JP2006513200A - HIVインテグラーゼ阻害薬として有用なテトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン類および関連する化合物 - Google Patents
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Abstract
【化67】
Description
R1、R12および各R16は独立に、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、C1−6アルキル、置換アルキル、SR18、SO2R18またはN[SO2N(C1−6アルキル)2]R18であり;置換アルキルはO−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはアリール(例:フェニルまたはナフチル)で置換されたC1−6アルキルであり、前記シクロアルキルは1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていても良く、前記アリールはそれぞれ独立にC1−6アルキル、O−C1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CNまたはNO2である1〜5個の置換基で置換されていても良く;ただし、R1、R12およびR16のうちでH、C1−6アルキルまたは置換アルキル以外のものは1個以下であり;
R2は、
1)H、または
2)C1−6アルキル[独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するアリール、C3−8シクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロ芳香族環で置換されていても良い]
であり;
R5は、
1)H、
2)いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2またはSO2NRuRvによって置換されていても良いC1−6アルキル[RuおよびRvはそれぞれ独立にC1−6アルキル基であるか、あるいはRuおよびRvがそれらが結合しているNと一体となって少なくとも1個の炭素原子およびRuおよびRvが結合している前記N原子以外の0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環を形成しており、前記別のヘテロ原子は独立にN、OおよびSから選択され、いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く、前記複素環はそれぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い]、
3)C(O)C1−6アルキル[前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2またはSO2NRu*Rv*によって置換されていても良く;Ru*およびRv*は独立に、それぞれ上記のRuおよびRvと同じ定義を有する]、
4)C(O)−C1−6フルオロアルキル、
5)C(O)R7、
6)C(O)C(O)NR8R9、
7)SO2NR8R9、
8)SO2C1−6アルキル[前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2−C1−6アルキルまたはN(C1−6アルキル)2で置換されていても良い]、
9)C(O)NR8R9、
10)SO2R7、
11)C(O)C(O)R10[R10は、少なくとも1個の炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環であり、いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;前記複素環は、それぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い]、
12)C(O)O−C1−6アルキルまたは
13)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環で或る]
であり;
あるいはR2とR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、少なくとも1個の炭素原子およびR2およびR5が結合している前記N原子以外の0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環を形成しており;前記別のヘテロ原子は独立に、N、OおよびSから選択され、いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;前記複素環は、それぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R7およびR11はそれぞれ独立に、5員もしくは6員不飽和複素環または不飽和9員もしくは10員ヘテロ二環式縮合環系であり;前記環または二環系は、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記NおよびS原子のうちのいずれか1以上が酸化されていても良く;前記環は、それぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R8およびR9はそれぞれ独立に、C1−6アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
R14、R30、各R32、R34およびR36は独立に、
(1)H、
(2)C1−6アルキルまたは
(3)O−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはアリールで置換されたC1−6アルキル[前記シクロアルキルは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていても良く;前記アリールは、それぞれ独立にC1−6アルキル、O−C1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CNまたはNO2である1〜5個の置換基で置換されていても良い]
であり;
R18は、C(O)NRwRxで置換されたC1−6アルキルであり;RwおよびRxはそれぞれ独立にC1−6アルキル基であり、あるいはRwとRxがそれらが結合しているNと一体となって少なくとも1個の炭素原子およびRwおよびRxが結合している前記N原子以外の0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環を形成しており;前記別のヘテロ原子は独立に、N、OおよびSから選択され;いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;前記飽和複素環はそれぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R3は、HまたはC1−6アルキルであり;
R4は、
1)水素、
2)それぞれ独立にハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、NO2、N(RaRb)、C(O)Ra、CO2Ra、SRa、S(O)Ra、SO2RaまたはN(Ra)CO2Rbである1以上の置換基で置換されていても良い(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い)C1−6アルキル、
