 H, ddd, J=18.23, 10.30, 1.37 Hz), 1.53 - 1.63 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 218.36, 172.58, 51.78, 44.70, 39.53, 38.40, 33.52, 29.31.

中間体１０９

メチル２−（３，３−ジメトキシシクロペンチル）アセテート。Tetrahedron, 57 (2001), 5183.オルトギ酸トリメチル（３１６ｍＬ、２８５６ｍｍｏｌ）中のモンモリロナイトＫ１０（１８８ｇ、５７１ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素下で２時間撹拌した。混合液に、メチル２−（３−オキソシクロペンチル）アセテート（８９．２ｇ、５７１ｍｍｏｌ）をペンタン（５００ｍＬ）中の懸濁液としてゆっくり加えた。混合液を１６時間撹拌し、次いでペンタンですすぎながらセライト（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１０４．９ｇ、５１９ｍｍｏｌ、９１％収率）を琥珀色の油状物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.67 (3 H, s) 3.20 (6 H, s) 2.35 - 2.46 (3 H, m) 2.11 (1 H, dd, J=13.18, 7.40 Hz) 1.86 - 1.96 (2 H, m) 1.74 - 1.83 (1 H, m) 1.44 (1 H, dd, J=13.05, 8.53 Hz) 1.34 (1 H, dd, J=12.55, 8.78 Hz). ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ ppm 172.73, 110.91, 50.93, 48.80, 48.61, 40.27, 39.66, 33.51, 33.25, 29.37.

中間体１１０

２−（３，３−ジメトキシシクロペンチル）エタノール。J. Org. Chem., 1986, 51 (21), 4000-4005.５０００ｍＬの大きな口の丸底フラスコに、メチル２−（３，３−ジメトキシシクロペンチル）アセテート（２３８ｇ、１１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１００ｍＬ）溶液を充填した。溶液に、ＴＨＦ（７０６ｍＬ、１４１２ｍｍｏｌ）中のＬｉＢＨ_４（２．０Ｍ）を概ね１分に亘り加え、続いてメタノール（５７．１ｍＬ、１４１２ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。注：激しい発熱。反応液を１６時間撹拌し、^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲでモニターした。反応液を、飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）を加えることによってクエンチし、次いでＥｔ_２Ｏ（約５００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせて濃縮した。このように得られた油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、２−（３，３−ジメトキシシクロペンチル）エタノール（２０３．３ｇ、１１６７ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。

中間体１１１

３−（２−ヒドロキシエチル）シクロペンタノン。２−（３，３−ジメトキシシクロペンチル）エタノール（２０３．３ｇ、１１６７ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１０００ｍＬ）溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸（６．６６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌した。溶液を水（４×１００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて減圧下で濃縮し、表題化合物（１４２．３３ｇ、１１１０ｍｍｏｌ、９５％収率）を暗褐色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 3.64 - 3.76 (2 H, m), 2.41 (1 H, dd, J=17.85, 7.17 Hz), 2.24 - 2.35 (2 H, m), 2.13 - 2.23 (2 H, m), 1.82 (1 H, dd, J=18.01, 10.38 Hz), 1.64 - 1.77 (2 H, m), 1.49 - 1.60 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 219.75, 61.30, 45.21, 38.54, 38.41, 34.01, 29.67.

中間体１１２

６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン。Bioorganic Med. Chem. 2006, 14, 3953-3966において記載されている一般手順によって製造した。

中間体１１３

シス−３−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリルおよびトランス−３−アミノ−６−（ｙ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル。ＮＨ_４ＯＨ（１８８ｍＬ）およびメタノール（７５ｍＬ）の撹拌した溶液に、６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（３５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（１０．１６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、続いてＮａＣＮ（９．３１ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６後、反応混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ×２）で抽出し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、Ｃ３−エピマーのジアステレオマーの１：１混合物（シス（１４．９ｇ、４０％収率）およびトランス（１５．１ｇ、４０％収率））を得た。トランス異性体: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.62 - 7.71 (4 H, m), 7.32 - 7.47 (6 H, m), 4.03 (1 H, dd, J=11.14, 2.90 Hz), 3.77 (1 H, dd, J=10.53, 5.34 Hz), 3.62 (1 H, dd, J=10.53, 5.65 Hz), 3.36 - 3.43 (1 H, m), 3.20 (1 H, d, J=11.29 Hz), 2.18 - 2.25 (1 H, m), 1.82 - 1.87 (1 H, m), 1.72 - 1.78 (1 H, m), 1.71 (2 H, s), 1.62-1.67 (1 H, m), 1.06 (9 H, s). LCMS (M+H) = 395.33. シス異性体: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.61 - 7.69 (4 H, m), 7.33 - 7.48 (6 H, m), 3.86 (1 H, dd, J=11.44, 1.98 Hz), 3.72 (1 H, dd, J=10.68, 5.19 Hz), 3.68 (1 H, d, J=11.60 Hz), 3.61 (1 H, dd, J=10.68, 5.19 Hz), 3.44 - 3.51 (1 H, m), 2.05 - 2.08 (1 H, m), 1.73 (2 H, brs), 1.61 - 1.71 (3 H, m), 1.05 (9 H, s). LCMS (M+H) = 395.33.

中間体１１４

ベンジルシス−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート。クロロギ酸ベンジル（５．４２ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を、シス−３−アミノ−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルボニトリル（１５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３・Ｈ_２Ｏ（４．７１ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を含有する水（１１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５５ｍＬ）の二相性混合液に０℃で加え、混合液を２時間撹拌した。次いで、混合液を室温に温め、１８時間撹拌した。次いで、混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色の油状物を得た。５％〜４０％酢酸エチル−ヘキサングラジエントを使用したシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、表題化合物を淡黄色の液状物として得た（１８．４ｇ、９２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 - 7.72 (4 H, m), 7.30 - 7.48 (12 H, m), 5.14 (2 H, s), 4.93 (1 H, s), 3.77 (1 H, dd, J=10.53, 5.34 Hz), 3.62 (1 H, dd, J=10.53, 5.65 Hz), 3.37 - 3.46 (1 H, m), 3.21 (1 H, d, J=10.99 Hz), 2.45 (1 H, dd, J=12.51, 2.75 Hz), 1.79 - 1.92 (2 H, m), 1.63 - 1.74 (1 H, m), 1.05 (9 H, s). LCMS (M+H) = 527.1.

中間体１１５

ベンジルシス−３−シアノ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート。ベンジルシス−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３−シアノテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（１１．６ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ（４３．９ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、３０％〜１００％酢酸エチル／ヘキサンを使用したＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．０ｇ、４７％収率）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.32-7.38 (m, 6H), 5.13 (s, 1H), 4.99 (brs, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.26 (d, 1H, J = 11.29 Hz), 2.44-2.47 (m, 1H), 1.83-1.91 (m, 1H), 1.69- 1.77 (m, 2H). LCMS (M+H) = 291.4.

中間体１１６

エチル３−（シス−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート。ベンジルシス−３−シアノ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバメート（２．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシルアミン（１．２６７ｍＬ、２０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合液を冷却し、濃縮し、次いでＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（１．６５４ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製物を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム（１０％〜５０％酢酸エチル）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物（２．７ｇ、７９％収率）を得た（２種のジアステレオマーの約２：１混合物であった）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.31-7.37 (m, 6H), 6.04 (s, 0.5 H), 5.76 (s, 1H), 5.16 (s, 0.5 H), 5.07 (s, 2H), 4.80 (d, 1H, J = 10.98 Hz), 4.09-4.16 (m, 4H), 3.57-3.68 (m, 5H), 2.27-2.30 (m, 1H), 1.94-2.00 (m, 2H), 1.72-1.78 (m, 6H). LCMS (M+H) = 494.27.

中間体１１７

エチル２−（シス−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。エチル３−（シス−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート（２．５ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のキシレン（１００ｍＬ）溶液を、予め加熱した油浴中に入れ、１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を冷却し、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３×７５ｍＬ）で抽出し、水相を合わせて酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１．６ｇ、７１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.76 (s, 1H), 7.28-7.36 (m, 6H), 5.79 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.70 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.41 (q, 2H, J = 7.02 Hz), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.72 (d, 1H, J = 9.46 Hz), 3.58-3.64 (m, 2H), 2.28-2.31 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 3H), 1.38 (t, 3H, J = 7.17 Hz). LCMS (M+H) = 448.28.

中間体１１８

エチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。撹拌したエチル２−（シス−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．７ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、０Ｃでメタンスルホニルクロリド（０．６２３ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９．００ｍｍｏｌ）を氷浴中で加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。次いで、水（５０ｍＬ）を加え、混合液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、ＬＣ−ＭＳによって微量生成物としてトリス−メシレートと共に、淡黄色の固形物として１．９ｇ（８３％収率）の表題化合物を得た。LCMS (M+H) = 604.25.

中間体１１９

エチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のエチル２−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−６−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−５−（メチルスルホニルオキシ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１９４ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の混合液を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、０．２ＭのＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。水相を合わせて酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（１４０ｍｇ、５５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.62 (s, 1H), 7.31-7.36 (m, 5H), 6.76 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.40 (q, 2H, J = 7.02 Hz), 4.10-4.16 (mn, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 2.35-2.40 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 1H), 1.58-1.64 (m, 1H), 1.37 (t, 3H, J = 7.02 Hz). LCMS (M+H) = 430.46.

中間体１２０

４−（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。撹拌した４−ヒドロキシジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５ｇ、２４５ｍｍｏｌ）およびベンジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（６８．６ｍＬ、３６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）およびシクロヘキサン（５００ｍＬ）溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（trifluromethanesulfonic acid）（２．１７５ｍＬ、２４．４９ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加した。反応混合液を０℃で２時間、室温で４８時間撹拌した。この後、それをヘキサン（０．７５Ｌ）で希釈し、濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。このように得られた黄色の油状物を、５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン（１リットル毎に５％の増加）を使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、４−（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３５．５２ｇ、１８５ｍｍｏｌ、７５％収率）を澄明な黄色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.34 - 7.39 (2 H, m), 7.29 - 7.34 (3 H, m), 4.53 (1 H, d, J_AB = 11.9 Hz), 4.52 (1 H, d, J_AB = 11.90 Hz), 4.34 - 4.41 (3 H, m), 2.64 - 2.68 (2 H, m).

中間体１２１

４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イルアセテート。撹拌した４−（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（３．１５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、１ＭのＤＩＢＡＬ−Ｈ／トルエン（２．５６ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）を１０分に亘り−７８℃にて滴下で添加した。２時間後、ピリジン（３．９８ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）、固体の４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（２．２０２ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（６．１９ｍＬ、６５．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃で６時間撹拌し、終夜（１５時間）室温にゆっくり昇温させた。このように得られたオレンジ色の反応混合液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。有機層を分離し、１ＮのＮａＨＳＯ_４水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＣＨ_２Ｃｌ_２層を合わせて１ＮのＮａＨＳＯ_４水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の油状物を得た。１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イルアセテート（３．５７６９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ、９２％収率）を澄明な油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.26 - 7.39 (5 H, m), 6.41 (0.3 H, dd, J = 5.7, 2.0 Hz), 6.24 - 6.30 (0.7 H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 4.46 - 4.58 (2 H, m), 4.32 - 4.37 (0.3 H, m), 4.22 - 4.28 (0.7 H, m), 4.00 - 4.10 (2 H, m), 2.15 - 2.38 (2 H, m), 2.07 (3 H, s). LCMS (M-C2H3O) C₁₃H₁₆O₄として計算;計算値: 177.09; 実測値: 177.0.

中間体１２２

２−アリル−４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン。撹拌した４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イルアセテート（３．５７ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）およびアリルトリメチルシラン（９．６５ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で臭化スズ（ＩＶ）（７．９５ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）溶液を１５分に亘り加えた。１時間後、氷浴を除去し、室温で撹拌を３時間続けた。ロータリーエバポレーターを使用してＣＨ_２Ｃｌ_２を除去し、残渣を１：１Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン（２００ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、２−アリル−４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフランを得た（３．１５ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ、９５％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.27 - 7.39 (5 H, m), 5.76 - 5.90 (1 H, m), 5.03 - 5.15 (2 H, m), 4.49 ( 1.6 H, d, J = 2.3 Hz), 4.43 (0.4 H, d, J = 2.3 Hz), 4.17 - 4.23 (1 H, m), 4.01 (0.45 H, d, J = 1.8 Hz), 3.98 (0.55 H, d, J = 1.8 Hz), 3.85 - 3.94 (1 H, m), 3.73 (1 H, dd, J = 9.8, 5.3 Hz), 2.43 - 2.53 (1 H, m), 2.30 - 2.40 (1 H, m), 2.19 - 2.28 (1 H, m), 1.69 - 1.77 (1 H, m). LCMS (M+H) C₁₄H₁₉O₂として計算;計算値: 219.14; 実測値: 219.05.

中間体１２３

２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアルデヒド。撹拌した２−アリル−４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン（３．１ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２ｍＬ、０．３２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。数分後、過ヨウ素酸ナトリウム（７．５９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を、少量ずつ１５分に亘り加えた。２０時間後、反応混合液をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を水（２×５０ｍＬ）、続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、灰色の油状物を得た。１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン（５％の増加）を使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアルデヒド（２．４６２４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ、７９％収率）を、ジアステレオマーの約４：１混合物からなる無色の液状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.81 (0.8 H, s), 9.77 (0.2 H, s), 7.23 - 7.37 (5 H, m), 4.48 (1.6 H, s), 4.41 (0.4 H, s), 4.29 - 4.31 (1 H, m), 4.23 - 4.20 (0.8 H, m), 4.12 - 4.09 (0.2 H, m), 4.04 - 4.06 (0.8 H, m), 3.90 - 3.94 (0.2 H, m), 3.73 (0.8 H, dd, J = 9.9, 4.7 Hz), 3.64 (0.2 H, dd, J = 9.9, 4.7 Hz), 2.82 - 2.94 (1 H, m), 2.60 - 2.73 (1 H, m), 2.25 - 2.39 (1 H, m), 1.77 (0.8 H, m), 1.59 - 1.69 (0.2 H, m). LCMS (M+H) C₁₃H₁₇O₃として計算;計算値: 221.12; 実測値: 221.05.

中間体１２４

２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール。撹拌した２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）アセトアルデヒド（２．４６ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ_４（０．４２３ｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を室温にて少量ずつ加えた。２時間後、反応混合液を濃縮し、残渣を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２５ｍＬ）に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（２．３８４７ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、９６％収率）を、ジアステレオマーの約４：１混合物からなる無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.23 - 7.38 (5 H, m), 4.49 (1.6 H, s), 4.42 (0.4 H, d, J = 1.5 Hz), 4.17 - 4.29 (1 H, m), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 3.74 - 3.82 (2 H, m), 3.70 (0.8 H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 3.61 (0.2 H, dd, J = 9.9, 5.0 Hz), 2.52 (0.8 H, t, J = 5.6 Hz), 2.48 (0.2 H, t, J = 5.6 Hz), 2.30 (0.8 H, dt, J = 13.6, 7.2 Hz), 2.16 - 2.25 (0.2 H, m), 1.61 - 1.99 (3 H, m). LCMS (M+H) C₁₃H₁₉O₃として計算;計算値: 223.13; 実測値: 223.07.

中間体１２５

４−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン。氷冷の撹拌した塩化オキサリル（１．００５ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．９１４ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を１０分に亘り滴下で添加した。氷浴を除去し、白色のスラリーを室温で３０分間撹拌した。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、２−（４−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）エタノール（２．３８４７ｇ、１０．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を、カニューレによって急速に加えた。このように得られた澄明な黄色の溶液を、室温で２時間および還流させながら３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合液を濃縮し、このように得られた黄色の残渣をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）に溶解し、水（３×５０ｍＬ）、続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、無色の液体を得た。９：１ヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、４−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン（２．４７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、９６％収率）を無色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.27 - 7.37 (5 H, m), 4.48 (1.6 H, s), 4.41 (0.4 H, s), 4.17 - 4.23 (1 H, m), 3.96 - 4.11 (2 H, m), 3.72 (0.8 H, dd, J = 10.1, 4.9 Hz), 3.59 - 3.70 (2.2 H, m), 2.30 (0.8 H, dt, J = 13.4, 7.0 Hz), 2.09 - 2.25 (1.2 H, m), 1.89 - 2.01 (1 H, m), 1.69 - 1.74 (0.8 H, m), 1.57 - 1.64 (0.2 H, m). LCMS (M+H) C₁₃H₁₈ClO₃として計算;計算値: 241.1; 実測値: 241.05.

中間体１２６

ベンジル５−（２−クロロエチル）−３−シアノテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート。４−（ベンジルオキシ）−２−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン（２．４７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２をバブルすることによって５分間脱酸素化した。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４５ｇ、１．３６３ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを排気し、次いで１ａｔｍのＨ_２下で４時間置いた。反応液を濾過し、濃縮し、無色の油状物（１．７４ｇ）を得て、それを次の工程において精製せずに使用した。４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．８０３ｇ、１５．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）溶液、中間体５−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン−３−オールおよび４Å粉末状分子篩（４ｇ）を３０分間撹拌した。この混合液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０３６ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌を２４時間続けた。反応液を濃縮し、次いでＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、５−（２−クロロエチル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オンを無色の粘稠性の油状物として得た。メタノール（２０ｍＬ）中の５−（２−クロロエチル）ジヒドロフラン−３（２Ｈ）−オン、アンモニア水（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１０ｍＬ）（１Ｎ）の撹拌した混合液に、ＮａＣＮ（０．４３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。黄色の溶液を４２時間撹拌し、濃縮した。溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）で塩基性にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２５ｍＬ）で抽出した。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を合わせて、そこに飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）を加え、混合液を氷浴で０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１．４６５ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、氷浴を除去し、反応液を室温で４時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、１０％、２０％、３０％および４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラムでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物であるベンジル５−（２−クロロエチル）−３−シアノテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（０．８６３ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２７％収率）（淡黄色の粘稠性油状物）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.12 - 7.42 (5 H, m), 5.16 (2 H, s), 4.40 (0.2 H, d, J = 9.8 Hz), 4.25 - 4.33 (0.8 H, m), 4.10 - 4.19 (1 H, m), 3.95 (0.2 H, d, J = 9.8 Hz), 3.56 - 3.68 (1.8 H, m), 2.86 (1 H, dd, J = 13.4, 7.0 Hz), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.27 (1 H, dd, J = 13.4, 8.9 Hz), 1.94 - 2.17 (2 H, m). LCMS (M+H) C₁₅H₁₈ClN₂O₃として計算;計算値: 309.10; 実測値: 309.10.

中間体１２７

ジエチル２−（アミノ（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチレンアミノオキシ）ブタ−２−エンジオエート。ベンジル５−（２−クロロエチル）−３−シアノテトラヒドロフラン−３−イルカルバメート（０．８６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．８５３ｍＬ、１３．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。混合液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し、ジエチルアセチレンジカルボキシレート（０．４９０ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）で室温にて処理した。２４時間後、反応混合液を濃縮し、このように得られた淡黄色の残渣をＥｔ_２Ｏ（７５ｍＬ）に溶解し、１％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、続いて食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、１：３、２：３および１：１の酢酸エチル／ヘキサンを使用したシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジエチル２−（アミノ（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチレンアミノオキシ）ブタ−２−エンジオエート（１．１７０７ｇ、２．２８７ｍｍｏｌ、８２％収率）を淡黄色のペースト状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.30 - 7.39 (5 H, m), 5.75 - 5.88 (2 H, m), 5.26 - 5.62 (2 H, m), 5.05 - 5.12 (2 H, m), 4.21 - 4.37 (3 H, m), 4.12 - 4.20 (3 H, m), 4.02 - 4.10 (1 H, m), 3.57 - 3.67 (2 H, m), 2.60 - 2.85 (1 H, m), 1.87 - 2.20 (3 H, m), 1.29 - 1.38 (3 H, m), 1.22 - 1.28 (3 H, m). LCMS (M+H) C₂₃H₃₁ClN₃O₈として計算;計算値: 512.18; 実測値: 512.25.

中間体１２８

エチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−８，１１−メタノピリミド［２，１−ｄ］［１，５］オキサゾシン−２−カルボキシレート。ジエチル２−（アミノ（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−（２−クロロエチル）テトラヒドロフラン−３−イル）メチレンアミノオキシ）ブタ−２−エンジオエート（１．１５ｇ、２．２４６ｍｍｏｌ）のキシレン（５０ｍＬ）溶液を、１３５〜１４０℃（油浴温度）で４時間加熱し、次いで冷却し、濃縮し、このように得られた残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（０．６２１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）と共に８０〜８５℃で撹拌した。９時間後、反応液を冷却し、濃縮し、残渣を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、水（２５ｍＬ）、続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、暗褐色のペースト状物を得て、それを酢酸エチルでトリチュレートし、副生成物であるエチル３−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−１０，１２ａ−メタノピリミド［１’，２’：３，４］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２（１２Ｈ）−カルボキシレート（０．１９２２ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、２７％収率）を灰色の粉末として得た。母液を、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０７１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、７％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。エチル３−ヒドロキシ−４，６−ジオキソ−９，１０−ジヒドロ−４Ｈ，８Ｈ−１０，１２ａ−メタノピリミド［１’，２’：３，４］イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサゼピン−２（１２Ｈ）−カルボキシレート。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.20 (1 H, brs), 4.85 (1 H, m), 4.49 (2 H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 4.14 (1 H, dd, J = 13.4, 7.6 Hz), 4.08 (1 H, dd, J = 8.9, 1.0 Hz), 3.42 (1 H, ddd, J = 13.4, 11.3, 6.1 Hz), 2.69 (1 H, ddd, J =1 1.3, 6.3, 1.4 Hz), 2.00 - 2.07 (1 H, m), 1.89 (1 H, dd, J = 11.3, 1.0 Hz), 1.71 (1 H, ddd, J = 13.2, 11.5, 7.9 Hz), 1.44 (3 H, t, J = 7.3 Hz). LCMS (M+H) C₁₄H₁₆N₃O₆として計算;計算値: 322.10; 実測値: 322.08.エチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−８，１１−メタノピリミド［２，１−ｄ］［１，５］オキサゾシン−２−カルボキシレート。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.48 (1 H, brs), 7.29 - 7.42 (5 H, m), 6.70 (1 H, brs), 5.45 (1 H, dd, J = 15.3, 3.4 Hz), 5.14 (2 H, d, J_AB = 12.4 Hz), 4.78 (1 H, t, J = 6.7 Hz), 4.57 (2 H, d, J_AB = 10.4 Hz), 4.37 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.72 (1 H, t, J = 13.6 Hz), 3.02 (1 H, dd, J = 11.7, 8.4 Hz), 2.14 - 2.23 (1 H, m), 1.87 (1 H, d, J = 12.5 Hz), 1.58 - 1.67 (1 H, m), 1.35 (3 H, t, J = 7.2 Hz). LCMS (M+H) C₂₁H₂₄N₃O₇として計算;計算値: 430.16; 実測値: 430.12.

中間体１２９

エチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート。この化合物は、Ｐｅａｒｓｏｎら（J. Org. Chem., 1997, 62, 5284）の手順に従うことによってエチルシクロヘキサノン−４−カルボキシレートから製造した。ベンゼン（１２５ｍＬ）中のエチレングリコール（１３１ｍＬ、２３５０ｍｍｏｌ）、エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１００ｇ、５８８ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．０１２ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ_２下にて室温で終夜撹拌した。溶液をＥｔ_２Ｏ（１Ｌ）に注ぎ、混合液を水（３×３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）、続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物（１２５．５ｇ、５８６ｍｍｏｌ、１００％収率）を澄明な油状物として得た：LCMS m/z 215.13 (M+H).

中間体１３０

１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール。Pearson at al., J. Org. Chem., 1997, 62, 5284の手順に従った。０℃に冷却した水素化アルミニウムリチウム（１４８ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の撹拌した１Ｍ溶液に、氷浴中でエチル１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３１．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を５０分間に亘り滴下で添加した。氷浴を除去し、混合液をＮ_２下で終夜撹拌した。次いで、それを冷却し、激しく撹拌しながら水（２０ｍＬ）をゆっくりと加え［注：熱および泡の生成を伴う非常に激しい反応］、続いて１５％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。不溶性物質を、ＴＨＦで洗浄しながらセライト（登録商標）を通す濾過によって除去した。濾液および洗液を合わせて乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物である１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（２６．３ｇ、１５３ｍｍｏｌ、１０３％収率）を澄明な油状物として得た。LCMS: m/z 173 (M+H) 0.67分; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.11-1.25 (2H, m), 1.39-1.52 (3H, m), 1.70 (4H, d, J=9.5 Hz), 2.75 (1H, s), 3.39 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.86-3.89 (4H, m); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 26.7, 34.2, 39.1, 64.3, 67.5, 109.2.

中間体１３１

（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン。１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメタノール（８．６０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．５０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９．０３ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１８時間撹拌した。混合液物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に再溶解し、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧濃縮し、表題化合物（１４．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、１０１％収率）を澄明な油状物として得た：LCMS: m/z 287 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.01 (6H, s), 0.86 (9H, s),1.14-1.26 (2H, m), 1.45-1.54 (3H, m), 1.67-1.82 (4H, m), 3.40 (2H, d, J=6.7 Hz), 3.91 (4H, s); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm -5.25, 18.5, 26.1, 26.9, 34.3, 39.2, 64.3, 68.0, 109.3.

中間体１３２

４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−（トリメチルシリルオキシ）エトキシ）シクロヘキサンカルボニトリル。参照文献：G. Olah et al., Synthesis, 498 (1983)。ヨウ化亜鉛（０．０３４ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を、（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４．５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルシアニド（６．７９ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）の混合液に１０℃でＮ_２雰囲気下にて加え、混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液をさらなる一定分量のＺｎＩ_２およびトリメチルシリルシアニドで処理し、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）およびＨＰＬＣ分析によって表題生成物への顕著な変換が示されるまで終夜加熱した。次いで、混合液をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）で希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮し、１５．７ｇの薄い赤色の油状物を得て、それを、ＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィー（５３０ｇ、ＳｉＯ_２、３〜５〜１０〜２０〜４０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物（１１．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、５６％収率）を琥珀色の油状物として得た。ＳｉＯ_２−ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６２（５％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、モリブデン酸染色；LCMS: m/z 386 (M+H, 少量) および 359 (M-CN, 主); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.03, 0.03 (6H, 2s), 0.11, 0.11 (9H, 2s), 0.88 (9H, s), 1.21-1.32 (2H, m), 1.46-1.56 (3H, m), 1.87 (2H, dd, J=14.2, 2.3 Hz), 2.26 (2H, d, J=11.9 Hz), 3.43 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.69 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.75 (2H, t, J=5.0 Hz), ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm -5.31, -0.23, 18.4, 26.0, 26.1, 35.1, 39.3, 61.9, 66.8, 67.5, 76.5, 119.8.

中間体１３３

４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボニトリル。４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−（トリメチルシリルオキシ）エトキシ）シクロヘキサンカルボニトリル（９．７０ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ピリジン塩酸塩（２．９１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）の注意深い添加によって直ちにクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、５．８２ｇの濁った薄茶色の油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、３００ｇ、２０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物である４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボニトリル（３．４５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、４４％収率）を琥珀色の油状物として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ０．１５（５％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）、０．５１（２０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）；モリブデン酸染色；LC/MS: m/z 314 (M+H), 287 (M-CN), 331 (M+H₂O); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.03 (6H, s), 0.88 (9H, s),1.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 1.25-1.33 (2H, m), 1.42-1.56 (3H, m), 1.88 (2H, d, J=11.9 Hz), 2.27 (2H, d, J=12.8 Hz), 3.43 (2H, d, J=6.4 Hz), 3.71-3.81 (4H, m); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm -5.32, 18.4, 26.0, 26.1, 35.2, 39.3, 61.8, 66.6, 67.4, 76.6, 119.6.

中間体１３４

４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシミドアミド。エタノール（１７ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボニトリル（３．４４ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）および５０％ヒドロキシルアミン水溶液（０．７２５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃（油浴温度）で６時間加熱した。混合液を乾固するまで減圧濃縮し、残留固形物をエタノールでトリチュレートし、表題化合物である４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシミドアミド（３．３０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、８７％収率）を黄褐色の結晶性粉末として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．９６分（領域パーセント＝９１％）；LCMS: m/z 347 (M+H), 369 (M+Na); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.02 (6H, s), 0.87 (9H, s),1.23 (1H, t, J=7.0 Hz), 1.25-1.34 (2H, m), 1.49-1.58 (2H, m), 1.57-1.63 (1H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 3.41-3.46 (4H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 4.78 (2H, s), 7.95 (1H, brs); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm -5.22, 18.5, 25.0, 26.1, 32.0, 38.6, 62.1, 64.1, 66.9, 77.9, 154.7.

中間体１３５

エチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルペルオキシ）エトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。冷たい４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシミドアミド（３．８０ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に、ジエチルブタ−２−インジオエート（２．０５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温でＮ_２下にて６時間撹拌し、次いでフリーザー中で終夜保存した。混合液を乾固するまで減圧濃縮し、ジエチル２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキシミドアミドオキシ）フマレート（６．０３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、１０６％収率）を粗油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝３．８１分（領域パーセント＝７８％）；LCMS: m/z 517 (M+H).この粗油状物（６．００ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）のキシレン（２２０ｍＬ）溶液を、１５０℃でＮ_２下にて４．５時間加熱した。混合液を減圧濃縮し、７．０ｇの粗ピリミジノンを薄茶色の油状物として得た。粗油状物（７．０ｇ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、安息香酸無水物（５．５２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加え、その後混合液を室温で終夜撹拌した。ピリジンの大部分を減圧除去し、残留油状物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、続いて食塩水で順次に洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、乾固するまで濃縮し、８．４ｇの粗油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２１５ｇ、５〜１０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物であるエチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３．７ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、４７％収率）を琥珀色の油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．４８分（領域パーセント＝９５％）；ＴＬＣ：ＲＦ０．５５（１０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）；LCMS: m/z 679 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 0.03 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.13 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (2H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.71-1.84 (4H, m), 2.24 (2H, m), 3.49 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.66 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz), 4.46 (2H, q, J=4.5 Hz), 7.41 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.48 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.50-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.03 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.17 (2H, d, J=7.0 Hz), 11.20 (1H, br). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm -5.22, 14.0, 18.4, 24.3, 26.1, 31.9, 37.5, 61.6, 62.2, 64.0, 66.4, 78.9, 128.4, 128.6, 128.7, 129.8, 129.9, 130.7, 133.2, 134.1, 138.4, 142.8, 158.8, 160.0, 162.9, 163.5, 166.7.

中間体１３６

エチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルペルオキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。Journal of Organic Chemistry 45:4797 (1980).エチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルペルオキシ）エトキシ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（４．２８ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ中の希ＨＣｌ溶液（５ｍＬ；６Ｎ−ＨＣｌ（０．３ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（９．７ｍＬ）から調製）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ヘキサンで希釈し、乾固するまで濃縮し、３．２６ｇの黄褐色の泡状物質を得て、それをヘキサンでトリチュレートし、表題化合物であるエチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３．２１ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄褐色の泡状物質として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．６６分（領域パーセント＝８６％）：ＴＬＣ：ＲＦ０．５（５０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）；LCMS: m/z 565 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.12 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 1.69-1.74 (1H, m), 1.74-1.86 (4H, m), 2.14-2.24 (2H, m), 3.58 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.26 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.48 (2H, t, J=5 Hz), 7.45 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.50 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.64 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.08 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.18 (2H, d, J=7.9 Hz), 10.29 (1H, br); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 14.0, 24.0, 31.7, 37.2, 61.7, 62.3, 64.0, 65.9, 78.6, 128.3, 128.7, 128.7, 129.6, 129.9, 130.7, 133.4, 134.2, 138.6, 142.6, 157.8, 159.9, 162.9, 163.5, 166.8.

中間体１３７

５−ベンゾイルオキシ−１−（２−ベンゾイルオキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル。Ｎ_２下で、冷たい（氷浴）撹拌したエチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルペルオキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．１３ｇ、２．００１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２７９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホニルクロリド（０．１５６ｍＬ、２．００１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で終夜撹拌した。さらなるトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４０ｕＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、エチル５−（ベンゾイルオキシ）−２−（１−（２−（ベンゾイルオキシ）エトキシ）−４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（１．２７ｇ、１．９７６ｍｍｏｌ、９９％）を黄褐色の泡状物質として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝３．００分（領域パーセント＝７１％）；LCMS: m/z 643 (M+H).この化合物（１．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（０．６４４ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を６０℃にて油浴中Ｎ_２下で６時間撹拌した。混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、９３０ｍｇの薄茶色の結晶性粉末を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇのＳｉＯ_２、５〜１０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物（３８２ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、３５％収率）をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝３．２４分（領域パーセント＝９４％）；ＴＬＣ：ＲＦ０．６（１０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）：LCMS: m/z 547 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.19 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.66-1.79 (2H, m), 1.89-2.01 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.17-2.27 (2H, m), 2.46 (1H, brs), 4.00 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.09 (2H, d, J=3.7 Hz), 4.27 (2H, q, J=7.0 Hz), 4.62 (2H, t, J=5.3 Hz), 7.43 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.49 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.55 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.63 (1H, t, J=7.5 Hz), 8.06 (2H, dd, J=8.4, 1.1 Hz), 8.19 (2H, dd, J=8.4, 1.1 Hz); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 14.0, 23.3, 27.7, 30.9, 54.2, 62.1, 62.2, 64.8, 78.0, 128.4, 128.6, 128.7, 129.8, 130.5, 130.7, 133.0, 134.0, 136.6, 140.7, 159.9, 161.2, 162.9, 163.8, 166.7.

中間体１３８

５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル。室温で、冷たい（氷冷却）撹拌した５−ベンゾイルオキシ−１−（２−ベンゾイルオキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル（３３０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３．００ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）で希釈した２１％ナトリウムエタノレート／ＥｔＯＨ（０．６７６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ_２下で１時間撹拌した。混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で抽出した。水性抽出物を１Ｎ−ＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ×５）で抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題化合物（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ；６４％収率）を油状物として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．３３分（領域パーセント＝９５％）；LCMS: m/z 339 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.43 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.65 (2H, dt, J=12.3, 6.2 Hz), 1.85-1.97 (2H, m), 1.99-2.17 (4H, m), 2.46 (1H, brs), 3.60 (2H, t, J=4 Hz), 3.75 (2H, d, J=4.1 Hz), 4.06-4.15 (2H, m), 4.45 (2H, q, J=7.0 Hz), 10.48 (1H, brs); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 14.0, 23.2, 27.6, 30.5, 53.9, 62.0, 63.2, 65.3, 76.7, 124.1, 148.2, 154.3, 159.7, 169.1.

中間体１３９

５−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル。５−ヒドロキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル（２０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２４９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１０３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温でＮ_２下にて終夜撹拌した。さらなる（ブロモメチル）ベンゼン（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合液を終夜撹拌した。混合液を減圧濃縮し、ＤＭＦの大部分を除去し、残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、琥珀色の油状物を得て、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１８ｇのＳｉＯ_２、４５％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製し、表題化合物（１４１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、５５％収率）を琥珀色の油状物として得た；ＨＰＬＣ：保持時間＝２．１８分（領域パーセント＝９２％）；LCMS: m/z 429 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.63 (2H, ddd, J=14.3, 7.5, 7.2 Hz), 1.83-1.94 (2H, m), 2.06 (4H, t, J=7.6 Hz), 2.42 (1H, brs), 3.59 (2H, t, J=4 Hz), 3.70 (2H, d, J=4 Hz), 4.05 (2H, d, J= 4.0 Hz), 4.31 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.22 (2H, s), 7.27 (1H, t, J= 7.4 Hz), 7.32 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.46 (2H, d, J= 6.7 Hz); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 14.1, 23.2, 27.6, 30.5, 53.6, 62.1, 62.2, 65.3, 74.5, 76.7, 128.3, 128.5, 128.6, 136.8, 140.0, 142.4, 159.2, 161.3, 163.9.

中間体１４０

５−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸メチルエステル。５−ベンジルオキシ−１−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル（１０５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合液をＮ_２下において室温で１５分間撹拌した。Ｈ_２ガス発生が止まった後、ＭｅＩ（０．０３１ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で終夜撹拌した。混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、８５ｍｇの粗油状物を得て、それをＣ−１８逆相カラムクロマトグラフィー（ＹＭＣＡＱ、１８〜２２〜２６〜３０〜３４％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、８ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ、８％収率）の表題化合物を琥珀色の膜状物質として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．３０分（領域パーセント＝９１％）；LC/MS: m/z 429 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.66-1.70 (2H, m), 1.87-2.02 (2H, m), 2.12 (4H, t, J=7.5 Hz), 2.46 (1H, brs), 3.39 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=4.7 Hz), 3.73 (2H, d, J=4.7 Hz), 3.84 (3H, s), 4.07 (2H, d, J=3.7 Hz), 5.26 (2H, s), 7.31 (1H, t, J=7.0 Hz), 7.36 (2H, t, J= 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, J= 7.6 Hz).

中間体１４１

５−ベンジルオキシ−１−カルボキシメトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル。５−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、重クロム酸ピリジニウム（２３７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を、室温でＮ_２下にて１４日間激しく撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水の混合液中で３０分間撹拌した。不溶性物質を濾過し（セライト（登録商標））、有機濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。水溶液を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物（２７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１５％収率）を淡黄色の膜状物質として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．３８分（領域パーセント＝８０％）；LCMS: m/z 443 (M+H); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.34 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.71 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.05-2.21 (4H, m), 2.51 (1H, brs), 4.05 (2H, s), 4.12 (2H, d, J= 2.7 Hz), 4.35 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.28 (2H, s), 7.31-7.39 (3H, m), 7.48 (2H, d, J= 7.0 Hz); ¹³C NMR (101 MHz, CDCl₃) δ ppm 13.5, 22.6, 27.0, 30.1, 53.3, 62.1, 63.3, 74.2, 78.5, 128.0, 128.2, 128.7, 135.9, 139.4, 141.7, 158.9, 160.3, 162.5, 170.4.

中間体１４２

５−ベンジルオキシ−１−ジメチルカルバモイルメトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０^２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル。５−ベンジルオキシ−１−カルボキシメトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル（２５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温でＮ_２下にて１５分間撹拌した。これに、ジメチルアミン（０．０５７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２Ｍ）を加え、混合液を室温で９０分間撹拌した。混合液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、表題化合物（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１００％収率）を琥珀色の粗膜状物質として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．１５分；LCMS: m/z 470 (M+H); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.65-1.76 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 2.11-2.26 (4H, m), 2.46 (1H, brs), 2.90 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.10 (2H, t, J= 7.0 Hz), 4.23-4.33 (4H, m), 5.24 (2H, s), 7.27-7.38 (3H, m), 7.46 (2H, d, J= 7.0 Hz).

中間体１４３

２−メチルスルファニル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４−ピリミジンカルボン酸，エチルエステル。シュウ酸ジエチル（２１．０６ｇ、０．１４４ｍｏｌ）およびエチルベンジルオキシアセテート（２８．０ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を、２２℃にて水素化ナトリウム（６．３４ｇ、鉱油中６０％分散物、０．１５８ｍｏｌ）で処理した。エタノール（０．０５ｍＬ）を加え、このように得られた混合液を２２℃で１８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をナトリウムエトキシド（０．０７２ｍｏｌ、１．６５ｇのナトリウムから調製）のエタノール（２００ｍｌ）溶液に溶解した。次いで、粉末化した２−メチル−２−チオプソイド尿素硫酸塩（２０．１ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を６０℃で６時間加熱した。酢酸（５ｍｌ）を加え、エタノールを減圧下で除去した。残留したペースト状物質を水およびジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム、続いて食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（トルエン中の酢酸エチル０〜２０％のグラジエントで溶出）、続いて酢酸エチル−ヘキサンからの結晶化によって、８．３４ｇ（１８％収率）の表題化合物を得た；ｍｐ１０９〜１１０℃。¹H NMR 400 MHz (CDCl₃) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz, CH₃), 2.62 (3H, s, SCH₃), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz, CH₂), 5.28 (2H, s, OCH₂), 7.35 - 7.52 (5H, m, 芳香族), 12.2 (1H, ブロードのs, NH). C₁₅H₁₆N₂O₄Sとして計算;計算値: C 56.23, H 5.03, N 8.74. 実測値: C 56.23, H 4.86, N 8.76.