3)それぞれ独立にハロゲン、OHまたはO−C1−4アルキルであり、それぞれ独立に
i)C3−8シクロアルキル、
ii)アリール、
iii)C5−7シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
iv)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員飽和複素環、
v)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ芳香族環、または
vi)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員縮合二環式複素環であって、前記環の少なくとも一方が芳香族であるもの
である1個もしくは2個の置換基で置換されている1以上の置換基で置換されていても良い(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い)C1−6アルキル、
4)アリールで置換されていても良いC2−5アルキニル、
5)アリールで置換されていても良いC3−8シクロアルキル、
6)アリール、
7)C5−7シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
8)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員飽和複素環、
9)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ芳香族環、または
10)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員縮合二環式複素環であって、前記環の少なくとも一方が芳香族であるもの
であり;
(3)(ii)での各アリールまたは(4)、(5)もしくは(6)でのアリールまたは(3)(iii)での各縮合炭素環または(7)での縮合炭素環は、それぞれ独立にハロゲン、OH、C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−ORa、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RaRb)、−C1−6アルキレン−N(RaRb)、C(O)N(RaRb)、C(O)Ra、CO2Ra、−C1−6アルキレン−CO2Ra、OCO2Ra、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、N(Ra)SO2Rb、SO2N(RaRb)、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)CO2Rb、−C1−6アルキレン−N(Ra)CO2Rb、アリール、−C1−6アルキレン−アリール、O−アリールまたは−C0−6アルキレン−HetAである1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環はベンゼン環と縮合していても良く、それぞれ独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソまたはCO2Raである1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);
(3)(iv)での各飽和複素環または(8)での飽和複素環は、それぞれ独立にハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族環である1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);
(3)(v)での各ヘテロ芳香族環または(9)でのヘテロ芳香族環または(3)(vi)での各縮合二環式複素環または(10)での縮合二環式複素環は、それぞれ独立にハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、アリールまたはC1−6アルキレン−アリールである1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);
あるいはR3とR4がそれらが結合している窒素と一体となって、それぞれ独立にC1−6アルキルまたはオキソである1以上の置換基で置換されていても良い(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い)C3−7アザシクロアルキルを形成しており;
各RaおよびRbが独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
nは0、1、2または3の整数である。
R1、R12および各R16は独立に、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、C1−6アルキル、SR18、SO2R18またはN[SO2N(C1−6アルキル)2]R18であり;ただし、R1、R12およびR16のうちでHまたはC1−6アルキル以外であるのは1個以下であり;
R14はHまたはC1−6アルキルであり;
他の変数はいずれも式Aにおいて上記で定義の通りである。
1)H、
2)いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2N(CH3)2によって置換されていても良いC1−3アルキル、
3)C(O)−C1−3アルキル[前記アルキル基はハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2NRu*Rv*で置換されていても良く;Ru*およびRv*は、いずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
4)C(O)CF3、
5)C(O)R7、
6)C(O)C(O)NR8R9、
7)SO2NR8R9、
8)SO2−C1−3アルキル[前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、SO2CH3またはN(CH3)2で置換されていても良い]、
9)C(O)NR8R9、
10)SO2R7、
11)C(O)C(O)R10[R10は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり;前記飽和複素環は、環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
12)C(O)OCH3または
13)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環である]
であり;
他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第1〜第6のいずれかの実施形態で定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
X1およびX2がそれぞれ独立に、水素、臭素、塩素、フッ素、CH3、CF3、SO2CH3またはC(O)NH(CH3)であり;Y1が水素、臭素、塩素、フッ素、CH3またはCF3であり;他の変数がいずれも最初に定義の通りであるか、あるいは第1〜第15のいずれかの実施形態で定義の通りである式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
R1、R12および各R16がそれぞれ独立に、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、CH3、SR18、SO2R18またはN[SO2N(C1−3アルキル)2]R18であり;ただし、R1、R12およびR16のうちでHまたはCH3以外であるものは1個以下であり;