中間体１４４

エチル６−（アリルオキシ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート。２−メチルスルファニル−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４−ピリミジンカルボン酸，エチルエステル（４．２８ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４．３５ｇ、１３．３６ｍｍｏｌ）、続いて３−ブロモプロプ−１−エン（１．１５６ｍＬ、１３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合液を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、酢酸エチルおよびヘキサンに分配した。有機相を水、続いて食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。濃縮して油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム、０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン、１６ＣＶ）によって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１．８１４４ｇ、３８％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.41 - 7.37 (2H, m), 7.36 - 7.28 (3H, m), 6.10 - 5.97 (1H, m), 5.40 (2H, dq, J = 17.2, 1.5 Hz), 5.29 (2H, dq, J = 10.5, 1.2 Hz), 5.03 (2H, s), 4.93 (2H, dt, J = 5.6, 1.4 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz). LCMS (M+H) C₁₈H₂₁N₂O₄Sとして計算;計算値: 361.12; 実測値: 361.21.

中間体１４５

エチル６−（アリルオキシ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキシレート。エチル６−（アリルオキシ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．８１３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液に、３−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（２．５９ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合液を室温で３時間撹拌した。混合液を亜硫酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、表題化合物を無色の油状物として得た（１．９１２７ｇ、９７％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.40 - 7.31 (5H, m), 6.13 - 6.00 (1H, m), 5.51 - 5.54 (1H, m), 5.39 - 5.34 (1H, m), 5.20 (2H, s), 5.08 - 5.05 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.30 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz). LCMS (M+H) C₁₈H₂₁N₂O₆Sとして計算;計算値: 393.11; 実測値: 393.19.

中間体１４６

エチル６−（アリルオキシ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート。エチル６−（アリルオキシ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．９１１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を、３０分間分子篩と共に撹拌した。この混合液に、ピペリジン−４−イルメタノール（１．６８３ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を７０℃で終夜撹拌した。混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。濾過、それに続く濃縮によって、黄色の油状物が得られ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；０％〜１００％、１０ＣＶ）によって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１．２０４３ｇ、５８％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.42 - 7.39 (2H, m), 7.35 - 7.27 (3H, m), 6.10 - 5.97 (1H, m), 5.42 - 5.34 (1H, m), 5.28 - 5.22 (1H, m), 4.91 (2H, s), 4.87 - 4.84 (2H, m), 4.72 - 4.63 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.50 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.80 (2H, td, J = 12.8, 1.8 Hz), 1.79 - 1.64 (3H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 - 1.10 (2H, m).

中間体１４７

エチル５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。エチル６−（アリルオキシ）−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１．２０６ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のｎ−プロパノール（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ_２を用いてスパージした。塩化ロジウム（ＩＩＩ）（０．０３０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を１００℃で終夜撹拌した。混合液を室温に冷却し、水およびＣＨ_２Ｃｌ_２に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の固形物を得て、それをＥｔ_２Ｏでトリチュレートした。生成物を濾過によって集め、表題化合物を白色の固形物として得た（０．８２５２ｇ、７６％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.37 - 7.29 (3H, m), 5.05 (2H, s), 4.46 (2H, d, J = 13.1 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.94 - 2.88 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 13.1 Hz), 1.73 - 1.66 (1H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 - 1.22 (2H, m). LCMS (M+H) C₂₀H₂₆N₃O₅として計算;計算値: 388.18; 実測値: 388.23.

中間体１４８

エチル５−（ベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）−２−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート。エチル５−（ベンジルオキシ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（０．８１４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．３２７ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ_３Ｎ（０．７３２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合液を室温で２．５時間撹拌した（反応時間に亘って白色の固形物が沈殿した）。混合液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水、続いて食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を琥珀色の油状物として得た（１．１３２０ｇ、９９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.39 - 7.32 (3H, m), 4.98 (2H, s), 4.67 - 4.64 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.46 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.91 (2H, td, J = 12.9, 2.4 Hz), 2.08 - 2.00 (1H, m), 1.86 - 1.84 (2H, m), 1.35 - 1.28 (5H, m). LCMS (M+H) C₂₂H₃₀N₃O₉S₂として計算;計算値: 544.14; 実測値: 544.30.

中間体１４９

エチル３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキシレート。エタノール（１０ｍＬ）中のエチル５−（ベンジルオキシ）−１−（メチルスルホニル）−２−（４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレートおよびＫ_２ＣＯ_３（０．０５１ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の混合液を、６０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステム；０％〜１０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、２５ＣＶ；１０％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２、５ＣＶ）によって精製し、表題化合物を白色のガラス状物質として得た（０．０２４８ｇ、３７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.44 (2H, dd, J = 7.3 Hz), 7.30 - 7.22 (3H, m), 5.27 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.01 - 3.94 (2H, m), 3.77 - 3.70 (2H, m), 3.67 (2H, brs), 3.02 (1H, brs), 2.29 - 2.24 (2H, m), 1.93 - 1.88 (2H, m), 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz). LCMS (M+H) C₂₀H₂₄N₃O ₄として計算;計算値: 370.17; 実測値: 370.30.

中間体１５０

３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸。エタノール（１２ｍＬ）および水（３．００ｍＬ）中のエチル３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキシレート（０．５４９１ｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．０７１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で６時間撹拌した。混合液を濃ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固形物として得た（０．４５２１ｇ、８９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.53 - 7.49 (2H, m), 7.42 - 7.36 (3H, m), 5.27 (2H, d, J = 15.3 Hz), 4.11 - 4.00 (4H, m), 3.96 (2H, d, J = 14.0 Hz), 3.17 - 3.13 (1H, m), 2.45 - 2.39 (2H, m), 2.10 - 2.03 (2H, m). LCMS (M+H) C₁₈H₂₀N₃O₄として計算;計算値: 342.14; 実測値: 342.20.

中間体１５１

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸（０．０３ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（０．０４３ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１００ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０７４ｍｇ、８．７９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ、水、続いて食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の粗油状物として得た。LCMS (M+H) C₃₀H₃₆FN₆O₅Sとして計算;計算値: 611.24;実測値: 611.33.

中間体１５２

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸および４−フルオロベンジルアミンから形成して、表題化合物を黄色の残渣として得た。LCMS (M+H) C₂₅H₂₆FN₄O₃として計算;計算値: 449.19;実測値: 449.25.

中間体１５３

Ｎ−ベンジル−３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸およびベンジルアミンから形成して、表題化合物を黄色の残渣として得た。LCMS (M+H) C₂₅H₂₇N₄O₃として計算;計算値: 431.20;実測値: 431.30.

中間体１５４

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸および１−（２−アミノメチル）−５−フルオロフェニル（flurorphenyl））−３−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２−オンから形成して、表題化合物を黄色の残渣として得た。LCMS (M+H) C₃₁H₃₆FN₆O₅として計算;計算値: 591.27;実測値: 591.34.

中間体１５５

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸および（４−フルオロ（fluror）−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミンから形成して、表題化合物を白色のガラス状物質として得た。LCMS (M+H) C₂₈H₂₉FN₇O₃として計算;計算値: 530.23;実測値: 530.24.

中間体１５６

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸および（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾ−１−イル）フェニル−メタンアミンから形成して、表題化合物を黄色の残渣として得た（５．５ｍｇ、１５％収率）。LCMS (M+H) C₂₈H₂₉FN₇O₃として計算;計算値: 530.23;実測値: 530.17.

中間体１５７

３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボン酸および１−（２−（アミノメチル）−５−フルオロフェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オンから形成して、表題化合物を黄色の残渣として得た（４．７ｍｇ、１３％収率）。LCMS (M+H) C₂₉H₃₂FN₆O₄として計算;計算値: 547.24;実測値: 547.20.

実施例１からは、スキームＩＩＩによって合成することができる。

実施例１

７，１１−エポキシ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（７Ｓ，１１Ｒ）−。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（７Ｓ，１１Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−エポキシピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート（０．０５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、４−フルオロベンジルアミン（０．０８１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、密封したチューブ中で還流させながら４時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製し、０．０２９ｇ（４５％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.05 (1 H, s), 7.86 (1 H, m), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 7.04 - 7.16 (2 H, m), 4.77 (1 H, d, J=2.3 Hz), 4.53-4.65 (3 H, m), 4.01 - 4.10 (2 H, m), 2.03 - 2.14 (2 H, m), 1.85 (1 H, dd, J=13.6, 1.8 Hz), 1.76 (2 H, d, J=2.0 Hz), 1.31 - 1.43 (1 H, m). ). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 360. HRMS (ESI⁺) C₁₃H₁₆N₂O₅ [M+H⁺]として計算;計算値:360.1360; 実測値: 360.1351.

実施例２

７，１１−エポキシ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［［４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（７Ｓ，１１Ｒ）−。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル（７Ｓ，１１Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１１−エポキシピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート（０．０５０、０．１８ｍｍｏｌ）に、（４−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（０．０８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をマイクロ波オーブン中で１６０℃にて３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、目的化合物への約５０％の変換を示した。反応混合液を１６０℃でさらに３時間撹拌した。ＥｔＯＨを減圧除去し、粗物質を、Ｃ１８カラム、および移動相中にトリフルオロ酢酸を使用して分取ＨＰＬＣによって精製した。精製からの溶媒を除去し、ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、このように得られた溶液を、終夜（１６時間）凍結および凍結乾燥させ、２１ｍｇ（２８％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.95 (1H, ブロードのs), 8.56 (1 H, s), 8.47 (1 H, t, J=6.2 Hz), 8.28 (1 H, s), 7.62 - 7.74 (1 H, m), 7.21 - 7.29 (1 H, m), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 4.80 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.47 - 4.56 (3 H, m), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 2.06 - 2.18 (2 H, m), 1.86 (1 H, dd, J=13.6, 1.8 Hz), 1.75 (2 H, d, J=1.5 Hz), 1.29 - 1.41 (1 H, m). ). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 427. HRMS (ESI⁺) C₂₀H₁₉FN₆O₄ [M+H ⁺]として計算;計算値:427.1530; 実測値:427.1530.

実施例３

７，１１−エポキシ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［［４−フルオロ−２−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（７Ｓ，１１Ｒ）−。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.55 (1 H, s), 7.38-7.45 (1 H, m), 7.24 - 7.31 (2 H, m), 4.72 (1H, d, J=2.3 Hz), 4.47 - 4.54 (3 H, m), 3.83 - 3.98 (2 H, m), 2.78 (2 H, d, J= 4.6 Hz), 1.89-1.99 (2 H, m), 1.73 (2 H,m), 1.49-1.54 (1 H, m), 1.34-1.17 (1 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 417. HRMS (ESI⁺) C₂₀H₂₁FN₄O₅ [M+H ⁺]として計算;計算値: 417.1574; 実測値: 417.1575.

実施例４

７，１１−エポキシ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［［４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル］メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（７Ｓ，１１Ｒ）−。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.04 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 7.50 - 7.60 (2 H, m), 7.45 (1 H, td, J=8.5, 2.4 Hz), 4.70 (1 H, s), 4.47 (1 H, s), 4.11 - 4.22 (2 H, m), 3.81 - 3.92 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 1.85 - 1.96 (2 H, m), 1.68 - 1.80 (2 H, m), 1.54 (1 H, ブロードのd), 1.27 - 1.39 (1 H, m). ). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 441. HRMS (ESI⁺) C₂₈H₂₇FN₄O₆ [M+H ⁺]として計算;計算値: 441.1687; 実測値: 441.1688.

実施例５

７，１１−エポキシ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［［４−フルオロ−２−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）フェニル］メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（７Ｓ，１１Ｒ）−。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.07 (1 H, s), 8.41 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J=8.5, 6.2 Hz), 7.09 (1 H, td, J=8.1, 2.4 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=9.1, 2.5 Hz), 4.80 (1 H, s), 4.56 - 4.63 (3 H, m), 4.01 - 4.11 (4 H, m), 2.01 - 2.13 (2 H, m), 1.90 (1 H, m), 1.59 - 1.75 (3 H, m), 1.25 - 1.37 (2 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 445. HRMS (ESI⁺) C₂₁H₂₁FN₄O₆ [M+H ⁺]として計算;計算値: 445.1523; 実測値: 445.1530.

実施例６および７は、スキームＩＶに従って合成することができる。

実施例６

７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−９（６Ｈ）−カルボン酸，２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，フェニルメチルエステル。エタノール（２．０ｍＬ）中の９−ベンジル２−エチル３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１１−メタノピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２，９（６Ｈ）−ジカルボキシレート（０．０３５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）に、４−フルオロベンジルアミン（０．０３０ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を６５時間還流で撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、２０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、次いで減圧濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製し、４０ｍｇ（７６％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.95 (1 H, ブロードのs), 7.83 (1 H, ブロードのs), 7.27-7.38 (5 H, m), 7.02-7.12 (4 H, m), 5.96 - 5.10 (2 H, m), 4.61 - 4.70 (1 H, m), 4.49 (2 H, d, J=6.3 Hz), 4.33 (1 H, s), 4.17 (1 H, d, J=15.4 Hz), 3.88 - 3.98 (1 H, m), 3.11 (2 H, s), 2.48 (1 H, s), 1.62 (3 H, ブロードのs). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 493. HRMS (ESI⁺) C₂₆H₂₅FN₄O₅ [M+H ⁺]として計算;計算値: 493.1887; 実測値: 493.1870.

実施例７

７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。酢酸（５ｍＬ）に溶解した７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］［１，５］ジアゾシン−９（６Ｈ）−カルボン酸，２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，フェニルメチルエステル（０．０２９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０２５ｇ）を加えた。反応混合液を、２３℃で４０ｐｓｉの水素下にて１６時間振盪させた。Ｐｄ／Ｃをセライト（登録商標）で濾過することによって除去した。酢酸を減圧除去し、トルエン（２×２５ｍＬ）と共沸することによって残留した微量の酢酸を除去した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製し、０．００５５ｇ（２８％収率）の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.17 (1H, ブロードのs), 7.40 (2 H, dd, J=8.6, 5.6 Hz), 7.06 (2 H, t, J=8.8 Hz), 4.53 (2 H, s), 4.33 - 4.44 (1 H, m), 4.05 (1 H, dd, J=15.4, 6.3 Hz), 3.54 - 3.66 (2 H, m), 3.41 - 3.52 (3 H, m), 2.81 (1 H, ブロードのs), 2.19 - 2.30 (2 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 359. HRMS (ESI⁺) C₁₈H₁₉FN₄O₃ [M+H ⁺]として計算;計算値: 359.1519 実測値: 359.1520.

実施例８および９は、スキームＶに従って合成することができる。

実施例８

カルバミン酸，［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル］メチル−，フェニルメチルエステル。ＥｔＯＨ：ＤＭＦ（３ｍＬ：１ｍＬ）中のエチル３−（ベンゾイルオキシ）−１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート（０．０２６ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）に、ｐ−フルオロベンジルアミン（０．０１８ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８５℃で１８時間撹拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｎ）（５０ｍＬ）を加え、有機物質を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）によって精製し、０．０１２ｇ（６０％収率）の目的化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.50 - 7.65 (2 H, m), 7.16 - 7.37 (5 H,m), 6.98 - 7.09 (2 H, m), 5.40 - 5.00 (2 H, m), 4.31-4.62 (2 H, m), 2.92-2.98 (3 H, m), 2.62 - 2.69 (3 H, m), - 1.92 - 2.45 (2 H, m), 1.55 - 1.86 (3 H, m), 1.21- -1.48 (3 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 521.

実施例９

７，１０−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１１−（メチルアミノ）−４−オキソ−。酢酸エチル（２ｍＬ）中のカルバミン酸，［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル］メチル−，フェニルメチルエステル（０．０６８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．０１０ｇ）を加え、反応混合液を２３℃でＨ_２下にて３時間撹拌した。次いで、Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去し、溶媒を減圧エバポレートし、温エタノール（２ｍＬ）中での結晶化後、０．００４ｇ（８％収率）の表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.2 Hz), 4.51 - 4.62 (2 H, m), 2.25 - 2.93 (6 H, m), 1.60 - 2.06 (5 H, m), 1.10 - 1.45 (3 H, m). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 387.

実施例１０から１７は、スキームＶＩＩＩに従って合成することができる。

実施例１０

ベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−６，９−エタノピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９（６Ｈ）−イル）カルバメート。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸，６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−９−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−，エチルエステル（５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．４１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で２０時間加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、濃縮し、メタノール／Ｈ_２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有）を溶出液として使用したＣ−１８カラムで精製し、表題化合物（２９５ｍｇ、４５％収率）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-D₆) δ: 10.25 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 7H), 7.15-7.21 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 2.84-2.91 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 2H). LCMS (M+H) = 493.24.

実施例１１

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ−６，９−エタノピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９（６Ｈ）−イル）カルバメート（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、混合液を１ａｔｍの水素下で１８時間撹拌した。次いで、混合液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、表題化合物（８０ｍｇ、８２％収率）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 10.15 (s, 1H), 7.99 (brs, 1H), 7.32 (dd, 2H, J = 8.54, 5.19 Hz), 7.04 (t, 2H), J = 8.7 Hz), 5.33 (s, 1H), 4.58 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 1.95-2.00 (m, 4H), 1.78-1.82 (m, 2H), 1.54-1.58 (m, 2H). LCMS (M+H) = 359.18.

実施例１２

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。撹拌した６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）、続いて塩化アセチル（０．１ｍＬ）を加えた。室温で１６後、反応混合液を濃縮し、残渣を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン／メタノール（０．５ｍＬ）で処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１０ｍｇ、４５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.30 (s, 1H), 7.61 (brs, 1H), 7.34 (dd, 2H, J = 8.7 および 5.34 Hz), 7.07 (t, 2H, J = 8.69 Hz), 6.79 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.62 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.08-3.14 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.71-1.82 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H). LCMS (M+H) = 401.22. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−。白色の固形物。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.41 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H, J = 8.7 および 5.34 Hz), 7.03 (t, 2H), J = 8.54 Hz), 5.78 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.61 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.58-2.62 (m, 2H), 2.0-2.05 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 4H). LCMS (M+H) = 436.97. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１４

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−［［（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。オフホワイト色の固形物（１９％収率）¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.35 (dd, 2H, J = 8.55 および 5.49 Hz), 7.0 (, 2H, J = 8.69 Hz), 5.30 (s, 1H), 4.58 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.80 (s, 1H), 2.93-3.10 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 2H), 1.52-1.57 (m, 2H). LCMS (M+H) = 444.29. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−［［［３−（１，１−ジメチルエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。オフホワイト色の固形物（１４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.35 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.03 (t, 2H, J = 7.93 Hz), 6.23 (s, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.11-3.16 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 2H), 1.22 (s, 9H). LCMS (M+H) = 523.42. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０５ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、イソプロピルクロロホルメート（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を加えた。室温で２時間後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中の６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合液を室温で撹拌した。室温で１６時間後、反応混合液を濃縮し、粗物質を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン／メタノール（０．５ｍＬ）で処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（９ｍｇ、３５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.31 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H, J = 8.39 および 5.34 Hz), 7.05 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 5.34 (s, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 3.38 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.98-3.04 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.59- 1.64 (m, 2H). LCMS (M+H) = 458.15. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７

６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−９−［［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。撹拌した６，９−エタノ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド，９−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、新たに調製した５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボニルクロリド（０．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液を室温で加えた。室温で１６時間後、反応混合液を濃縮し、粗物質を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン／メタノール（０．５ｍＬ）で処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（６ｍｇ、２３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.34 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (dd, 2H. J = 8.54 および 5.19 Hz), 7.11 (t, 2H, J = 8.7 Hz), 5.36 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 2H), 1.61-1.68 (m, 2H). LCMS (M+H) = 469.10. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１８から５６は、スキームＩＸからＸＩに従って合成することができる。

実施例１８

ベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）カルバメート。エタノール（７８ｍＬ）中のエチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（５．００ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（２．６７ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．２６ｍＬ、２３．３９ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で１６時間撹拌し、冷却し、濃縮した。このように得られた淡黄色の泡状物質を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を温酢酸エチルに溶解し、溶液が僅かに濁るまでヘキサンを加えた。冷却後、表題化合物を濾過によって白色の固形物として集めた（４．８２０３ｇ、８１％収率）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ: 10.25 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 8H), 7.15-7.21 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.40 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.15 (s, 2H), 2.48-2.52 9m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H). LCMS (M+H) = 507.42.

実施例１９

１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。メタノール（３ｍＬ）中のベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３１５ｍｇ）を加え、混合液をバルーン水素雰囲気下で１８時間撹拌した。次いで、混合液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物（１６０ｍｇ、７２％収率）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ: 12..22 (s, 1H), 9.50 (brs, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 4.54 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.01 (s, 2H), 2.42-2.48 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H). LCMS (M+H) = 373.28.

実施例２０

１０−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。撹拌した１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ）、続いて塩化アセチル（０．０５ｍＬ）を加えた。室温で１６時間後、反応混合液を濃縮し、粗生成物を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン／メタノール（０．５ｍＬ）で処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（３ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (s, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.57 (d, 2H, J = 5.8 Hz), 4.14 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 2.63-2.66 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 1H), 1.91-1.97 (m, 4H), 1.86 (s, 3H), 1.63-1.67 (m, 2H). LCMS (M+H) = 415.29. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２１

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（メチルスルホニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１１ｍｇ、３６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H, J = 8.54および5.19 Hz), 6.98-7.04 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.53 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 3.97 Hz), 3.04 (s, 3H), 2.51 (d, 1H, J = 3.05 Hz), 2.07-2.24 (m, 4H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H). LCMS (M+H) = 451.2. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（４−モルホリニルカルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１０ｍｇ、３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (dd, 2H, J = 8.39 Hzおよび5.34 Hz), 7.08 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 4.58 (d, 2H, J = 5.80 Hz), 4.18 (d, 2H, J =3.97 Hz), 3.46-3.48 (m, 4H), 3.11-3.16 (m, 4H), 2.46-2.57 (m, 3H), 1.89-2.05 (m, 4H), 1.62-1.71 (m, 2H). LCMS (M+H) = 486.23. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（９ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.30 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.38 (dd, 2H, J = 8.39 および 5.34 Hz), 7.00 (t, 2Hz, J = 8.70 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 6.71 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 3.88-3.97 9m, 4H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.48 (brs, 1H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.70- 1.78 (m, 4H). LCMS (M+H) = 563.19. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２４

１０−（（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１２ｍｇ、３６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7..97 (s, 1H), 7.20 (dd, 2H, J = 8.39 および 5.34 Hz), 7.00 (t, 2H, J = 8.70 Hz), 6.46 (s, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.71 Hz), 4.19 (d, 2H, J = 3.97 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 2H), 2.50 (brs, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H). (M+H) = 495.2. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２５

メチル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）カルバメート。白色の固形物（４ｍｇ、１４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.02-7.08 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.56 (d, 2H, J = 5.80 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 3.39 (s, 3H), 2.49 (s, 1H), 2.03-2.10 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.64-1.72 (m, 2H). LCMS (M+H) = 451.2. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２６

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（２−ピリジニルカルボニル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（６ｍｇ、１９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (s, 1H), 10.13(s, 1H), 8.08-8.17 (m, 2H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J = 4.58 Hz), 7.34 (dd, 2H, J = 8.39および5.34 Hz), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.04 (t, 2H, J = 8.70 Hz), 4.67 (d, 2H, J = 6.10 Hz), 4.21 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 3.04-3.14 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H). LCMS (M+H) = 478.24. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２７

１０−（（ジメチルカルバモイル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（７ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (s, 1H), 7.29-7.35 (m, 3H), 7.08 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 5.54 (s, 1H), 4.54 (d, 2H, J = 5.80 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 2.64 (s, 6H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.45 (s, 1H), 1.88-2.00 (m, 4H), 1.61-1.69 (m, 2H). LCMS (M+H) = 444.21. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２８

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１２ｍｇ、３７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 7.97-8.05 (m, 1H), 7.40 (dd, 2H, J = 8.55および5.49 Hz), 7.03 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 6.38 (s, 1H), 4.60 (d, 2H, J = 6.10 Hz), 4.17 (d, 2H, J = 3.97 Hz), 2.91-3.01 (m, 2H), 2.48 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 2H). LCMS (M+H) = 482.24. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例２９

１０−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１０ｍｇ、３３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.1 (1 H, brs), 9.0 (1 H, brs), 8.8 (1 H, s), 7.4 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.6 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.1 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.6 (2 H, s), 2.7 (6 H, s), 2.4 - 2.5 (3 H, m), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.6 - 1.7 (2 H, m). LCMS (M+H) = 458.20. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３０

１０−（（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１０ｍｇ、３３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.6 (1 H, brs), 8.8 (1 H, s), 7.4 (2 H, dd, J=8.55, 5.19 Hz), 7.0 - 7.0 (2 H, m), 4.5 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.1 (2 H, d, J=3.66 Hz), 4.0 (2 H, s), 3.0 (3 H, s), 2.8 (3 H, s), 2.5 - 2.6 (3 H, m), 2.2 - 2.2 (2 H, m), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 458.17. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３１

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（メトキシアセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（７ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.0 (1 H, s), 8.4 (1 H, s), 7.7 (1 H, brs), 7.3 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 7.1 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.6 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.8 (2 H, s), 3.1 (3 H, s), 2.9 - 3.0 (2 H, m), 2.5 (1 H, s), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.6 - 1.7 (2 H, m). LCMS (M+H) = 445.4. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（５ｍｇ、１５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.1 (1 H, brs), 7.3 - 7.4 (4 H, m), 7.1 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.6 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.8 - 3.9 (2 H, m), 3.3 (2 H, td, J=11.44, 2.44 Hz), 2.7 - 2.8 (4 H, m), 2.5 (1 H, brs), 2.2 - 2.3 (1 H, m, J=11.37, 11.37, 4.12, 3.97 Hz), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.5 - 1.6 (4 H, m). LCMS (M+H) = 485.38. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（３−ピリジニルカルボニル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（８ｍｇ、２０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.2 (1 H, s), 8.7 (1 H, d, J=5.19 Hz), 8.5 (1 H, d, J=7.93 Hz), 8.0 (1 H, s), 7.6 (1 H, dd, J=7.93, 5.49 Hz), 7.4 (1 H, brs), 7.1 (2 H, dd, J=8.24, 5.49 Hz), 6.9 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.5 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.7 - 2.8 (2 H, m), 2.5 (1 H, brs), 2.1 - 2.2 (2 H, m), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 478.35. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（７ｍｇ、２２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.0 (1 H, brs), 8.2 (1 H, s), 7.5 (1 H, brs), 7.3 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 7.1 (2 H, t, J=8.55 Hz), 6.9 (1 H, s), 4.6 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.97 Hz), 2.9 - 3.0 (2 H, m), 2.5 (1 H, brs), 2.4 (3 H, s), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 482.33. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３５

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（４−ピリジニルカルボニル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（８ｍｇ、２０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.6 (2 H, d, J=5.80 Hz), 8.0 (1 H, s), 7.7 (2 H, d, J=5.49 Hz), 7.2 - 7.2 (3 H, m), 7.1 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.5 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.97 Hz), 2.9 - 2.9 (2 H, m), 2.6 (1 H, brs), 2.0 - 2.1 (4 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 478.35. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３６

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（フェニルカルボニル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１１ｍｇ、３５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.9 (1 H, brs), 7.7 (2 H, d, J=8.24 Hz), 7.5 (1 H, t, J=7.93 Hz), 7.4 (1 H, s), 7.3 - 7.3 (1 H, m), 7.2 - 7.3 (2 H, m), 7.1 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.39 Hz), 4.4 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.8 - 2.9 (2 H, m), 2.5 (1 H, brs), 2.0 - 2.1 (4 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 477.37. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３７

Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１８ｍｇ、２９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.74 (1 H, brs), 8.94 (1 H, s), 8.00 (1 H, brs), 7.95 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J=8.24, 5.80 Hz), 7.26 - 7.33 (1 H, m), 7.02 (1 H, dd, J=8.09, 2.29 Hz), 6.39 (1 H, s), 4.39 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.36 Hz), 2.91 - 3.00 (2 H, m), 2.51 (1 H, brs), 2.45 (6 H, s), 2.00 - 2.09 (2 H, m), 1.89 - 1.98 (2 H, m), 1.69 - 1.79 (2 H, m). LCMS (M+H) = 563.72. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３８

１０−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（６ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.86 (1 H, brs), 8.10 (1 H, brs), 8.08 (1 H, s), 7.71 (1 H, dd, J=8.70, 6.26 Hz), 7.57 (1 H, s), 7.28 - 7.35 (1 H, m), 7.00 - 7.08 (1 H, m), 4.30 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.15 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.83 - 2.92 (2 H, m), 2.52 (3 H, s), 1.99 (3 H, s), 1.93 - 2.03 (3 H, m), 1.78 - 1.88 (2 H, m), 1.57 - 1.70 (2 H, m). LCMS (M+H) = 496.66. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例３９

Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（メチルスルホニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。黄褐色の固形物（１２ｍｇ、２１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.70 (1 H, brs), 8.69 - 8.76 (1 H, m), 8.36 (1 H, s), 7.80 (1 H, dd, J=8.55, 5.80 Hz), 7.30 - 7.37 (1 H, m), 7.01 (1 H, dd, J=7.63, 2.14 Hz), 5.30 (1 H, brs), 4.32 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.13 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.03 (3 H, s), 2.54 (3 H, s), 2.49 (1 H, brs), 2.09 - 2.25 (4 H, m), 1.88 - 1.98 (2 H, m), 1.63 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 532.63. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４０

１０−（（ジメチルスルファモイル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０４７ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルファモイルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で終夜撹拌した。反応混合液を濃縮し、粗生成物を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（０．２ｍｌ、エタノール中２１重量％）で処理し、７０℃で終夜加熱した。次いで、混合液を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（３．５ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H, J = 8.39および5.34 Hz), 7.01 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 4.15 (d, 2H, J = 3.97 Hz), 2.77 (s, 6H), 2.50 (s, 1H), 2.12 (t, 4H, J = 7.63 Hz), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H). LCMS (M+H) = 480.21. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４１

１０−（（シクロプロピルスルホニル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物。（７．５ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (500 MHz CDCl₃) δ: 11.9 (1 H, brs), 8.9 - 8.9 (1 H, m), 8.8 - 9.0 (1 H, m), 7.3 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.8 (1 H, brs), 4.5 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.1 (2 H, d, J=3.97 Hz), 2.5 - 2.5 (2 H, m), 2.2 (4 H, t, J=7.78 Hz), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.6 - 1.7 (2 H, m), 1.1 - 1.2 (2 H, m), 1.0 - 1.0 (2 H, m). LCMS (M+H) = 477.31. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４２

１０−（（シクロプロピルスルホニル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１５ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.94 (1 H, brs), 8.86 (1 H, brs), 7.20 (1 H, d, J=7.28 Hz), 7.12 - 7.18 (1 H, m), 4.83 (1 H, brs), 4.51 (2 H, d, J=6.27 Hz), 4.17 (2 H, d, J=4.02 Hz), 2.46 - 2.56 (2 H, m), 2.27 (3 H, d, J=1.76 Hz), 2.25 - 2.26 (1 H, m), 2.16 - 2.20 (3 H, m), 1.91 - 1.98 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m), 1.13 - 1.18 (2 H, m), 0.98 - 1.07 (2 H, m). LCMS (M+H) = 491.02. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（（２−オキソ−１−ピロリジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の結晶性固形物（２３ｍｇ、３９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.8 (1 H, s), 9.6 (1 H, brs), 8.5 (1 H, s), 7.4 (2 H, dd, J=8.24, 5.49 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.6 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.1 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.9 (2 H, s), 3.5 (2 H, t, J=7.17 Hz), 2.9 - 3.1 (2 H, m), 2.4 (1 H, brs), 2.2 (2 H, t, J=7.93 Hz), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.6 - 1.7 (4 H, m). LCMS (M+H) = 498.24. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４４

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンジアミド。白色の固形物（１１ｍｇ、３４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.3 (1 H, s), 10.3 (1 H, s), 9.6 (1 H, brs), 7.3 - 7.4 (2 H, m), 7.0 - 7.0 (2 H, m), 4.6 (2 H, d, J=6.71 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.3 (2 H, s), 3.1 - 3.1 (2 H, m), 3.1 (3 H, s), 2.8 (3 H, s), 2.5 (1 H, brs), 2.0 - 2.0 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (4 H, m). LCMS (M+H) = 486.45. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４５

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１９ｍｇ、３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.91 (1 H, brs), 9.15 (1 H, s), 8.05 (1 H, brs), 7.91 (1 H, dd, J=4.39, 1.63 Hz), 7.31 - 7.37 (2 H, m), 6.93 - 7.00 (3 H, m), 6.19 (1 H, dd, J=4.39, 2.38 Hz), 4.60 (2 H, d, J=6.27 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.76 Hz), 3.77 (3 H, s), 2.79 - 2.90 (2 H, m), 2.44 - 2.53 (1 H, m), 1.86 - 2.07 (4 H, m), 1.68 - 1.79 (2 H, m). LCMS (M+H) = 508.10. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４６

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（５−オキソプロリル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（２３ｍｇ、３９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.71 (1 H, brs), 8.50 (1 H, s), 7.63 (1 H, brs), 7.44 - 7.49 (2 H, m), 7.01 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.93 (1 H, s), 4.75 (1 H, dd, J=14.19, 6.87 Hz), 4.60 (1 H, dd, J=14.19, 6.26 Hz), 4.24 (1 H, dd), 4.04 - 4.13 (2 H, m), 2.95 - 3.09 (2 H, m), 2.53 - 2.64 (1 H, m), 2.47 (1 H, brs), 2.34 - 2.40 (2 H, m), 2.19 - 2.28 (1 H, m), 1.95 - 2.07 (2 H, m), 1.69 - 1.76 (2 H, m), 1.59 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H) = 484.49. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４７

１０−（（（７−クロロ−４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（２３ｍｇ、２９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.87 (1 H, brs), 9.24 - 9.34 (2 H, m), 8.97 (1 H, d, J=2.75 Hz), 8.09 (1 H, brs), 7.84 (1 H, s), 7.39 (2 H, dd, J=8.09, 5.65 Hz), 6.91 (2 H, t, J=8.39 Hz), 4.62 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.19 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.95 (3 H, s), 2.79 - 2.91 (2 H, m), 2.53 (1 H, brs), 1.95 - 2.10 (4 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m). LCMS (M+H) = 609.60. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４８

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１０−（（（４−フルオロ−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。黄色の固形物（１５ｍｇ、１８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.02 (1 H, brs), 11.16 (1 H, brs), 9.64 (1 H, s), 9.31 (1 H, s), 8.78 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.09 (1 H, brs), 7.94 (1 H, s), 7.44 - 7.53 (2 H, m), 6.95 - 7.02 (2 H, m), 4.66 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.19 (2 H, d, J=3.36 Hz), 2.89 - 3.00 (2 H, m), 2.54 (1 H, brs), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 1.89 - 1.99 (2 H, m), 1.72 - 1.83 (2 H, m). LCMS (M+H) = 630.75. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例４９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１０．５ｍｇ、１８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.95 (1 H, brs), 9.66 (1 H, s), 8.44 (1 H, t, J=6.26 Hz), 7.32 - 7.35 (2 H, m), Y7.00 - 7.03 (2 H, m), 6.87 (1 H, s), 6.56 (1 H, d, J=1.22 Hz), 4.61 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.18 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.99 (3 H, s), 2.89 - 2.97 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.92 - 2.08 (4 H, m), 1.70 - 1.79 (2 H, m). (M+H) = 480.97. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５０

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンジアミド。結晶性の白色の固形物（２２ｍｇ、３３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.02 (0.4 H, s), 11.98 (0.6 H, s), 8.95 (0.6 H, s), 8.55 (0.4 H, s), 8.27 (0.4 H, brs), 8.17 (0.6 H, brs), 7.33 - 7.40 (2 H, m), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 4.67 (1.3 H, q, J=8.85 Hz), 4.58 (1.3 H, d, J=6.41 Hz), 4.54 (0.7 H, d, J=6.41 Hz), 4.16 (2 H, t, J=3.51 Hz), 3.89 - 3.95 (0.7 H, m), 3.44 (1.2 H, s), 3.02 (1.8 H, s), 2.59 - 2.70 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.90 - 2.06 (4 H, m), 1.66 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 540.01. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５１

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）エタンジアミド。結晶性のオフホワイト色の固形物（２６ｍｇ、４０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.06 (0.4 H, s), 12.02 (0.6 H, s), 8.97 (0.6 H, s), 8.51 (0.4 H, s), 8.26 (0.4 H, brs), 8.17 (0.6 H, m), 7.14 - 7.23 (2 H, m), 6.92 - 6.99 (1 H, m), 4.65 - 4.70 (1.3 H, m), 4.70 (1.3 H, s), 4.54 (1.3 H, d, J=6.10 Hz), 4.50 (0.7 H, d, J=6.10 Hz), 4.16 (2 H, t, J=3.66 Hz), 3.91 (0.7 H, q, J=8.85 Hz), 3.43 (1.2 H, s), 3.03 (1.8 H, s), 2.57 - 2.71 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 2.26 (3 H, s), 1.91 - 2.07 (4 H, m), 1.67 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 554.02. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５２

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、２−（（２−フルオロエチル）（メチル）アミノ）−２−オキソ酢酸（０．０３６ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．０９３ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（２．９９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１６時間撹拌した。混合液を１ＮのＨＣｌで希釈し、酢酸エチルで抽出した。固形物を二相性混合液から沈殿させ、濾過によって集め、表題化合物を白色の針状物質として得た（０．０３９４ｇ、６０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.92 - 12.05 (1 H, m), 8.16 - 8.68 (2 H, m), 7.28 - 7.42 (2 H, m), 6.91 - 7.10 (2 H, m), 4.37 - 4.75 (4 H, m), 4.16 (2 H, t, J = 4.58 Hz), 3.94 - 4.08 (1 H, m), 3.50 - 3.65 (1 H, m), 2.91 - 3.43 (3 H, m), 2.53 - 2.66 (2 H, m), 2.45 - 2.52 (1 H, m), 1.88 - 2.11 (4 H, m), 1.61 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) C₂₄H₂₈F₂N₅O₅として計算;計算値: 504.20; 実測値: 504.02.

実施例５３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。カリウム５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２懸濁液（２ｍＬ、触媒ＤＭＦを含有）に、塩化オキサリル（０．３６９ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗酸塩化物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．０００ｍＬ）で希釈し、事前に撹拌した１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０３ｍＬ、０．７３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に加え、このように得られた溶液を室温で撹拌した。室温で１６後、反応混合液を濃縮し、粗生成物を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン／メタノール（０．５ｍＬ）で処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（８ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.47 (dd, 2H, J = 8.55および5.49 Hz), 7.00-7.06 (m, 2H), 4.63 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 4.18 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.48-2.55 (m, 1H), 2.01-2.14 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H) . LCMS (M+H) = 483.27. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１２ｍｇ、３６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.05 (1 H, brs), 9.74 (1 H, s), 8.28 (1 H, brs), 7.42 (2 H, dd, J=8.24, 5.19 Hz), 7.04 - 7.18 (2 H, m), 4.76 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.21 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.97 (3 H, s), 3.11 - 3.26 (2 H, m), 2.55 (1 H, brs), 2.04 - 2.18 (2 H, m), 1.81 - 1.96 (2 H, m), 1.72 - 1.87 (2 H, m). LCMS (M+H) = 482.1. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５５

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（３−メチル−２−オキソブタノイル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。厚い膜状物質（２．７ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.18 (1 H, brs), 9.24 (1 H, s), 7.84 (1 H, brs), 7.43 - 7.56 (2 H, m), 7.06 - 7.14 (2 H, m), 4.64 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.27 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.64 (1 H, dt, J=13.96, 6.90 Hz), 2.88 - 2.98 (2 H, m), 2.54 (1 H, brs), 2.02 - 2.1 (2 H, m), 1.8 4- 1.92 (2 H, m), 1.71 - 1.80 (2 H, m), 1.12 (6 H, d, J=7.02 Hz). LCMS (M+H) = 471.00. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５６

Ｎ’−（２−（（２，５−ジブロモ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、（２，５−ジブロモ−４−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（０．０８０ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１３９ｍＬ、１ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で２２時間加熱した。次いで、冷却した酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、続いて食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、薄紫色の泡状物質を得て、それを精製せずに次で使用した。この粗物質のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ、４５％ｗ／ｖ）を加え、混合液を室温で４時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、このように得られた薄茶色の固形物を次の工程で精製せずに使用した。１０ｍＬフラスコに、この中間体およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．１９０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を充填した。これに、ジイソプロピル−エチルアミン（０．３ｍＬ、１．７１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（０．１１７ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。室温で４時間後、２ＭのＭｅ_２ＮＨ／メタノール（２ｍＬ）を加え、これを室温で終夜（１５時間）撹拌した。溶液をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（１０ｍｌ）、水（２×５ｍＬ）、続いて食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０１３６ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１１％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.84 (1H, s), 8.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.17 (2H, d, J = 3.7 Hz), 3.28 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.55-2.49 (3H, m), 2.16-2.10 (2H, m), 2.00-1.93 (2H, m), 1.76-1.69 (2H, m). LCMS (M+H) C₂₃H₂₅Br₂FN₅O₅として計算;計算値: 628.02; 実測値: 629.88.