R2がH、CH3、CH2CH3、CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、CH(CH)3−フェニルまたはCH2−ピリジニルであり;
R5が、
1)H、
2)いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2N(CH3)2によって置換されていても良いC1−3アルキル、
3)C(O)−C1−3アルキル[前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2NRu*Rv*で置換されていても良く;Ru*およびRv*はいずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
4)C(O)CF3、
5)C(O)R7、
6)C(O)C(O)NR8R9、
7)SO2NR8R9、
8)SO2−C1−3アルキル[前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、SO2CH3またはN(CH3)2で置換されていても良い]、
9)C(O)NR8R9、
10)SO2R7、
11)C(O)C(O)R10[R10は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり;前記飽和複素環は環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
12)C(O)OCH3または
13)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環である]
であり;
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環が1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;
R7およびR11がそれぞれ独立に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリミジニルからなる群から選択される不飽和複素環であり;前記N原子のいずれか1個が酸化されていても良く;前記複素環が、それぞれ独立にメチルである1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R8およびR9が独立に、CH3およびフェニルからなる群から選択され;
R14がHまたはCH3であり;
R18がCH2C(O)NRwRxであり;RwおよびRxがいずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環が1〜3個のメチル基で置換されていても良い;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;
R3が水素またはCH3であり;
R4が、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールまたはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されたC1−3アルキルであり;前記アリールまたはヘテロアリールが、それぞれ独立にハロ、CH3、CF3、SO2CH3またはC(O)NH(CH3)である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
nが0、1、2または3の整数である式Iの化合物およびそれの製薬上許容される塩が包含される。
R1は、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、SR18、SO2R18またはN[SO2N(CH3)2]SO2R18であり;
R2は、H、CH3、CH2CH3、CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、CH(CH)3−フェニルまたはCH2−ピリジニルであり;
R5は、
1)いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2N(CH3)2によって置換されていても良いC1−3アルキル、
2)C(O)−C1−3アルキル[前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2NRu*Rv*で置換されていても良く;Ru*およびRv*はいずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
3)C(O)CF3、
4)C(O)R7、
5)C(O)C(O)NR8R9、
6)SO2NR8R9、
7)SO2−C1−3アルキル[前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、SO2CH3またはN(CH3)2で置換されていても良い]、
8)C(O)NR8R9、
9)SO2R7、
10)C(O)C(O)R10[R10は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり;前記飽和複素環は、環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
11)C(O)OCH3または
12)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環である]
であり;
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;
R12はHまたはCH3であり;
R14はHまたはCH3であり;
他の変数はいずれも第1の分類で定義の通りである。
R1がH、NR2R5、SCH2C(O)N(CH3)2、SO2CH2C(O)N(CH3)2またはN[SO2N(CH3)2]CH2C(O)N(CH3)2であり;
R2がH、CH3、CH2CH3、CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、CH(CH)3−フェニルまたはCH2−ピリジン−2−イルであり;
R5が、
1)CH3、
2)CH2−フェニル、
3)C(O)CH3、
4)C(O)CH2SO2CH3、
5)C(O)CH2SO2N(CH3)2、
6)C(O)C(CH3)2−SO2N(CH3)2、
7)C(O)CH2N(CH3)2、
8)C(O)CF3、
9)SO2CH3、
10)SO2N(CH3)2、
11)C(O)C(O)N(CH3)2、
12)C(O)N(CH3)2、
13)SO2CH2SO2CH3、
14)C(O)OCH3、
15)C(O)−T[Tは、
R3が水素であり;
R4が
1)p−フルオロベンジル、
2)3−ブロモ−4−フルオロベンジル、
3)3−クロロ−4−フルオロベンジル、
4)4−フルオロ−3−メチルベンジル、
5)3,4−ジフルオロベンジル、
6)3−クロロベンジル、
7)p−クロロベンジル、
8)3−クロロ−4−メチルベンジル、
9)3−メチルベンジル、
10)4−フルオロ−2[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジルまたは
11)キノリン−8−イルメチル
であり;
R12およびR14がそれぞれ独立にHまたはCH3であり;
nが0、1または2の整数である式IIの化合物およびそれの製薬上許容される塩が包含される。
R5は、