実施例５７から１０５は、スキームＸＩＩに従って合成することができる。

実施例５７

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。撹拌した１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、０℃でＥｔ_３Ｎ（０．０９４ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）、続いてメチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．１ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合液を濃縮し、粗生成物を得て、それをＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン／メタノール（０．７ｍＬ）で処理し、密封したチューブ中で８５℃にて２時間加熱し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（９ｍｇ、１３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H, J = 8.55 および 5.49 Hz), 7.00-7.04 (m, 2Hz), 4.54 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 3.28 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 3H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.70- 1.74 (m, 2H). LCMS (M+H) = 472.37. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５８

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピロリジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１４ｍｇ、３２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.22 (t, 1H, J = 6.10 Hz), 7.38 (dd, 2H, J = 8.55および6.19 Hz), 7.00-7.04 (m, 2H), 4.58 (d, 2H, J = 2.75 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 3.91 (t, 2H, J = 6.87 Hz), 3.43 (t, 2H, J = 7.02 Hz), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.49 (brs, 1H), 1.91-2.03 (m, 6H), 1.82-1.88 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H). LCMS (M+H) = 498.31. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例５９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピペリジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１１ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H, J = 8.24および5.49 Hz), 7.00 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 4.53 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 3.66 Hz), 3.69 (t, 2H, J = 7.12 Hz), 3.47 (t, 2H, J = 5.87 Hz), 2.39-2.53 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.53-1.74 (m, 8H). LCMS (M+H) = 512.32. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６０

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（４−モルホリニル（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（８ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (s, 1H), 8.48 (t, 1H, J = 5.80 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 4.55 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 4.17 (d, 2H, J = 3.97 Hz), 3.98-4.01 (m, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 3.51-3.56 (m, 2H), 2.48-2.60 (m, 3H), 2.02-2.10 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H). LCMS (M+H) = 514.30. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６１

Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ’−メチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１４ｍｇ、３２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H, J = 8.39および5.34 Hz), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.05 (t, 2H, J = 8.70 Hz), 4.61 (d, 2H, J = 6.41 hz), 4.15 (d, 2H, J =3.66 Hz), 2.88 (d, 3H, J = 5.19 Hz), 2.79-2.87 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H). LCMS (M+H) = 458.23. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（４０ｍｇ、１９％収率）。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 9.55 (1 H, brs), 8.93 (1 H, s), 7.48 (2 H, dd, J=8.24, 5.49 Hz), 7.06 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.65(2 H, d, J=6.10 Hz), 4.23 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.83 - 3.94 (4 H, m), 3.21 - 3.34 (4 H, m), 2.55 (1 H, brs), 2.32 - 2.45 (2 H, m), 2.25 - 2.36 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (2 H, m), 1.72 - 1.89(2 H, m). LCMS (M+H) = 513.44. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。薄茶色の固形物（３ｍｇ、１０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.74 (1 H, brs), 7.92 (1 H, s), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 4.54 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.13 - 4.24 (4 H, m), 4.01 - 4.08 (1 H, m), 3.85 - 3.94 (1 H, m), 3.62 - 3.69 (1 H, m), 3.33 - 3.38 (1 H, m), 2.45 - 2.53 (3 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 1.84 - 1.92 (2 H, m), 1.73 - 1.86 (2 H, m). LCMS (M+H) = 528.40. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６４

１０−（（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。厚い膜状物質（２．２ｍｇ、３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.25 (1 H, brs), 8.52 (1 H, brs), 8.48 (1 H, s), 7.46 (2 H, dd, J=8.55, 5.19 Hz), 7.12 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.78 (1 H, d, J=13.43 Hz), 4.63 (2 H, dd, J=5.95, 3.20 Hz), 4.28(2 H, brs), 4.17 (1 H, s), 3.58 - 3.65 (1 H, m), 3.46 - 3.53 (1 H, m), 2.87 (1 H, dd, J=13.43, 10.68 Hz), 2.54 - 2.66 (2 H, m), 2.59 (1 H, brs), 2.43 (2 H, dd, J=13.12, 10.68 Hz), 2.08 - 2.19 (2 H, m), 1.89 - 2.05 (2 H, m), 1.72 - 1.88 (2 H, m), 1.27 (3 H, d, J=6.10 Hz), 1.22 (3 H, d, J=6.41 Hz). LCMS (M+H) = 542.44. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６５

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（３．５ｍｇ、７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.12 (1 H, brs), 9.64 (1 H, s), 8.14 (1 H, brs), 7.48 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.03 - 7.19 (2 H, m), 4.84 (1 H, ddd, J=11.83, 6.49, 1.83 Hz), 4.64 - 4.72 (1 H, m), 4.56 - 4.67 (2 H, m), 4.47 (1 H, ddd, J=11.75, 4.12, 1.83 Hz), 4.33(1 H, ddd, J=11.67, 6.79, 1.68 Hz), 4.14 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.90 (1 H, ddd, J=11.83, 4.20, 1.68 Hz), 2.82 - 2.98 (2 H, m), 2.58 (1 H, brs), 2.03 - 2.18 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 1.64 - 1.84 (2 H, m). LCMS (M+H) = 500.39. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６６

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（３−メトキシ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１２ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.12 (1 H, brs), 9.64 (1 H, s), 8.12 (1 H, brs), 7.46 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 7.14 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.83 (1 H, dd, J=11.75, 6.26 Hz), 4.53 - 4.66 (2 H, m), 4.58 (1 H, dd, J=11.75, 2.29 Hz), 4.14 - 4.26 (2 H, m), 4.19 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.92 - 4.08 (1 H, m), 2.82 - 2.96 (2 H, m), 2.54 (1 H, brs), 1.98 - 2.17 (2 H, m), 1.84 - 1.98 (2 H, m), 1.76 - 1.88 (2 H, m). LCMS (M+H) = 514.23. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６７

１０−（（１−アゼチジニル（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（２０ｍｇ、４５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.06 (1 H, brs), 9.67 (1 H, s), 8.12 (1 H, brs), 7.37 - 7.46 (2 H, m), 7.06 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.58 - 4.71 (4 H, m), 4.11 (2 H, d, J=3.66 Hz), 4.20 (2 H, t, J=7.78 Hz), 2.78 - 2.94 (2 H, m), 2.55 (1 H, brs), 2.33 - 2.47 (2 H, m), 1.89 - 2.02 (2 H, m), 1.76 - 1.9 4 (2 H, m), 1.71 - 1.88 (2 H, m). LCM S (M+H) = 484.17. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６８

１０−（（（（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１２ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, brs), 9.46 (0.5 H, s), 9.35 (0.5 H, s), 8.13 (1 H, brs), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 7.00 - 7.06 (2 H, m), 5.73 (1 H, brs), 4.45 - 4.64 (3 H, m), 4.00 - 4.24 (4 H, m), 3.85 (0.5 H, dd, J=13.43, 6.10 Hz), 3.71 (0.5 H, dd, J=13.43, 6.10 Hz), 3.49 - 3.58 (1 H, m), 2.70 - 2.81 (2 H, m), 2.49 (1 H, brs), 2.11 - 2.26 (2 H, m), 2.04 (1.6 H, s), 2.02 (1.4 H, s), 1.80 - 2.00 (4 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 555.56. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例６９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（回転異性体の混合物）（１．６ｍｇ、４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.47 (0.5 H, s), 9.25 (0.5 H, s), 8.04 - 8.17 (1 H, m), 7.32 - 7.42 (2 H, m), 6.97 - 7.08 (2 H, m), 4.41 - 4.69 (3 H, m), 4.09 - 4.24 (4 H, m), 3.77 - 4.08 (3 H, m), 3.43 - 3.70 (2 H, m), 2.68 - 2.87 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.81 - 2.11 (4 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) = 528.49. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例７０

１０−（（（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１１ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (1 H, brs), 9.64 (0.6 H, s), 9.54 (0.4 H, s), 7.98 - 8.10 (1 H, m), 7.36 - 7.42 (2 H, m), 6.99 - 7.07 (2 H, m), 4.59 (2 H, t, J=5.34 Hz), 4.23 - 4.34 (2 H, m), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.76および3.68 (2 H, t, J=7.48 Hz), 2.73 - 2.87 (2 H, m), 2.49 (1 H, brs), 2.27 - 2.46 (2 H, m), 1.96 - 2.05 (2 H, m), 1.82 - 1.91 (2 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 534.35. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例７１

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−メチル−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１７ｍｇ、３０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, brs), 8.64 (1 H, s), 8.19 (1 H, t, J=5.95 Hz), 7.35 (2 H, dd, J=8.70, 5.34 Hz), 7.00 - 7.05 (2 H, m), 5.08 - 5.25 (1 H, m), 4.19 - 4.71 (4 H, m), 3.91 - 4.13 (1 H, m), 3.50 - 3.74 (3 H, m), 3.31 (1 H, brs), 2.88 - 3.01 (2 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.55 - 2.69 (2 H, m), 2.51 (1 H, brs), 2.17 (1 H, brs), 1.66 - 2.05 (4 H, m). LCMS (M+H) = 527.53. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例７２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（６ｍｇ、１０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.02 (1 H, brs), 8.67 (1 H, s), 8.17 (1 H, t, J=5.80 Hz), 7.33 - 7.37 (2 H, m), 7.01 - 7.05 (2 H, m), 4.52 - 4.62 (2 H, m), 4.11 - 4.24 (2 H, m), 4.00 - 4.06 (3 H, m), 3.15 - 3.20 (4 H, m), 2.56 - 2.66 (4 H, m), 2.47 - 2.54 (2 H, m), 1.92 - 2.04 (5 H, m), 1.68 - 1.77 (3 H, m). LCMS (M+H) = 557.55. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例７３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１４ｍｇ、２３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (1 H, brs), 8.60 (1 H, s), 8.22 (1 H, brs), 7.32 - 7.38 (2 H, m), 7.02 (2 H, t, J=8.24 Hz), 4.49 - 4.66 (3 H, m), 4.07 - 4.30 (4 H, m), 3.73 - 3.79 (4 H, m), 3.36 (3 H, s), 3.22 - 3.27 (3 H, m), 2.48 - 2.65 (3 H, m), 1.92 - 2.03 (3 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) = 571.58. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例７４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（４−（テトラヒドロ−２−フラニルカルボニル）−１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（６．４ｍｇ、１５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.88 (1 H, brs), 8.23 - 8.52 (2 H, m), 7.35 (2 H, dd, J = 8.39, 5.34 Hz), 7.02 (2 H, t, J = 8.55 Hz), 4.42 - 4.66 (3 H, m), 4.05 - 4.24 (3 H, m), 3.61 - 4.00 (5 H, m), 3.33 - 3.60 (3 H, m), 2.74 - 3.32 (3 H, m), 2.42 - 2.65 (3 H, m), 2.41 - 2.65 (3 H, m), 1.80 - 2.18 (6 H, m), 1.62 - 1.80 (2 H, m). LCMS (M+H) C₃₀H₃₆FN₆O₇として計算;計算値: 611.26; 実測値: 611.73.

実施例７５

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１１．１ｍｇ、２８％収率）。LCMS (M+H) C₂₉H₃₈FN₆O₇として計算;計算値: 601.27;実測値: 601.71.

実施例７６

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（メチルスルホニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（２．０ｍｇ、６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (1 H, brs), 8.45 (1 H, s), 8.37 (1 H, t, J = 5.65 Hz), 7.36 (2 H, dd, J = 8.55, 5.19 Hz), 6.94 - 7.09 (2 H, m), 4.56 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J = 3.97 Hz), 4.05 - 4.13 (2 H, m), 3.55 - 3.74 (2 H, m), 3.24 - 3.34 (2 H, m), 3.12 - 3.24 (2 H, m), 2.79 (3 H, s), 2.54 - 2.65 (2 H, m), 2.51 (1 H, brs), 1.88 - 2.21 (4 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) C₂₆H₃₂FN₆O₇Sとして計算;計算値: 591.20; 実測値: 591.33.

実施例７７

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（４−フェニル−１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（９．８ｍｇ、３０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, s), 8.52 (1 H, t, J = 5.65 Hz), 8.36 (1 H, s), 7.38 (2 H, dd, J = 8.55, 5.49 Hz), 7.29 (2 H, t, J = 7.93 Hz), 7.02 (2 H, t, J = 8.70 Hz), 6.84 - 6.97 (3 H, m), 4.56 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.17 (2 H, d, J = 3.66 Hz), 4.10 - 4.15 (2 H, m), 3.65 - 3.72 (2 H, m), 3.19 (4 H, dt, J = 14.27, 5.07 Hz), 2.58 (2 H, ddd, J = 14.34, 9.31, 5.34 Hz), 2.51 (1 H, brs), 2.02 - 2.13 (2 H, m), 1.87 - 2.02 (2 H, m), 1.66 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) C₃₁H₃₄FN₆O₅として計算;計算値: 589.25; 実測値: 589.77.

実施例７８

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（８．１ｍｇ、１８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.93 (1 H, brs), 8.66 (1 H, s), 8.32 (1 H, t, J = 5.95 Hz), 8.11 - 8.26 (1 H, m), 7.86 - 8.08 (1 H, m), 7.36 (2 H, dd, J = 8.55, 5.49 Hz), 7.02 (2 H, t, J = 8.70 Hz), 6.89 - 6.99 (2 H, m), 4.57 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.21 - 4.33 (2 H, m), 4.16 (2 H, d, J = 3.66 Hz), 3.58 - 3.95 (6 H, m), 2.58 - 2.78 (2 H, m), 2.51 (1 H, brs), 1.88 - 2.15 (4 H, m), 1.60 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) C₃₀H₃₃FN₇O₅として計算;計算値: 590.25; 実測値: 590.74.

実施例７９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（４−モルホリニルカルボニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。淡いピンク色の泡状物質（７．３ｍｇ、２１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (1 H, brs), 8.45 (1 H, t, J = 5.34 Hz), 8.35 (1 H, s), 7.36 (2 H, dd, J = 8.39, 5.34 Hz), 7.02 (2 H, t, J = 8.55 Hz), 4.55 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J = 3.66 Hz), 3.91 - 4.01 (2 H, m), 3.60 - 3.81 (4 H, m), 3.42 - 3.59 (2 H, m), 3.20 - 3.39 (8 H, m), 2.41 - 2.63 (3 H, m), 2.01 - 2.11 (2 H, m), 1.92 - 2.01 (2 H, m), 1.64 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) C₃₀H₃₇FN₇O₇として計算;計算値: 626.27; 実測値: 626.80.

実施例８０

１０−（（（４−（ジメチルカルバモイル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１４．４ｍｇ、４４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, s), 8.50 (1 H, t, J = 5.95 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.36 (2 H, dd, J = 8.55, 5.19 Hz), 6.95 - 7.09 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J = 3.97 Hz), 3.97 (2 H, dd, J = 5.95, 4.12 Hz), 3.47 - 3.58 (2 H, m), 3.25 (4 H, ddd, J = 18.77, 5.04, 4.88 Hz), 2.85 (6 H, s), 2.45 - 2.63 (3 H, m), 2.00 - 2.12 (2 H, m), 1.86 - 2.01 (2 H, m), 1.63 - 1.80 (2 H, m). LCMS (M+H) C₂₈H₃₅FN₇O₆として計算;計算値: 584.26; 実測値: 584.25.

実施例８１

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。厚い膜状物質（２．５ｍｇ、６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 13.00 (1 H, brs), 8.54 (1 H, s), 8.40 (1 H, brs), 7.32 - 7.38 (2 H, m), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 4.53 - 4.60 (2 H, m), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.74 - 3.85 (2 H, m), 3.35 (1.5 H, s), 2.94 (1.5 H, s), 2.54 - 2.66 (4 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.94 - 2.10 (4 H, m), 1.68 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 502.44. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８２

Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１．３ｍｇ、３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.15 (1 H, brs), 9.71 (1 H, brs), 7.67 (1 H, brs), 7.37 - 7.40 (2 H, m), 7.04 - 7.07 (2 H, m), 4.60 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.82 - 2.90 (2 H, m), 2.52 (1 H, brs), 1.99 - 2.09 (2 H, m), 1.82 - 1.89 (2 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m). LCMS (M+H) = 498.43. HPLC純度: ＞ 95％.

この反応から、実施例８３および８４をまた単離した。

実施例８３

エチル（（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）アセテート。白色の固形物（１２ｍｇ、２９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, brs), 9.50 (1 H, s), 7.70 (1 H, t, J=5.34 Hz), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 7.02 - 7.08 (2 H, m), 4.60 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.27 (3 H, q, J=7.02 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.87 - 2.96 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.99 - 2.08 (2 H, m), 1.77 - 1.85 (2 H, m), 1.67 - 1.77 (2 H, m), 1.36 (3 H, t, J=7.17 Hz). LCMS (M+H) = 473.43. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８４

（（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）酢酸。オフホワイト色の固形物（２．６ｍｇ、７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.05 (1 H, brs), 8.92 (1 H, brs), 7.33 - 7.38 (2 H, m), 6.98 - 7.05 (3 H, m), 4.53 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.97 Hz), 2.98 - 3.03 (1 H, m), 2.88 (3 H, s), 2.51 (1 H, brs), 2.30 - 2.38 (2 H, m), 2.20 - 2.27 (2 H, m), 2.02 - 2.10 (1 H, m), 1.90 - 1.98 (2 H, m), 1.71 - 1.76 (4 H, m). LCMS (M+H) = 445.39. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８５

１０−（（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（４ｍｇ、８）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (1 H, brs), 8.43 (1 H, brs), 8.33 (1 H, s), 7.36 (2 H, dd, J=7.78, 5.65 Hz), 7.02 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.55 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 4.03 (2 H, t, J=5.49 Hz), 3.64 (2 H, t, J=5.80 Hz), 2.47 - 2.61 (3 H, m), 2.01 - 2.11 (4 H, m), 1.91 - 2.01 (4 H, m), 1.68 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H)= 548.49. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８６

１０−（（（（３Ｒ）−３−（アセチルアミノ（Dcetylamino））−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、２８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, brs), 9.46 (0.4 H, s), 9.35 (0.6 H, s), 8.13 (1 H, brs), 7.37 - 7.42 (2 H, m), 7.00 - 7.06 (2 H, m), 5.73 (1 H, brs), 4.45 - 4.64 (3 H, m), 4.00 - 4.24 (4 H, m), 3.85 (0.6 H, dd, J=13.43, 6.10 Hz) , 3.71 (0.4 H, dd, J=13.43, 6.18 Hz), 3.49 - 3.58 (1 H, m), 2.70 - 2.81 (2 H, m), 2.49 (1 H, brs), 2.11 - 2.26 (2 H, m), 2.04および2.02 (3 H, s), 1.80 - 2.00 (4 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 555.56. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８７

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１８ｍｇ、３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 9.47 (0.5 H, s), 9.25 (0.5 H, s), 8.04 - 8.17 (1 H, m), 7.32 - 7.42 (2 H, m), 6.97 - 7.08 (2 H, m), 4.41 - 4.69 (3 H, m), 4.09 - 4.24 (4 H, m), 3.77 - 4.08 (3 H, m), 3.43 - 3.70 (2 H, m), 2.68 - 2.87 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.81 - 2.11 (4 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) = 528.49. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８８

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（２０ｍｇ、３４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, brs), 9.35 (0.6 H, s), 8.93 (0.4 H, s), 8.23 - 8.37 (1 H, m), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.02 (2 H, q, J=8.44 Hz), 4.91 - 4.98 (1.3 H, m), 4.07-4.26 (1.7 H, m), 4.58 (2 H, dd, J=10.07, 6.41 Hz), 3.97 (2 H, s), 3.89 - 3.94 (1 H, m), 3.35 - 3.53 (3 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.62 - 2.80 (3 H, m), 2.49 (1 H, brs), 1.85 - 2.03 (5 H, m), 1.66 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 542.69. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例８９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（２１ｍｇ、３６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, brs), 9.35 (0.6 H, s), 8.93 (0.4 H, s), 8.23 - 8.37 (1 H, m), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.02 (2 H, q, J=8.44 Hz), 4.91 - 4.98 (1.3 H, m), 4.07-4.26 (1.7 H, m), 4.58 (2 H, dd, J=10.07, 6.41 Hz), 3.97 (2 H, s), 3.89 - 3.94 (1 H, m), 3.35 - 3.53 (3 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.62 - 2.80 (3 H, m), 2.49 (1 H, brs), 1.85 - 2.03 (5 H, m), 1.66 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 542.69. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９０

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（３−メトキシ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。黄褐色の固形物（１２ｍｇ、２１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (1 H, brs), 9.37 (1 H, s), 8.18 (1 H, brs), 7.35 - 7.42 (2 H, m), 6.98 - 7.06 (2 H, m), 4.52 - 4.64 (2 H, m), 4.09 - 4.25 (3 H, m), 3.83 - 4.04 (2 H, m), 3.40 - 3.70 (2 H, m), 3.34 (3 H, d, J=6.10 Hz), 2.66 - 2.82 (3 H, m), 2.49 (1 H, brs), 1.79 - 2.21 (5 H, m), 1.66 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 528.66. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９１

１０−（（（（２Ｓ）−２−（ジメチルカルバモイル）−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。茶色の固形物（１４ｍｇ、２３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.24 (1 H, brs), 9.14 (0.4 H, s), 8.78 (0.6 H, s), 8.36 (0.4 H, br.s), 8.24 (0.6 H, brs), 7.30 - 7.41 (2 H, m), 6.96 - 7.04 (2 H, m), 4.62 - 4.70 (2 H, m), 4.45 - 4.53 (1 H, m), 4.05 - 4.28 (3 H, m), 3.97 (1 H, s), 3.67 - 3.75 (1 H, m), 3.48 - 3.58 (1 H, m), 3.11 (1.4 H, s), 3.06 (1.6 H, s), 2.93 (3 H, s), 2.53 - 2.70 (2 H, m), 2.47 (1 H, brs), 2.27 - 2.37 (1 H, m), 2.04 - 2.19 (1 H, m), 1.80 - 2.04 (5 H, m), 1.62 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) = 569.76. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９２

エチル１−（（（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）アセチル）−Ｌ−プロリネート。オフホワイト色の固形物（異性体の混合物）（１２ｍｇ、１９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.88 (1 H, brs), 9.49 (0.6 H, s), 9.29 (0.4 H, s), 8.06 - 8.21 (1 H, m), 7.34 - 7.44 (2 H, m), 6.98 - 7.08 (2 H, m), 5.15 (1 H, dd, J=8.85, 3.66 Hz)および4.57 (1 H, d, J=5.80 Hz) , 4.61 - 4.69 (1 H, m), 4.54 (1 H, d, J=5.49 Hz)および4.39 - 4.50 (1 H, m), 4.12 - 4.22 (4 H, m), 3.65 - 3.74 (1 H, m), 3.46 - 3.57 (1 H, m), 2.64 - 2.79 (2 H, m), 2.26 - 2.36 (2 H, m), 2.17 (1 H, brs), 1.83 - 2.02 (6 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m), 1.25 (3 H, t, J=7.17 Hz). LCMS (M+H) = 570.76. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９３

Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（２０ｍｇ、４８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.10 (1 H, brs), 9.14 (0.7 H, brs), 8.95 (0.3 H, s), 8.23 (0.3 H, brs), 8.07 (0.7 H, s), 7.37 (0.5 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.29 (1.5 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 6.98 - 7.05 (2 H, m), 4.56 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.17 (1.5 H, d, J=3.66 Hz), 4.15 (0.5 H, d, J=3.97 Hz), 4.04 - 4.09 (0.5 H, m), 3.55 - 3.62 (1.5 H, m), 3.33 - 3.38 (0.5 H, m), 3.22 - 3.28 (1.5 H, m), 3.11 (2.3 H, s), 2.96 (0.7 H, s), 2.76 (6 H, s), 2.46 - 2.64 (3 H, m), 2.09 - 2.18 (1.5 H, m), 1.91 - 2.01 (2.5 H, m), 1.65 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 529.68. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９４

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）エタンジアミド。白色の固形物（３．５ｍｇ、９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.05 (1 H, brs), 8.55 - 8.69 (1 H, m), 8.25 (0.7 H, s), 8.02 (0.3 H, s), 7.31 - 7.39 (2 H, m), 6.96 - 7.05 (2 H, m), 4.55 (2 H, dd, J=6.10, 2.75 Hz), 4.01 - 4.29 (3 H, m), 3.70 - 3.89 (3 H, m), 3.33 (1.1 H, s), 2.98 (1.9 H, s), 2.42 - 2.60 (3 H, m), 1.83 - 2.27 (8 H, m), 1.62 - 1.78 (2 H, m), 1.41 - 1.56 (1 H, m). LCMS (M+H) = 542.68. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９５

Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。薄ピンク色の固形物（２．６ｍｇ、７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.20 (1 H, brs), 8.55 (0.5 H, brs), 8.45 (1 H, brs), 8.22 (0.5 H, s), 7.62 (0.4 H, s), 7.53 (0.6 H, s), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 6.95 - 7.02 (2 H, m), 4.76 (1..5 H, s), 4.57 (2.5 H, dd, J=10.22, 6.26 Hz), 4.18 (2 H, d, J=3.05 Hz), 3.88 (1.4 H, s), 3.86 (1.6 H, s), 3.19 (1.6 H, s), 2.79 (1.4 H, s), 2.47 - 2.61 (3 H, m), 2.28 (1.3 H, s), 2.23 (1.7 H, s), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 1.64 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 566.63. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９６

Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。厚い膜状物質（２．５ｍｇ、４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.55 (1 H, brs), 8.49 - 8.56 (1 H, m), 8.28 (0.4 H, s), 8.26 (0.6 H, s), 7.48 (0.6 H, s), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.19 (0.4 H, s), 6.92 - 7.02 (2 H, m), 4.62 (1 H, s), 4.52 - 4.58 (2 H, m), 4.27 (1 H, s), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.90 (1.6 H, s), 3.87 (1.4 H, s), 3.20 (1.4 H, s), 2.82 (1.6 H, s), 2.49 - 2.59 (3 H, m), 2.30 (1.6 H, s), 2.28 (1.4 H, s), 2.04 - 2.15 (2 H, m), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 1.67 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 566.65. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９７

Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）エタンジアミド。撹拌した１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−（ジエチルアミノ）−２−オキソ酢酸（３５．５ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９３ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（２．９９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で３時間撹拌した。後処理後、粗製物を次いで分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（３０ｍｇ、４９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.0 (1 H, brs), 8.7 (1 H, brs), 8.2 (1 H, s), 7.4 (2 H, dd, J=8.09, 5.65 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.6 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.6 (2 H, q, J=6.82 Hz), 3.3 (2 H, q, J=7.02 Hz), 2.5 - 2.6 (3 H, m), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.9 - 2.0 (2 H, m), 1.7 - 1.7 (2 H, m), 1.2 (3 H, t, J=7.02 Hz), 1.1 (3 H, t, J=7.02 Hz). LCMS (M+H) = 500.45. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９８

１０−（（（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（２５ｍｇ、３９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.0 (1 H, brs), 9.7 (1 H, s), 7.9 (1 H, brs), 7.4 (2 H, dd, J=8.09, 5.65 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.9 (2 H, t, J=11.75 Hz), 4.6 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.4 (2 H, t, J=11.60 Hz), 4.2 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.8 - 2.9 (2 H, m), 2.5 (1 H, brs), 2.0 - 2.1 (2 H, m), 1.8 - 1.9 (2 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 520.34. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例９９

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）エタンジアミド。白色の固形物（２６ｍｇ、４１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.0 (1 H, brs), 8.7 (1 H, brs), 8.1 (0.5 H, s), 8.0 (0.5 H, s), 7.4 (2 H, dd, J=7.78, 5.65 Hz), 7.0 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.5 (2 H, t, J=5.49 Hz), 4.2 (2 H, brs), 3.5 (1 H, d, J=7.63 Hz), 3.2 (1.5 H, s), 2.9 (1.5 H, s), 3.1 (1 H, d, J=7.63 Hz), 2.4 - 2.6 (3 H, m), 2.1 - 2.1 (2 H, m), 1.9 - 2.0 (3 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m), 0.9 (6 H, t, J=6.56 Hz). LCMS (M+H) = 514.48. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１００

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（２０ｍｇ、３２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.95 (1 H, brs), 8.63 (1 H, brs), 8.16 (0.4 H, s), 8.17 (0.6 H, s), 7.34 - 7.48 (2 H, m), 7.04 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.63 (2 H, t, J=5.95 Hz), 4.26 (2 H, t, J=3.51 Hz), 3.85 (1 H, t, J=5.04 Hz), 3.67 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.51 - 3.59 (2 H, m), 3.30 (3 H, s), 3.35 (1.2H, s), 3.03 (1.8 H, s), 2.56 - 2.64 (3 H, m), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (2 H, m), 1.73 - 1.87 (2 H, m). LCMS (M+H) = 516.26. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０１

Ｎ−エチル−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。白色の固形物（２５ｍｇ、４２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.97 (1 H, brs), 8.57および8.62 (1 H, brs), 8.28 (0.4 H, s), 8.05 (0.6 H, s), 7.32 - 7.37 (2 H, m), 6.96 - 7.01 (2 H, m), 4.53 (2 H, d, J=6.27 Hz), 4.14 (2 H, d, J=4.02 Hz), 3.62 (1.4 H, q, J=7.19 Hz), 3.32 (1.6 H, q, J=7.19 Hz), 3.23 (1.4 H, s), 2.85 (1.6 H, s), 2.43 - 2.58 (3 H, m), 2.0 - 2.13 (2 H, m), 1.88 - 1.99 (2 H, m), 1.63 - 1.71 (2 H, m), 1.22 (1.3 H, t, J=7.15 Hz), 1.11 (1.7 H, t, J=7.15 Hz). LCMS (M+H) = 486.16. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１０−（（（４−フルオロ−１−ピペリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（２２ｍｇ、３４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.98 (1 H, brs), 8.58 (1 H, brs), 8.06 (1 H, s), 7.32 - 7.36 (2 H, m), 6.96 - 7.01 (2 H, m), 4.79 - 4.96 (1 H, m), 4.52 (2 H, dd, J=6.27, 3.01 Hz), 4.17 - 4.25 (1 H, m), 4.04 - 4.15 (2 H, m), 3.68 - 3.85 (2 H, m), 3.31 - 3.39 (1 H, m), 2.43 - 2.57 (3 H, m), 2.11 - 2.21 (1 H, m), 1.83 - 2.02 (6 H, m), 1.66 - 1.81 (3 H, m). LCMS (M+H) = 530.15. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１０−（（（（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１５ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.93 (1 H, brs), 9.49 (1 H, br.s.), 8.11 (1 H, brs), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 6.98 - 7.03 (2 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 4.51 - 4.64 (2 H, m), 4.30 - 4.46 (1 H, m), 4.07 - 4.20 (2 H, m), 3.66 - 4.02 (2 H, m), 3.45 - 3.61 (1 H, m), 2.70 - 2.85 (2 H, m), 2.47 (1 H, brs), 2.19 - 2.41 (1 H, m), 1.80 - 2.04 (5 H, m), 1.67 - 1.76 (3 H, m). LCMS (M+H) = 516.10. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１０−（（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１６ｍｇ、２５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.93 (1 H, brs), 9.49 (1 H, br.s.), 8.11 (1 H, brs), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 6.98 - 7.03 (2 H, m), 5.28 - 5.36 (1 H, m), 4.51 - 4.64 (2 H, m), 4.30 - 4.46 (1 H, m), 4.07 - 4.20 (2 H, m), 3.66 - 4.02 (2 H, m), 3.45 - 3.61 (1 H, m), 2.70 - 2.85 (2 H, m), 2.47 (1 H, brs), 2.19 - 2.41 (1 H, m), 1.80 - 2.04 (5 H, m), 1.67 - 1.76 (3 H, m). LCMS (M+H) = 516.10. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０５

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）エタンジアミド。白色の固形物（２５ｍｇ、３９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.97 (1 H, brs), 8.95 (0.6 H, brs), 8.76 (0.4 H, brs), 7.95 (0.6 H, brs), 7.42 (0.4 H, s), 7.32 - 7.39 (2H, m), 6.96 - 7.03 (2 H, m), 4.56 - 4.6 (0.6 H, m), 4.36-4.42 (0.4 H, m), 4.54 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.05 (1.4 H, s), 2.71 (1.6 H, s), 2.45 - 2.53 (3 H, m), 2.07 - 2.24 (2 H, m), 1.90 - 1.99 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m), 1.21 (3 H, d, J=6.71 Hz), 1.12 (3 H, d, J=6.71 Hz). LCMS (M+H) = 500.24. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０６から１２８は、スキームＸＩＩＩに従って合成することができる。

実施例１０６

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。エタノール（２ｍＬ）中のエチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）メタンアミン，ビス−塩酸塩（４２．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．７１７ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物（１０ｍｇ、２１％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 1.66 - 1.77 (m, 2 H) 1.90 - 2.01 (m, 2 H) 2.14 - 2.24 (m, 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 2.50 (ブロード. s., 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.19 (s, 3 H) 4.15 (d, J=3.97 Hz, 2 H) 4.23 (d, J=6.41 Hz, 2 H) 6.99 (dd, J=8.24, 2.44 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.62 - 7.68 (m, 2 H) 8.86 (t, J=6.10 Hz, 1 H) 11.73 (ブロード. s., 1 H). LCMS (M+H) = 553.22. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０７

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１０ｍｇ、１２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.90 (1 H, brs), 8.89 (1 H, brs), 8.05 (1 H, s), 8.03 (1 H, s), 7.62 (1 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.19 - 7.24 (1 H, m), 7.02 - 7.08 (1 H, m), 4.45 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.15 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.85 (3 H, s), 3.24 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.46 - 2.61 (3 H, m), 2.03 - 2.13 (2 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 553.25. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０８

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（３ｍｇ、６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.77 (1 H, brs), 9.01 (1 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.82 (1 H, dd, J=8.85, 5.80 Hz), 7.76 (1 H, s), 7.28 - 7.35 (1 H, m), 6.99 (1 H, dd, J=7.93, 2.75 Hz), 4.28 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.14 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.12 (3 H, s), 2.90 (3 H, s), 2.53 (3 H, s), 2.51 (1 H, brs), 2.30 - 2.39 (2 H, m), 2.19 - 2.29 (2 H, m), 1.90 - 2.01 (2 H, m), 1.65 - 1.74 (2 H, m). LCMS (M+H) = 553.24. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１０９

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（６ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.67 (1 H, brs), 9.15 (1 H, s), 8.33 (1 H, s), 7.82 (1 H, s), 7.61 (1 H, dd, J=8.70, 5.34 Hz), 7.20 - 7.24 (1 H, m), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 4.45 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.15 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.65 (3 H, s), 3.15 (3 H, s), 2.86 (3 H, s), 2.39 - 2.53 (3 H, m), 2.17 - 2.28 (2 H, m), 1.90 - 1.99 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 553.2. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１０

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（メチルカルバモイル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。茶色の固形物（１０ｍｇ、２６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (1 H, brs), 8.84 (1 H, s), 8.07 (1 H, s), 7.83 (1 H, brs), 7.44 (1 H, dd, J=8.70, 5.34 Hz), 7.28 (1 H, dd, J=8.70, 2.59 Hz), 7.12 (1 H, td, J=8.32, 2.59 Hz), 4.64 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.21 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.07 (3 H, d, J=4.58 Hz), 2.99 (3 H, s), 2.53 - 2.67 (2 H, m), 2.08 - 2.15 (3 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 1.67 - 1.81 (2 H, m). LCMS (M+H) = 529.43. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１１

Ｎ’−（２−（（３，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。厚い膜状物質（２．５ｍｇ、６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.93 (1 H, brs), 8.73 (1 H, brs), 8.12 (1 H, s), 7.27 - 7.38 (1 H, m), 7.06 - 7.18 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.22 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.31 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.51 - 2.63 (3 H, m), 2.06 - 2.16 (2 H, m), 1.92 - 2.06 (2 H, m), 1.72 - 1.88 (2 H, m). LCMS (M+H) = 490.37. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１２

Ｎ’−（２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（７ｍｇ、１７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.78 (1 H, brs), 8.73 (1 H, brs), 7.93 (1 H, s), 7.45 (1 H, dd, J=7.02, 2.14 Hz), 7.26 - 7.36 (1 H, m), 7.14 (1 H, t, J=8.70 Hz), 4.58 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.22 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.34 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.44 - 2.58 (3 H, m), 2.13 - 2.27 (2 H, m), 1.89 - 2.06 (2 H, m), 1.72 - 1.87 (2 H, m). LCMS (M+H) = 506.27. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１３

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（１３ｍｇ、３３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, brs), 8.64 (1 H, brs), 8.18 (1 H, s), 7.11 - 7.29 (2 H, m), 6.93 (1 H, t, J=8.85 Hz), 4.57 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.25 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.33 (3 H, s), 2.92 - 3.00 (3 H, m), 2.85 (3 H, s), 2.45 - 2.57 (3 H, m), 2.34 (3 H, s), 2.07 - 2.19 (2 H, m), 1.88 - 2.11 (2 H, m), 1.74 - 1.88 (2 H, m). LCMS (M+H) = 486.43. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１４

Ｎ’−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（６ｍｇ、１９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (1 H, brs), 8.56 (1 H, brs), 8.11 (1 H, s), 7.34 (1 H, td, J=8.47, 6.56 Hz), 6.78 - 6.89 (2 H, m), 4.56 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.22 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.35 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 2.45 - 2.62 (3 H, m), 2.11 - 2.28 (2 H, m), 1.89 - 2.04 (2 H, m), 1.72 - 1.84 (2 H, m). LCMS (M+H) = 490.1. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１５

Ｎ’−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（５．５ｍｇ、１６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.23 (1 H, brs), 8.67 (1 H, brs), 7.89 (1 H, s), 7.56 (1 H, dd, J=6.41, 2.14 Hz), 7.23 - 7.32 (1 H, m), 7.11 (1 H, t, J=8.39 Hz), 4.56 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.28 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.31 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.34 - 2.51 (3 H, m), 2.11 - 2.23 (2 H, m), 1.89 - 2.05 (2 H, m), 1.67 - 1.82 (2 H, m). LCMS (M+H) = 552.1. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１６

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−メトキシベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。黄色の固形物（２．７ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.22 (1 H, brs), 8.62 (1 H, s), 8.28 (1 H, brs), 7.23 - 7.35 (1 H, m), 6.56 - 6.68 (2 H, m), 4.62 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.28 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.78 (3 H, s), 3.33 (3 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.56 - 2.72 (2 H, m), 2.54 (1 H, brs), 1.89 - 2.05 (4 H, m), 1.57 - 1.83 (2 H, m). LCMS (M+H) = 502.2. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１７

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（９ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (1 H, brs), 8.89 (1 H, t, J=6.26 Hz), 7.94 (1 H, s), 7.78 (1 H, dd, J=8.24, 2.75 Hz), 7.66 (1 H, dd, J=8.70, 5.04 Hz), 7.28 - 7.35 (1 H, m), 4.89 (2 H, d, J=6.71 Hz), 4.25 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.37 (3 H, s), 3.21 (3 H, s), 3.07 (3 H, s), 2.55 - 2.67 (3 H, m), 2.12 - 2.26 (2 H, m), 1.89 - 2.05 (2 H, m), 1.72 - 1.88 (2 H, m). LCMS (M+H) = 550.15. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１８

Ｎ’−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（４ｍｇ、１６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.93 (1 H, brs), 8.54 (1 H, brs), 8.31 (1 H, s), 7.48 (1 H, dd, J=8.55, 6.10 Hz), 7.12 - 7.19 (1 H, m), 6.89 - 7.08 (1 H, m), 4.73 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.25 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.33 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.45 - 2.63 (2 H, m), 2.55 (1 H, brs), 2.05 - 2.15 (2 H, m), 1.93 - 2.08 (2 H, m), 1.74 - 1.85 (2 H, m). LCMS (M+H) = 506.38. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１１９

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（５．５ｍｇ、２０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.88 (1 H, brs), 8.89 (1 H, brs), 7.83 (1 H, s), 7.63 - 7.78 (1 H, m), 7.56 - 7.68 (1 H, m), 7.12 - 7.23 (1 H, m), 4.67 (2 H, d, J=6.71 Hz), 4.28 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.33 (3 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.44 - 2.56 (3 H, m), 2.11 - 2.19 (2 H, m), 1.90 - 2.08 (2 H, m), 1.67 - 1.78 (2 H, m). LCMS (M+H) = 540.36. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２０

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（７ｍｇ、２３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.21 (1 H, brs), 8.32 - 8.39 (2 H, m), 7.31 - 7.35 (1 H, m), 6.81 - 6.91 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.29 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.52 - 2.61 (2 H, m), 2.49 (1 H, brs), 2.39 (3 H, s), 2.01 - 2.09 (2 H, m), 1.92 - 2.00 (2 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 486.11. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２１

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（９ｍｇ、２６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.87 (1 H, brs), 8.61 (1 H, brs), 8.05 (1 H, s), 7.55 (1 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.37 (1 H, dd, J=8.85, 2.75 Hz), 7.22 (1 H, td, J=8.09, 2.75 Hz), 4.75 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.26 (3 H, s), 2.86 (3 H, s), 2.47 - 2.57 (3 H, m), 2.06 - 2.15 (2 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 1.68 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 540.06. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２２

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。淡黄色の固形物（２ｍｇ、６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: ppm 12.36 (1 H, brs), 8.73 (1 H, brs), 8.70 (1 H, s), 7.43 (1 H, dd, J=8.39, 5.65 Hz), 7.03 - 7.06 (1 H, m), 6.99 (1 H, td, J=8.39, 2.75 Hz), 4.77 (2 H, s), 4.66 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.13 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.32 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 2.80 - 2.88 (2 H, m), 2.46 (1 H, brs), 1.94 - 2.02 (2 H, m), 1.77 - 1.85 (2 H, m), 1.64 - 1.71 (2 H, m). LCMS (M+H) = 502.11. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２３

Ｎ’−（２−（（（３，５−ジフルオロ−２−ピリジニル）メチル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。黄色の膜状物質（１．２ｍｇ、４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.14 (1 H, brs), 8.74 (1 H, s), 8.41 (1 H, d, J=2.44 Hz), 8.37 (1 H, s), 7.21 - 7.24 (1 H, m), 4.76 (2 H, d, J=5.49 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.30 (3 H, s), 2.96 (3 H, s), 2.60 - 2.67 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 2.02 - 2.08 (2 H, m), 1.93 - 2.00 (2 H, m), 1.66 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 491.39. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２４

Ｎ’−（２−（（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（４ｍｇ、１２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (1 H, brs), 8.83 (1 H, brs), 7.90 (1 H, s), 7.58 - 7.62 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (1 H, m), 7.09 (1 H, t, J=9.31 Hz), 4.58 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.26 (3 H, s), 2.92 (3 H, s), 2.44 - 2.53 (3 H, m), 2.09 - 2.17 (2 H, m), 1.91 - 2.00 (2 H, m), 1.67 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 522.44. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２５

Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。厚い膜状物質（１．５ｍｇ、５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.81 (1 H, brs), 8.97 (1 H, s), 8.92 (1 H, brs), 8.19 (1 H, s), 7.81 (1 H, s), 7.77 (1 H, s), 7.67 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.45 - 7.54 (2 H, m), 4.68 (2 H, d, J=6.71 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.21 (3 H, s), 2.85 (3 H, s), 2.52 (1 H, brs), 2.41 - 2.47 (2 H, m), 2.15 - 2.22 (2 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 1.64 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 521.59. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２６

Ｎ’−（３−ヒドロキシ−４−オキソ−２−（（３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンジル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。淡黄色の固形物（１６ｍｇ、５１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (1 H, brs), 8.77 (1 H, brs), 8.02 (1 H, s), 7.42 (1 H, s), 7.38 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.27 - 7.32 (2 H, m), 7.10 (2 H, s), 6.32 (2 H, brs), 4.63 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.23 (3 H, s), 2.81 (3 H, s), 2.45 - 2.54 (3 H, m), 2.08 - 2.16 (2 H, m), 1.91 - 2.00 (2 H, m), 1.67 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 519.61. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２７

Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−（（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンジル）カルバモイル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。淡黄色の固形物（１９ｍｇ、４７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.08 (1 H, brs), 8.87 (1 H, brs), 7.70 (1 H, s), 7.22 - 7.27 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J=7.32 Hz), 6.93 (1 H, s), 6.81 (1 H, d, J=7.93 Hz), 4.55 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.62 - 3.71 (4 H, m), 3.24 - 3.33 (2 H, m), 3.22 (3 H, s), 2.96 - 3.04 (2 H, m), 2.86 (6 H, s), 2.50 (1 H, brs), 2.39 - 2.47 (2 H, m), 2.13 - 2.20 (2 H, m), 1.92 - 1.99 (2 H, m), 1.67 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 552.80. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１２８

Ｎ’−（２−（（３−シクロプロピル−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。エチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）（メタノール中２Ｍ）のエタノール（１ｍＬ）懸濁液を、５０℃で１時間撹拌した。混合液に、（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（０．０２５ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で５時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、濃縮した。茶色の残渣を、分取ＨＰＬＣ：溶媒Ａ＝１０％ＡＣＮ／９０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％ＡＣＮ／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２０分；停止時間＝２３分；カラム＝Ｓｕｎｆｉｒｅ、１９×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍによって精製した。このように得られた紫色の固形物を、温メタノールでトリチュレートし、表題化合物を白色の固形物として得た（６．０ｍｇ、２１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.03 (1 H, s), 8.56 (1 H, t, J = 5.49 Hz), 8.15 (1 H, s), 7.11 - 7.20 (1 H, m), 6.85 - 7.01 (2 H, m), 4.49 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J = 3.97 Hz), 3.28 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.42 - 2.65 (3 H, m), 2.01 - 2.18 (3 H, m), 1.86 - 2.00 (2 H, m), 1.71 (2 H, ddd, J = 13.28, 6.56, 6.41 Hz), 0.90 - 1.02 (2 H, m), 0.67 - 0.80 (2 H, m). LCMS (M+H) C₂₆H₃₁FN₅O₅として計算;計算値: 512.23; 実測値: 512.24.

実施例１２９から１３５は、スキームＸＩＶに従って合成することができる。

実施例１２９

Ｎ’−（２−（ベンジルカルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。エタノール（２ｍＬ）中のエチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の混合液に、２ＭのＭｅ_２ＮＨ（０．０４０ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を５０℃で１時間加熱した（混合液は、５０℃で５〜１０分後に澄明となり、次いで沈殿物が形成された）。次いで、フェニルメタンアミン（０．０２２ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１８時間加熱した。ワークアップ後、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.04 (1 H, s), 8.53 (1 H, brs), 8.29 (1 H, s), 7.35 - 7.39 (2 H, m), 7.28 - 7.34 (2 H, m), 7.24 - 7.27 (1 H, m), 4.57 (2 H, d, J=6.27 Hz), 4.14 (2 H, d, J=4.02 Hz), 3.26 (3 H, s), 2.87 (3 H, s), 2.44 - 2.58 (3 H, m), 2.01 - 2.10 (2 H, m), 1.86 - 1.99 (2 H, m), 1.64 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 454.73. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３０

Ｎ’−（２−（（３−（４−フルオロフェニル）プロピル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（１９ｍｇ、４７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.15 (1 H, brs), 8.54 (1 H, s), 8.08 (1 H, brs), 7.17 (2 H, dd, J=8.24, 5.49 Hz), 6.94 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.17 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.45 (2 H, q, J=6.71 Hz), 3.34 (3 H, s), 2.95 (3 H, s), 2.69 (2 H, t, J=7.63 Hz), 2.57 - 2.65 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.93 - 2.09 (6 H, m), 1.68 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 500.72. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３１

Ｎ’−（２−（（３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（２１ｍｇ、４７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.09 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.11 (1 H, brs), 7.29 - 7.33 (2 H, m), 7.06 (1 H, dd, J=8.09, 1.98 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.43 - 3.49 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 2.97 (3 H, s), 2.66 - 2.70 (2 H, m), 2.57 - 2.65 (2 H, m), 2.50 (1 H, brs), 1.93 - 2.10 (6 H, m), 1.68 - 1.77 (2 H, m). LCMS (M+H) = 550.59. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３２

Ｎ’−（２−（（３−シアノ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の結晶性固形物（１６ｍｇ、３２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.74 (1 H, s), 9.77 (1 H, s), 8.71 (1 H, s), 7.86 (1 H, dd, J=6.27, 2.26 Hz), 7.70 - 7.76 (1 H, m), 7.49 (1 H, t, J=9.03 Hz), 4.51 (2 H, d, J=6.27 Hz), 4.02 (2 H, d, J=3.76 Hz), 2.94 (3 H, s), 2.85 (3 H, s), 2.40 (1 H, brs), 2.23 - 2.34 (2 H, m), 1.94 - 2.08 (2 H, m), 1.73 - 1.84 (2 H, m), 1.49 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H) = 497.68. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３３

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。白色の固形物（１７ｍｇ、３４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.97 (1 H, brs), 8.60 (1 H, t, J=5.80 Hz), 8.05 (1 H, s), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 6.88 - 6.93 (1 H, m), 4.54 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.88 (3 H, s), 3.26 (3 H, s), 2.87 (3 H, s), 2.45 - 2.55 (3 H, m), 2.07 - 2.15 (2 H, m), 1.91 - 2.00 (2 H, m), 1.70 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 502.60. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３４

Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。白色の固形物（１７ｍｇ、４３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.09 (1 H, brs), 8.59 (1H, s), 8.20および8.16 (1 H, s), 7.13 - 7.22 (2 H, m), 6.92 - 6.97 (1 H, m), 4.51 (2 H, t, J=6.26 Hz), 4.16 (2 H, t, J=3.97 Hz), 3.84 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.56 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.46 - 3.51 (2 H, m), 3.33 (3H, s), 3.32および2.96 (2 H, s), 2.45 - 2.58 (3 H, m), 2.25 (3 H, d, J=1.53 Hz), 2.05 - 2.13 (2 H, m), 1.90 - 2.00 (2 H, m), 1.67 - 1.76 (2 H, m). LCMS (M+H) = 530.56. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３５

Ｎ’−（２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルエタンジアミド。白色の固形物（１３ｍｇ、３２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.89 (1 H, brs), 8.77 (1 H, brs), 7.98および7.94 (1 H, s), 7.41 - 7.48 (1 H, m), 7.26 - 7.30 (1 H, m), 7.09 (1 H, t, J=8.70 Hz), 4.52 (2 H, t, J=6.87 Hz), 4.16 (2 H, t, J=3.81 Hz), 3.82 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.57 (1 H, t, J=5.19 Hz), 3.47 - 3.54 (2 H, m), 3.33 (3 H, s), 3.31および2.98 (2 H, s), 2.39 - 2.55 (3 H, m), 2.07 - 2.17 (2 H, m), 1.91 - 2.01 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m). LCMS (M+H) = 550.13. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３６から１４９は、スキームＸＶＩに従って合成することができる。

実施例１３６

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。０℃に冷却した７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［１，２−ジオキソ−２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−（０．０２５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．９７μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）溶液に、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（４．３９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を０℃で１５分間撹拌した。酢酸（２．２８４μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９．３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で４時間撹拌した。溶媒を空気流下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ：溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝１５分；停止時間＝１５分；カラム＝Ｓｕｎｆｉｒｅ、１９×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍによって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として紫色の固形物として得た（１４．７ｍｇ、４９％収率）。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 9.67 (1 H, brs), 8.94 (1 H, brs), 8.86 (1 H, brs), 7.60 (1 H, brs), 7.32 - 7.48 (2 H, m), 7.03 (2 H, t, J = 8.39 Hz), 4.56 (2 H, brs), 4.19 (2 H, brs), 3.77 - 4.08 (4 H, m), 3.50 - 3.77 (4 H, m), 2.69 (3 H, brs), 2.51 (1 H, brs), 2.39 (2 H, d, J = 5.80 Hz), 2.21 (2 H, brs), 1.96 (2 H, d, J = 4.88 Hz), 1.74 (2 H, brs). (M+H) C₃₀H₃₆FN₈O₅として計算;計算値: 607.27; 実測値: 607.44.

実施例１３７

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。紫色の泡状物質（１６．０ｍｇ、５６％収率）。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 7.58 (1 H, s), 7.53 (1 H, brs), 7.41 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.03 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.56 (2 H, s), 4.19 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.85 - 4.03 (4 H, m), 3.66 (2 H, brs), 3.59 (2 H, brs), 2.54 - 2.69 (3 H, m), 2.51 (1 H, brs), 2.30 - 2.46 (2 H, m), 2.20 (2 H, ddd, J=14.42, 9.23, 5.65 Hz), 1.87 - 2.05 (2 H, m), 1.66 - 1.81 (2 H, m). LCMS (M+H) C₃₁H₃₃FN₇O₆として計算;計算値: 607.27; 実測値: 607.39.

実施例１３８

１０−（（（４−アセチル−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合液を濃縮し、粗生成物を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンで処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を茶色の固形物として得た（１３ｍｇ、４６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.05 (1 H, brs), 8.53 (1 H, brs), 8.48 (1 78, 5.65 Hz), 7.07 (2 H, t, J=8.24 Hz), 4.66 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.24 (2 H, d, J=3.05 Hz), 4.18 (1 H, brs), 3.95 - 4.03 (1 H, m), 3.75 (2 H, brs), 3.46 - 3.63 (4 H, m), 2.64 - 2.73 (2 H, m), 2.51- 2.58 (1 H, m), 2.11 (3 H, d, J=9.46 Hz), 1.95 - 2.14 (4 H, m), 1.76 - 1.82 (2 H, m). LCMS (M+H) = 555.56. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１３９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）カルボニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（０．０２４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（０．０１１ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。ジメチルアミン（０．１９２ｍＬ、０．３８３ｍｍｏｌ）（メタノール中２Ｍ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ：溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２０分；停止時間＝２５分；カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）１９×５０ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ（生成物が１２．６分で溶出）によって精製し、表題化合物を薄いラベンダー色の固形物として得た（１２．１ｍｇ、４９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, brs), 8.51 (1 H, d, J = 5.80 Hz), 8.40 (1 H, d, J = 5.19 Hz), 7.28 - 7.50 (2 H, m), 6.88 - 7.12 (2 H, m), 6.33 (1 H, d, J = 2.14 Hz), 4.55 (2 H, t, J = 6.26 Hz), 4.16 (2 H, brs), 4.02 - 4.14 (2 H, m), 3.89 - 4.00 (2 H, m), 3.80 (2 H, dt, J = 18.08, 5.00 Hz), 3.50 - 3.68 (2 H, m), 2.53 - 2.77 (2 H, m), 2.48 (4 H, d, J = 7.93 Hz), 1.87 - 2.15 (4 H, m), 1.72 (2 H, brs). LCMS (M+H) C₃₀H₃₃FN₇O₇として計算;計算値: 622.24; 実測値: 622.78.

実施例１４０

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（４−（２−ピリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。紫色の泡状物質（１４．１ｍｇ、４９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.72 (1 H, d, J = 12.51 Hz), 8.44 (1 H, t, J = 5.80 Hz), 8.26 - 8.41 (1 H, m), 8.04 (1 H, d, J = 6.41 Hz), 7.73 (1 H, d, J = 7.93 Hz), 7.60 (1 H, brs), 7.34 (2 H, d, J = 18.62 Hz), 6.89 - 7.12 (2 H, m), 4.54 (2 H, d, J = 9.77 Hz), 3.96 - 4.23 (4 H, m), 3.75 - 3.94 (2 H, m), 3.39 - 3.74 (4 H, m), 2.37 - 2.71 (3 H, m), 1.87 - 2.16 (4 H, m), 1.72 (2 H, brs). LCMS (M+H) C₃₁H₃₃FN₇O₆として計算;計算値: 618.24; 実測値: 618.43.

実施例１４１

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（２．７ｍｇ、１１％収率）。LCMS (M+H) C₂₈H₃₄FN₆O₇として計算;計算値: 585.24;実測値: 585.75. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.97 (1 H, brs), 8.42 - 8.65 (1 H, m), 8.35 (1 H, brs), 7.34 (2 H, dd, J = 8.53, 5.27 Hz), 7.00 (2 H, t, J = 8.66 Hz), 4.54 (2 H, d, J = 6.27 Hz), 4.14 (2 H, d, J = 3.76 Hz), 4.10 (2 H, brs), 4.00 (2 H, brs), 3.45 - 3.72 (6 H, m), 3.40 (3 H, brs), 2.52 - 2.70 (2 H, m), 2.48 (1 H, brs), 1.86 - 2.10 (4 H, m), 1.62 - 1.80 (2 H, m).

実施例１４２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（４−（２−チオフェニルカルボニル）−１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１３．１ｍｇ、５１％収率）。LCMS (M+H) C₃₀H₃₂FN₆O₆Sとして計算;計算値: 623.20; 実測値: 623.77. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.97 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.35 (1 H, t, J = 6.02 Hz), 7.48 (1 H, dd, J = 5.02, 1.25 Hz), 7.31 - 7.38 (2 H, m), 7.30 (1 H, dd, J = 3.64, 1.13 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 5.02, 3.76 Hz), 6.93 - 7.03 (2 H, m), 4.54 (2 H, d, J = 6.27 Hz), 4.14 (2 H, d, J = 3.76 Hz), 4.01 - 4.10 (2 H, m), 3.68 - 3.86 (4 H, m), 3.57 (2 H, dd, J = 6.27, 4.27 Hz), 2.52 - 2.68 (2 H, m), 2.48 (1 H, brs), 1.84 - 2.15 (4 H, m), 1.63 - 1.79 (2 H, m).

実施例１４３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１０−（（（４−（２−フラニルカルボニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１３．９ｍｇ、５２％収率）。LCMS (M+H) C₃₀H₃₂FN₆O₇として計算;計算値: 607.23; 実測値: 607.76. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.97 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 8.38 (1 H, t, J = 6.15 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 0.75 Hz), 7.29 - 7.42 (2 H, m), 7.06 (1 H, dd, J = 3.51, 0.75 Hz), 6.95 - 7.04 (2 H, m), 6.49 (1 H, dd, J = 3.39, 1.88 Hz), 4.54 (2 H, d, J = 6.27 Hz), 4.14 (2 H, d, J = 3.76 Hz), 3.99 - 4.11 (2 H, m), 3.71 - 3.93 (4 H, m), 3.59 (2 H, dd, J = 6.27, 4.27 Hz), 2.53 - 2.66 (2 H, m), 2.48 (1 H, d, J = 2.26 Hz), 1.86 - 2.14 (4 H, m), 1.63 - 1.79 (2 H, m).

実施例１４４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（３−（メチルスルホニル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。薄紫色の固形物（５．３ｍｇ、１７％収率）。LCMS (M+H) C₃₀H₃₆FN₈O₉Sとして計算;計算値: 703.23; 実測値: 703.88. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, brs), 8.27 - 8.53 (2 H, m), 7.36 (2 H, dd, J = 8.55, 5.19 Hz), 6.95 - 7.09 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J = 3.66 Hz), 4.01 - 4.12 (2 H, m), 3.81 - 3.99 (4 H, m), 3.59 - 3.69 (2 H, m), 3.43 - 3.58 (4 H, m), 3.32 (3 H, s), 2.57 (2 H, ddd, J = 14.19, 9.31, 5.49 Hz), 2.50 (1 H, d, J = 2.14 Hz), 1.89 - 2.15 (4 H, m), 1.69 (2 H, brs).

実施例１４５

１０−（（（４−（ジメチルスルファモイル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５分間撹拌した。これに、ジメチルスルファモイルクロリド（４．２６μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ：溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％Ｈ２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２０分；停止時間＝３０分；カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）１９×５０ｍｍ、Ｃ１８、５μｍによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（１２．２ｍｇ、４５％収率）。LCMS (M+H) C₂₇H₃₅FN₇O₇Sとして計算;計算値: 620.23; 実測値: 620.74.¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, s), 8.45 (1 H, s), 8.39 (1 H, t, J = 5.95 Hz), 7.36 (2 H, dd, J = 8.55, 5.49 Hz), 7.01 (2 H, t, J = 8.55 Hz), 4.55 (2 H, d, J = 6.10 Hz), 4.16 (2 H, d, J = 3.66 Hz), 4.02 - 4.09 (2 H, m), 3.52 - 3.61 (2 H, m), 3.26 - 3.36 (2 H, m), 3.18 - 3.26 (2 H, m), 2.84 (6 H, s), 2.58 (2 H, ddd, J = 14.19, 9.16, 5.65 Hz), 2.50 (1 H, brs), 1.86 - 2.11 (4 H, m), 1.66 - 1.80 (2 H, m).

実施例１４６

１０−（（（４−（（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）スルホニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。紫色の固形物（４．５ｍｇ、１６％収率）。LCMS (M+H) C₃₁H₃₃FN₇O₆として計算;計算値: 672.22; 実測値: 672.89. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (1 H, brs), 8.74 (1 H, brs), 8.22 (1 H, brs), 7.35 (2 H, dd, J = 8.09, 5.34 Hz), 7.00 (2 H, t, J = 8.55 Hz), 4.55 (2 H, d, J = 5.19 Hz), 4.03 - 4.31 (4 H, m), 3.63 (2 H, brs), 3.05 - 3.24 (4 H, m), 2.54 - 2.75 (5 H, m), 2.50 (1 H, brs), 2.40 (3 H, s), 1.97 (4 H, brs), 1.67 - 1.79 (2 H, m).

実施例１４７

メチル３−（（４−（（（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）アミノ）（オキソ）アセチル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−２−チオフェンカルボキシレート。白色の固形物（６．０ｍｇ、１９％収率）。(M+H) C₃₁H₃₄FN₆O₉S₂として計算;計算値: 717.18; 実測値: 717.36. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.98 (1 H, s), 8.28 - 8.53 (2 H, m), 7.40 - 7.60 (2 H, m), 7.34 (2 H, dd, J = 8.39, 5.34 Hz), 6.99 (2 H, t, J = 8.70 Hz), 4.53 (2 H, d, J = 6.41 Hz), 4.15 (2 H, d, J = 3.66 Hz), 3.99 - 4.10 (2 H, m), 3.92 (3 H, s), 3.51 - 3.74 (2 H, m), 3.38 (4 H, dt, J = 18.08, 5.00 Hz), 2.39 - 2.71 (3 H, m), 1.84 - 2.12 (4 H, m), 1.63 - 1.79 (2 H, m).

実施例１４８

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（５．０ｍｇ、１９％収率）。(M+H) C₂₉H₃₄FN₈O₇Sとして計算;計算値: 657.22; 実測値: 657.27. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.95 (1 H, brs), 8.03 - 8.67 (2 H, m), 7.44 (2 H, d, J = 17.32 Hz), 7.26 - 7.39 (2 H, m), 6.81 - 7.10 (2 H, m), 4.24 - 4.66 (2 H, m), 3.83 - 4.27 (5 H, m), 3.32 - 3.86 (6 H, m), 3.24 (2 H, brs), 2.27 - 2.75 (3 H, m), 1.81 - 2.16 (4 H, m), 1.69 (2 H, d, J = 4.52 Hz).

実施例１４９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（（４−（（４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）（オキソ）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−（（オキソ（１−ピペラジニル）アセチル）アミノ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）混合液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）、続いて４−（モルホリノスルホニル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（１３．００ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。混合液をナトリウムエトキシド（０．０１５ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応液を水およびジクロロメタンで希釈した。水相を１ＮのＨＣｌで酸性化し、生成物を有機相中に抽出した。有機相を濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートした。白色の固形物を濾過によって集め、表題化合物を得た（２．２ｍｇ、７％収率）。(M+H) C₃₅H₄₁FN₇O₁₀S₂として計算;計算値: 802.23; 実測値: 802.84. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 11.94 (1 H, s), 8.70 (1 H, s), 8.17 (1 H, t, J = 6.02 Hz), 7.91 (4 H, s), 7.31 (2 H, dd, J = 8.41, 5.40 Hz), 6.96 (2 H, t, J = 8.66 Hz), 4.51 (2 H, d, J = 6.02 Hz), 4.04 - 4.22 (4 H, m), 3.67 - 3.80 (4 H, m), 3.44 - 3.65 (2 H, m), 2.88 - 3.20 (8 H, m), 2.50 - 2.67 (2 H, m), 2.46 (1 H, brs), 1.79 - 2.06 (4 H, m), 1.58 - 1.77 (2 H, m).

実施例１５０から１５５は、スキームＸＶＩＩに従って合成することができる。

実施例１５０

１０−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（０．０２２ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で３時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７１．１ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、混合液をクロロホルムで３回抽出し、乾燥させ、濾過した。次いで、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色の固形物として得た（７ｍｇ、１３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.17 (brs, 1H), 9.78 (brs, 1H), 7.36 (dd, 2H, J = 8.55および5.49 Hz), 6.96-7.00 (m, 2H), 4.52 (d, 2H, J = 6.41 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 3.36 Hz), 2.83 (s, 6H), 2.59 (brs, 1H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.11-2.18 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 2H).. LCMS (M+H) = 401.16. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５１

１０−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。撹拌した１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（０．２９５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０２ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．４２０ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ_３（１８４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合液を室温で７２時間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（０．１０９ｍＬ、１．４６８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合液を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を対応するトリフルオロ酢酸塩として得た（２８０ｍｇ、６５％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.6 (1 H, brs), 10.1 (1 H, brs), 7.4 - 7.5 (2 H, m), 7.3 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.3 (2 H, d, J=7.63 Hz), 7.0 - 7.1 (3 H, m), 4.8 (1 H, dd, J=14.34, 6.71 Hz), 4.4 - 4.5 (3 H, m), 3.8 (1 H, d, J=15.56 Hz), 3.7 (1 H, d, J=12.82 Hz), 2.8 (3 H, s), 2.6 (1 H, brs), 2.4 - 2.4 (2 H, m), 2.3 - 2.4 (1 H, m), 2.2 - 2.3 (1 H, m), 2.1 - 2.1 (1 H, m), 2.0 - 2.0 (2 H, m), 1.5 - 1.6 (1 H, m). LCMS (M+H) = 477.49.

実施例１５２

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。１０−（ベンジル（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５５ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３２．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、混合液を水素雰囲気下にて（バルーン）１時間撹拌した。次いで、触媒を濾過して取り除き、濾液を減圧下でエバポレートし、表題化合物を白色の固形物として得た（２００ｍｇ、９３％収率）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: 12.3 (1 H, s), 9.5 (1 H, s), 7.3 - 7.4 (2 H, m), 7.2 - 7.2 (2 H, m), 4.5 (2 H, d, J=6.22 Hz), 4.0 (2 H, d, J=3.29 Hz), 2.6 (3 H, brs), 2.0 - 2.1 (4 H, m), 1.7 - 1.9 (5 H, m). LCMS (M+H) = 387.17.

実施例１５３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチル（オキソ（１−ピロリジニル）アセチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。撹拌したＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）酢酸（５７．２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１０５ｍＬ、０．５９９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．２２１ｍｇ、９．９９μｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で３時間撹拌した。次いで、粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、メタノールから再結晶させ、表題化合物を白色のガラス状結晶として得た（２０ｍｇ、４０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.1 (1 H, s), 9.6 (1 H, brs), 7.4 - 7.4 (2 H, m), 7.0 - 7.0 (2 H, m), 4.8 - 4.9 (1 H, m), 4.6 - 4.7 (1 H, m), 4.4 - 4.5 (1 H, m), 3.6 - 3.7 (2 H, m), 3.5 (2 H, t, J=6.71 Hz), 3.3 - 3.4 (2 H, m), 3.0 (3 H, s), 2.5 (1 H, brs), 1.9 - 2.1 (9 H, m), 1.7 - 1.8 (2 H, m). LCMS (M+H) = 512.24. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチル（（５−メチル−３−イソオキサゾリル）カルボニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５１ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）、続いて５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（１７．６９ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で撹拌した。室温で１６後、反応混合液を濃縮し、粗生成物を得て、それをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．５ｍＬ）中の２Ｍのジメチルアミンで処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５ｍｇ、１７％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.81 (1 H, brs), 8.70 (1 H, d, J=5.19 Hz), 7.31 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 6.92 - 7.01 (2 H, m), 6.09 (1 H, s), 4.75 - 4.86 (1 H, m), 4.58 - 4.67 (1 H, m), 4.38 - 4.47 (1 H, m), 3.67 (1 H, d, J=15.56 Hz), 3.35 - 3.46 (1 H, m), 3.13 (3 H, s), 2.50 (1 H, brs), 2.41 (3 H, s), 2.07 - 2.16 (3 H, m), 1.95 - 2.05 (1 H, m), 1.72 - 1.86 (2 H, m), 1.37 - 1.50 (1 H, m). LCMS (M+H) = 496.66. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５５

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチル（メチルスルホニル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（２．５ｍｇ、１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.94 (1 H, brs), 9.03 (1 H, brs), 7.32 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 6.96 - 7.02 (2 H, m), 4.52 - 4.66 (2 H, m), 4.46 (1 H, d, J=6.41 Hz), 4.36 - 4.43 (1 H, m), 3.69 - 3.76 (1 H, m), 3.13 - 3.24 (1 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.47 (1 H, brs), 2.04 - 2.20 (2 H, m), 1.93 - 2.01 (2 H, m), 1.52 - 1.63 (2 H, m). LCMS (M+H) = 465.60. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５６から１６２は、スキームＸＶＩＩＩに従って製造することができる。

実施例１５６

Ｎ−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。エタノール（８０ｍＬ）中のメチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）の混合液に、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン（２．９０ｍＬ、２２．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１８時間加熱した。反応混合液を冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、０．２ＮのＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を廃棄し、水層を濃ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をメタノールから再結晶させ、表題化合物（２．５ｇ、６６％収率）を白色の結晶性固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.13 (1 H, s), 9.56 (1 H, brs), 7.20 - 7.23 (1 H, m), 7.15 - 7.20 (1 H, m), 6.88 - 6.93 (1 H, m), 4.83 (1 H, dd, J=15.56, 7.02 Hz), 4.55 - 4.62 (1 H, m), 4.39 - 4.45 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J=15.56 Hz), 3.33 - 3.47 (2 H, m), 3.01 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 2.97 (3 H, s), 2.49 (1 H, brs), 2.23 (3 H, d, J=1.83 Hz), 1.97 - 2.09 (4 H, m), 1.74 - 1.84 (2 H, m). LCMS (M+H) = 500.69. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５７

Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。白色の結晶性固形物（２７ｍｇ、４０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.12 (1 H, s), 9.58 (1 H, brs), 7.37 - 7.44 (2 H, m), 6.91 - 7.08 (2 H, m), 4.83 - 4.95 (1 H, m), 4.56 - 4.64 (1 H, m), 4.43 - 4.55 (1 H, m), 3.64 (1 H, d, J=15.26 Hz), 3.44 - 3.56 (2 H, m), 3.01 (3 H, s), 3.07 (3 H, s), 3.13 (3 H, s), 2.55 (1 H, brs), 2.01 - 2.18 (4 H, m), 1.72 - 1.83 (2 H, m). LCMS (M+H) = 486.16. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５８

Ｎ−（２−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。白色の結晶性固形物（２５ｍｇ、４９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, s), 9.63 (1 H, brs), 7.49 (1 H, dd, J=7.02, 2.14 Hz), 7.26 - 7.31 (1 H, m), 7.02 - 7.08 (1 H, m), 4.80 - 4.86 (1 H, m), 4.55 - 4.62 (1 H, m), 4.41 - 4.48 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J=14.95 Hz), 3.37 - 3.49 (2 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 2.49 (1 H, brs), 1.93 - 2.11 (4 H, m), 1.73 - 1.85 (2 H, m). LCMS (M+H) = 520.64. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１５９

Ｎ−（２−（（３，４−ジフルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。白色の結晶性固形物（１８ｍｇ、３７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.00 (1 H, s), 9.63 (1 H, brs), 7.23 - 7.28 (1 H, m), 7.02 - 7.14 (2 H, m), 4.83 (1 H, dd, J=15.26, 7.32 Hz), 4.55 - 4.63 (1 H, m), 4.41 - 4.48 (1 H, m), 3.60 (1 H, d, J=15.26 Hz), 3.36 - 3.47 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.99 (3 H, s), 2.98 (3 H, s), 2.49 (1 H, brs), 1.95 - 2.10 (4 H, m), 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.43 - 1.52 (1 H, m). LCMS (M+H) = 504.65. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６０

Ｎ−（２−（（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。白色の結晶性固形物（１８ｍｇ、３６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.10 (1 H, s), 9.55 (1 H, t, J=6.27 Hz), 7.04 (1 H, dd, J=8.16, 1.88 Hz), 6.93 - 6.99 (1 H, m), 6.86 - 6.92 (1 H, m), 4.81 (1 H, dd, J=15.31, 7.53 Hz), 4.53 - 4.61 (1 H, m), 4.40 - 4.48 (1 H, m), 3.83 (3 H, s), 3.57 (1 H, d, J=15.31 Hz), 3.31 - 3.45 (1 H, m), 2.99 (3 H, s), 2.96 (3 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.47 (1 H, brs), 1.94 - 2.08 (4 H, m), 1.71 - 1.82 (2 H, m), 1.40 - 1.50 (1 H, m). LCMS (M+H) = 516.64. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６１

Ｎ−（２−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。白色の固形物（３２ｍｇ、４０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.14 (1 H, s), 9.58 (1 H, brs), 6.95 (1 H, d, J=1.53 Hz), 6.88 (1 H, dd, J=7.93, 1.53 Hz), 6.73 (1 H, d, J=7.93 Hz), 5.91 (2 H, s), 4.83 (1 H, dd, J=14.95, 7.32 Hz), 4.54 - 4.61 (1 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=14.34, 5.80 Hz), 3.59 (1 H, d, J=15.26 Hz), 3.35 - 3.47 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.99 (6 H, s), 2.48 (1 H, brs), 1.95 - 2.09 (4 H, m), 1.72 - 1.85 (2 H, m), 1.43 - 1.52 (1 H, m). LCMS (M+H) = 512.12. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６２

Ｎ−（２−（（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド。メチル１０−（（（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、（２，６−ジブロモ−４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン（０．２２５ｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．２７９ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、４８時間還流加熱した。次いで冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、メタノール／Ｈ_２Ｏからの結晶化の後、表題化合物（０．０９０６ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、５６％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.18 (1 H, s), 9.08 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 4.96 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 4.78 - 4.90 (1 H, m), 3.57 - 3.72 (1 H, m), 3.36 - 3.49 (1 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.93 (3 H, s), 2.76 (3 H, s), 2.48 - 2.54 (1 H, m), 2.34 (3 H, d, J = 2.1 Hz), 2.00 - 2.10 (4 H, m), 1.71 - 1.87 (2 H, m), 1.45 -1.53 (1 H, m). LCMS (M+H) C₂₅H₂₉Br₂FN₅O₅として計算;計算値: 656.05; 実測値: 656.24.