1)未置換であるかいずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2CH3またはN(CH3)2によって置換されたC1−6アルキル、
2)C(O)C1−6アルキル[アルキルは未置換であるか置換いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2CH3またはN(CH3)2によって置換されている]、
3)C(O)CF3、
4)C(O)R7、
5)C(O)C(O)NR8R9、
6)SO2NR8R9、
7)SO2C1−6アルキル[アルキルは未置換であるかいずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2CH3またはN(CH3)2によって置換されている]、
8)C(O)NR8R9、
9)SO2R7または
10)C(O)C(O)R10[R10は独立にN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する4、5または6員飽和複素環である]
であり;
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、独立にN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員飽和複素環を形成しており;
R7およびR11は独立に、独立にN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の不飽和複素環であり;
R3、R4、R8およびR9は最初に定義の通りである。
R4は
R5は、
1)C(O)CH3、
2)C(O)CH2SO2CH3、
3)CH3、
4)C(O)C(O)N(CH3)2、
5)SO2CH3、
6)SO2N(CH3)2、
7)C(O)CH2N(CH3)2、
8)SO2CH2SO2CH3、
9)C(O)CF3、
10)
tert−ブチルベンジルオキシカーバメートの脱水ジメチルホルムアミド溶液に、5モル%のヨウ化ナトリウムを加え、1.36当量の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品)を少量ずつ加えた。混合物を室温で15分間攪拌してから、1.05当量の4−クロロバレロニトリルを加えた。混合物を加熱して85℃とし、3.5時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、半飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。油状残留物を石油エーテルで洗浄し、真空乾燥して、tert−ブチルベンジルオキシ(4−シアノブチル)カーバメートを明黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.38(m、5H)、4.84(s、2H)、3.45(t、J=6.4Hz、2H)、2.34(t、J=6.8Hz、2H)、1.70(m、4H)、1.52(s、9H)。MS m/z:271(M+H)+。
tert−ブチルベンジルオキシ(4−シアノブチル)カーバメートを4M HClの1,4−ジオキサン溶液に溶かし、混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理した。生成した固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、高真空下に乾燥して、1−(ベンジルオキシ)ピペリジン−2−イミン塩酸塩を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:9.53(s、1H)、8.97(s、1H)、7.57〜7.41(m、5H)、5.05(s、2H)、3.67(t、J=6.0Hz、2H)、2.64(t、J=6.4Hz、2H)、1.90〜1.84(m、2H)、1.69〜1.63(m、2H)。MSm/z:205(M+H)+。
パラジウム/活性炭(10重量%)を含む1−(ベンジルオキシ)ピペリジン−2−イミン塩酸塩のメタノール溶液を、大気圧の水素下で3時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥して、2−イミノピペリジン−1−オール塩酸塩を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:11.76(s、1H)、8.82(s、1H)、8.49(s、1H)、3.63(t、J=6.0Hz、2H)、2.63(t、J=6.0Hz、2H)、1.87(m、2H)、1.66(m、2H)。13C−NMR(150MHz、DMSO−d6)δ:159.06、50.92、25.76、22.01、17.22。MSm/z:115(M+H)+。
2−イミノピペリジン−1−オール塩酸塩のクロロホルム溶液に、トリエチルアミンを加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、冷却して0℃とし、1.2当量のアセチレンジカルボン酸ジメチルを攪拌下に滴下した。冷却浴を外し、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、溶液を酢酸エチルと半飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。水相をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、シリカゲルで濾過した。溶媒を減圧下に除去して、2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]オキサジアゾロ[2,3−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルを明黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:3.82(s、3H)、3.70(s、3H)、3.51(m、1H)、3.36(m、1H)、3.31(d、J=16.6Hz、1H)、2.98(d、J=16.6Hz、1H)、2.53(m、2H)、1.94(m、2H)、1.74(m、2H)。13C−NMR(100MHz、CDCl3)δ:169.15、168.88、164.97、103.27、55.71、52.97、51.84、42.26、26.06、23.49、22.83。MSm/z:257(M+H)+。
2−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2H−[1,2,4]オキサジアゾロ[2,3−a]ピリジン−2−カルボン酸メチルの脱水o−キシレン溶液を二頸丸底フラスコに入れた。フラスコに温度計を取り付け、ゴム栓で密閉した。混合物を148〜150℃で5時間加熱した。加熱浴を外し、混合物を室温で16時間放置した。沈殿を含む混合物に、ジエチルエーテルを加えた。5分後、沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物である3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルを淡褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:10.03(s、1H)、3.86(t、J=6.0Hz、2H)、3.80(s、3H)、2.75(t、J=6.8Hz、2H)、1.90〜1.70(m、4H)。13C−NMR(150MHz、DMSO−d6)δ:165.81、158.65、148.60、143.10、127.07、51.98、42.87、30.32、20.91、18.40。MSm/z:225(M+H)+。