実施例１６３から１７２は、スキームＸＩＸに従って製造することができる。

実施例１６３

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−１０−（（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。エタノール（２ｍＬ）中のエチル１０−（（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合液に、メタノール（０．０６３ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）中の２Ｍのジメチルアミンを加え、このように得られた混合液を５０℃で１時間加熱した。（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０３６ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０４４ｍＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を９０℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１７ｍｇ、５１％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.96 (1 H, brs), 9.45 (1 H, brs), 7.34 - 7.40 (2 H, m), 6.97 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.32 - 5.39 (0.5 H, m), 5.20 - 5.29 (0.5 H, m), 4.76 - 4.86 (1 H, m), 4.56 - 4.67 (1 H, m), 4.40 - 4.52 (1 H, m), 3.86 - 3.93 (0.5 H, m), 3.74 - 3.82 (0.5 H, m), 3.34 - 3.71 (6 H, m), 3.03 (1.2 H, s), 3.02 (1.8 H, s), 2.49 (1 H, brs), 2.29 - 2.41 (1 H, m), 1.99 - 2.09 (4 H, m), 1.76 - 1.83 (2 H, m), 1.44 - 1.51 (1 H, m). LCMS (M+H) = 530.61. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６４

Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−１０−（（（（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル）（オキソ）アセチル）（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。オフホワイト色の固形物（１７ｍｇ、５０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.17 (1 H, brs), 9.34 (1 H, brs), 7.14 - 7.23 (2 H, m), 6.91 (1 H, t), 5.32 - 5.39 (1 H, m), 5.20 - 5.29 (1 H, m), 4.75 - 4.86 (1 H, m), 4.54 - 4.63 (1 H, m), 4.37 - 4.47 (1 H, m), 3.87 - 3.93 (1 H, m), 3.75 - 3.82 (1 H, m), 3.34 - 3.71 (6 H, m), 3.03 (1 H, s), 3.02 (1 H, s), 2.49 (1 H, brs), 2.29 - 2.40 (1 H, m), 2.23 (3 H, d, J=1.83 Hz), 1.96 - 2.11 (4 H, m), 1.75 - 1.83 (2 H, m), 1.44 - 1.51 (1 H, m). LCMS (M+H) = 544.67. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６５

Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）エタンジアミド。オフホワイト色の固形物（７ｍｇ、１８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.18 (1 H, brs), 9.66 (0.4 H, brs), 9.58 (0.6 H, brs), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 6.93 - 6.99 (2 H, m), 4.79 - 4.87 (1 H, m), 4.58 - 4.66 (1 H, m), 4.40 - 4.50 (1 H, m), 4.05 - 4.17 (1 H, m), 3.54 - 3.89 (5 H, m), 3.35 - 3.47 (2 H, m), 3.20 (0.5 H, d, J=2.75 Hz), 3.17 (0.5 H, d, J=2.75 Hz), 3.10 (1 H, s), 3.06 (1 H, s), 3.03 (2 H, s), 2.99 (1H, s), 2.98 (1 H, s), 2.49 (1 H, brs), 1.84 - 2.08 (7 H, m), 1.42 - 1.58 (2 H, m). LCMS (M+H) = 556.73. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６６

Ｎ−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）エタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１２ｍｇ、３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.29 (1 H, brs), 9.64 (0.4 H, brs), 9.56 (0.6 H, brs), 7.13 - 7.23 (2 H, m), 6.86 - 6.93 (1 H, m), 4.77 - 4.87 (1 H, m), 4.53 - 4.64 (1 H, m), 4.36 - 4.46 (1 H, m), 4.04 - 4.17 (1 H, m), 3.56 - 3.88 (5 H, m), 3.36 - 3.47 (2 H, m), 3.27 - 3.34 (0.5 H, m), 3.19 (0.5 H, dd, J=14.50, 2.59 Hz), 3.11 (1 H, s), 3.07 (1 H, s), 3.03 (2 H, s), 3.00 (1H, s), 2.98 (1 H, s), 2.49 (1 H, brs), 2.23 (3 H, s), 1.86 - 2.09 (7 H, m), 1.43 - 1.59 (2 H, m). LCMS (M+H) = 570.73. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６７

Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（９ｍｇ、３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.85 (1 H, brs), 9.53 - 9.66 (1 H, m), 7.30 - 7.37 (2 H, m), 6.91 - 6.98 (2 H, m), 4.75 - 4.86 (1 H, m), 4.55 - 4.64 (1 H, m), 4.38 - 4.48 (1 H, m), 3.70 - 3.81 (0.5 H, m), 3.49 - 3.66 (2.5 H, m), 3.34 - 3.45 (1 H, m), 3.33 (1.6 H, s), 3.30 (1.4 H, s), 3.04 (1.6 H, s), 2.97 (3 H, s), 2.94 (1.4 H, s), 2.47 (1 H, brs), 1.94 - 2.06 (4 H, m), 1.71 - 1.81 (4 H, m), 1.42-1.47 (1H, m). LCMS (M+H) = 530.64. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６８

Ｎ−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ’−（２−メトキシエチル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１４ｍｇ、４８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.81 (1 H, brs), 9.50 - 9.62 (1 H, m), 7.10 - 7.21 (2 H, m), 6.83 - 6.92 (1 H, m), 4.75 - 4.85 (1 H, m), 4.51 - 4.61 (1 H, m), 4.32 - 4.45 (1 H, m), 3.71 - 3.82 (0.5 H, m), 3.50 - 3.67 (2.5 H, m), 3.34 - 3.45 (1 H, m), 3.33 (1.2 H, s), 3.30 (1.8 H, s), 3.04 (1.6 H, s), 2.98 (3 H, s), 2.95 (1.4 H, s), 2.46 (1 H, brs), 2.21 (3 H, s), 1.94 - 2.07 (5 H, m), 1.69 - 1.80 (3 H, m), 1.37 - 1.51 (1 H, m). LCMS (M+H) = 544.67. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１６９

Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１６ｍｇ、４２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.05 (1 H, brs), 9.49 - 9.71 (1 H, m), 7.42 (0.5 H, s), 7.31 - 7.39 (2 H, m), 7.11 (0.5 H, s), 6.89 - 6.97 (2 H, m), 4.81 (1 H, dd, J=15.43, 7.40 Hz), 4.62 (1 H, dd, J=14.68, 6.90 Hz), 4.28 - 4.51 (2.5 H, m), 4.04 (0.5 H, d, J=15.31 Hz), 3.77 (1.4 H, s), 3.76 (1.6 H, s), 3.57 (1 H, d, J=14.56 Hz), 3.31 - 3.47 (1 H, m), 3.02 (1.4 H, s), 2.94 (1.6 H, s), 2.86 (1.6 H, s), 2.80 (1.4 H, s), 2.47 (1 H, brs), 2.22 (1.4 H, s), 2.19 (1.6 H, s), 1.93 - 2.08 (4 H, m), 1.76 - 1.81 (2 H, m), 1.41 - 1.53 (1 H, m). LCMS (M+H) = 580.76. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７０

Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（１７ｍｇ、４３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.96 (1 H, brs), 9.49 - 9.60 (1 H, m), 7.47 (0.4 H, s), 7.13 - 7.21 (2 H, m), 7.11 (0.6 H, s), 6.83 - 6.91 (1 H, m), 4.81 (1 H, dd, J=15.43, 7.65 Hz), 4.54 - 4.62 (1 H, m), 4.26 - 4.47 (2.5 H, m), 4.02 (0.5 H, d, J=15.31 Hz), 3.80 (1 H, s), 3.78 (2 H, s), 3.57 (1 H, d, J=15.31 Hz), 3.31 - 3.44 (1 H, m), 3.02 (1 H, s), 2.94 (2 H, s), 2.86 (2 H, s), 2.81 (1 H, s), 2.47 (1 H, brs), 2.24 (1 H, s), 2.21 (2 H, s), 2.19 (3 H, d, J=1.76 Hz), 1.95 - 2.07 (4 H, m), 1.69 - 1.83 (2 H, m), 1.38 - 1.55 (1 H, m). LCMS (M+H) = 594.80. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７１

Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（８ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.59 (1 H, brs), 9.56 (1 H, brs), 7.52 (0.3 H, s), 7.49 (0.7 H, s), 7.36 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 6.93 - 6.99 (2 H, m), 4.80 - 4.87 (1 H, m), 4.60 - 4.69 (1 H, m), 4.33 - 4.52 (3 H, m), 3.84 (1 H, s), 3.82 (2 H, s), 3.34 - 3.48 (2 H, m), 3.03 (1 H, s), 2.95 (2 H, s), 2.89 (2 H, s), 2.81 (1 H, s), 2.50 (1 H, brs), 2.28 (1 H, s), 2.17 (2 H, s), 1.96 - 2.10 (4 H, m), 1.71 - 1.84 (2 H, m), 1.44 - 1.55 (1 H, m). LCMS (M+H) = 580.17. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７２

Ｎ−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−Ｎ’−（２−（（４−フルオロ−３−メチルベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。オフホワイト色の固形物（８ｍｇ、２３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.87 (1 H, brs), 9.50 - 9.57 (1 H, m), 7.51 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.13 - 7.22 (2 H, m), 6.90 (1 H, t, J=8.85 Hz), 4.79 - 4.87 (1 H, m), 4.56 - 4.65 (1 H, m), 4.32 - 4.48 (3 H, m), 3.83 (1 H, s), 3.81 (2 H, s), 3.34 - 3.47 (2 H, m), 3.03 (1 H, s), 2.96 (2 H, s), 2.89 (2 H, s), 2.82 (1 H, s), 2.49 (1 H, brs), 2.28 (1 H, s), 2.22 (3 H, d, J=1.83 Hz), 2.17 (2 H, s), 1.96 - 2.10 (4 H, m), 1.71 - 1.84 (2 H, m), 1.43 - 1.54 (1 H, m). LCMS (M+H) = 594.23. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７３は、スキームＸＸに従って製造することができる。

実施例１７３

Ｎ−エチル−Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。撹拌して事前に冷却した（０℃）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（１０１ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．０８３ｍＬ、０．９５３ｍｍｏｌ）および２滴のＤＭＦを加え、このように得られた溶液を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、混合液を濃縮し、高真空下にて乾燥して、粗酸塩化物を得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ））で希釈し、事前に撹拌したエチル１０−（エチルアミノ）−４−オキソ−３−（（フェニルカルボニル）オキシ）−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（０．１６５ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ジクロロメタン（５０×３）で抽出し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、黄色の油状物を得て、それをエタノール（２ｍＬ）で希釈し、２Ｍのジメチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）で処理した。このように得られた混合液を５０℃で１時間加熱した。（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．０５４ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）を次いで加え、混合液を９０℃で１８時間加熱した。反応混合液を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（５ｍｇ、１１％収率）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.02 (1 H, brs), 9.33 (1 H, s), 7.35 - 7.38 (2 H, m), 6.95 - 6.99 (2 H, m), 4.81 (1 H, dd, J=15.26, 7.63 Hz), 4.66 (1 H, dd, J=14.34, 7.02 Hz), 4.42 (1 H, dd, J=14.65, 5.80 Hz), 3.53 - 3.62 (2 H, m), 3.39 - 3.47 (1 H, m), 3.26 - 3.36 (1 H, m), 2.98 (3 H, s), 2.97 (3 H, s), 2.49 (1 H, brs), 1.94 - 2.17 (4 H, m), 1.77 - 1.84 (2 H, m), 1.44 - 1.52 (1 H, m), 1.23 (3 H, t, J=7.02 Hz). LCMS (M+H) = 500.08. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７４から１７６は、スキームＸＸＩに従って製造することができる。

実施例１７４

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。メタノール（４０ｍＬ）中の１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（１．００ｇ、２．４４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３４１ｍＬ、２．４４６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。これに、グリコールアルデヒド二量体（０．３２３ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１４０ｍＬ、２．４４６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３０７ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を溶解し、このように得られた溶液を室温で２．５時間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＨＰＬＣ：溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝１０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２０分；停止時間＝２０分；カラム＝Ｓｕｎｆｉｒｅ、３０×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ（生成物は１２．５分で溶出する）によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として白色の固形物として得た（１．０３７２ｇ、８０％収率）。LCMS (M+H) C₂₁H₂₆FN₄O₄として計算;計算値: 417.19; 実測値: 417.19. ¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ: 7.37 - 7.51 (2 H, m), 7.01 - 7.14 (2 H, m), 4.56 (2 H, s), 4.16 (2 H, d, J = 3.97 Hz), 3.82 - 3.92 (2 H, m), 3.23 - 3.30 (2 H, m), 2.58 (1 H, brs), 2.27 - 2.38 (2 H, m), 2.16 - 2.26 (2 H, m), 1.95 - 2.11 (2 H, m), 1.85 (2 H, ddd, J = 13.96, 7.32, 7.10 Hz).

実施例１７５

Ｎ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド。ジイソプロピルエチルアミン（０．５５３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を含有するＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（０．３３５８ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。メチル２−クロロ−２−オキソアセテート（０．２３３ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液を５時間撹拌し、室温に徐々に昇温させた。反応液を水でクエンチし、有機相を１ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、黄色の泡状物質を得て、それを温エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２Ｍのジメチルアミン（１．５８３ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）で処理した。このように得られた黄色の溶液を、密封したチューブ中で８５℃にて１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（０．１６９２ｇ、５２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.20 (1 H, brs), 9.71 (1 H, brs), 7.34 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 6.98 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.69 (1 H, dd, J=15.56, 7.63 Hz), 4.50 - 4.57 (1 H, m), 4.37 - 4.48 (2 H, m), 3.84 - 3.91 (1 H, m), 3.75 - 3.81 (1 H, m), 3.56 - 3.70 (3 H, m), 3.41 - 3.51 (1 H, m), 2.97 (3 H, s), 2.96 (3 H, s), 2.49 (1 H, brs), 1.98 - 2.14 (3 H, m), 1.71 - 1.91 (3 H, m), 1.38 - 1.47 (1 H, m). LCMS (M+H) = 516.07. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７６

２−（（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）アミノ）エチル（ジメチルアミノ）（オキソ）アセテート。撹拌したＮ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（５９．６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０１８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１９４ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（４．１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で１６時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製し、メタノール／水から結晶化し、表題化合物（３７ｍｇ、４２％収率）を白色の結晶性固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.50 (1 H, brs), 9.46 (1 H, brs), 7.33 - 7.38 (2 H, m), 6.97 - 7.01 (2 H, m), 4.55 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.43 - 4.48 (2 H, m), 4.10 (2 H, d, J=3.97 Hz), 3.28 (2 H, t, J=5.34 Hz), 3.06 (3 H, s), 2.96 (3 H, s), 2.56 (1 H, brs), 2.30 - 2.37 (2 H, m), 2.15 - 2.23 (2 H, m), 1.95 - 2.02 (2 H, m), 1.70 - 1.79 (2 H, m). LCMS (M+H) = 516.32. HPLC純度: ＞ 95％.

実施例１７７は、スキームＸＸＩＩに従って合成することができる。

実施例１７７

エチルＮ−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）グリシネート。１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２５１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で１５分間撹拌した。これに、エチル２−オキソアセテート（０．１４５ｍＬ、０．７３４ｍｍｏｌ）（トルエン中５０％）を加え、混合液を７０℃で１６時間撹拌した。混合液を室温に冷却した。酢酸（０．２ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６１ｇ、０．９７８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で６時間撹拌した。混合液を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ：溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２０分；停止時間＝２０分；カラム＝Ｗａｔｅｒｓ−Ａｔｌａｎｔｉｓ、３０×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ（生成物は９．０分で溶出する）によって精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として白色の泡状物質として得た（０．０３０１ｇ、２２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.23 (1 H, brs), 9.07 (1 H, brs), 8.69 (1 H, t, J = 6.26 Hz), 7.33 (2 H, dd, J = 8.24, 5.49 Hz), 6.98 (2 H, t, J = 8.55 Hz), 4.51 (2 H, d, J = 6.41 Hz), 3.98 - 4.07 (4 H, m), 3.91 (2 H, s), 2.54 (1 H, brs), 2.36 - 2.51 (2 H, m), 2.18 - 2.35 (2 H, m), 1.95 - 2.08 (2 H, m), 1.64 - 1.79 (2 H, m), 1.20 (3 H, t, J = 7.17 Hz) LCMS (M+H) C₂₃H₂₈FN₄O₅として計算;計算値: 459.20; 実測値: 459.04.

実施例１７８から１８０は、スキームＸＸＩＩＩに従って製造することができる。

実施例１７８

カルバミン酸，［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−，フェニルメチルエステル。収率：２％（白色の固形物；Ｃ−１８分取ＨＰＬＣで精製）。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．７３分（領域パーセント＝１００％）。LCMS: m/z 520.93 (M+H). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.89 (1 H, brs) 7.60 (1 H, brs) 7.33 (3 H, brs) 7.18 (3 H, brs) 6.96 (3 H, brs) 4.91 (2 H, s) 4.41 (2 H, d, J=6.10 Hz) 3.92 (2 H, brs) 2.44 (2 H, brs) 2.23 (1 H, brs) 1.98 - 2.08 (2 H, m) 1.72 (2 H, brs) 1.58 (2 H, brs) 1.11 (3 H, s).

実施例１７９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−オキソ−。収率：７７％（白色の固形物）。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．４３分（領域パーセント＝１００％）。LCMS: m/z 386.90 (M+H).

実施例１８０

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。収率：３０％（白色の結晶性固形物；分取ＨＰＬＣ、Ｃ−１８によって精製）ＨＰＬＣ：保持時間＝８．３２分。LCMS: m/z 485.93 (M+H) ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.95 (1 H, s) 8.59 (1 H, t, J=5.80 Hz) 8.09 (1 H, s) 7.36 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz) 6.93 - 7.02 (2 H, m) 4.55 (2 H, d, J=6.41 Hz) 3.93 (2 H, s) 3.25 - 3.29 (3 H, m) 2.87 - 2.93 (3 H, m) 2.52 (2 H, ddd, J=14.50, 9.31, 5.49 Hz) 2.04 - 2.11 (2 H, m) 1.74 - 1.79 (2 H, m) 1.58 - 1.67 (2 H, m) 1.12 (3 H, s).

実施例１８１から１８５は、スキームＸＸＩＶに従って製造することができる。

実施例１８１

ベンジル（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル）カルバメート。エチル（７Ｓ，１０Ｒ）−１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキシレート（１．４５９５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１．１４３ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．３９４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、１４時間還流加熱した。次いで、反応混合液を冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（１×２５ｍＬ）、水（２×２５ｍＬ）、続いて食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、茶色のペースト状物質を得た。生成物を、Ｃ１８−カラムおよび４０〜９０％メタノール／水（０．１トリフルオロ酢酸）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．３６７ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、２２％収率）を薄茶色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.21 (0.3 H, brs), 12.08 (0.7 H, s), 8.24 (0.3 H, brs), 7.71 (0.7 H, t, J = 6.1 Hz), 7.18 - 7.38 (8 H, m), 6.92 - 7.05 (2 H, m), 4.98 - 5.21 (4 H, m), 4.52 - 4.58 (1 H, m), 4.41 - 4.47 (1 H, m), 3.67 (0.7 H, d, J = 15.6 Hz), 3.56 (0.3 H, d, J = 15.6 Hz), 2.08 (0.7 H, t, J = 8.1 Hz), 2.01 - 2.06 (0. 3 H, m), 1.73 - 1.87 (2 H, m), 1.40 - 1.49 (1 H, m), 1.37 (2 H, s), 1.28 - 1.35 (1 H, m), 1.25 (1 H, s), 1.00 (2 H, s), 0.99 (2 H, s), 0.95 (1 H, s), 0.92 (1 H, s). LCMS (M+H) C₃₀H₃₄FN₄O₅として計算;計算値: 549.25; 実測値: 549.28.純度: ＞96％.

実施例１８２

（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド。撹拌したベンジル（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル）カルバメート（０．３５６６ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（０．６５０ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、Ｎ_２でスパージした。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを排気し、次いでＨ_２雰囲気で３回交換した。反応液を、１ａｔｍのＨ_２下で３時間撹拌した。反応混合液を濾過し、濃縮し、２０〜５０％メタノール／水（微量のＨＣｌ）を使用して精製し、白色の固形物として対応する塩酸塩（０．２２７７ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、７８％収率）としてＣ１８カラム上の分取ＨＰＬＣによって表題化合物を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.43 (1 H, brs), 9.56 (1 H, brs), 8.51 (3 H, brs), 7.20 - 7.36 (3 H, m), 6.90 (2 H, brs), 4.90 - 5.01 (1 H, m), 4.65 - 4.76 (1 H, m), 4.35 - 4.53 (2 H, m), 3.53 - 3.64 (1 H, m), 2.04 - 2.12 (1 H, m), 1.76 - 1.91 (2 H, m), 1.36 - 1.46 (1 H, m), 1.20 (3 H, brs), 1.10 (3 H, brs), 0.94 (3 H, brs). LCMS (M+H) C₂₂H₂₈FN₄O₃として計算;計算値: 415.21; 実測値: 415.26. 純度: ＞97％.

実施例１８３

Ｎ’−（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。ベンジル（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル）カルバメート塩酸塩（０．０３６７ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（９．５３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．０３１ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。この後、粗反応混合液を、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０３０１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７２％収率）を紫色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.01 (1 H, s), 8.76 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 8.21 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 6.99 - 7.05 (2 H, m), 5.27 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 5.18 (1 H, dd, J = 15.6, 8.9 Hz), 4.50 - 4.63 (2 H, m), 3.65 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 3.34 (3 H, s), 2.95 (3 H, s), 2.14 (1 H, t, J = 8.2 Hz), 1.83 - 1.94 (1 H, m), 1.47 - 1.52 (1 H, m), 1.41 (1 H, dd, J = 9.5, 5.2 Hz), 1.36 (3 H, s), 1.06 (1 H, dd, 9.8, 4.6 Hz), 1.03 (3 H, s), 0.97 (3 H, s). LCMS (M+H) C₂₆H₃₃FN₅O₅として計算;計算値: 514.25; 実測値: 514.29.

実施例１８４

（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−１１−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド。撹拌したベンジル（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル）カルバメート塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（０．０３６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、２ＭのＭｅ_２ＮＨ／メタノール（１ｍＬ）を加え、室温で撹拌を続けた。１６時間後、反応混合液を濃縮し、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０１８８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６９％収率）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J = 5.8 Hz), 7.33 (2 H, dd, J = 8.5, 5.2 Hz), 7.04 - 7.09 (2 H, m), 6.42 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 5.52 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 5.17 (1 H, dd, J = 15.4, 8.7 Hz), 4.54 - 4.66 (2 H, m, J = 14.8, 14.6, 14.6, 6.0 Hz), 3.70 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 3.48 (3 H, s, CH3OH), 2.09 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 1.94 (3 H, s), 1.78 - 1.87 (1 H, m), 1.41 - 1.49 (1 H, m), 1.38 (3 H, s), 1.30 - 1.37 (1 H, m), 0.99 (3 H, s), 0.95 - 0.98 (1 H, m), 0.94 (3 H, s). LCMS (M+H) C₂₄H₃₀FN₄O₄として計算;計算値: 457.23; 実測値: 457.27. 純度: ＞98％.

実施例１８５

（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−１１−（（メチルスルホニル）アミノ）−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド。撹拌したベンジル（（７Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ）−２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−１０，１２，１２−トリメチル−４−オキソ−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４Ｈ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１−イル）カルバメート塩酸塩（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（０．１７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０３９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４時間後、メタノール（１ｍＬ）中のＭｅ_２ＮＨ（２Ｍ）を加え、室温で撹拌を続けた。１６時間後、反応混合液を濃縮し、メタノール／水（０．１％トリフルオロ酢酸）を使用した分取ＨＰＬＣによって精製し、メタノール／水からの結晶化の後、表題化合物（０．０１８６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、６８％収率）を紫色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.39 (1 H, s), 8.60 (1 H, brs), 7.34 (2 H, dd, J = 8.5, 5.2 Hz), 7.01 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 6.07 (1 H, d, J = 9.5 Hz), 5.19 (1 H, dd, J = 15.6, 8.5 Hz), 4.79 (1 H, d, J = 9.8 Hz), 4.52 - 4.65 (2 H, m), 3.63 (1 H, d, J = 15.6 Hz), 2.76 (3 H, s), 2.10 (1 H, t, J = 8.1 Hz), 1.80 - 1.89 (1 H, m), 1.43 - 1.51 (1 H, m), 1.30 - 1.35 (1 H, m), 1.29 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.01 (3 H, s), 0.96 - 1.01 (1 H, m). LCMS (M+H) C₂₃H₃₀FN₄O₅Sとして計算;計算値: 493.19; 実測値: 493.24. 純度: ＞98％.

実施例１８６および１８７は、スキームＸＸＶに従って合成することができる。

実施例１８６

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。LCMS: m/z 472.20 (M+H). ¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.89 (1 H, brs) 8.16 (1 H, t, J=5.19 Hz) 7.65 (1 H, s) 7.32 (2 H, dd, J=8.55, 5.19 Hz) 7.02 (2 H, t, J=8.70 Hz) 4.58 (1 H, d, J=7.02 Hz) 4.50 (1 H, d, J=5.80 Hz) 4.08 - 4.14 (1 H, m) 3.97 (1 H, d, J=6.10 Hz) 3.21 (3 H, s) 2.92 (3 H, s) 2.71 - 2.81 (1 H, m) 2.61 (1 H, brs) 1.95 - 2.24 (2 H, m) 1.77 - 1.87 (3 H, m) 1.66 - 1.73 (2 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 168.20, 163.35, 162.50, 161.86, 161.39, 158.31, 150.35, 146.51, 133.42, 129.77, 129.71, 125.38, 115.73, 115.57, 56.19, 50.52, 42.44, 38.22, 37.92, 36.71, 32.04, 31.33, 27.25, 20.04.

実施例１８７

７，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，１１−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。ガラス状の白色の固形物（８％収率）。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.70 (1 H, brs) 7.71 (1 H, brs) 7.29 (2 H, dd, J=8.09, 5.34 Hz) 7.04 (2 H, t, J=8.55 Hz) 6.07 (1 H, s) 4.62 (1 H, dd, J=14.80, 5.03 Hz) 4.49 (1 H, dd, J=14.80, 5.04 Hz) 4.01 - 4.10 (1 H, m) 3.94 (1 H, dd, J=15.26, 6.10 Hz) 2.73 (1 H, d, J=12.51 Hz) 2.55 (1 H, brs) 2.08 (1 H, d, J=12.51 Hz) 1.93 - 2.02 (1 H, m) 1.86 (3 H, s) 1.78 (2 H, brs) 1.69 (2 H, brs) 1.67 (1 H, d, J=4.58 Hz) ¹³C NMR (126 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 169.37 168.27, 163.47, 161.51, 158.36, 151.53, 146.33, 133.19, 133.17, 129.55, 129.48, 125.28, 115.99, 115.83, 55.72, 50.75, 42.52, 38.13, 32.55, 31.20, 27.24, 23.96, 20.15,. LCMS (M+H) = 415.20. HPLC純度: ＞98％.

実施例１８８から１９６は、スキームＸＸＶＩに従って合成することができる。

実施例１８８

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.60 (m, 1 H), 2.00 - 2.12 (m, 4 H), 2.55 (d, J=11.62 Hz, 1 H), 2.75 (ブロードのs, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 3.79 (m, 2 H), 4.51 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 9.09 (s, 1 H), 9.50 (t, J=6.44 Hz, 1 H), 11.84 (s, 1 H).

実施例１８９

カルバミン酸，［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−，フェニルメチルエステル。ＬＣＭＳ保持時間＝１．９１０分、４．６×３０ｍｍ、５−ミクロンＬｕｎａＣ１８カラムを備えたＬＣＭＳ上、移動相Ａ＝１０：９０アセトニトリル／水中の０．５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ＝９０：１０アセトニトリル／水中の０．５％トリフルオロ酢酸；グラジエント＝４ｍＬ／分の流量で２分に亘り０〜１００％移動相Ｂ。

実施例１９０

７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。ＬＣＭＳ保持時間＝１．１８分、４．６×３０ｍｍ、５−ミクロンＬｕｎａＣ１８カラムを備えたＬＣＭＳ上、移動相Ａ＝１０：９０アセトニトリル／水中の０．５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ＝９０：１０アセトニトリル／水中の０．５％トリフルオロ酢酸；グラジエント＝４ｍＬ／分の流量で２分に亘り０〜１００％移動相Ｂ。

実施例１９１

７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−（アセチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.92 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=5.19 Hz), 7.28 - 7.36 (2 H, m), 7.02 - 7.09 (2 H, m), 6.41 (1 H, ブロードのs), 4.49 - 4.65 (2 H, m), 3.93 - 3.99 (1 H, m), 3.83 - 3.90 (1 H, m), 2.75 - 2.83 (1 H, m), 2.56 (1 H, dd, J=11.90, 5.49 Hz), 2.40 (1 H, dt, J=12.74, 5.95 Hz), 2.18 - 2.30 (2 H, m), 1.91 - 1.99 (1 H, m), 1.90 (3 H, s), 1.60 - 1.66 (1 H, m). LCMS = 401.19 (M+H). HPLC: ＞97％.

実施例１９２

７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−オキソ−。ＬＣＭＳ保持時間＝１．６０分（４．６×３０ｍｍ、５−ミクロンＬｕｎａＣ１８カラムを備えたＬＣＭＳにおいて）、移動相Ａ＝１０：９０アセトニトリル／水中の０．５％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ＝９０：１０アセトニトリル／水中の０．５％トリフルオロ酢酸；グラジエント＝４ｍＬ／分の流量で２分に亘り０〜１００％移動相Ｂ。

実施例１９３

エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ’−メチル−。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.09 (1 H, s), 8.86 (1 H, s), 7.87 (1 H, t, J=5.65 Hz), 7.32 - 7.39 (3 H, m), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 4.54 - 4.64 (2 H, m), 3.97 - 4.03 (1 H, m), 3.83 - 3.91 (1 H, m), 2.88 (3 H, d, J=5.19 Hz), 2.80 - 2.86 (2 H, m), 2.53 - 2.62 (1 H, m), 2.24 - 2.35 (1 H, m), 2.03 (1 H, d, J=10.99 Hz), 1.93 - 2.01 (1 H, m), 1.65 - 1.72 (1 H, m). LCMS 444.17 (M+H). HPLC純度: ＞97％.

実施例１９４

カルバミン酸，［２−［［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−，フェニルメチルエステル。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．９０分（１００％）開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％。グラジエント時間＝４分、総時間＝５分。流量＝４分、波長＝２５４ｎｍ。溶媒Ａ＝１０％ＣＨ３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ３ＣＮ−１０％Ｈ_２Ｏ−０．１％トリフルオロ酢酸。カラム＝ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ、３ミクロン。LC/MS : 527.26 (M+H).開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％。グラジエント時間＝４分、総時間＝５分。流量＝４分、波長＝２２０ｎｍ。溶媒Ａ＝５％ＣＨ３ＣＮ−９５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭの酢酸アンモニウム。溶媒Ｂ＝９５％ＣＨ３ＣＮ−５％Ｈ２Ｏ−１０ｍＭの酢酸アンモニウム。カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）、３．０×５０ｍｍ、７μｍ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.94 (1 H, ブロードのs), 7.82 (1 H, br), 7.26 - 7.43 (5 H, m), 6.92 - 7.16 (3 H, m), 5.96 (1 H, br), 5.00 (2 H, br), 4.50 (1 H, dd, J=15.11, 6.26 Hz), 4.33 (1 H,m), 3.76 - 4.02 (2 H, m), 2.79 (1 H, br), 2.52 (1 H, br), 2.10 - 2.41 (2 H, m), 1.98 (1 H, m), 1.61 (1 H, m).

実施例１９５

７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．４９分（９８．７％）。カラム＝ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ、３ミクロン。ＨＰＬＣ：保持時間＝４．６２分（９８．６％）。開始％Ｂ＝０％、最終％Ｂ＝１００％。グラジエント時間＝２３分、総時間＝２５分。流量＝２分、波長＝２５４ｎｍ。溶媒Ａ＝１０％ＣＨ_３ＣＮ−９０％Ｈ_２Ｏ−０．１％トリフルオロ酢酸。溶媒Ｂ＝９０％ＣＨ_３ＣＮ−１０％Ｈ２Ｏ−０．１％トリフルオロ酢酸。カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳＣ−１８、４．６×５０ｍｍ、５ミクロン。LC/MS: 387.29 (M+H).カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）３．０×５０ｍｍ、７μｍ。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.42 - 7.49 (2 H, m), 7.06 - 7.15 (2 H, m), 4.65 - 4.71 (1 H, m), 4.52 - 4.60 (1 H, m), 4.00 - 4.06 (1 H, m), 3.84 - 3.91 (1 H, m), 3.06 (3 H, br), 2.99 (4 H, br), 2.50 - 2.59 (1 H, m), 2.42 - 2.50 (1 H, m), 2.31 - 2.43 (1 H, m), 2.25 (1 H, d, J=10.99 Hz), 2.08 - 2.17 (1 H, m), 1.73 - 1.86 (1 H, m).

実施例１９６

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.03 (s, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 4.35 - 4.52 (m, 2 H), 3.71 - 3.83 (m, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.71 - 2.78 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.06 (s, 4 H), 1.23 - 1.29 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 472.2. HPLC純度: 99％.

実施例１９７から２１１は、スキームＸＸＶＩＩＩに従って合成することができる。

実施例１９７

カルバミン酸，［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−，フェニルメチルエステル。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．９１分（１００％）。カラム＝ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ、３ミクロン。保持時間＝１１．５６分（９７．８％）。カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳＣ−１８、４．６×５０ｍｍ、５ミクロン。LC/MS: 507.10 (M+H).カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、４．６×３０ｍｍ、１０μ。

実施例１９８

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，１１−アミノ−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．５１分（９８．９％）。カラム＝ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ、３ミクロン。ＨＰＬＣ：保持時間＝３．７３分（９９．２％）。カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳＣ−１８、４．６×５０ｍｍ、５ミクロン。LC/MS: 373.40 (M+H).カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、４．６×３０ｍｍ、１０μ。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.45 (2 H, br), 7.06 (2 H, br), 5.37 (1 H, br), 4.67 (1 H, br), 3.59 - 3.72 (1 H, m), 3.02 (1 H, br), 2.73 (2 H, br), 2.34 (2 H, br), 2.04 - 2.18 (1 H, m), 1.97 (2 H, br), 1.71 (1 H, br), 1.31 (1 H, br).

実施例１９９

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．１２分（１００％）。カラム＝ＹＭＣＯＤＳ−ＡＱ、４．６×５０ｍｍ、３ミクロン。ＨＰＬＣ：保持時間＝分（１００％）。カラム＝ＸＴＥＲＲＡ（登録商標）ＭＳＣ−１８、４．６×５０ｍｍ、５ミクロン。LC/MS: 742.41 (M+H).カラム＝Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、４．６×３０ｍｍ、１０μ。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.08 (1 H, s), 8.72 (1 H, t, J=5.80 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.36 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.01 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.50 (1 H, dt, J=15.34, 3.78 Hz), 4.49 - 4.60 (2 H, m), 3.49 (1 H, t, J=14.04 Hz), 3.29 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.64 (1 H, q, J=5.90 Hz), 2.53 - 2.61 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.27 - 2.38 (1 H, m), 1.78 - 1.92 (3 H, m), 1.60 (1 H, t, J=14.04 Hz). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.22, 163.72, 163.29, 161.86, 161.33, 159.54, 152.06, 146.81, 133.74, 133.71, 129.95, 129.89, 123.78, 115.57, 115.40, 66.66, 44.27, 42.49, 40.02, 38.16, 37.19, 36.36, 35.21, 32., 30.24.

実施例２００

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，１１−［［１，２−ジオキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ：オフホワイト色の結晶性固形物（２７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 11.99 (1 H, s), 9.47 (1 H, s), 8.31 (1 H, t, J=5.80 Hz), 7.39 (2 H, dd, J=8.39, 5.34 Hz), 7.01 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.50 (1 H, ddd, J=15.41, 3.51, 3.36 Hz), 4.51 - 4.64 (2 H, m), 3.83 - 3.99 (2 H, m), 3.34 - 3.56 (3 H, m), 2.61 - 2.76 (3 H, m), 2.37 - 2.48 (1 H, m), 2.26 - 2.37 (1 H, m), 1.78 - 1.99 (5 H, m), 1.55 - 1.70 (3 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCDl3) δ ppm 167.97, 163.37, 161.42, 160.33, 159.82, 159.48, 152.62, 146.87, 133.38, 133.35, 130.05, 129.99, 123.34, 115.67, 115.50, 66.07, 48.55, 47.92, 43.08, 42.63, 40.24, 37.53, 34.18, 32.57, 30.31, 26.85, 23.50. LC/MS (M+H) = 498.46. HPLC純度＞97％.

実施例２０１

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，１１−［［１，２−ジオキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。白色の結晶性固形物（３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 12.08 (1 H, brs), 8.81 (1 H, t, J=5.95 Hz), 8.25 (1 H, s), 7.36 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 6.96 - 7.03 (2 H, m), 5.50 (1 H, dt, J=15.56, 3.66 Hz), 4.49 - 4.59 (2 H, m), 3.62 (2 H, q, J=7.32 Hz), 3.44 - 3.52 (1 H, m), 3.23 - 3.37 (2 H, m), 2.64 (1 H, q, J=5.60 Hz), 2.52 - 2.61 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.26 - 2.39 (1 H, m), 1.79 - 1.93 (3 H, m), 1.60 (1 H, t, J=13.73 Hz), 1.25 (3 H, t, J=6.87 Hz), 1.13 (2 H, t, J=7.17 Hz).¹³C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 168.25, 163.38, 163.27, 162.03, 161.33, 159.56, 152.08, 146.81, 133.76, 133.73, 129.91, 129.84, 123.82, 115.58, 115.41, 66.62, 44.27, 43.19, 42.50, 41.48, 40.01, 37.18, 35.22, 32.55, 30.25, 14.73, 12.48. LC/MS (M+H) = 500.15. HPLC純度＞97％.

実施例２０２

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，１１−［［２−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。オフホワイト色の結晶性固形物（２１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.04 (1 H, s), 9.97 (1 H, s), 7.91 (1 H, t, J=5.65 Hz), 7.39 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.00 - 7.06 (2 H, m), 5.52 (1 H, dt, J=15.34, 3.62 Hz), 4.92 (2 H, t, J=11.75 Hz), 4.60 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.37 (2 H, td, J=11.75, 3.66 Hz), 3.49 (1 H, t, J=13.89 Hz), 2.84 (1 H, td, J=6.49, 5.34 Hz), 2.64 - 2.73 (2 H, m), 2.42 - 2.53 (1 H, m), 2.22 (1 H, ddd, J=15.18, 9.00, 8.77 Hz), 1.79 - 1.94 (2 H, m), 1.62 (1 H, t, J=14.19 Hz), 1.57 (1 H, brs). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 167.72, 163.47, 161.52, 159.53, 159.32, 156.88, 152.48, 147.16, 133.01, 132.99, 130.14, 130.07, 122.89, 117.77, 115.83, 115.65, 115.60, 65.88, 65.64, 65.48, 65.41, 61.56, 61.32, 61.08, 42.88, 42.29, 40.42, 37.80, 33.58, 32.49, 30.32. LC/MS (M+H) = 520.2. HPLC純度＞97％.

実施例２０３

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。オフホワイト色の結晶性固形物（２３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.11 (1 H, brs), 8.64 - 8.84 (1 H, m), 8.33 (1 H, s), 7.35 (2 H, ddd, J=8.62, 5.42, 3.05 Hz), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 5.50 (1 H, dt, J=15.56, 3.66 Hz), 5.29 (1 H, s), 4.82 - 4.98 (1 H, m), 4.48 - 4.60 (2 H, m), 4.06 - 4.18 (1 H, m), 3.77 - 3.91 (1 H, m), 3.65 - 3.75 (1 H, m), 3.49 (1 H, td, J=14.19, 6.41 Hz), 3.30 - 3.44 (1 H, m), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 2.48 - 2.59 (2 H, m), 2.38 - 2.48 (1 H, m), 2.25 - 2.38 (1 H, m), 1.79 - 1.99 (6 H, m), 1.60 - 1.67 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.26, 168.18, 163.28, 162.59, 162.33, 162.03, 161.43, 161.33, 159.53, 159.51, 152.01, 151.96, 146.90, 146.86, 133.77, 133.74, 133.62, 133.60, 130.00, 129.97, 129.93, 129.90, 123.82, 123.68, 115.62, 115.58, 115.45, 115.41, 87.71, 86.35, 66.74, 66.67, 53.53, 44.47, 44.05, 42.60, 42.53, 42.09, 40.13, 39.99, 39.03, 38.99, 38.84, 38.81, 37.38, 37.03, 35.27, 35.22, 32.55, 32.52, 32.02, 31.86, 31.83, 31.66, 30.92, 30.81, 30.75, 30.65, 30.33, 30.17. LC/MS (M+H) = 530.57. HPLC純度＞97％.

実施例２０４

エタンジアミド，Ｎ−エチル−Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−。白色の結晶性固形物（１１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.09 (1 H, s), 8.71 - 8.84 (1 H, m), 8.09 - 8.37 (1 H, m), 7.33 - 7.39 (2 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 5.50 (1 H, dd, J=15.56, 3.36 Hz), 4.49 - 4.59 (2 H, m), 3.56 - 3.71 (1 H, m), 3.48 (1 H, t, J=14.34 Hz), 3.35 (1 H, q, J=7.32 Hz), 2.84 - 3.27 (3 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.40 - 2.59 (3 H, m), 2.25 - 2.38 (1 H, m), 1.77 - 1.92 (3 H, m), 1.58 - 1.65 (1 H, m), 1.09 - 1.27 (3 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.25, 168.20, 163.82, 163.30, 163.27, 163.08, 162.04, 161.80, 161.35, 161.32, 159.55, 152.12, 152.00, 146.81, 133.81, 133.67, 130.00 129.93, 129.87, 129.81, 123.84, 123.75, 115.57, 115.41, 66.72, 66.55, 45.59, 44.40, 44.12, 43.93, 42.57, 42.44, 40.06, 40.00, 37.24, 37.15, 35.59, 35.33, 35.07, 33.60, 32.55, 30.27, 30.24, 14.06, 11.74. LC/MS (M+H) = 486.25. HPLC純度＞97％.

実施例２０５

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチル−。白色の結晶性固形物（１２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.09 (1 H, brs), 8.71 - 8.77 (1 H, m), 8.23 - 8.33 (1 H, m), 7.32 - 7.40 (2 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 5.45 - 5.54 (1 H, m), 4.50 - 4.59 (2 H, m), 3.90 (1 H, ddd, J=14.65, 6.87, 4.43 Hz), 3.73 - 3.79 (1 H, m), 3.55 - 3.62 (1 H, m), 3.43 - 3.55 (3 H, m), 3.33 (2 H, s), 3.32 - 3.33 (1 H, m), 2.95 (2 H, s), 2.59 - 2.67 (1 H, m), 2.52 - 2.59 (1 H, m), 2.42 - 2.51 (2 H, m), 2.26 - 2.38 (1 H, m), 1.78 - 1.92 (3 H, m), 1.58 - 1.65 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.22, 168.20, 164.30, 163.72, 163.33, 163.30, 161.75, 161.65, 161.34, 159.55, 152.09, 152.02, 146.85, 146.81, 133.76, 133.73, 129.97, 129.94, 129.91, 129.87, 123.80, 123.74, 115.59, 115.42, 71.39, 70.03, 66.59, 66.57, 59.06, 59.01, 50.27, 48.92, 44.26, 44.14, 42.52, 42.50, 40.06, 40.02, 37.67, 37.24, 37.20, 35.42, 35.21, 35.11, 32.54, 30.28, 30.24. LC/MS (M+H) = 516.31. HPLC純度＞97％.

実施例２０６

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−。オフホワイト色の結晶性固形物（９％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.12 (1 H, brs), 8.83 - 9.07 (1 H, m), 7.62 - 8.12 (1 H, m), 7.31 - 7.40 (2 H, m), 6.95 - 7.03 (2 H, m), 5.45 - 5.54 (1 H, m), 4.55 - 4.65 (1 H, m), 4.54 (2 H, d, J=6.41 Hz), 3.42 - 3.53 (2 H, m), 2.69 - 3.08 (3 H, m), 2.61 - 2.68 (1 H, m), 2.40 - 2.60 (3 H, m), 2.24 - 2.40 (1 H, m), 1.78 - 1.94 (2 H, m), 1.58 - 1.66 (1 H, m), 1.10 - 1.25 (6 H, m). LC/MS (M+H) = 500.5. HPLC純度＞97％.

実施例２０７

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｓ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。薄ピンク色の結晶性固形物（１８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)) δ ppm 11.97 - 12.04 (1 H, m), 9.55 - 9.90 (1 H, m), 8.11 - 8.23 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.03 (2 H, td, J=8.70, 2.44 Hz), 5.51 (1 H, dt, J=15.56, 3.66 Hz), 5.17 - 5.38 (1 H, m), 4.52 - 4.66 (2 H, m), 4.30 - 4.51 (1 H, m), 3.89 - 4.03 (1 H, m), 3.72 - 3.89 (1 H, m), 3.43 - 3.68 (2 H, m), 2.72 - 2.85 (1 H, m), 2.63 - 2.72 (2 H, m), 2.39 - 2.52 (1 H, m), 2.22 - 2.39 (2 H, m), 1.93 - 2.14 (1 H, m), 1.79 - 1.93 (2 H, m), 1.59 - 1.67 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 516.19. HPLC純度＞97％.

実施例２０８

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。薄紫色の結晶性固形物（１３％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.01 (1 H, brs), 9.55 - 9.89 (1 H, m), 8.11 - 8.24 (1 H, m), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 6.97 - 7.06 (2 H, m), 5.52 (1 H, ddd, J=15.41, 3.51, 3.36 Hz), 5.17 - 5.38 (1 H, m), 4.52 - 4.66 (2 H, m), 4.31 - 4.51 (1 H, m), 3.89 - 4.04 (1 H, m), 3.73 - 3.89 (1 H, m), 3.41 - 3.69 (2 H, m), 2.62 - 2.87 (3 H, m), 2.39 - 2.52 (1 H, m), 2.22 - 2.40 (2 H, m), 1.93 - 2.14 (1 H, m), 1.78 - 1.93 (2 H, m), 1.58 - 1.67 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 516.53. HPLC純度＞97％.

実施例２０９

エタンジアミド，Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル。薄紫色の結晶性固形物（３１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.06 (1 H, brs), 8.41 - 8.75 (2 H, m), 7.29 - 7.43 (2 H, m), 6.95 - 7.07 (2 H, m), 5.49 (1 H, brs), 4.43 - 4.74 (3 H, m), 3.88 - 4.16 (1 H, m), 3.87 - 4.16 (1 H, m), 3.42 - 3.77 (1 H, m), 3.35 - 3.41 (1 H, m), 2.96 - 3.04 (2 H, m), 2.27 - 2.71 (4 H, m), 1.71 - 1.96 (2 H, m), 1.58 (4 H, brs). LC/MS (M+H) = 504.18. HPLC純度＞97％.

実施例２１０

酢酸，［［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］アミノ］オキソ−，メチルエステル。薄紫色の固形物（５８％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.07 (1 H, s), 9.66 (1 H, s), 7.69 (1 H, t, J=5.80 Hz), 7.37 - 7.41 (2 H, m), 7.02 - 7.08 (2 H, m), 5.53 (1 H, dt, J=15.49, 3.85 Hz), 4.61 (2 H, d, J=6.10 Hz), 3.83 (3 H, s), 3.47 - 3.55 (1 H, m), 2.90 (1 H, ddd, J=12.89, 6.79, 1.68 Hz), 2.66 - 2.75 (2 H, m), 2.48 - 2.59 (1 H, m), 2.22 (1 H, ddd, J=15.11, 9.00, 8.85 Hz), 1.86 - 1.95 (1 H, m), 1.77 - 1.85 (1 H, m), 1.49 - 1.56 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 458.88. HPLC純度＞87％.

実施例２１１

エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−。白色の結晶性固形物（４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.35 - 12.54 (1 H, m), 9.72 - 9.91 (1 H, m), 7.33 - 7.41 (2 H, m), 6.91 - 7.00 (2 H, m), 5.46 (1 H, dt, J=15.03, 3.78 Hz), 4.44 - 4.64 (2 H, m), 3.46 (1 H, t, J=13.58 Hz), 3.01 - 3.06 (3 H, m), 2.98 - 3.01 (3 H, m), 2.94 - 2.98 (3 H, m), 2.59 - 2.67 (1 H, m), 2.42 - 2.53 (1 H, m), 2.29 (1 H, dd, J=11.60, 6.71 Hz), 2.08 - 2.20 (1 H, m), 1.78 - 1.90 (3 H, m), 1.57 - 1.63 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 486.48. HPLC純度＞97％.

実施例２１２から２１６は、スキームＸＸＩＸに従って合成することができる。

実施例２１２

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。白色の結晶性固形物（４６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.11 (1 H, s), 8.71 (1 H, t, J=5.95 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.13 - 7.21 (2 H, m), 6.94 (1 H, t, J=8.85 Hz), 5.50 (1 H, dt, J=15.26, 3.66 Hz), 4.50 (2 H, d, J=6.10 Hz), 3.48 (1 H, t, J=13.89 Hz), 3.28 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.64 (1 H, q, J=5.29 Hz), 2.50 - 2.60 (1 H, m), 2.42 - 2.50 (2 H, m), 2.27 - 2.39 (1 H, m), 2.25 (3 H, s), 1.78 - 1.93 (3 H, m), 1.57 (1 H, brs). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.16, 163.66, 161.81, 161.78, 159.86, 159.57, 152.03, 146.81, 133.39, 133.36, 131.34, 131.30, 127.11, 127.05, 125.07, 124.94, 123.82, 115.18, 115.00, 66.65, 44.23, 42.50, 40.04, 38.19, 37.20, 36.40, 35.17, 32.53, 30.26, 14.66, 14.64. LC/MS (M+H) = 486.28. HPLC純度＞97％.

実施例２１３

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。オフホワイト色の結晶性固形物（６２％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.97 (1 H, s), 8.86 (1 H, t, J=5.95 Hz), 8.09 (1 H, s), 7.44 (1 H, dd, J=7.02, 2.14 Hz), 7.26 - 7.29 (1 H, m), 7.09 (1 H, t, J=8.70 Hz), 5.50 (1 H, dt, J=15.56, 3.81 Hz), 4.45 - 4.56 (2 H, m), 3.44 - 3.54 (1 H, m), 3.28 (3 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.64 (1 H, q, J=5.59 Hz), 2.48 - 2.60 (2 H, m), 2.40 - 2.47 (1 H, m), 2.26 - 2.37 (1 H, m), 1.81 - 1.94 (3 H, m), 1.59 - 1.66 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.28, 163.88, 161.88, 159.46, 158.62, 156.64, 152.13, 146.85, 135.14, 135.11, 130.52, 128.15, 128.09, 123.68, 121.13, 120.99, 116.77, 116.60, 66.71, 44.32, 42.09, 40.03, 38.14, 37.19, 36.34, 35.23, 32.55, 30.23. LC/MS (M+H) = 506.19. HPLC純度＞97％.

実施例２１４

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル。淡黄色の結晶性固形物（６１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.98 (1 H, s), 8.82 (1 H, t, J=5.34 Hz), 8.15 (1 H, s), 7.21 - 7.29 (1 H, m), 7.05 - 7.16 (2 H, m), 5.45 - 5.55 (1 H, m), 4.46 - 4.57 (2 H, m), 3.49 (1 H, t, J=14.34 Hz), 3.29 (3 H, s), 2.95 (3 H, s), 2.61 - 2.69 (1 H, m), 2.42 - 2.61 (3 H, m), 2.26 - 2.39 (1 H, m), 1.79 - 1.94 (3 H, m), 1.60 - 1.67 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.28, 163.88, 161.92, 159.50, 152.11, 151.44, 151.34, 150.93, 150.83, 149.46, 149.36, 148.96, 148.86, 146.84, 135.02, 134.98, 134.95, 124.33, 124.30, 124.28, 124.25, 123.69, 117.43, 117.40, 117.29, 117.26, 66.69, 44.32, 42.23, 40.04, 38.18, 37.17, 36.31, 35.24, 32.52, 30.24. LC/MS (M+H) = 490.26. HPLC純度＞95％.

実施例２１５

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。オフホワイト色の結晶性固形物（５４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.84 - 11.90 (1 H, m), 9.49 - 9.90 (1 H, m), 8.17 - 8.31 (1 H, m), 7.46 - 7.54 (1 H, m), 7.27 - 7.33 (1 H, m), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 5.51 (1 H, dt, J=15.49, 3.70 Hz), 5.18 - 5.39 (1 H, m), 4.48 - 4.65 (2 H, m), 4.30 - 4.48 (1 H, m), 3.56 - 4.05 (3 H, m), 3.46 - 3.55 (1 H, m), 2.64 - 2.86 (3 H, m), 2.39 - 2.52 (1 H, m), 2.23 - 2.40 (2 H, m), 1.79 - 1.94 (3 H, m), 1.60 - 1.67 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 550.23. HPLC純度＞95％.

実施例２１６

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。白色の結晶性固形物（４４％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.02 - 12.07 (1 H, m), 9.54 - 9.89 (1 H, m), 8.09 - 8.22 (1 H, m), 7.18 - 7.24 (2 H, m), 6.91 - 6.99 (1 H, m), 5.51 (1 H, dt, J=15.49, 3.70 Hz), 5.17 - 5.38 (1 H, m), 4.48 - 4.62 (2 H, m), 4.31 - 4.48 (1 H, m), 3.54 - 4.03 (3 H, m), 3.46 - 3.54 (1 H, m), 2.63 - 2.85 (3 H, m), 2.39 - 2.50 (1 H, m), 2.27 - 2.36 (1 H, m), 2.26 (3 H, s), 1.79 - 1.92 (3 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 486.15. HPLC純度＞97％.

実施例２１７および２１８は、スキームＸＸＸに従って合成することができる。

実施例２１７

ベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−８，１１−メタノピリミド［２，１−ｄ］［１，５］オキサゾシン−１１（１０Ｈ）−イル）カルバメート。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のエチル１１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８，１０，１１−テトラヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−８，１１−メタノピリミド［２，１−ｄ］［１，５］オキサゾシン−２−カルボキシレート（０．０７０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（０．１２５ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４１８ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の混合液を、７時間還流加熱した。反応液を冷却し、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（０．０４０５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、４９％）をオフホワイト色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.99 (0.6 H, brs), 11.92 (0.4 H, brs), 7.82 (0.4 H, t, J = 5.8 Hz), 7.58 (0.6 H, t, J = 5.8 Hz), 7.32 - 7.39 (3 H, m), 7.17 - 7.28 (2 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 7.01 - 7.06 (1 H, m), 6.91 - 6.99 (2 H, m), 5.60 (0.6 H, s), 5.41 - 5.51 (1 H, m), 5.10 (0.4 H, s), 5.02 (0.6 H, d, J = 12.5 Hz), 4.89 (1 H, d, J_AB = 12.4 Hz.), 4.79 (0.6 H, d, J = 10.7 Hz), 4.69 - 4.75 (2 H, m), 4.60 (0.4 H, d, J = 10.4 Hz), 4.37 - 4.49 (2.8 H, m), 4.12 (0.6 H, dd, J = 18.8, 6.0 Hz), 3.70 (0.6 H, t, J = 13.7 Hz), 3.63 (0.4 H, t, J = 13.7 Hz), 2.47 - 2.60 (1 H, m), 2.13 - 2.21 (1 H, m.), 1.97 - 2.05 (1 H, m). LCMS (M+H) C₂₆H₂₆FN₄O₆として計算;計算値: 509.18; 実測値: 509.14.

実施例２１８

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−８，１１−メタノピリミド［２，１−ｄ］［１，５］オキサゾシン−１１（１０Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，８−ジヒドロ−４Ｈ，６Ｈ−８，１１−メタノピリミド［２，１−ｄ］［１，５］オキサゾシン−１１（１０Ｈ）−イル）カルバメート（０．０３９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ水溶液（１Ｎ）（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２で５分間スパージした。フラスコを排気し、１ａｔｍのＨ_２と入れ替え、その後反応液を５時間撹拌した。混合液を濾過し、濃縮し、アミン塩酸塩（３３ｍｇ）を白色の固形物として得て、それを次の工程で精製せずに使用した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中のこの化合物の撹拌した混合液に、２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（０．０２７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１３４ｍＬ、０．７６７ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（０．０８７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１８時間後、反応混合液を、分取ＨＰＬＣによって精製し、メタノール／Ｈ_２Ｏからの結晶化後、表題化合物（０．０２１４ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、５９％収率）をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.23 (1 H, s), 9.06 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 7.43 (1 H, s), 7.33 (2 H, dd, J = 8.4, 5.3 Hz), 6.97 - 7.03 (2 H, t, J = 8.7 Hz), 5.48 (1 H, td, J = 15.6, 3.7 Hz), 4.88 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 4.72 (1 H, t, J = 6.7 Hz), 4.51 (2 H, qd, J = 14.7, 6.4 Hz), 4.42 (1 H, d, J = 10.7 Hz), 3.69 (1 H, td, J = 13.3, 1.2 Hz), 3.17 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 2.59 (1 H, dd, J = 11.9, 7.6 Hz), 2.15 - 2.22 (1 H, m), 2.09 (1 H, d, J = 12.2 Hz), 1.60 (1 H, td, J = 13.9, 3.4 Hz). LCMS (M+H) C₂₂H₂₅FN₅O₆として計算;計算値: 474.18; 実測値: 474.10.

実施例２１９から２２２は、スキームＸＸＸＩに従って合成することができる。

実施例２１９

ベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）カルバメート。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル１０−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルアミン（０．２００ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合液を、９０℃で２０時間加熱した。反応混合液を冷却し、濃縮し、Ｃ−１８カラム（１０％〜７０％メタノール／水）を使用した分取逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、６２％収率）を黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.29-7.38 (m, 4H), 7.11-7.18 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 4H), 5.48 (s, 1H), 4.93-4.98 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.55-4.65 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.28-2.33 (m, 1H), 1.77-1.82 (m, 1H), 1.46-1.52 (m, 1H). LCMS (M+H) = 509.32.

実施例２２０

１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。メタノール（３ｍＬ）中のベンジル（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の混合液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１ａｔｍのＨ_２下で１８時間撹拌した。次いで、混合液物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、表題化合物（７０ｍｇ、８６％収率）を淡黄色の固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.84 (brs, 1H), 7.29 (dd, 2H, J = 8.09および5.34 Hz), 7.02 (t, 2H, J = 8.55 Hz), 4.56 (d, 2H, J = 6.1 Hz), 4.43-4.50 (m, 2H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.87 (d,1H, J = 10.99 Hz), 2.28-2.32 (m, 2H), 1.98-2.09 (m, 3H), 1.55-1.61 (m, 1H). LCMS (M+H) = 375.2.

実施例２２１

１０−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド。１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０５６ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０５ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、このように得られた残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノール（０．５ｍＬ）中のジメチルアミン（２Ｍ）で処理した。このように得られた反応混合液を６０℃で２時間撹拌し、冷却し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（９ｍｇ、２７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 11.92 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.59-4.65 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 3H), 4.30 (d, 1H, J = 11.9 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 16.17 Hz), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.30-2.36 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.50-1.55 (m, 1H). LCMS (M+H) = 417.25. HPLC純度＞95％.

実施例２２２

Ｎ’−（２−（（４−フルオロベンジル）カルバモイル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミド。撹拌した１０−アミノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−７，１０−（エポキシメタノ）ピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ酢酸（３２．８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピル−エチルアミン（０．１７５ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（４．５７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１０７ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を加え、このように得られた混合液を室温で３時間撹拌した。ワークアップ後、粗製物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た（３５ｍｇ、４０％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 12.11 (s, 1H), 8.73 (brs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (dd, 2H, J = 8.39および5.34 Hz), 6.98-7.03 (m, 2H), 4.62-4.70 (m, 2H), 4.53 (d, 2H, J = 6.71 Hz), 4.49-4.52 (m, 1H), 4.29 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 16.79 Hz), 3.21 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.53-1.58 (m, 1H). LCMS (M+H) = 474.24. HPLC純度＞95％.

実施例２２３および２２４は、スキームＸＸＸＩＩに従って合成することができる。

実施例２２３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［２−（ベンゾイルオキシ）エトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５−ベンゾイルオキシ−１−（２−ベンゾイルオキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル（３３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（６０．４ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）の混合液を、１００℃でＮ_２下にて２時間撹拌した。混合液を減圧濃縮し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ−ＨＣｌ、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、５４ｍｇの琥珀色の油状物を得て、それを３４−３８−４２−５０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸）で溶出するＣ−１８逆相シリカゲルによって精製し、９５％ＥｔＯＨからの結晶化の後、表題化合物（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、５１％収率）を薄ピンク色の結晶性粉末として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．９７分（領域パーセント＝１００％）；LCMS: m/z 522 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.60-1.72 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.05 (4H, t, J=7.5 Hz), 2.45 (1H, brs), 3.81 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.08 (2H, d, J=3.7 Hz), 4.38 (2H, t, J=5.8 Hz), 4.49 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.97 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.26 (2H, dd, J=8.6, 5.5 Hz), 7.43 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.98 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.24 (H, t, J=5.8 Hz), 11.99 (1H, s); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 23.3, 27.7, 30.9, 42.5, 53.8, 60.7, 64.0, 77.3, 115.7, 124.9, 128.6, 129.6, 129.7, 130.1, 133.3, 133.5, 146.6, 153.0, 160.0, 162.4, 166.7, 168.6.C₂₈N₂₈FN₃O₆として計算;計算値: C64.48, H5.41, N8.05; 実測値: C64.45, H5.44, N7.92.

実施例２２４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−オキソ−。メタノール（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５００ｍＬ）の混合液中の７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［２−（ベンゾイルオキシ）エトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の０．５Ｍのナトリウムメトキシド（０．０９２ｍＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合液をＮ_２下で１５分間置いた。混合液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、薄ピンク色の固形物を得て、それを９５％ＥｔＯＨでトリチュレートし、表題化合物（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、Ｙ６３％収率）を薄ピンク色の結晶性粉末として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．０１分（領域パーセント＝１００％）；LCMS: m/z 418 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.66-1.71 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.04 (4H, t, J=7.8 Hz), 2.45 (1H, ブロード.s), 2.83 (1H, br), 3.69 (4H, s), 4.09 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.50 (2H, d, J=6.1 Hz), 7.00 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.33 (2H, dd, J=8.4, 5.3 Hz), 9.35 (H, t, J=5.2 Hz), 12.28 (1H, s); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 23.3, 27.7, 30.9, 42.4, 53.8, 61.8, 62.9, 76.5, 115.5, 125.2, 129.9, 134.0, 146.8, 152.1, 160.1, 162.3, 168.8.

実施例２２５から２２８は、スキームＸＸＸＩＩＩに従って合成することができる。

実施例２２５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−（２−メトキシエトキシ）−４−オキソ−。５−ベンジルオキシ−１−（２−メトキシ−エトキシ）−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸メチルエステル（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）溶液を、３時間室温で維持した。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、薄ピンク色の膜状物質を得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．３５分（領域パーセント＝１００％）；LCMS: m/z 339 (M+H). ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.74 (2H, ブロード.s), 1.97 (2H, ブロード.s), 2.15 (4H, ブロード.s), 2.50 (1H, ブロード.s), 3.46 (3H, s), 3.69 (2H, ブロード.s), 3.73 (2H, ブロード.s), 4.01 (3H, s), 4.17 (2H, ブロード.s). ＤＭＦ（１ｍＬ）中のこの化合物および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合液を、油浴中１００℃でＮ_２下にて５時間加熱した。混合液を濃縮し、残渣をＣ−１８逆相カラム（３０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸））によって精製し、表題化合物（２．８ｍｇ、６．４μｍｏｌ、３６％収率）を膜状物質として得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝２．４１分（領域パーセント＝１００％）；LCMS: m/z 432 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.62-1.76 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 1.98-2.15 (4H, m), 2.45 (1H, d, J=1.2 Hz), 3.25 (3H, s), 3.52 (2H, t, J=3.5 Hz), 3.75 (2H, d, J=3.5 Hz), 4.10 (2H, d, J=3.4 Hz), 4.57 (2H, d, J=6.4 Hz), 7.01 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.28 (2H, dd, J= 7.6, 5.5 Hz), 9.00 (1H, t, J= 5.2 Hz); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 23.3, 27.7, 30.8, 42.4, 53.9, 59.9, 62.6 ,72.9, 76.4, 115.6, 125.2, 129.0, 133.8, 146.5, 152.3, 160.3, 162.2, 169.1.

実施例２２６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。５−ベンジルオキシ−１−ジメチルカルバモイルメトキシ−６−オキソ−３，７−ジアザ−トリシクロ［７．２．２．０２，７］トリデカ−２，４−ジエン−４−カルボン酸エチルエステル（３６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）溶液を、室温で終夜置いた。混合液を減圧濃縮し、琥珀色の膜状物質を得た。ＨＰＬＣ：保持時間＝１．３９分；LCMS: m/z 380 (M+H);¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.44 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.68-1.80 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.15-2.33 (4H, m), 2.53 (1H, ブロード.s), 3.00 (3H, s), 3.01 (3H, s), 4.23 (2H, d, J=3.1 Hz), 4.48-4.56 (4H, m).この膜状物質（４０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）および（４−フルオロフェニル）メタンアミン（９３ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、１００℃（油浴温度）でＮ_２下にて２時間加熱した。混合液を濃縮し、ＤＭＦを除去し、残渣をＣ−１８逆相カラム（２２％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％トリフルオロ酢酸））によって精製し、９５％ＥｔＯＨからの結晶化の後、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、４２％収率）をオフホワイト色の結晶として得た）：ＨＰＬＣ：保持時間＝２．０５分（領域パーセント＝１００％）；LCMS: m/z 459 (M+H); ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.60-1.78 (2H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 2.43 (1H, ブロード.s), 2.87 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.09 (2H, d, J=3.7 Hz), 4.28 (2H, s), 4.56 (2H, d, J=6.4 Hz), 6.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 7.41 (2H, dd, J=8.7, 5.3 Hz), 9.55 (1H, t, J=5.8 Hz), 12.33 (1H, br); ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 23.3, 27.6, 30.7, 35.4, 37.1, 42.2, 53.8, 63.8, 77.5, 115.2, 125.5, 130.1, 134.4, 146.8, 151.7, 160.1, 162.2, 168.8, 169.5. C₂₃H₂₇FN₄O₅として計算;計算値: C 60.25, H 5.93, N 12.22; 実測値C 60.08, H 5.80, N 12.13.

実施例２２７から２３３は、スキームＸＸＸＩＶに従って合成することができる。

実施例２２７

Ｎ−（４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。３−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−（４，４，５−トリメチル−１，１−ジオキシド−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イル）ベンジル）−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド（０．０５４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．７ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、黄色の油状物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ＝１０％メタノール／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ＝９０％メタノール／１０％Ｈ_２Ｏ／０．１％トリフルオロ酢酸；開始％Ｂ＝２０；最終％Ｂ＝１００；グラジエント時間＝２０分；停止時間＝２５分；カラム＝Ｓｕｎｆｉｒｅ、１９×１００ｍｍ、Ｃ１８、５μｍ）によって精製し、表題化合物（トリフルオロ酢酸塩として）を淡黄色の固形物として得た（０．００７５ｇ、１３％収率）。LCMS (M+H) C₂₃H₃₀FN₆O₅Sとして計算;計算値: 521.19; 実測値: 521.25. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.64 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 6.4 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 8.1, 2.2 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.00 - 3.94 (2H, m), 3.79 - 3.76 (2H, m), 3.72 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.03 (1H, brs), 2.73 (3H, s), 2.32 - 2.28 (2H, m), 1.91 - 1.87 (2H, m), 1.46 (6H, s).

実施例２３８

Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。淡黄色の固形物（３．３ｍｇ、１４％収率）。LCMS (M+H) C₁₈H₂₁N₄O₃として計算;計算値: 341.16; 実測値: 341.20. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.39 - 7.33 (5H, m), 7.29 - 7.27 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.00 - 3.94 (4H, m), 3.88 (2H, s), 3.10 - 3.08 (1H, m), 2.38 - 2.34 (2H, m), 2.02 - 1.97 (2H, m).

実施例２２９

Ｎ−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。淡黄色の固形物（２．１ｍｇ、９％収率）。LCMS (M+H) C₁₈H₂₀FN₄O₃として計算;計算値: 359.15; 実測値: 359.20.¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.42 - 7.39 (2H, m), 7.09 - 7.04 (3H, m), 4.59 (2H, s), 3.99 - 3.91 (4H, m), 3.86 (2H, s), 3.09 - 3.07 (1H, m), 2.38 - 2.33 (2H, m), 2.02 - 1.97 (2H, m).

実施例２３０

Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。琥珀色の固形物（２．１ｍｇ、６％収率）。LCMS (M+H) C₂₄H₃₀FN₆O₅として計算;計算値: 501.22; 実測値: 501.33. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 7.54 - 7.51 (1H, m), 7.39 (1H, s), 4.56 (2H, s), 3.98 - 3.84 (8H, m), 3.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.47 - 3.44 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.06 - 3.04 (1H, m), 2.36 - 2.29 (2H, m), 2.00 - 1.94 (2H, m).

実施例２３１

Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。白色の固形物（１．４ｍｇ、２３％収率）。LCMS (M+H) C₂₁H₂₃FN₇O₃として計算;計算値: 440.18; 実測値: 440.23. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 9.02 (1H, brs), 7.75 (1H, s), 7.74 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.43 (1H, td, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.9 Hz, 4.33 (2H, s), 4.02 (4H, t, J = 7.9 Hz), 3.14 (1H, t, J = 4.3 Hz), 2.44 - 2.37 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.07 - 2.02 (2H, m).

実施例２３２

Ｎ−（４−フルオロ−２−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。薄オレンジ色の固形物（２．０ｍｇ、４０％収率）。LCMS (M+H) C₂₂H₂₆FN₆O₄として計算;計算値: 457.20; 実測値: 457.24. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 9.30 (1H, brs), 7.52 (1H, dd, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.8, 2.7 Hz), 7.09 (1H, td, J = 8.3, 2.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.02 - 3.98 (4H, m), 3.92 (2H, s), 3.87 (2H, dd, J = 8.8, 7.0 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.10 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.87 (3H, s), 2.38 - 2.33 (2H, m), 2.04 - 1.98 (2H, m).

実施例２３３

Ｎ−（４−フルオロ−２−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ベンジル）−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−４Ｈ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］［１，３］ジアゼピン−２−カルボキサミド。薄オレンジ色の固形物（５．２ｍｇ、１３％収率）LCMS (M+H) C₂₁H₂₃FN₇O₃として計算;計算値: 440.18; 実測値: 440.10. ¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ: 8.14 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 5.8 Hz), 7.42 - 7.36 (2H, m), 4.41 (2H, s), 4.02 (4H, t, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, m), 3.15 (1H, t, J = 4.3 Hz), 2.44 (3H, s), 2.42 - 2.37 (2H, m), 2.08 - 2.03 (2H, m).

実施例２３４

エタンジアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル］−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.97 (1 H, s), 9.58 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.75 (1 H, s), 6.18 (1 H, d, J=3.05 Hz), 5.99 (1 H, d, J=2.14 Hz), 4.43 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.04 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.26 - 3.47 (3 H, m), 2.94 (3 H, s), 2.88 (3 H, s), 2.42 (1 H, brs), 2.25 - 2.34 (2 H, m), 2.04 (2 H, ddd, J=14.34, 9.16, 5.80 Hz), 1.73 - 1.86 (2 H, m), 1.55 - 1.66 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 458.2.

実施例２３５

エタンジアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）アミノ］カルボニル］−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.32 (1 H, s), 10.96 (1 H, brs), 9.61 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.70 (1 H, s), 7.70 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.30 - 7.39 (2 H, m), 7.07 (1 H, t, J=7.17 Hz), 6.98 (1 H, t, J=7.17 Hz), 4.65 (2 H, d, J=6.10 Hz), 3.99 - 4.07 (2 H, m), 2.88 - 2.94 (6 H, m), 2.39 (1 H, brs), 2.20 - 2.30 (2 H, m), 2.00 (2 H, ddd, J=14.27, 9.08, 5.65 Hz), 1.71 - 1.81 (2 H, m), 1.55 - 1.65 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 493.3.

実施例２３６

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［［１−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.15 (1 H, brs), 9.51 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.74 (1 H, s), 5.98 (1 H, s), 4.36 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.04 (2 H, d, J=3.97 Hz), 2.94 (3 H, s), 2.87 (3 H, s), 2.42 (1 H, brs), 2.34 - 2.39 (3 H, m), 2.23 - 2.31 (2 H, m), 2.07 (2 H, ddd, J=14.19, 9.00, 5.49 Hz), 1.75 - 1.84 (2 H, m), 1.59 - 1.65 (2 H, m), 1.51 - 1.55 (9 H, m). LCMS (M+H)+= 514.3.

実施例２３７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（５−メチル−２−フラニル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.84 (1 H, brs), 8.86 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.37 (1 H, s), 7.24 - 7.30 (2 H, m), 7.11 - 7.19 (2 H, m), 6.93 (1 H, d, J=3.36 Hz), 6.20 (1 H, d, J=2.44 Hz), 4.44 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.04 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.52 - 2.60 (2 H, m), 2.43 (1 H, brs), 2.17 (3 H, s), 2.03 - 2.11 (2 H, m), 1.79 - 1.89 (2 H, m), 1.61 - 1.71 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 481.36.

実施例２３８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（テトラヒドロ−３−フラニル）カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.98 (1 H, brs), 8.92 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.33 - 7.43 (2 H, m), 7.15 - 7.21 (2 H, m), 4.44 - 4.60 (2 H, m), 4.01 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.68 - 3.75 (1 H, m), 3.60 - 3.67 (2 H, m), 3.52 - 3.59 (1 H, m), 2.98 - 3.10 (1 H, m), 2.39 (1 H, brs), 2.30 - 2.38 (2 H, m), 1.94 - 2.06 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.72 - 1.79 (2 H, m), 1.54 - 1.65 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 471.2.

実施例２３９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルカルボニル）アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.82 (1 H, brs), 9.41 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 8.66 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.26 (1 H, d, J=1.83 Hz), 8.20 (1 H, s), 8.09 (1 H, d, J=9.46 Hz), 7.84 (1 H, d, J=9.46 Hz), 7.05 (2 H, dd, J=8.70, 5.65 Hz), 6.86 - 6.91 (2 H, m), 4.36 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.08 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.45 - 2.48 (1 H, m), 2.32 - 2.39 (2 H, m), 2.24 - 2.31 (2 H, m), 1.83 - 1.91 (2 H, m), 1.65 - 1.73 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 517.37.

実施例２４０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［１−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）ｍ。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.82 (1 H, brs), 8.78 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.56 (1 H, s), 7.27 (2 H, dd, J=8.70, 5.65 Hz), 7.10 - 7.17 (2 H, m), 6.41 (1 H, s), 4.44 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.04 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.75 (2 H, ddd, J=14.04, 9.00, 5.65 Hz), 2.42 - 2.45 (1 H, m), 2.41 (3 H, s), 1.92 - 2.02 (2 H, m), 1.81 - 1.91 (2 H, m), 1.62 - 1.71 (2 H, m), 1.48 - 1.53 (9 H, m). LCMS (M+H)+= 537.3.

実施例２４１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.64 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.32 (1 H, s), 7.16 - 7.21 (2 H, m), 7.09 - 7.15 (2 H, m), 6.57 (1 H, s), 4.40 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.05 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.83 (3 H, s), 2.44 (1 H, brs), 2.36 (2 H, ddd, J=14.19, 9.00, 5.80 Hz), 2.15 - 2.23 (2 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.78 - 1.88 (2 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 495.3.

実施例２４２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.75 (1 H, brs), 9.23 (1 H, brs), 8.80 (1 H, t, J=6.10 Hz), 7.79 (1 H, brs), 7.37 (2 H, dd, J=8.70, 5.65 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.55 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.04 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.55 (3 H, s), 2.69 - 2.80 (2 H, m), 2.43 (1 H, brs), 2.38 (3 H, s), 1.81 - 1.96 (4 H, m), 1.64 - 1.74 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 495.3.

実施例２４３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.64 (1 H, brs), 8.31 (1 H, brs), 7.99 (1 H, brs), 7.23 - 7.31 (2 H, m), 6.98 (2 H, t, J=8.24 Hz), 4.50 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.18 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.75 (3 H, s), 2.77 - 2.88 (2 H, m), 2.53 (1 H, brs), 2.41 (3 H, s), 1.97 - 2.09 (4 H, m), 1.69 - 1.79 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 495.3.

実施例２４４

エタンジアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−［［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］カルボニル］−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.70 (1 H, brs), 9.85 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.89 (1 H, s), 8.75 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J=1.53 Hz), 8.18 (1 H, d, J=1.83 Hz), 7.96 - 8.00 (1 H, m), 7.91 - 7.94 (1 H, m), 4.65 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.05 (3 H, d, J=3.97 Hz), 2.95 (3 H, s), 2.82 (3 H, s), 2.43 (1 H, brs), 2.25 - 2.34 (2 H, m), 2.00 - 2.09 (2 H, m), 1.75 - 1.85 (2 H, m), 1.57 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 494.3.

実施例２４５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.77 (1 H, brs), 8.69 (1 H, s), 8.47 (1 H, t, J=6.56 Hz), 7.73 (1 H, d, J=2.14 Hz), 7.28 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.10 - 7.21 (2 H, m), 6.56 (1 H, d, J=2.14 Hz), 4.53 (2 H, d, J=6.71 Hz), 4.06 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.67 (3 H, s), 2.66 (2 H, ddd, J=14.19, 9.16, 5.65 Hz), 2.41 - 2.47 (1 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.79 - 1.92 (2 H, m), 1.62 - 1.74 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 481.28.

実施例２４６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.62 (1 H, brs), 8.56 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.08 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.80 (1 H, s), 7.09 - 7.19 (4 H, m), 4.36 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.04 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.79 (3 H, s), 2.43 (1 H, brs), 2.33 (2 H, ddd, J=14.34, 9.00, 5.95 Hz), 2.20 (2 H, ddd, J=13.96, 7.32, 7.10 Hz), 1.77 - 1.86 (2 H, m), 1.59 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 481.28.

実施例２４７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.72 (1 H, brs), 8.66 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.41 (1 H, s), 7.39 - 7.43 (1 H, m), 7.17 - 7.23 (2 H, m), 7.10 - 7.17 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=2.14 Hz), 4.38 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.05 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.90 (3 H, s), 2.36 - 2.48 (3 H, m), 2.14 - 2.22 (2 H, m), 1.84 (2 H, td, J=14.19, 5.80 Hz), 1.59 - 1.71 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 481.28.

実施例２４８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.65 (1 H, brs), 9.20 (1 H, s), 8.71 (1 H, t, J=6.56 Hz), 8.51 (1 H, s), 7.34 - 7.42 (2 H, m), 7.12 - 7.19 (2 H, m), 4.48 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.10 (3 H, s), 4.05 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.60 - 2.68 (2 H, m), 2.42 - 2.47 (1 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 1.82 - 1.93 (2 H, m), 1.69 (2 H, dd, J=7.32, 6.10 Hz). LCMS (M+H)+= 482.27.

実施例２４９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.12 (1 H, brs), 10.12 (1 H, s), 8.26 - 8.33 (1 H, m), 7.50 - 7.55 (2 H, m), 7.00 - 7.06 (2 H, m), 4.68 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.38 (3 H, s), 4.18 (2 H, d, J=3.97 Hz), 2.95 - 3.04 (2 H, m), 2.50 - 2.56 (1 H, m), 2.03 - 2.12 (2 H, m), 1.87 - 1.97 (2 H, m), 1.74 - 1.84 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 483.3.

実施例２５０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.83 (1 H, s), 9.26 (1 H, s), 8.87 (1 H, t, J=6.26 Hz), 7.32 - 7.38 (2 H, m), 7.13 - 7.20 (2 H, m), 4.47 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.38 (3 H, s), 4.06 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.59 (2 H, td, J=9.38, 4.73 Hz), 2.54 - 2.55 (1 H, m), 2.08 - 2.17 (2 H, m), 1.83 - 1.92 (2 H, m), 1.65 - 1.74 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 483.3.

実施例２５１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−［（３−イソオキサゾリルカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.75 (1 H, s), 9.08 (1 H, d, J=1.53 Hz), 8.96 (1 H, s), 8.80 (1 H, t, J=6.41 Hz), 7.29 - 7.34 (2 H, m), 7.13 - 7.19 (2 H, m), 6.83 (1 H, d, J=1.83 Hz), 4.45 (2 H, d, J=6.71 Hz), 4.05 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.40 - 2.48 (3 H, m), 2.14 - 2.22 (2 H, m), 1.84 (2 H, td, J=14.11, 5.34 Hz), 1.63 - 1.71 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 486.29.

実施例２５２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（２Ｒ）−２−ピロリジニルカルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.95 (1 H, s), 9.16 (1 H, d, J=5.49 Hz), 9.02 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.53 (1 H, s), 7.36 - 7.43 (2 H, m), 7.15 - 7.22 (2 H, m), 4.63 (1 H, dd, J=14.80, 6.87 Hz), 4.43 (1 H, dd, J=14.95, 5.49 Hz), 4.26 - 4.34 (1 H, m), 3.98 - 4.10 (2 H, m), 3.14 - 3.23 (2 H, m), 2.41 - 2.45 (1 H, m), 2.29 - 2.40 (2 H, m), 2.07 - 2.16 (2 H, m), 1.99 - 2.07 (1 H, m), 1.72 - 1.86 (5 H, m), 1.58 - 1.69 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 470.3.

実施例２５３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｒ）−１−アセチル−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.10 (1 H, brs), 9.24 (1 H, s), 7.33 - 7.39 (2 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 4.65 - 4.72 (2 H, m), 4.55 (1 H, dd, J=14.65, 6.10 Hz), 4.23 (1 H, dd, J=15.26, 3.05 Hz), 4.08 (1 H, dd, J=15.26, 1.83 Hz), 3.48 - 3.54 (1 H, m), 3.39 (1 H, td, J=10.07, 7.02 Hz), 2.92 - 3.01 (2 H, m), 2.53 (1 H, dd, J=12.51, 6.41 Hz), 2.44 (1 H, brs), 2.07 - 2.19 (1 H, m), 1.91 - 2.06 (3 H, m), 1.88 (3 H, s), 1.66 - 1.80 (3 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 512.55.

実施例２５４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｒ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 (1 H, s), 8.37 (1 H, t, J=6.41 Hz), 7.37 (2 H, dd, J=8.55, 5.19 Hz), 6.98 - 7.03 (2 H, m), 4.61 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.25 (1 H, dd, J=15.26, 3.05 Hz), 4.13 (1 H, dd, J=8.70, 3.20 Hz), 4.08 (1 H, dd, J=15.41, 1.98 Hz), 3.38 (1 H, ddd, J=10.61, 6.94, 4.12 Hz), 3.22 (1 H, td, J=9.46, 7.02 Hz), 2.96 (1 H, ddd, J=14.04, 9.61, 6.87 Hz), 2.80 - 2.87 (1 H, m), 2.79 (3 H, s), 2.47 (1 H, brs), 2.35 - 2.41 (1 H, m), 1.75 - 2.10 (7 H, m), 1.68 - 1.75 (1 H, m), 1.58 - 1.66 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 548.60.

実施例２５５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.10 (1 H, brs), 9.24 (1 H, s), 7.33 - 7.39 (2 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 4.65 - 4.72 (2 H, m), 4.55 (1 H, dd, J=14.65, 6.10 Hz), 4.23 (1 H, dd, J=15.26, 3.05 Hz), 4.08 (1 H, dd, J=15.26, 1.83 Hz), 3.48 - 3.54 (1 H, m), 3.39 (1 H, td, J=10.07, 7.02 Hz), 2.92 - 3.01 (2 H, m), 2.53 (1 H, dd, J=12.51, 6.41 Hz), 2.44 (1 H, brs), 2.07 - 2.19 (1 H, m), 1.91 - 2.06 (3 H, m), 1.88 (3 H, s), 1.66 - 1.80 (3 H, m), 1.56 - 1.66 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 512.55.

実施例２５６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.65 (1 H, s), 8.37 (1 H, t, J=6.41 Hz), 7.37 (2 H, dd, J=8.55, 5.19 Hz), 6.98 - 7.03 (2 H, m), 4.61 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.25 (1 H, dd, J=15.26, 3.05 Hz), 4.13 (1 H, dd, J=8.70, 3.20 Hz), 4.08 (1 H, dd, J=15.41, 1.98 Hz), 3.38 (1 H, ddd, J=10.61, 6.94, 4.12 Hz), 3.22 (1 H, td, J=9.46, 7.02 Hz), 2.96 (1 H, ddd, J=14.04, 9.61, 6.87 Hz), 2.80 - 2.87 (1 H, m), 2.79 (3 H, s), 2.47 (1 H, brs), 2.35 - 2.41 (1 H, m), 1.75 - 2.10 (7 H, m), 1.68 - 1.75 (1 H, m), 1.58 - 1.66 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 548.60.

実施例２５７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.86 (1 H, brs), 9.49 (1 H, brs), 8.92 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.76 (1 H, s), 7.38 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.53 - 4.60 (1 H, m), 4.45 (1 H, dd, J=14.80, 5.95 Hz), 4.13 (1 H, q, J=8.14 Hz), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 3.50 (1 H, d, J=3.36 Hz), 3.05 - 3.13 (1 H, m), 2.67 (3 H, s), 2.43 (1 H, brs), 2.28 - 2.38 (1 H, m), 2.10 - 2.26 (4 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (4 H, m), 1.58 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 484.32.

実施例２５８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.86 (1 H, brs), 9.49 (1 H, brs), 8.92 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.76 (1 H, s), 7.38 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.19 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.53 - 4.60 (1 H, m), 4.45 (1 H, dd, J=14.80, 5.95 Hz), 4.13 (1 H, q, J=8.14 Hz), 3.98 - 4.09 (2 H, m), 3.50 (1 H, d, J=3.36 Hz), 3.05 - 3.13 (1 H, m), 2.67 (3 H, s), 2.43 (1 H, brs), 2.28 - 2.38 (1 H, m), 2.10 - 2.26 (4 H, m), 1.89 - 1.99 (1 H, m), 1.70 - 1.85 (4 H, m), 1.58 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 484.32.