(ベンジルオキシ)酢酸メチル(1当量)およびシュウ酸ジメチル(1.2当量)の脱水THF溶液を冷却して−78℃とし、LDA(2M THF−ヘプタン、1.2当量)を滴下した。1時間攪拌後、氷浴を外し、攪拌をさらに1時間続けた。冷1N HCl水溶液に投入することで、0℃で反応停止し、水相をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して粗取得物を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
市販の2−イミノピペリジン塩酸塩(1.5当量)を室温で、段階1bで製造したオキソコハク酸エステル(1当量)のMeOH溶液に加えた。無希釈のDBU(4.5当量)を滴下した後、反応混合物を2日間攪拌した。溶媒留去によって残留物を得て、それをEtOAcに取り、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、溶媒を除去した。その粗取得物をそれ以上精製せずに用いた。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ:7.49〜7.30(m、5H)、5.25(s、2H)、4.00(t、J=6.2Hz、2H)、3.86(s、3H)、2.94(t、J=6.6Hz、2H)、2.01〜1.95(m、2H)、1.92〜1.87(m、2H)。
13C−NMR(75MHz、CDCl3)δ:164.1,159.3、154.1、141.1、140.6、136.0、128.1、127.8、127.7、73.8、52.2、42.7、30.9、21.0、18.4。
MSm/z:315(M+H)+。
段階2bで製造した中間体3−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルをMeOHに溶かし、触媒量の10%Pd/Cを室温で加えた。混合物をH2雰囲気下に3.5時間攪拌した。触媒の濾過およびメタノール留去によって、残留物を得た。それにジエチルエーテルを加え、濾過によって3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルを淡褐色固体として得た。それは段階5aで記載の化合物と同じスペクトル分析特性を有していた。
段階3bまたは段階5aで得た3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルおよび4−フルオロ−ベンジルアミン(2当量)のメタノール溶液を、65℃で22時間攪拌および加熱した。溶媒を減圧下に除去し、標題生成物を、水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を溶離液として用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって得た。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状白色取得物として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.12(s、1H)、9.35(m、1H)、7.36(m、2H)、7.15(m、2H)、4.44(m、2H)、3.84(t、J=6.4Hz、2H)、2.80(t、J=6.8Hz、2H)、1.90〜1.73(m、4H)。MSm/z:318(M+H)+。
3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボンメチル酸(実施例1に従って取得)のピリジン溶液に、無水安息香酸(1.55当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと0.5M HCl水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を0.5M HCl水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。標題化合物を、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、1:2)後に無色固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.07(m、2H)、7.78(m、1H)、7.62(m、2H)、3.86(t、J=6.0Hz、2H)、3.74(s、3H)、2.92(t、J=6.4Hz、2H)、1.93〜1.81(m、4H)。MSm/z:329(M+H)+。
3−(ベンゾイルオキシ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチル、N−ブロモ−コハク酸イミド(1.2当量)および過酸化ジベンゾイル(70%、0.13当量)の四塩化炭素中混合物を、還流下に1時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、コハク酸イミドを濾去し、溶媒を減圧下に除去した。3−(ベンゾイルオキシ)−9−ブロモ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルを、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、1:1)後に、淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:8.08(m、2H)、7.79(m、1H)、7.63(m、2H)、5.58(m、1H)、4.24(m、1H)、3.77(s、3H)、3.72(m、1H)、2.43〜2.35(m、1H)、2.30〜2.05(m、3H)。MSm/z:409/407(M+H)+。
3−(ベンゾイルオキシ)−9−ブロモ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルのDMF溶液に、モルホリン(3当量)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕した。粗取得物をメタノールに溶かし、4−フルオロ−ベンジルアミン(3当量)を加え、混合物を65℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を溶離液として用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥し、1N HClに再溶解させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥させて、N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−モルホリン−4−イル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミドの塩酸塩をややピンク色の毛羽状物として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.34(s、1H)、10.99(s、1H)、10.47(s、1H)、7.44(m、2H)、7.16(m、2H)、4.85(m、1H)、4.60〜4.40(m、3H)、4.10〜3.85(m、4H)、3.60〜3.05(m、水のシグナルによって不明瞭になった5H)、2.35〜2.15(m、2H)、2.03〜1.80(m、2H)。MSm/z:403(M+H)+。