実施例２５９

カルバミン酸、［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−，２−メトキシエチルエステル。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.76 (1 H, brs), 7.31 (2 H, d, J=17.70 Hz), 7.04 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.80 Hz), 4.15 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.98 - 4.02 (2 H, m), 3.45 (2 H, brs), 3.34 (3 H, brs), 2.48 (1 H, brs), 2.01 - 2.09 (2 H, m), 1.86 - 1.97 (4 H, m), 1.64 - 1.72 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 475.33.

実施例２６０

カルバミン酸，［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−，２−ヒドロキシエチルエステル。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.72 (1 H, brs), 7.29 - 7.35 (2 H, m), 7.05 (2 H, t, J=8.55 Hz), 4.58 (2 H, d, J=5.19 Hz), 4.16 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.98 - 4.02 (2 H, m), 3.67 (2 H, brs), 2.49 (1 H, brs), 2.03 - 2.09 (4 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 1.64 - 1.73 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 461.29.

実施例２６１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.80 (1 H, brs), 8.73 (1 H, s), 8.61 (1 H, t, J=6.41 Hz), 7.39 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 5.70 (1 H, brs), 4.51 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.02 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.56 - 2.65 (2 H, m), 2.41 (1 H, brs), 1.77 - 1.91 (4 H, m), 1.61 - 1.71 (2 H, m), 1.21 - 1.26 (6 H, m). LCMS (M+H)+ = 459.5.

実施例２６２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.50 (1 H, brs), 9.89 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.68 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.17 - 7.22 (1 H, m), 7.07 - 7.12 (1 H, m), 4.49 - 4.55 (3 H, m), 3.96 - 4.07 (2 H, m), 3.48 - 3.54 (1 H, m), 3.41 - 3.47 (1 H, m), 2.40 - 2.48 (2 H, m), 2.38 (1 H, brs), 2.21 (3 H, s), 2.07 - 2.13 (1 H, m), 1.92 (3 H, s), 1.85 - 1.90 (3 H, m), 1.73 - 1.82 (3 H, m), 1.55 - 1.64 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 526.2.

実施例２６３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.34 (1 H, brs), 8.62 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.43 (1 H, s), 7.25 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.16 - 7.21 (1 H, m), 7.09 (1 H, t, J=9.00 Hz), 4.49 - 4.55 (1 H, m), 4.43 - 4.48 (1 H, m), 4.29 (1 H, t, J=5.95 Hz), 4.09 (1 H, dd, J=15.26, 3.66 Hz), 3.95 (1 H, dd, J=15.11, 2.59 Hz), 3.32 - 3.42 (1 H, m), 3.26 - 3.32 (1 H, m), 3.02 (3 H, s), 2.57 - 2.65 (1 H, m), 2.36 - 2.42 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.00 - 2.06 (2 H, m), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 1.70 - 1.86 (5 H, m), 1.56 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 562.2.

実施例２６４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［［（２Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.04 (1 H, brs), 8.96 - 9.05 (1 H, m), 8.28 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 4.51 - 4.55 (2 H, m), 4.10 (1 H, dd, J=5.49, 2.44 Hz), 4.00 - 4.04 (2 H, m), 3.02 - 3.08 (1 H, m), 2.83 (1 H, dd, J=17.55, 6.26 Hz), 2.63 - 2.72 (1 H, m), 2.35 - 2.43 (2 H, m), 1.97 (2 H, dd, J=13.58, 5.34 Hz), 1.75 - 1.84 (2 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 470.1.

実施例２６５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−アセチル−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.44 (1 H, brs), 9.47 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.37 - 7.43 (2 H, m), 7.14 - 7.20 (2 H, m), 5.09 (1 H, d, J=4.58 Hz), 4.61 - 4.67 (1 H, m), 4.52 - 4.59 (1 H, m), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 3.94 - 3.99 (1 H, m), 3.75-3.72 (1h, m), 3.05 (1 H, td, J=12.97, 2.75 Hz), 2.57 - 2.65 (1 H, m), 2.45 - 2.48 (1 H, m), 2.36 - 2.41 (1 H, m), 1.97 - 2.02 (1 H, m), 1.96 (3 H, s), 1.88 - 1.94 (1 H, m), 1.73 - 1.86 (3 H, m), 1.58 - 1.66 (3 H, m), 1.53 - 1.58 (2 H, m), 1.38 - 1.47 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 526.4.

実施例２６６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−ピペリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.24 (1 H, brs), 8.79 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.30 (1 H, s), 7.36 - 7.41 (2 H, m), 7.15 - 7.20 (2 H, m), 4.68 (1 H, dd, J=14.80, 7.48 Hz), 4.62 (1 H, d, J=4.58 Hz), 4.40 (1 H, dd, J=14.80, 5.34 Hz), 4.13 (1 H, dd, J=15.11, 3.81 Hz), 3.93 (1 H, dd, J=15.11, 2.59 Hz), 3.54 - 3.59 (1 H, m), 3.22 (1 H, td, J=12.82, 2.75 Hz), 2.95 (3 H, s), 2.54 - 2.57 (1 H, m), 2.38 - 2.48 (2 H, m), 1.99 - 2.14 (2 H, m), 1.74 - 1.83 (3 H, m), 1.53 - 1.69 (5 H, m), 1.37 - 1.47 (1 H, m), 1.23 - 1.33 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 562.5.

実施例２６７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−アセチル−２−アゼチジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.66 (1 H, brs), 10.04 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.99 (1 H, s), 7.38 (2 H, dd, J=8.70, 5.65 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 4.80 (1 H, dd, J=9.31, 6.26 Hz), 4.56 - 4.63 (1 H, m), 4.50 - 4.56 (1 H, m), 4.03 - 4.10 (2 H, m), 3.96 - 4.02 (2 H, m), 2.72 - 2.80 (1 H, m), 2.66 - 2.72 (1 H, m), 2.36 - 2.43 (2 H, m), 2.24 - 2.33 (1 H, m), 1.75 - 1.85 (4 H, m), 1.74 (3 H, s), 1.58 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 498.4.

実施例２６８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−アゼチジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.35 (1 H, brs), 8.78 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.51 (1 H, s), 7.38 (2 H, dd, J=8.55, 5.80 Hz), 7.16 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.81 (1 H, dd, J=9.77, 7.63 Hz), 4.57 (1 H, dd, J=14.65, 7.02 Hz), 4.44 (1 H, dd, J=14.80, 5.95 Hz), 4.12 (1 H, dd, J=14.95, 3.66 Hz), 3.97 - 4.02 (1 H, m), 3.91 - 3.97 (1 H, m), 3.67 (1 H, td, J=8.62, 4.73 Hz), 3.21 (3 H, s), 2.75 (1 H, ddd, J=13.20, 9.23, 6.87 Hz), 2.63 (1 H, ddd, J=13.73, 9.31, 4.12 Hz), 2.38 - 2.48 (2 H, m), 2.19 - 2.28 (1 H, m), 1.93 - 2.02 (1 H, m), 1.76 - 1.85 (2 H, m), 1.65 - 1.75 (2 H, m), 1.57 - 1.64 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 534.5.

実施例２６９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１，２−ジオキソエチル］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.29 (1 H, brs), 9.31 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.44 (1 H, s), 7.33 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.15 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.54 - 4.63 (2 H, m), 4.37 (1 H, dd, J=14.65, 6.10 Hz), 4.17 (1 H, dd, J=15.11, 4.12 Hz), 3.86 - 3.92 (1 H, m), 3.33 - 3.42 (2 H, m), 2.84 (3 H, s), 2.79 - 2.82 (3 H, m), 2.36 - 2.41 (1 H, m), 2.13 - 2.33 (3 H, m), 1.99 - 2.07 (1 H, m), 1.92 - 1.99 (1 H, m), 1.82 - 1.93 (3 H, m), 1.70 - 1.82 (2 H, m), 1.53 - 1.66 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 569.2.

実施例２７０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−アセチル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.86 (1 H, brs), 8.60 (1 H, brs), 7.38 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.17 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.56 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.46 - 4.49 (1 H, m), 4.02 (2 H, t, J=3.51 Hz), 3.37 - 3.41 (1 H, m), 3.17 (1 H, d, J=5.19 Hz), 2.47 (2 H, brs), 2.37 - 2.40 (1 H, m), 2.05 (3 H, s), 1.83 - 1.93 (3 H, m), 1.71 - 1.83 (3 H, m), 1.56 - 1.65 (2 H, m), 0.92 - 0.98 (1 H, m), 0.54 (1 H, td, J=4.81, 2.29 Hz). LCMS (M+H)+= 524.2.

実施例２７１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−アセチル−４−メトキシ−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.40 (1 H, brs), 9.71 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.39 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 4.63 (1 H, dd, J=14.80, 6.87 Hz), 4.52 (1 H, dd, J=14.95, 6.10 Hz), 4.37 (1 H, dd, J=9.46, 2.14 Hz), 4.02 - 4.05 (1 H, m), 3.98 - 4.00 (1 H, m), 3.94 - 3.97 (1 H, m), 3.67 (1 H, dd, J=11.14, 4.73 Hz), 3.42 (1 H, d, J=10.99 Hz), 3.17 (3 H, s), 2.35 - 2.42 (3 H, m), 1.96 - 2.03 (1 H, m), 1.71 - 1.90 (5 H, m), 1.55 - 1.62 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 542.1.

実施例２７２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.34 (1 H, s), 8.63 (1 H, t, J=6.56 Hz), 8.48 (1 H, s), 7.39 (2 H, dd, J=8.39, 5.65 Hz), 7.16 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.49 - 4.61 (2 H, m), 4.26 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.02 - 4.08 (1 H, m), 3.97 - 4.02 (1 H, m), 3.95 (1 H, brs), 3.47 (1 H, dd, J=10.99, 3.97 Hz), 3.24 (1 H, d, J=10.68 Hz), 3.08 (3 H, s), 3.06 (3 H, s), 2.74 - 2.83 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.43 - 2.48 (1 H, m), 2.37 (1 H, brs), 2.09 (1 H, ddd, J=13.81, 9.99, 3.97 Hz), 1.70 - 1.83 (4 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 578.1.

実施例２７３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−メトキシ−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.43 (1 H, brs), 9.77 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.61 (1 H, s), 7.35 - 7.41 (2 H, m), 7.16 (2 H, t, J=8.70 Hz), 4.50 - 4.64 (3 H, m), 4.05 - 4.11 (1 H, m), 3.96 - 4.02 (2 H, m), 3.56 - 3.61 (1 H, m), 3.50 - 3.54 (1 H, m), 3.25 (3 H, s), 2.29 - 2.41 (3 H, m), 2.17 - 2.25 (1 H, m), 1.92 - 2.04 (2 H, m), 1.71 - 1.81 (3 H, m), 1.55 - 1.64 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 542.1.

実施例２７４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.34 (1 H, s), 8.63 (1 H, t, J=6.56 Hz), 8.48 (1 H, s), 7.39 (2 H, dd, J=8.39, 5.65 Hz), 7.16 (2 H, t, J=8.85 Hz), 4.49 - 4.61 (2 H, m), 4.26 (1 H, d, J=9.16 Hz), 4.02 - 4.08 (1 H, m), 3.97 - 4.02 (1 H, m), 3.95 (1 H, brs), 3.47 (1 H, dd, J=10.99, 3.97 Hz), 3.24 (1 H, d, J=10.68 Hz), 3.08 (3 H, s), 3.06 (3 H, s), 2.74 - 2.83 (1 H, m), 2.60 - 2.67 (1 H, m), 2.43 - 2.48 (1 H, m), 2.37 (1 H, brs), 2.09 (1 H, ddd, J=13.81, 9.99, 3.97 Hz), 1.70 - 1.83 (4 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 578.1.

実施例２７５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−アセチル−２−アゼチジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.68 (1 H, brs), 10.01 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.98 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.18 (1 H, d, J=5.19 Hz), 7.09 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.80 (1 H, dd, J=8.85, 6.71 Hz), 4.46 - 4.57 (2 H, m), 4.03 - 4.10 (2 H, m), 3.95 - 4.02 (2 H, m), 2.71 - 2.80 (1 H, m), 2.62 - 2.71 (1 H, m), 2.52 - 2.57 (1 H, m), 2.35 - 2.42 (2 H, m), 2.24 - 2.33 (1 H, m), 2.22 (3 H, s), 1.75 - 1.84 (3 H, m), 1.74 (3 H, s), 1.58 - 1.66 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 512.1.

実施例２７６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−２−アゼチジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.37 (1 H, brs), 8.76 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.50 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.16 - 7.20 (1 H, m), 7.08 (1 H, t, J=9.00 Hz), 4.78 - 4.83 (1 H, m), 4.53 (1 H, dd, J=14.65, 7.02 Hz), 4.40 (1 H, dd, J=14.50, 5.95 Hz), 4.12 (1 H, dd, J=15.11, 4.12 Hz), 3.90 - 4.02 (2 H, m), 3.64 - 3.70 (1 H, m), 3.21 (3 H, s), 2.70 - 2.78 (1 H, m), 2.58 - 2.66 (1 H, m), 2.53 - 2.58 (1 H, m), 2.38 - 2.48 (2 H, m), 2.23 - 2.28 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 1.93 - 2.02 (1 H, m), 1.76 - 1.86 (2 H, m), 1.65 - 1.76 (1 H, m), 1.57 - 1.64 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 548.1.

実施例２７７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アセチルアミノ）−２−エテニルシクロプロピル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.60 (1 H, brs), 9.98 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.95 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 7.41 (2 H, dd, J=8.24, 5.80 Hz), 7.13 - 7.21 (2 H, m), 5.39 - 5.50 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J=17.09 Hz), 4.98 (1 H, d, J=10.68 Hz), 4.55 - 4.59 (2 H, m), 4.17 (1 H, dd, J=15.11, 4.73 Hz), 3.85 (1 H, d, J=14.65 Hz), 2.61 - 2.71 (1 H, m), 2.47 (1H, m), 2.37 (1 H, brs), 1.89 - 2.04 (2 H, m), 1.71 - 1.82 (4 H, m), 1.60 - 1.69 (2 H, m), 1.51 - 1.60 (2 H, m), 1.48 (1 H, dd, J=7.02, 5.49 Hz), 1.09 (1 H, dd, J=9.46, 5.19 Hz). LCMS (M+H)+= 524.1.

実施例２７８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−エテニル−１−［（メチルスルホニル）アミノ］シクロプロピル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.45 (1 H, brs), 8.78 - 8.83 (1 H, m), 8.65 (1 H, s), 8.51 (1 H, s), 7.41 (2 H, dd, J=8.09, 5.95 Hz), 7.16 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.58 - 5.68 (1 H, m), 5.24 (1 H, d, J=17.70 Hz), 5.03 (1 H, d, J=10.68 Hz), 4.48 - 4.51 (2 H, m), 4.08 - 4.14 (1 H, m), 3.95 (1 H, brs), 3.00 (3 H, s), 2.78 (1 H, brs), 2.57 - 2.65 (1 H, m), 2.35 - 2.42 (1 H, m), 2.14 - 2.23 (1 H, m), 1.75 - 1.85 (3 H, m), 1.65 - 1.75 (3 H, m), 1.61 (2 H, dd, J=9.61, 5.04 Hz). LCMS (M+H)+= 524.1.

実施例２７９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.20 (1 H, brs), 9.29 (1 H, brs), 7.87 (1 H, s), 7.09 - 7.20 (2 H, m), 7.02 - 7.09 (1 H, m), 6.87 (1 H, brs), 6.56 (1 H, brs), 6.04 (1 H, brs), 4.86 (1 H, brs), 4.56 (1 H, brs), 4.27 (1 H, d, J=6.41 Hz), 4.04 - 4.10 (2 H, m), 3.95 (1 H, brs), 3.76 (1 H, brs), 3.64 (1 H, brs), 3.60 (3 H, s), 3.27 (3 H, brs), 2.39 (1 H, brs), 2.21 - 2.29 (2 H, m), 2.19 (3 H, brs), 2.13 (1 H, brs), 1.99 (2 H, brs), 1.87 - 1.94 (1 H, m), 1.76 (2 H, brs), 1.59 (2 H, brs). LCMS (M+H)+= 621.1.

実施例２８０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−４−メトキシ−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.28 (1 H, brs), 9.21 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.77 (1 H, d, J=1.53 Hz), 8.26 (1 H, s), 7.12 - 7.22 (2 H, m), 7.03 - 7.09 (2 H, m), 4.94 (1 H, d, J=7.02 Hz), 4.66 (1 H, dd, J=14.50, 7.17 Hz), 4.40 (1 H, dd, J=14.50, 5.34 Hz), 4.24 (1 H, dd, J=15.11, 4.43 Hz), 4.06 - 4.13 (1 H, m), 3.84 (2 H, d, J=11.60 Hz), 3.72 - 3.80 (1 H, m), 3.33 (3 H, s), 2.30 - 2.43 (2 H, m), 2.15 - 2.26 (5 H, m), 2.06 (2 H, q, J=6.61 Hz), 1.87 - 1.95 (1 H, m), 1.70 - 1.82 (2 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m), 1.55 (1 H, brs). LCMS (M+H)+= 609.2.

実施例２８１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［２−メチル−１−オキソ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.08 (1 H, brs), 9.49 (1 H, brs), 7.97 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.16 (2 H, brs), 7.08 (1 H, t, J=9.00 Hz), 6.34 (1 H, s), 4.60 (2 H, d, J=6.10 Hz), 3.99 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.31 (3 H, s), 2.37 (1 H, brs), 2.20 - 2.29 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 1.68 - 1.82 (4 H, m), 1.64 (6 H, s), 1.53 - 1.61 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 523.2.

実施例２８２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（３Ｓ）−１−アセチル−３−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.93 (1 H, brs), 8.82 - 8.93 (1 H, m), 8.03 (1 H, s), 7.26 (1 H, d, J=5.80 Hz), 7.16 - 7.23 (1 H, m), 7.07 - 7.15 (1 H, m), 4.50 - 4.60 (1 H, m), 4.41 - 4.49 (1 H, m), 3.99 - 4.04 (2 H, m), 3.41 - 3.54 (2 H, m), 3.25 - 3.39 (2 H, m), 3.20 (1 H, dd, J=11.29, 7.63 Hz), 3.08 - 3.15 (1 H, m), 2.98 - 3.05 (1 H, m), 2.38 - 2.43 (1 H, m), 2.24 - 2.33 (2 H, m), 2.22 (3 H, brs), 1.97 - 2.11 (2 H, m), 1.90 - 1.93 (3 H, m), 1.73 - 1.80 (2 H, m), 1.55 - 1.64 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 526.1.

実施例２８３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）−３−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.93 (1 H, brs), 8.90 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.04 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.16 - 7.21 (1 H, m), 7.09 - 7.14 (1 H, m), 4.56 (1 H, dd, J=14.95, 6.71 Hz), 4.41 (1 H, dd, J=14.65, 5.80 Hz), 3.95 - 4.08 (2 H, m), 3.38 - 3.45 (1 H, m), 3.10 - 3.27 (4 H, m), 2.86 (3 H, s), 2.36 - 2.43 (1 H, m), 2.25 - 2.33 (2 H, m), 2.23 (3 H, s), 1.97 - 2.10 (2 H, m), 1.84 - 1.95 (2 H, m), 1.72 - 1.82 (2 H, m), 1.55 - 1.65 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 562.2.

実施例２８４

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，１−［２−［［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−，メチルエステル。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.93 - 12.06 (1 H, m), 9.03 (1 H, t, J=6.56 Hz), 8.93 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.21 (1 H, brs), 7.07 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.61 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.00 (2 H, d, J=3.05 Hz), 3.87 (3 H, s), 2.39 (1 H, brs), 2.19 (3 H, s), 2.08 - 2.16 (2 H, m), 2.04 (2 H, ddd, J=13.96, 7.32, 7.10 Hz), 1.68 - 1.81 (8 H, m), 1.53 - 1.62 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 582.2.

実施例２８５

１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸，１−［２−［［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］アミノ］−１，１−ジメチル−２−オキソエチル］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.04 (1 H, brs), 9.07 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.82 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.31 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.22 (1 H, t, J=5.65 Hz), 7.06 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.62 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.00 (2 H, d, J=3.66 Hz), 2.38 (1 H, brs), 2.19 (3 H, s), 2.10 - 2.17 (2 H, m), 1.98 - 2.08 (2 H, m), 1.70 - 1.81 (8 H, m), 1.53 - 1.62 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 568.0.

実施例２８６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［２−メチル−２−［４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.99 (1 H, brs), 9.03 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.93 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.29 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.20 (1 H, d, J=5.80 Hz), 7.07 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.61 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.00 (2 H, d, J=3.36 Hz), 3.87 (3 H, s), 2.38 (1 H, brs), 2.19 (3 H, s), 2.09 - 2.16 (2 H, m), 2.00 - 2.09 (2 H, m), 1.70 - 1.81 (8 H, m), 1.54 - 1.62 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 581.1.

実施例２８７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［２−［４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−２−メチル−１−オキソプロピル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.03 (1 H, brs), 9.13 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.65 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.15 - 7.21 (1 H, m), 7.06 (1 H, t, J=9.00 Hz), 4.61 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.00 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.30 (3 H, s), 3.00 (3 H, s), 2.39 (1 H, brs), 2.13 - 2.21 (5 H, m), 1.98 - 2.06 (2 H, m), 1.71 - 1.80 (8 H, m), 1.55 - 1.63 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 595.2.

実施例２８８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［２−メチル−２−［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１−オキソプロピル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.92 (1 H, brs), 9.82 (1 H, brs), 9.00 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.76 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.15 - 7.21 (1 H, m), 7.09 (1 H, t, J=9.00 Hz), 4.59 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.01 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.52 (3 H, brs), 3.11 (3 H, brs), 2.85 (3 H, s), 2.38 - 2.42 (1 H, m), 2.14 - 2.23 (5 H, m), 1.99 - 2.06 (2 H, m), 1.72 - 1.81 (8 H, m), 1.55 - 1.64 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 650.2.

実施例２８９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−１−アセチル−４，４−ジフルオロ−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.40 (1 H, brs), 9.59 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.54 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.17 - 7.21 (1 H, m), 7.06 - 7.13 (1 H, m), 4.76 (1 H, dd, J=9.16, 4.27 Hz), 4.47 - 4.60 (2 H, m), 4.04 - 4.16 (2 H, m), 3.89 - 4.02 (2 H, m), 2.57 - 2.67 (2 H, m), 2.30 - 2.43 (3 H, m), 2.21 (3 H, s), 1.89 - 2.01 (5 H, m), 1.72 - 1.83 (2 H, m), 1.56 - 1.64 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 562.0.

実施例２９０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ）−４，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.29 (1 H, s), 8.64 (1 H, t, J=6.71 Hz), 8.48 (1 H, s), 7.24 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.17 - 7.21 (1 H, m), 7.06 - 7.11 (1 H, m), 4.67 (1 H, dd, J=9.31, 4.73 Hz), 4.51 - 4.57 (1 H, m), 4.40 - 4.46 (1 H, m), 4.06 - 4.12 (1 H, m), 3.90 - 3.99 (2 H, m), 3.65 - 3.75 (1 H, m), 3.14 (3 H, s), 2.56 - 2.65 (2 H, m), 2.45 - 2.48 (2 H, m), 2.38 - 2.42 (1 H, m), 2.21 (3 H, s), 1.90 - 1.99 (1 H, m), 1.75 - 1.90 (3 H, m), 1.57 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 598.1.

実施例２９１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［１−オキソ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）プロピル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.08 (1 H, brs), 9.03 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.61 (1 H, s), 8.35 (1 H, s), 7.94 (1 H, s), 7.26 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.20 (1 H, td, J=5.42, 2.59 Hz), 7.08 - 7.14 (1 H, m), 5.33 (1 H, q, J=7.12 Hz), 4.62 (1 H, dd, J=14.95, 7.02 Hz), 4.50 (1 H, dd, J=14.95, 6.10 Hz), 4.10 (1 H, dd, J=15.26, 3.97 Hz), 3.93 (1 H, dd, J=14.95, 2.75 Hz), 2.39 (1 H, brs), 2.23 - 2.32 (2 H, m), 2.21 (3 H, s), 2.07 - 2.16 (1 H, m), 1.87 - 1.96 (1 H, m), 1.71 - 1.82 (2 H, m), 1.54 - 1.66 (5 H, m). LCMS (M+H)+= 510.1.

実施例２９２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−イソオキサゾリル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.77 (1 H, brs), 8.92 (1 H, s), 8.74 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.96 (1 H, s), 7.14 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.06 - 7.11 (1 H, m), 6.99 (1 H, t, J=9.00 Hz), 6.89 (1 H, s), 4.42 (2 H, d, J=6.41 Hz), 4.05 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.93 (3 H, s), 2.39 - 2.48 (3 H, m), 2.16 - 2.24 (2 H, m), 2.14 (3 H, s), 1.80 - 1.89 (2 H, m), 1.62 - 1.72 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 562.1.

実施例２９３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−５−ピリミジニル）スルホニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.85 (1 H, brs), 9.25 (1 H, t, J=6.56 Hz), 8.40 (1 H, s), 8.02 (1 H, s), 7.28 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.17 - 7.22 (1 H, m), 7.07 - 7.15 (1 H, m), 4.50 (2 H, d, J=6.41 Hz), 3.96 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.41 (3 H, s), 2.96 (3 H, s), 2.39 (1 H, brs), 2.31 (2 H, ddd, J=14.11, 8.93, 5.65 Hz), 2.22 (3 H, s), 2.07 (2 H, ddd, J=13.66, 7.17, 6.94 Hz), 1.69 - 1.80 (2 H, m), 1.52 - 1.62 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 589.0.

実施例２９４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（メチルスルホニル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.23 (1 H, brs), 8.53 (1 H, t, J=6.56 Hz), 8.33 (1 H, s), 7.39 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 7.14 - 7.21 (2 H, m), 4.56 - 4.65 (1 H, m), 4.46 - 4.56 (1 H, m), 4.15 (1 H, dd, J=15.26, 4.27 Hz), 3.89 - 3.95 (2 H, m), 3.07 (3 H, s), 2.99 (1 H, td, J=5.95, 2.44 Hz), 2.57 - 2.66 (1 H, m), 2.43 - 2.48 (1 H, m), 2.38 - 2.42 (1 H, m), 2.31 - 2.37 (1 H, m), 2.06 (1 H, dt, J=13.20, 6.68 Hz), 1.92 - 2.01 (1 H, m), 1.72 - 1.83 (3 H, m), 1.63 - 1.70 (1 H, m), 1.54 - 1.63 (2 H, m), 0.79 (1 H, ddd, J=7.71, 2.98, 2.75 Hz), 0.63 (1 H, dt, J=8.55, 5.80 Hz). LCMS (M+H)+= 560.2.

実施例２９５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−４−メトキシ−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.30 (1 H, brs), 9.29 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.08 - 8.17 (1 H, m), 7.04 - 7.19 (3 H, m), 6.24 (1 H, s), 4.83 - 4.94 (1 H, m), 4.64 (1 H, dd, J=14.65, 7.32 Hz), 4.48 (1 H, dd, J=14.65, 5.49 Hz), 4.26 (1 H, dd, J=14.95, 4.58 Hz), 4.01 - 4.11 (2 H, m), 3.94 (2 H, dd, J=7.48, 4.12 Hz), 3.75 (3 H, s), 3.31 (3 H, s), 2.34 - 2.41 (2 H, m), 2.16 - 2.24 (6 H, m), 2.09 - 2.16 (2 H, m), 1.99 - 2.06 (1 H, m), 1.90 - 1.97 (1 H, m), 1.68 - 1.86 (3 H, m), 1.48 - 1.67 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 636.1.

実施例２９６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５−メチル−３−イソオキサゾリル）カルボニル］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.28 (1 H, brs), 9.20 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.24 (1 H, s), 7.03 - 7.18 (3 H, m), 6.33 (1 H, s), 4.93 (1 H, d, J=7.02 Hz), 4.61 (1 H, dd, J=14.65, 7.02 Hz), 4.37 (1 H, dd, J=14.95, 5.80 Hz), 4.26 (1 H, dd, J=15.26, 5.19 Hz), 4.04 - 4.11 (1 H, m), 3.99 - 4.04 (1 H, m), 3.74 - 3.81 (1 H, m), 3.65 - 3.73 (1 H, m), 3.31 (3 H, s), 2.31 - 2.44 (5 H, m), 2.15 - 2.23 (4 H, m), 2.02 (2 H, q, J=8.04 Hz), 1.91 (1 H, brs), 1.70 - 1.84 (3 H, m), 1.61 - 1.69 (1 H, m), 1.49 - 1.60 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 623.2.

実施例２９７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。ＨＰＬＣ（Ａ）：溶媒（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸／９５％水／５％アセトニトリル：溶媒（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸／９５％アセトニトリル／５％水：カラム：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８３．５μｍ、４．５×１５０ｍｍ：グラジエント時間：１５分：停止時間：１８分：開始Ｂ％＝１０％、最終Ｂ％＝１００％：流量：２ｍｌ／分：ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ。ＨＰＬＣ（Ｂ）：溶媒（Ａ）：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）、９５％水／５％メタノール：溶媒（Ｂ）：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）、５％水／９５％メタノール：カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ、フェニル３．５μｍ、４．５×１５０ｍｍ：グラジエント時間：１５分：停止時間：１８分：開始Ｂ％＝１０％、最終Ｂ％＝１００％：流量：２ｍｌ／分：ＵＶ検出：２２０／２５４ｎｍ。LCMS (M+H)+= 624.0. HPLC(A): 保持時間=6.22分, HPLC(B): 保持時間=6.99.

実施例２９８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）カルボニル］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.29 (1 H, brs), 9.24 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.14 (1 H, s), 7.46 (1 H, s), 7.24 (1 H, brs), 7.01 - 7.18 (3 H, m), 4.93 (1 H, d, J=6.71 Hz), 4.57 (1 H, dd, J=14.65, 6.71 Hz), 4.34 (1 H, dd, J=15.26, 5.80 Hz), 4.13 - 4.20 (1 H, m), 4.07 (1 H, q, J=6.21 Hz), 4.01 (1 H, d, J=11.29 Hz), 3.91 - 3.98 (1 H, m), 3.79 - 3.87 (1 H, m), 3.71 - 3.76 (3 H, m), 3.27 (3 H, s), 2.37 - 2.42 (1 H, m), 2.27 - 2.36 (2 H, m), 2.18 (3 H, s), 1.90 - 2.00 (2 H, m), 1.74 - 1.89 (2 H, m), 1.51 - 1.71 (4 H, m). LCMS (M+H)+= 622.0.

実施例２９９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］−２−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.42 (1 H, brs), 9.22 (1 H, t, J=6.41 Hz), 8.61 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 7.17 - 7.22 (2 H, m), 7.01 - 7.08 (1 H, m), 4.91 (1 H, d, J=7.32 Hz), 4.67 - 4.71 (2 H, m), 4.34 (1 H, dd, J=15.11, 5.65 Hz), 4.08 (1 H, q, J=7.63 Hz), 3.93 - 4.00 (1 H, m), 3.89 - 3.93 (3 H, m), 3.79 - 3.87 (2 H, m), 3.35 (3 H, s), 2.39 (1 H, brs), 2.16 - 2.24 (4 H, m), 2.03 - 2.11 (4 H, m), 1.62 - 1.92 (4 H, m), 1.44 - 1.54 (1 H, m). LCMS (M+H)+= 623.0.

実施例３００

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アセチルアミノ）−２−エテニルシクロプロピル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.62 (1 H, brs), 9.96 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.95 (1 H, s), 8.68 (1 H, brs), 7.28 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.21 (1 H, t, J=5.80 Hz), 7.08 (1 H, t, J=9.16 Hz), 5.40 - 5.50 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J=17.40 Hz), 4.98 (1 H, d, J=11.29 Hz), 4.47 - 4.59 (2 H, m), 4.17 (1 H, dd, J=15.11, 4.73 Hz), 3.85 (1 H, d, J=14.95 Hz), 2.62 - 2.71 (1 H, m), 2.37 (1 H, brs), 2.21 (3 H, s), 1.89 - 2.01 (2 H, m), 1.72 - 1.80 (4 H, m), 1.46 - 1.69 (4 H, m), 1.16 - 1.20 (1 H, m), 1.06 - 1.14 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 538.2.

実施例３０１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［（３Ｓ）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カルボニル］−３−ピロリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.95 (1 H, brs), 8.83 - 8.96 (1 H, m), 8.06 (1 H, d, J=9.77 Hz), 7.01 - 7.29 (3 H, m), 6.40 (1 H, d, J=2.44 Hz), 4.48 - 4.64 (1 H, m), 4.30 - 4.48 (1 H, m), 3.98 - 4.04 (2 H, m), 3.90 (1 H, ddd, J=11.37, 7.71, 4.12 Hz), 3.73 - 3.79 (3 H, m), 3.60 - 3.68 (1 H, m), 3.52 (1 H, ddd, J=11.83, 8.01, 3.97 Hz), 3.28 - 3.45 (1 H, m), 3.01 - 3.18 (1 H, m), 2.40 (1 H, brs), 2.24 - 2.35 (5 H, m), 2.20 (3 H, d, J=5.19 Hz), 1.82 - 2.14 (4 H, m), 1.73 - 1.82 (2 H, m), 1.54 - 1.65 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 606.2.

実施例３０２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［１−（メトキシメチル）シクロプロピル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.13 (1 H, s), 8.92 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.69 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=7.02 Hz), 7.14 - 7.19 (1 H, m), 7.11 (1 H, t, J=9.00 Hz), 4.48 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.02 (2 H, d, J=3.66 Hz), 3.53 (2 H, s), 3.18 (3 H, s), 2.63 - 2.73 (2 H, m), 2.39 (1 H, brs), 2.22 (3 H, s), 1.74 - 1.85 (4 H, m), 1.58 - 1.68 (2 H, m), 0.94 - 0.99 (2 H, m), 0.59 - 0.64 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 499.2.

実施例３０３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.26 (1 H, t, J=6.41 Hz), 7.22 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.14 - 7.18 (1 H, m), 7.10 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.43 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.05 (2 H, d, J=3.05 Hz), 2.48 (1 H, brs), 2.16 - 2.26 (5 H, m), 2.02 - 2.11 (2 H, m), 1.82 - 1.92 (2 H, m), 1.73 - 1.82 (4 H, m), 1.63 - 1.68 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 523.1.

実施例３０４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［［１−（２−ピリジニル）シクロプロピル］カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.85 (1 H, brs), 9.35 (1 H, t, J=5.80 Hz), 8.45 (1 H, d, J=4.58 Hz), 7.89 (1 H, t, J=7.63 Hz), 7.48 (1 H, d, J=7.93 Hz), 7.34 - 7.43 (2 H, m), 7.12 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.01 - 7.09 (2 H, m), 4.47 (2 H, d, J=6.41 Hz), 3.99 - 4.04 (2 H, m), 2.39 (1 H, brs), 2.17 (3 H, s), 2.08 - 2.14 (2 H, m), 2.01 (2 H, ddd, J=14.50, 7.17, 7.02 Hz), 1.67 - 1.78 (2 H, m), 1.52 - 1.61 (2 H, m), 1.28 - 1.33 (2 H, m), 1.01 - 1.07 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 532.16.

実施例３０５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（１，４，５，６−テトラヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル）カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.79 (1 H, brs), 11.04 (1 H, s), 8.47 (1 H, s), 8.43 (1 H, t, J=6.26 Hz), 7.19 (1 H, d, J=7.02 Hz), 7.04 - 7.15 (2 H, m), 4.53 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.03 (2 H, d, J=3.05 Hz), 2.57 (2 H, t, J=8.24 Hz), 2.40 - 2.47 (3 H, m), 2.27 (2 H, t, J=8.39 Hz), 2.20 (3 H, s), 2.00 - 2.10 (2 H, m), 1.77 - 1.87 (2 H, m), 1.61 - 1.70 (2 H, m). LCMS (M+H)+= 511.18.

実施例３０６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［（シクロプロピルメチル）スルホニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMF) δ ppm 9.56 (1 H, t, J=6.26 Hz), 8.98 (2 H, brs), 7.68 (1 H, d, J=7.63 Hz), 7.58 - 7.63 (1 H, m), 7.53 (1 H, t, J=9.16 Hz), 4.87 (2 H, d, J=6.10 Hz), 4.48 (2 H, d, J=3.66 Hz), 4.08 (2 H, d, J=7.32 Hz), 2.89 (1 H, brs), 2.60 - 2.68 (5 H, m), 2.43 - 2.51 (2 H, m), 2.26 - 2.35 (2 H, m), 2.19 - 2.26 (2 H, m), 1.62 - 1.71 (1 H, m), 1.05 - 1.11 (2 H, m), 0.90 (2 H, q, J=4.88 Hz). LCMS (M+H)+= 505.1.

実施例３０７

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（５−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−２−イル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δppm 12.01 (s, 1 H), 8.30 (s, 2 H), 7.31 - 7.46 (m, 6 H), 7.03 (td, J=8.47, 2.64 Hz, 1 H), 6.97 (dd, J=9.54, 2.76 Hz, 1 H), 4.50 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=3.76 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.46 - 2.62 (m, 3 H), 1.90 - 2.11 (m, 4 H),1.64 - 1.76 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 548.2. HPLC純度: 98％.

実施例３０８

ブタン酸，４−［［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−メトキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δppm 8.37 (t, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H), 7.01 (t, 2 H), 4.58 (d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.06 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.86 - 2.97 (m, 2 H), 2.58 - 2.64 (m, 2 H), 2.51 - 2.58 (m, 2 H), 2.42 (s, 1 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 1.59 - 1.68 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 487.3. HPLC純度: 96％.

実施例３０９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δppm 8.83 (s, 1 H), 8.71 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 8.66 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 7.02 (dd, J=18.92, 9.16 Hz, 2 H), 6.93 - 6.98 (m, 1 H), 4.33 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.02 - 4.07 (m, 2 H), 2.42 - 2.46 (m, 1 H), 2.33 - 2.42 (m, 2 H), 2.18 - 2.25 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H),1.66 (d, J=5.49 Hz, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 492.1. HPLC純度: 91％.

実施例３１０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［メチル（４−ピリジニルカルボニル）アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm (主要な回転異性体) 8.49 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.24, 5.80 Hz, 2 H), 7.30 (ブロード. s., 2 H), 7.16 (t, J=8.70 Hz, 2 H), 4.01 - 4.09 (m, 4 H), 2.96 - 3.01 (m, 3 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 1.23 - 2.19 (m, 8 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 492.2. HPLC純度: 95％.

実施例３１１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［（２−ピリミジニルカルボニル）アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.88 (ブロード. s., 1 H), 9.62 (ブロード. s., 1 H), 8.87 (ブロード. s., 1 H), 8.74 (d, J=2.75 Hz, 2 H), 7.61 (ブロード. s., 1 H), 7.35 (ブロード. s., 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 2 H), 4.58 (d, J=4.58 Hz, 2 H), 4.07 (ブロード. s., 2 H), 2.64 (ブロード. s., 2 H), 2.42 - 2.47 (m, 1 H), 2.07 (ブロード. s., 2 H), 1.88 (ブロード. s., 2 H), 1.70 (ブロード. s., 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 479.1. HPLC純度: 96％.

実施例３１２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.00 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 8.70 (dd, J=4.88, 1.53 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.32 (dd, J=8.09, 5.04 Hz, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 6.96 - 7.01 (m, 1 H), 6.89 (t, J=8.85 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 2.53 (ブロード. s., 1 H), 2.22 (d, J=1.83 Hz, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 4 H), 1.71 - 1.87 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 492.1. HPLC純度: 97％.

実施例３１３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［（２−ピリジニルカルボニル）アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.03 (ブロード. s., 1 H), 10.14 (s, 1 H), 8.12 (d, J=7.63 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 7.80 (td, J=7.71, 1.68 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 7.17 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 6.97 (t, J=8.85 Hz, 1 H), 4.62 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 3.05 - 3.13 (m, 2 H), 2.47 - 2.58 (m, 1 H), 2.23 (d, J=1.83 Hz, 3 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 1.88 - 1.97 (m, 2 H), 1.70 - 1.81 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 492.1. HPLC純度: 92％.

実施例３１４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［（３−ピリダジニルカルボニル）アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.03 (ブロード. s., 1 H), 10.84 (s, 1 H), 9.30 (dd, J=5.04, 1.68 Hz, 1 H), 8.49 (t, J=6.56 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=8.55, 1.83 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=8.55, 4.88 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=7.17, 1.68 Hz, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 6.85 - 6.94 (m, 1 H), 4.67 (d, J=6.71 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.08 (ddd, J=14.42, 9.54, 5.34 Hz, 2 H), 2.53 (ブロード. s., 1 H), 2.22 (d, J=1.83 Hz, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 2 H),1.91 - 2.00 (m, 2 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 493.0. HPLC純度: 95％.

実施例３１５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.62 (ブロード. s., 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.39 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.09 - 8.16 (m, 2 H), 8.04 (d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.91 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 7.50 (ブロード. s., 1 H), 6.95 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 2 H), 6.58 (t, J=8.55 Hz, 2 H), 4.41 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.23 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 2.56 (ブロード. s., 1 H), 2.28 (ブロード. s., 2 H), 1.98 - 2.08 (m, 2 H), 1.75 (ブロード. s., 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 528.0. HPLC純度: 91％.

実施例３１６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.78 (ブロード. s., 1 H), 8.74 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.10 (dd, J=8.55, 2.44 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H), 7.04 - 7.11 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 5.05 (q, J=9.05 Hz, 2 H), 4.38 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.05 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 2.45 (ブロード. s., 1 H), 2.36 - 2.44 (m, 2 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 1.84 (td, J=13.89, 5.49 Hz, 2 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 575.9. HPLC純度: 91％.

実施例３１７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［［２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 7.94 (ブロード. s., 1 H), 7.48 (ブロード. s., 1 H), 7.20 (ブロード. s., 2 H), 7.10 (ブロード. s., 1 H), 6.96 - 7.04 (m, 2 H), 4.49 (ブロード. s., 2 H), 4.17 - 4.23 (m, 2 H), 3.85 (ブロード. s., 4 H), 3.65 (ブロード. s., 4 H), 2.55 (ブロード. s., 1 H), 2.36 - 2.47 (m, 4 H), 2.02 (d, J=5.49 Hz, 2 H), 1.78 (d, J=5.49 Hz, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 563.0. HPLC純度: 93％.

実施例３１８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［２−（アセチルアミノ）−４−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 8.45 (ブロード. s., 1 H), 8.38 (ブロード. s., 1 H), 7.48 (ブロード. s., 1 H), 7.24 (ブロード. s., 2 H), 6.98 (ブロード. s., 2 H), 4.53 (ブロード. s., 2 H), 4.16 (ブロード. s., 2 H), 2.74 (ブロード. s., 2 H), 2.49 (ブロード. s., 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.08 - 2.16 (m, 2 H), 2.03 (ブロード. s., 2 H), 1.70 - 1.80 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 535.1. HPLC純度: 97％.

実施例３１９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［メチル（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (スペクトルが回転異性体（複数）で複雑化) δ ppm 11.91 (s, 1 H), 8.58 - 8.64 (m, 2 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H), 7.72 (d, J=7.28 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J=7.53, 5.02 Hz, 1 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.04 (t, J=8.91 Hz, 1 H), 4.28 - 4.67 (m, 3 H), 3.76 (ブロード. s., 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.44 - 2.49 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.10 - 2.24 (m, 2 H), 1.93 (ブロード. s., 2 H), 1.76 (ブロード. s., 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 506.1. HPLC純度: 91％.

実施例３２０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.19 (ブロード. s., 1 H), 8.51 (d, J=2.14 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J=9.00, 2.29 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 3 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 4.52 (d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 2.71 - 2.81 (m, 2 H), 2.54 (ブロード. s., 1 H), 2.36 (s, 3 H), 1.95 - 2.13 (m, 4 H), 1.74 (ブロード. s., 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 535.0. HPLC純度: 81％.

実施例３２１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［［５−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.93 (s, 1 H), 9.44 (d, J=1.53 Hz, 1 H), 9.22 (s, 1 H), 8.80 (d, J=1.22 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.89 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.70, 5.34 Hz, 2 H), 6.85 - 6.92 (m, 2 H), 4.51 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 2.70 (ddd, J=14.19, 9.00, 5.80 Hz, 2 H), 2.56 (ブロード. s., 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.19 - 2.26 (m, 2 H), 1.99 - 2.09 (m, 2 H), 1.69 - 1.80 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 535.0. HPLC純度: 98％.

実施例３２２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［メチル（３−ピリジニルカルボニル）アミノ］−４−オキソ。LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 492.0. HPLC純度: 97％.

実施例３２３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.53 - 11.83 (m, 1 H), 9.11 (ブロード. s., 2 H), 8.36 (ブロード. s., 1 H), 7.89 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 7.19 (ブロード. s., 2 H), 7.06 (ブロード. s., 2 H), 4.41 (d, J=3.05 Hz, 2 H), 4.04 (ブロード. s., 2 H), 2.44 (ブロード. s., 1 H), 2.12 (ブロード. s., 2 H), 1.80 - 1.94 (m, 4 H), 1.67 (ブロード. s., 2 H). ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -67.12 (ブロード. s., 3 F), -116.29 (ブロード. s., 1 F). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 545.9. HPLC純度: 93％.

実施例３２４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (400 MHz, DMF) δ ppm 12.32 (ブロード. s., 1 H), 9.27 (ブロード. s., 1 H), 9.04 (ブロード. s., 1 H), 8.52 (ブロード. s., 1 H), 8.33 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 2 H), 7.40 - 7.50 (m, 2 H), 7.24 (t, J=8.66 Hz, 2 H), 7.08 (t, J=5.90 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=6.27 Hz, 2 H), 4.29 (d, J=3.26 Hz, 2 H), 2.76 - 2.87 (m, 2 H), 2.63 (ブロード. s., 1 H), 2.19 - 2.33 (m, 2 H), 2.00 - 2.14 (m, 2 H), 1.90 (ブロード. s., 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 493.2. HPLC純度: 98％.

実施例３２５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) d ppm 11.92 (ブロード. s., 1 H), 9.39 (s, 1 H), 8.92 (ブロード. s., 1 H), 8.14 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.09 (d, J=7.02 Hz, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 6.86 - 6.94 (m, 1 H), 4.38 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.05 (d, J=3.36 Hz, 2 H), 2.55 - 2.65 (m, 2 H), 2.42 (ブロード. s., 1 H), 2.17 (s, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 1.82 (td, J=13.89, 5.49 Hz, 2 H), 1.65 (d, J=5.80 Hz, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 507.1. HPLC純度: 99％.

実施例３２６

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［（３−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.16 (ブロード. s., 1 H), 10.15 (ブロード. s., 1 H), 9.17 - 9.24 (m, 1 H), 9.02 (ブロード. s., 1 H), 8.43 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.24, 5.49 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.15 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.03 - 7.11 (m, 1 H), 6.92 (t, J=9.00 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=5.80 Hz, 2 H), 4.05 (ブロード. s., 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 2.43 (ブロード. s., 1 H), 2.14 (s, 3 H), 1.97 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 1.65 (ブロード. s., 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 507.0. HPLC純度: 94％.

実施例３２７

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.97 (ブロード. s., 1 H), 8.03 - 8.12 (m, 1 H), 7.10 (d, J=7.32 Hz, 1 H), 7.05 (td, J=5.26, 2.29 Hz, 1 H), 6.91 (t, J=8.85 Hz, 1 H), 4.46 (d, J=6.10 Hz, 2 H), 4.07 (d, J=3.36 Hz, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.44 (ブロード. s., 1 H), 2.34 (ddd, J=14.11, 8.93, 5.65 Hz, 2 H), 2.22 (d, J=1.53 Hz, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 1.82 - 1.94 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 444.1. HPLC純度: 98％.

実施例３２８

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［メチル［（メチル−２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) d ppm 8.31 (d, J=4.27 Hz, 1 H), 7.98 (t, J=5.95 Hz, 1 H), 7.73 (t, J=7.93 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 7.15 (dd, J=8.39, 5.34 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=8.70 Hz, 2 H), 4.46 (ブロード. s., 2 H), 3.49 (s, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.50 (ブロード. s., 1 H), 1.43 - 2.04 (m, 8 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 521.2. HPLC純度: 93％.

実施例３２９

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（メチル−２−ピリジニルアミノ）カルボニル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 11.71 (s, 1 H), 9.80 (s, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 6.94 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.55 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=6.41 Hz, 1 H), 6.70 - 6.78 (m, 2 H), 4.24 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 2.48 (d, J=2.44 Hz, 1 H), 2.21 - 2.36 (m, 4 H), 2.16 (d, J=1.83 Hz, 3 H), 1.84 - 1.94 (m, 2 H), 1.61 - 1.72 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 521.0. HPLC純度: 96％.

実施例３３０

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１０−［［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］アミノ］−¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.56 (ブロード. s., 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.76 (t, J=6.10 Hz, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 2 H), 7.63 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.45 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 3 H), 6.75 - 6.82 (m, 2 H), 4.53 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.16 (d, J=3.97 Hz, 2 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 2.45 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 1.59 - 1.72 (m, 4 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 556.2. HPLC純度: 90％.

実施例３３１

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−［［（メチルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.98 (ブロード. s., 1 H), 8.97 (ブロード. s., 1 H), 7.82 (ブロード. s., 1 H), 7.39 (dd, J=8.24, 5.80 Hz, 3 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 4.51 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.00 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 2.72 - 2.88 (m, 5 H), 2.41 (ブロード. s., 1 H), 2.05 (d, J=4.88 Hz, 2 H), 1.79 (td, J=14.04, 5.80 Hz, 2 H), 1.57 - 1.65 (m, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 446.1. HPLC純度: 92％.

実施例３３２

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［（ベンゾイルアミノ）チオキソメチル］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 12.51 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H), 9.45 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 7.63 (t, J=7.48 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.32 Hz, 2 H), 7.46 (t, J=7.93 Hz, 2 H), 7.33 (dd, J=8.55, 5.19 Hz, 2 H), 6.90 - 6.98 (m, 2 H), 4.70 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.22 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 3.81 - 3.92 (m, 2 H), 2.53 (br. s., 1 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 1.69 - 1.83 (m, 4 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 536.2. HPLC純度: 90％.

実施例３３３

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［（アミノチオキソメチル）アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 9.10 (ブロード. s., 1 H), 7.98 (ブロード. s., 1 H), 7.41 (dd, J=8.39, 5.65 Hz, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 2 H), 4.52 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 3.99 (ブロード. s., 2 H), 3.37 - 3.55 (m, 4 H), 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H), 1.60 (d, J=1.53 Hz, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 432.1. HPLC純度: 94％.

実施例３３４

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−１０−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−４−オキソ−。¹H NMR (400 MHz, DMF) δ ppm 11.40 - 11.91 (m, 2 H), 9.81 (ブロード. s., 1 H), 7.55 (t, J=6.27 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=8.41 Hz, 2 H), 6.71 (s, 2 H), 6.45 (ブロード. s., 1 H), 4.69 (d, J=6.02 Hz, 2 H), 4.24 (d, J=3.51 Hz, 2 H), 2.56 - 2.75 (m, 3 H), 2.20 - 2.34 (m, 2 H), 2.04 (dd, J=13.80, 8.78 Hz, 2 H), 1.85 (d, J=6.78 Hz, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 439.1. HPLC純度: 98％.

実施例３３５

７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド，１０−［［（１Ｚ）−（シアノアミノ）（メチルアミノ）メチレン］アミノ］−Ｎ−［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.95 (ブロード. s., 1 H), 8.95 (t, J=6.26 Hz, 1 H), 7.34 (ブロード. s., 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.08 - 7.14 (m, 1 H), 6.86 (ブロード. s., 1 H), 4.44 (d, J=6.41 Hz, 2 H), 4.00 (d, J=3.66 Hz, 2 H), 2.68 (d, J=4.58 Hz, 3 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H), 2.42 (ブロード. s., 1 H), 2.22 (d, J=1.53 Hz, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 1.84 (d, J=5.19 Hz, 2 H), 1.62 (d, J=6.71 Hz, 2 H). LCMS (⁺ ESI, M+H⁺) m/z 468.0. HPLC純度: 85％.

表５の化合物は、上記のものと同様の方法を使用して合成した。合成後、化合物を、ＷａｔｅｒｓＬＣＴ質量分析計に連結したＨＰＬＣシステムにおける逆相ＬＣＭＳによって分析した。ＬＣ条件；５０×４．６ｍｍ、５ミクロンＳｕｐｅｌｃｏＡｓｃｅｎｔｉｓＣ１８カラム；移動相Ａ＝５：９５アセトニトリル／水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ＝９５：９５アセトニトリル／水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ；流量２ｍＬ／分；グラジエント＝８分に亘り０〜１００％移動相Ｂ。

表５

表２における化合物を、上記のものと同様の方法を使用して合成した。合成後、化合物を、ＥＳＣｉ質量分析計と連結したＷａｔｅｒｓＺＱＨＰＬＣシステムにおける逆相ＬＣＭＳによって分析した。ＬＣ条件；５０×４．６６ｍｍ、２．７ミクロンＳｕｐｅｌｃｏＡｓｃｅｎｔｉｓＣ１８カラム；移動相Ａ＝水中の０．１％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ＝アセトニトリル；流量２ｍＬ／分；グラジエント＝７分に亘り０〜９５％移動相Ｂ。

表２

表３における化合物を、上記のものと同様の方法を使用して合成した。合成後、化合物を、質量分析計と連結したＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣシステム上で逆相ＬＣＭＳによって分析した。ＬＣ条件；５０×４．６ｍｍ、５ミクロンＳｕｎｆｉｒｅＣ１８カラム；移動相Ａ、５：９５アセトニトリル／水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル／水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ；流量４ｍＬ／分；グラジエント＝４分に亘り０〜１００％移動相Ｂ。

表３

表４における化合物を、上記のものと同様の方法を使用して合成した。合成後、化合物を、質量分析計と連結したＳｈｉｍａｄｚｕＨＰＬＣシステムにおける逆相ＬＣＭＳによって分析した。ＬＣ条件；５０×４．６ｍｍ、５ミクロンＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘＬｕｎａＣ１８カラム；移動相Ａ、５：９５アセトニトリル／水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ、移動相Ｂ＝９５：５アセトニトリル／水中の１０ｍＭのＮＨ_４Ｏａｃ；流量４ｍＬ／分；グラジエント＝４分に亘り０〜１００％移動相Ｂ。

表４

単一のジアステレオマーの単離
スキームＸＸＸＶ

本発明の特定の化合物の単一のジアステレオマーの単離を、スキームＸＸＸＶに例示する。

方法Ａ
Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルのその個々のエナンチオマーへの分離

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−オキソ−３−（フェニルメトキシ）−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル（０．１６０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、臭化ベンジル（０．０５０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２７６ｇ、２ｍｍｏｌ）で処理し、加熱しながら（６０℃油浴）終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、１．０ＮのＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を薄茶色の油状物として得て、静置して、ある程度固化させた。固形物をＥｔ_２Ｏで数回トリチュレートし、次いでＢｉｏｔａｇｅ２５＋Ｍｓａｍｐｌｅｔに充填し、４０％〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの溶媒グラジエントで溶出するＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーシステムで精製した。この化合物の個々のジアステレオマーを、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（５ミクロン、３０×２５０ｍｍ、ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、７０％ＣＯ_２、３０％ＭｅＯＨおよび０．１％ジエチルアミンで３５℃および１５０バールにて溶出する）によって分割した。２種の別々に溶出した化合物（より速く溶出した化合物（異性体Ａ）、およびより遅く溶出した化合物（異性体Ｂ））を単離した。

実施例４１１

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。より速く溶出した異性体（異性体Ａ）からベンジル基を除去（Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）して、表題化合物である白色の結晶性固形物を得た（５４％収率）。¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.65 - 1.74 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 1 H) 2.02 - 2.12 (m, 1 H) 2.21 - 2.32 (m, 1 H) 2.62 (td, J=12.51, 5.49 Hz, 1 H) 2.75 - 2.82 (m, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.99 - 3.03 (m, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 3.78 - 3.95 (m, 2 H) 4.59 (s, 1 H) 4.89 (ブロード. s., 4 H) 7.04 (t, J=8.70 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=8.55, 5.49 Hz, 2 H). LC/MS (M+H) = 458.16. HPLC純度＞97％.

実施例４１２

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−メタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。より遅く溶出した異性体（異性体Ｂ）からベンジル基を除去（Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）して、表題化合物をオフホワイト色の結晶性固形物として得た（５２％収率）。LC/MS (M+H) = 458.08. HPLC純度＞97％.

方法Ｂ
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルのその個々のエナンチオマーへの分離

エタンジアミド，Ｎ’−［３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル（０．３６７ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（０．５１２ｇ、１．５７１ｍｍｏｌ）および４−クロロベンジルブロミド（０．２１８ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を加熱しながら（６０℃油浴）１時間撹拌した。さらなる４−クロロベンジルブロミド（０．２１９ｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．５０１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を４５分間撹拌し、次いで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１．０ＮのＨＣｌで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物を得た。２日間室温で静置すると、油状物は結晶化した。エーテルによるトリチュレート（２回）、それに続く９５％ＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏからの結晶化によって、表題化合物（０．２４２ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、５２．１％収率）を白色の結晶性固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.87 (1 H, s), 8.22 (1 H, t, J=5.95 Hz), 7.50 (2 H, d, J=8.55 Hz), 7.27 - 7.35 (4 H, m), 6.98 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.44 (1 H, dt, J=15.49, 3.70 Hz), 5.21 (2 H, s), 4.48 - 4.59 (2 H, m), 3.48 - 3.56 (1 H, m), 3.31 (3 H, s), 2.89 (3 H, s), 2.57 - 2.70 (3 H, m), 2.36 - 2.48 (2 H, m), 1.80 - 1.93 (2 H, m), 1.76 (1 H, m), 1.61 (1 H, m).この化合物の個々のジアステレオマーは、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（５ミクロン、３０×２５０ｍｍＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム、８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨおよび０．１％ジエチルアミンで溶出、３５℃、１５０バール）によって分割した。２種の別々に溶出する化合物（より速く溶出する化合物（異性体Ａ、中間体１５９）、およびより遅く溶出する化合物（異性体Ｂ、中間体１６０））を単離した。

中間体１５９

異性体Ａ。より速く溶出するピーク。０．０８ｇ（３４％収率）を、ガラス状固形物として単離した。

中間体１５９

異性体Ｂ。より遅く溶出するピーク。０．０８ｇ（３４％収率）を、９５％ＥｔＯＨからの結晶性固形物として単離した。この物質は、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（保持時間＝１２．９７分；ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン、溶媒：８５％ＣＯ_２、１５％ＭｅＯＨ、０．１％ジエチルアミン、温度：３５℃、圧力：１５０バール、２．０ｍｌ／分の流量、２１０ｎｍのＵＶ）によって分析した。

実施例４１３

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。中間体１５８の水素化分解（Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）によって、表題化合物を単一のジアステレオマーとして得た。オフホワイト色の結晶性固形物（８６％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.08 (1 H, s), 8.71 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.36 (2 H, dd, J=8.55, 5.49 Hz), 6.98 - 7.04 (2 H, m), 5.50 (1 H, dt, J=15.56, 3.81 Hz), 4.49 - 4.59 (2 H, m), 3.49 (1 H, t, J=13.58 Hz), 3.29 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.64 (1 H, q, J=5.70 Hz), 2.52 - 2.61 (1 H, m), 2.43 - 2.52 (2 H, m), 2.27 - 2.38 (1 H, m), 1.78 - 1.93 (3 H, m), 1.57 - 1.65 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl3) δ ppm 168.20, 163.58, 163.33, 161.55, 161.38, 159.49, 152.11, 146.86, 133.72, 133.69, 129.96, 129.89, 123.72, 115.57, 115.40, 66.61, 44.13, 42.52, 40.05, 38.17, 37.26, 36.51, 35.09, 32.57, 30.25. LC/MS (M+H) = 472.12. HPLC純度＞97％.

実施例４１４

エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１。中間体１５９の水素化分解（Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）によって、表題化合物を単一のジアステレオマーである白色の結晶性固形物（９６％収率）として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.08 (1 H, s), 8.70 (1 H, t, J=5.95 Hz), 8.29 (1 H, s), 7.33 - 7.39 (2 H, m), 6.97 - 7.04 (2 H, m), 5.50 (1 H, dt, J=15.56, 3.81 Hz), 4.49 - 4.60 (2 H, m), 3.44 - 3.53 (1 H, m), 3.29 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.64 (1 H, q, J=5.49 Hz), 2.53 - 2.61 (1 H, m), 2.42 - 2.52 (2 H, m), 2.33 (1 H, td, J=12.97, 7.02 Hz), 1.77 - 1.93 (3 H, m), 1.57 - 1.66 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.20, 163.58, 163.33, 161.55, 161.38, 159.49, 152.11, 146.86, 133.72, 133.69, 129.96, 129.89, 123.72, 115.56, 115.40, 66.61, 44.13, 42.52, 40.05, 38.16, 37.26, 36.51, 35.09, 32.57, 30.25. LCMS (M+H) = 472.35.

方法Ｃ
エタンジアミド，Ｎ’−［（８Ｓ，１１Ｒ）−２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−のその個々のエナンチオマーへの分離
中間体１６０

異性体Ａは、キラルＳＣＦクロマトグラフィーによって、エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４−オキソ−３−（フェニルメトキシ）−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−のラセミ混合物からのより速く溶出する化合物として単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．４２分。α_Ｄ＝＋１６．６０（ＣＨＣｌ_３中５．０２ｍｇ／ｍＬ）。キラルＳＣＧ分析；ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン；溶媒：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ、０．１％ジエチルアミン；温度：３５℃、圧力：１５０バール；１．０ｍｌ／分の流量、３００ｎｍのＵＶ。

中間体１７０

異性体Ｂは、キラルＳＣＦクロマトグラフィーによって、エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−４−オキソ−３−（フェニルメトキシ）−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−のラセミ混合物からのより遅く移動する化合物として単離した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５７６．２１分。α_Ｄ＝−１６．６０（ＣＨＣｌ_３中５．０２ｍｇ／ｍＬ）。キラルＳＣＧ分析；ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン；溶媒：７５％ＣＯ_２、２５％ＭｅＯＨ、０．１％ジエチルアミン；温度：３５℃、圧力：１５０バール；１．０ｍｌ／分の流量、３００ｎｍのＵＶ。

実施例４１５

エタンジアミド，Ｎ’−［（８Ｓ，１１Ｒ）−２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。酢酸エチル（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の中間体１６０（３５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％パラジウム炭素（６５ｍｇ）で処理し、水素下で１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を９５％ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液を１６時間静置した。固形物を減圧濾過によって集め、表題化合物をオフホワイト色の結晶性固形物として得た（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、８１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.14 (1 H, s), 8.72 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.32 (1 H, s), 7.17 - 7.25 (2 H, m), 6.92 - 7.01 (1 H, m), 5.54 (1 H, ddd, J=15.41, 3.81, 3.66 Hz), 4.54 (2 H, d, J=6.41 Hz), 3.52 (1 H, t, J=13.73 Hz), 3.32 (3 H, s), 2.94 (3 H, s), 2.67 (1 H, q, J=5.49 Hz), 2.56 - 2.64 (1 H, m), 2.46 - 2.55 (2 H, m), 2.30 - 2.42 (1 H, m), 2.28 (3 H, d, J=1.83 Hz), 1.81 - 1.96 (3 H, m), 1.60 - 1.68 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.15, 163.62, 161.82, 161.70, 159.88, 159.56, 152.04, 146.83, 133.38, 133.35, 131.35, 131.31, 127.13, 127.06, 125.07, 124.94, 123.79 115.19, 115.00, 109.69, 66.63, 44.20, 42.51, 40.04, 38.19, 37.22, 36.44, 35.14, 32.55, 30.27, 14.66, 14.63. LCMS (M+H) = 486.15. HPLC純度: ＞97％.

実施例４１６

エタンジアミド，Ｎ’−［（８Ｒ，１１Ｓ）−２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−。白色の結晶性固形物（７１％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 12.11 (1 H, brs), 8.70 (1 H, t, J=6.10 Hz), 8.27 (1 H, s), 7.12 - 7.21 (2 H, m), 6.90 - 6.98 (1 H, m), 5.50 (1 H, dt, J=15.49, 3.70 Hz), 4.50 (2 H, d, J=6.41 Hz), 3.48 (1 H, t, J=13.58 Hz), 3.29 (3 H, s), 2.91 (3 H, s), 2.64 (1 H, q, J=5.49 Hz), 2.52 - 2.61 (1 H, m), 2.43 - 2.53 (2 H, m), 2.27 - 2.39 (1 H, m), 2.25 (3 H, d, J=1.83 Hz), 1.78 - 1.93 (3 H, m), 1.57 - 1.65 (1 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 168.15, 163.65, 161.81, 161.75, 159.87, 159.56, 152.03, 146.82, 133.39, 133.36, 131.35, 131.31, 127.12, 127.06, 125.07, 124.94, 123.81, 115.19, 115.00, 66.64, 44.22, 42.50, 40.03, 38.19, 37.21, 36.42, 35.16, 32.54, 30.26, 14.67, 14.64. LC/MS (M+H) = 486.12. HPLC純度＞97％.

方法Ｄ
８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−のその個々のジアステレオマーへの分割。
８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−（０．１９６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を、４−クロロベンジルブロミド（０．０９４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０７９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、反応液を９０分間加熱した（６０℃）。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解した残渣を１．０ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、油状固形物を得て、それをエーテル（２×）でトリチュレートした。成分ジアステレオマーの分割のために、残渣をキラルＳＣＦクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈカラム、４．６×２５０ｍｍ、５ミクロン、溶媒：７５％ＣＯ_２、２５％メタノール、０．１％ジエチルアミン、温度：３５℃、圧力：１５０バール、２．０ｍｌ／分の流量、３００ｎｍのＵＶ）で処理した。

中間体１７１

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４−オキソ−，（８Ｓ，１１Ｒ）−。キラルＳＣＦクロマトグラフィー精製から単離した最初に溶出した化合物を、ＥｔＯＨおよび水から再結晶化させ、表題化合物（０．０４７ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３８％収率）を白色の結晶性固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.71 - 9.90 (1 H, m), 7.48 (2 H, dd, J=8.24, 2.75 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.29 (2 H, d, J=8.55 Hz), 6.96 - 7.02 (2 H, m), 5.46 (1 H, dt, J=15.26, 3.66 Hz), 5.16 - 5.37 (3 H, m), 4.38 - 4.63 (3 H, m), 3.74 - 4.02 (2 H, m), 3.42 - 3.63 (2 H, m), 2.78 - 2.87 (1 H, m), 2.65 - 2.74 (2 H, m), 2.49 (1 H, brs), 2.21 - 2.39 (2 H, m), 1.80 - 2.01 (3 H, m), 1.60 - 1.68 (2 H, m). LC/MS (M+H) = 640.09. HPLC純度＞98％.

中間体１７２

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４−オキソ−，（８Ｒ，１１Ｓ）−。キラルＳＣＦクロマトグラフィー精製から単離した第２に溶出した化合物。白色の結晶性固形物（３７％収率）。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.57 - 1.61 (m, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 2 H), 1.78 - 2.12 (m, 3 H), 2.20 - 2.41 (m, 2 H), 2.41 - 2.55 (m, 1 H), 2.64 - 2.78 (m, 2 H), 2.81 (dd, J=13.12, 6.71 Hz, 1 H), 3.46 - 3.69 (m, 2 H), 3.78 - 4.02 (m, 1 H), 4.29 - 4.42 (m, 1 H), 4.47 - 4.66 (m, 2 H), 5.17 - 5.36 (m, 3 H), 5.42 - 5.51 (m, 1 H), 6.99 (t, J=8.70 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.49 (dd, J=7.17, 5.04 Hz, 2 H), 7.92 - 8.05 (m, 1 H), 9.55 - 9.82 (m, 1 H). LC/MS (M+H) = 640.11. HPLC純度＞97％.

実施例４１７

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（８Ｒ，１１Ｓ）−。８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４−オキソ−，（８Ｓ，１１Ｒ）−の４−クロロ−ベンジル基を、水素化分解条件（Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）下で除去し、表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.98 - 12.03 (1 H, m), 9.54 - 9.71 (1 H, m), 8.14 - 8.23 (1 H, m), 7.39 (2 H, dd, J=8.24, 5.49 Hz), 7.02 (2 H, t, J=8.70 Hz), 5.51 (1 H, ddd, J=15.41, 3.66, 3.51 Hz), 5.17 - 5.38 (1 H, m), 4.52 - 4.66 (2 H, m), 4.30 - 4.41 (1 H, m), 3.89 - 4.03 (1 H, m), 3.45 - 3.87 (3 H, m), 2.63 - 2.78 (3 H, m), 1.79 - 2.50 (6 H, m), 1.60 - 1.66 (2 H, m). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 167.91, 167.87, 160.43, 160.40, 159.45, 159.12, 158.75, 152.59, 152.57, 146.96, 146.94, 133.30, 130.11, 130.06, 130.00, 123.26, 123.20, 115.76, 115.71, 115.58, 115.54, 94.04, 92.63, 90.93, 89.53, 66.00, 65.91, 55.20, 55.02, 54.55, 54.35, 46.23, 45.62, 43.07, 42.91, 42.75, 42.67, 40.33, 40.27, 37.61, 37.47, 33.92, 33.88, 33.61, 33.45, 32.55, 30.37, 30.35, 30.23, 30.05. LC/MS (M+H) = 515.91. HPLC純度＞97％.

実施例４１８

８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（８Ｓ，１１Ｒ）−。８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，３−［（４−クロロフェニル）メトキシ］−Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−４−オキソ−，（８Ｒ，１１Ｓ）−（０．０４５ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、撹拌しながらパラジウム炭素（１０ｍｇ、９．４０μｍｏｌ）、および水素で１６時間処理した。反応液を濾過し、次いで減圧下で濃縮した。膜状の残渣を、数日に亘りＥｔＯＨおよび水から再結晶させた。結晶を単離し、減圧乾燥させ、表題化合物（１０．１ｍｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ、２８％収率）を紫色の結晶性固形物（２８％収率）として得た。８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド、Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（８Ｓ，１１Ｒ）−の結晶構造を、結晶学によって決定し、二環式環における２つのキラル中心の絶対配置を明らかにした。結晶系：単斜；空間群：Ｃ２；ａ＝１８．１０３５（３）Å（α＝９０）、ｂ＝２７．１１１１（４）Å（β＝９８．９４７（１）°）、ｃ＝１０．０５６３（５）Å（γ＝９０°）；Ｖ＝４８７５．６（３）Å^３；分子数／細胞：Ｚ＝８、計算結晶密度：ｄ_ｘ＝１．４０５ｇｃｍ^−３；吸収係数：μ＝０．１１０ｍｍ^−１；格子定数についてのθ範囲（°）：２．５３〜２７．３０。Ｘ線データを採取したプリズム結晶はキラルであり、非対称単位毎に２個の分子がある。Ｃ（１）の公知のＲ立体配置に基づいて、Ｃ（７）およびＣ（１１）における絶対配置は、各々ＲおよびＳであることが確立された。分子内Ｈ結合が、ヒドロキシルＯ（４）とアミド酸素Ｏ（５）との間で観察された［Ｏ４・・・Ｏ５＝２．５９０／２．５７０Å、Ｈ・・・Ｏ５＝１．８８９／１．８６２Å、Ｏ４−Ｈ・・・Ｏ５＝１４３／１４４°］。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 11.98 - 12.05 (1 H, m), 9.66 - 9.90 (1 H, m), 8.10 - 8.23 (1 H, m), 7.36 - 7.44 (2 H, m), 6.99 - 7.06 (2 H, m), 5.47 - 5.56 (1 H, m), 5.16 - 5.40 (1 H, m), 4.52 - 4.65 (2 H, m), 4.39 - 4.51 (1 H, m), 3.71 - 4.04 (2 H, m), 3.39 - 3.61 (2 H, m), 2.80 (1 H, td, J=12.89, 6.56 Hz), 2.62 - 2.73 (2 H, m), 2.40 - 2.51 (1 H, m), 2.21 - 2.39 (2 H, m), 1.95 - 2.14 (1 H, m), 1.79 - 1.93 (3 H, m), 1.63 (1 H, brs). ¹³C NMR (126 MHz, CDCl₃) δ ppm 167.87, 167.83, 163.43, 163.40, 161.27, 160.45, 160.17, 159.46, 158.73, 158.43, 152.61, 146.98, 146.95, 133.26, 133.24, 133.18, 133.15, 130.16, 130.12, 130.10, 130.06, 123.20, 123.14, 115.76, 115.73, 115.58, 115.56, 94.11, 92.71, 90.95, 89.55, 65.91, 65.82, 55.22, 55.03, 54.53, 54.34, 46.08, 45.78, 42.79, 42.74, 42.66, 42.48, 40.38, 40.32, 37.80, 37.64, 34.05, 34.00, 33.58, 33.41, 32.55, 30.33, 30.29, 30.23, 30.05. HPLC純度＞97％.

本発明は上記の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って、実施例はあらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、上記の実施例に対してよりはむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内となる全ての変更を包含することが望ましい。

Claims

式Ｉ；

［式中、
Ｒ^１は、（Ａｒ^１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；
Ｒ^２は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ^３は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＰＯ（ＯＲ^６）_２、Ｒ^１２、またはＡｒ^２であり；
Ｒ^４は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^５は、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^６は、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^７は、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^８は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ^９は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ^１０は、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ_２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ_２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ_２、

であり；
Ｒ^１２は、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ^６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１３は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
Ｒ^１４は、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ａｒ^４）アルキル）であるか；
Ｒ^１４は、

であるか；
あるいはＲ^１４は、

であり；
Ｒ^１５は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）は一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ_２Ｒ^６、もしくはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１６は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ^３であり；
Ｒ^１７は、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、ＣＯＡｒ^３、アルキルＳＯ_２、シクロアルキルＳＯ_２、フラニルＳＯ_２、トリアゾリルＳＯ_２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ_２であり；
Ａｒ^１は、

であり；
Ａｒ^２は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、およびＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^３は、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、およびＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^４は、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ_２Ｒ^６もしくはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚは、

である］
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^１が、（Ａｒ^１）アルキルであり；
Ｒ^２が、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ^３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＰＯ（ＯＲ^６）_２、Ｒ^１２、またはＡｒ^２であり；
Ｒ^４が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^５が、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはＮ（Ｒ^６）（Ｒ^６）であり；
Ｒ^６が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^７が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^８が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであり；
Ｒ^９が、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ^１０が、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、ＣＯＲ^６、またはＣＯ_２Ｒ^６であり；
Ｒ^１２が、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、マレイミド、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、トリアゾロニル、Ｎ−（Ｒ^６）−ジオキソチアゾリジニルまたはジオキソチアジニルであって、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、およびアミノアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１３が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（アルキル（Ｎ（Ｒ^１５）_２））、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
あるいはＲ^１４が、

であり；
Ｒ^１５が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであり；
Ｒ^１６が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ａｒ^１が、

であり；
Ａｒ^２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、およびＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^３が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、またはピリジニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、シアノ、ベンジル、およびアルキルからなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚが、

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^１が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、

であり、
Ｒ^３が、水素またはハロ以外である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、アゼチジノニル、ピロリジノニル、バレロラクタミル、カプロラクタミル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、ジオキソチアジニル、Ｎ−（Ｒ^６）−ジオキソチアゾリジニル、またはトリアゾリルであり、トリアゾリルは０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^３が、ハロ、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、オキサゾリジノニル、またはトリアゾリルであり、トリアゾリルは０〜２個のアルキルもしくはオキソ置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
Ａｒ^３が、オキサジアゾリル、ピラゾリル、またはイソオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ａｒ^４）アルキル）であるか；
あるいはＲ^１４が、

である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、（Ａｒ^１）アルキル、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、ジフェニルアルキル、フェノキシアルキル、（ＰｈＮＨ）アルキル、（メチルピロリジニル）アルキル、（イミダゾリル）アルキル、（バレロラクタミル）アルキル、（テトラヒドロフラニル）アルキル、（（フルオロ）（メチル）ピリジニル）メチル、フェニルシクロプロピル、またはベンジルピロリジニルであり；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｒ^３が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯＲ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＣＯ_２Ｒ^７、Ｎ（Ｒ^６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、またはＡｒ^２であり；
Ｒ^４が、水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ^５が、水素、ハロ、またはアルキルであり；
Ｒ^６が、水素、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^７が、アルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであり；
Ｒ^８が、水素またはアルキルであり；
Ｒ^９が、水素またはアルキルであるか；あるいは
Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはジオキソチアジニルであり；
Ｒ^１０が、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはヒドロキシアルキルであり；
Ｒ^１１が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、フェニル、ピリジニル、（メチルイミダゾリル）メチル、ＣＯＲ^６、ＣＯ_２Ｒ^６、（ヒドロキシアルキル）ＣＯ、（アルコキシアルキル）ＣＯ、（テトラヒドロフラニル）ＣＯ、（メチルイソオキサゾリル）ＣＯ、（チエニル）ＣＯ、（フラニル）ＣＯ、（ピリジニル）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、（ジメチルイソオキサゾリル）ＳＯ_２、（（カルボエトキシ）チエニル）ＳＯ_２、（メチルイミダゾリル）ＳＯ_２、

であり；
Ｒ^１３が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、またはアルキルスルホニルであり；
Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３であるか；
Ｒ^１４が、ヒドロキシ、アルコキシ、（ヒドロキシ）アルコキシ、（アルコキシ）アルコキシ、（Ｒ^１６ＣＯ_２）アルコキシ、または（ＰｈＣＯ_２）アルコキシであるか；
Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（アルコキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（ヒドロキシアルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（テトラヒドロフラニル）メチル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（（Ｎ，Ｎ−ジメチルピラゾリル）メチル）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ａｒ^４）アルキル）であるか；
Ｒ^１４が、

であるか；
あるいはＲ^１４が、

であり；
Ｒ^１５が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、またはシクロアルキルであるか；
あるいはＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）が一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、（Ｒ^１０）−ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ^１１）−ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルであって、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルオキシアルキル、アセトアミド、ＣＯ_２Ｒ^６、もしくはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ^１６が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、テトラヒドロピラニル、またはＡｒ^３であり；
Ｒ^１７が、水素、アルキル、アルキルＣＯ、シクロアルキルＣＯ、アルキルオキシＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、ＣＯＡｒ^３、アルキルＳＯ_２、シクロアルキルＳＯ_２、フラニルＳＯ_２、トリアゾリルＳＯ_２、またはＮ−メチルピロリルＳＯ_２であり；
Ａｒ^１が、

であり；
Ａｒ^２が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジニル、またはヒドロキシピリジニルであって、オキソ、ハロ、シアノ、ベンジル、アルキル、アルコキシ、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、ＣＯ_２Ｒ^６、およびＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^３が、テトラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、またはフェニルであって、オキソ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ベンジル、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ^８）（Ｒ^９）、およびＮ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）からなる群から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ^４が、ピラゾリルまたはトリアゾリルであって、ＣＯ_２Ｒ^６もしくはＣＯＮ（Ｒ^８）（Ｒ^９）から選択される０〜１個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙ−Ｚが、

である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
Ｒ^１が（Ａｒ^１）アルキルであり、Ｒ^２が水素である、請求項９に記載の化合物。
Ｒ^１４が、Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）（ベンジルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ヒドロキシアルキル）オキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（アルキルオキシ）アルキルオキシカルボニル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｒ^１６）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）（（ＣＯ_２ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）_２）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ_２（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（（ＣＯ_２（Ｒ^１５）アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯＮ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯＣＯ（（Ｎ（Ｒ^１５）（Ｒ^１５））アルキル）、Ｎ（Ｒ^１５）ＣＯ（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２Ｒ^１６、Ｎ（Ｒ^１５）ＳＯ_２（Ｎ（Ｒ^１５）_２）、またはＮ（Ｒ^１５）ＣＯＡｒ^３である、請求項１０に記載の化合物。
Ｘ−Ｙ−Ｚが、

である、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−；
エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−；
エタンジアミド，Ｎ−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−；
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−７，１０−エタノピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−，（８Ｒ，１１Ｓ）−；
エタンジアミド，Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ−メチル−；
エタンジアミド，Ｎ’−［（８Ｒ，１１Ｓ）−２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−；
８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−２−カルボキサミド，Ｎ−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１１−［［２−［（３Ｒ）−３−フルオロ−１−ピロリジニル］−１，２−ジオキソエチル］アミノ］−６，７，８，９，１０，１１−ヘキサヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−；および
エタンジアミド，Ｎ’−［２−［［［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−８，１１−メタノ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］アゾシン−１１（６Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の治療に有用な組成物。
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される治療上有効な量の少なくとも１種の他の薬剤、ならびに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている患者に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する方法。
ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ結合阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽もしくは成熟阻害剤、およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択される、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の治療のために使用される治療上有効な量の少なくとも１種の他の薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。