ブロモ誘導体である3−(ベンゾイルオキシ)−9−ブロモ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチル(実施例2段階2で得たもの)の脱水ジメチルホルムアミド溶液を攪拌しながら、それにN−ベンジル−N−メチルアミン(3当量)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌してから、ジエチルエーテルおよび2M HCl/ジエチルエーテルを加えた。混合物を5分間攪拌した。生成した沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿を脱水メタノールに溶かし、溶液を減圧下に濃縮して乾固させた。過剰のN−ベンジル−N−メチルアミン塩酸塩を含む淡黄色油状物として得られた標題粗生成物を、それ以上精製せずに用いた。
MSm/z:344(M+H)+。
パラジウム/活性炭(10重量%)を含む段階1で得られた粗取得物のメタノール溶液を、大気圧の水素下に3時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥させて、粗生成物を黄色固体として得た。それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
MSm/z:254(M+H)+。
段階2で得られた粗取得物の脱水メタノール溶液に、過剰のトリエチルアミンを加えた。溶媒を減圧下、そして高真空下に除去した。油状残留物を脱水メタノールに溶かし、4−フルオロ−ベンジルアミンを加えた(理論量の3.1当量)。混合物を攪拌し、60℃で終夜加熱した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルで磨砕し、高真空下に15分間放置した。標題粗生成物を黄色固体として得た。それは過剰の4−フルオロ−ベンジルアミン(約3.5当量)を含んでいたが、それ以上精製せずに用いた。
MSm/z:347(M+H)+。
テトラヒドロフランおよび2M水酸化ナトリウム水溶液の2:1混合液中での段階3で得られた粗化合物の溶液に、N,N−ジメチルスルファモイルクロライド(4.6当量)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、生成物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状でややピンク色の取得物として得た。
1H−NMR(300MHz、CDCl3)δ:11.95(s、1H)、9.13(m、1H)、7.38(m、2H)、7.04(m、2H)、4.98(m、1H)、4.56(m、2H)、4.36(m、1H)、3.62(m、1H)、2.84(s、6H)、2.57(s、3H)、2.38〜1.85(m、4H)。
13C−NMR(100MHz、CDCl3)δ:167.53、162.55、160.11、157.74、145.76、144.11、132.70、128.89、128.81、124.82、114.60、114.39、58.06、42.93、41.53、37.00、29.03、23.89、20.09。
MSm/z:454(M+H)+。
粗N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(メチルアミノ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド(実施例3段階3に記載の方法に従って合成)の塩化メチレン溶液を攪拌しながら、それに6当量のトリエチルアミンおよび6当量のクロロオキソ酢酸メチルを加えた。混合物を室温で2時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去し、残留物をジメチルアミン(2M)のテトラヒドロフラン溶液に溶かした。混合物を57℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、生成物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状でややピンク色の取得物として得た。生成物は、NMRによって回転異性体の混合物であった。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6)δ:12.05(s、0.2H)、11.89(s、0.8H)、9.21(m、0.8H)、8.74(m、0.2H)、7.40〜7.28(m、2H)、7.20〜7.10(m、2H)、5.17(m、0.8H)、4.63〜4.35(m、2.2H)、4.13〜4.00(m、1H)、3.65〜3.53(m、一部が水のシグナルと重なっている)、2.95〜2.75(m、9H)、2.15〜1.80(m、4H)。13C−NMR(100MHz、DMSO−d6)δ:167.87、167.73、165.92、165.46、164.51、164.30、162.42、160.01、157.50、157.41、146.27、146.18、145.76、145.49、134.44、129.43、129.35、129.08、129.00、125.17、125.05、115.07、114.85、57.47、53.60、43.14、41.37、36.49、35.95、32.92、32.64、32.36、28.19、23.88、22.12、19.67、19.35。
MSm/z:446(M+H)+。
(1S)−1−フェニルエチルアミン(4.5当量)を含むメタノールおよび水の7:3混合液(体積比)に−30℃で、ブロモ誘導体である3−(ベンゾイルオキシ)−9−ブロモ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチル(実施例2段階2で報告の方法で合成)(1.0当量)を加えた。混合物を−30℃で1.5時間高攪拌した。冷却浴を外し、攪拌を室温で1時間続けた。pHを酢酸で約5に調節してから、37%ホルムアルデヒド水溶液(11.5当量)および水素化ホウ素シアノナトリウム(3.25当量)を加えた。室温で20分間攪拌した後、容量を減圧下にて約1/4に減らした。生成した白色沈殿を濾去し、濾液をトリフルオロ酢酸でpH2〜3の酸性とした。溶液をカチオン交換樹脂カートリッジ(バリアン(Varian)MEGA BOND ELUTE SCX)に加え、カートリッジをメタノールで洗浄し、粗生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶離した。合わせた溶離液を減圧下に濃縮して乾固させ、油状残留物をメタノールに溶かし、トリフルオロ酢酸で中和した。溶媒を除去した後、油状残留物を得た。得られた1:3の比でのジアステレオマー異性体を分取RP−HPLC精製[(カラム:C18)溶離液:水(0.1%TFA)、アセトニトリル(0.1%TFA)]によって分離した。主要ジアステレオマー異性体は第2のピークとして溶出し、凍結乾燥後に標題化合物を若干ピンク色の固体として得た。
1H−NMR(500MHz、ピリジン−d5)δ:7.53(m、2H)、7.39(m、2H)、7.29(m、1H)、4.45(m、1H)、4.38(m、1H)、4.14(m、1H)、3.91(s、3H)、3.80(m、1H)、2.13(s、3H)、1.95〜1.82(m、3H)、1.70〜1.60(m、1H)、1.49(d、J=6.4Hz、3H)。
MS:358(M+H)+。
パラジウム/活性炭(10重量%)を含む(+)3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)−N−メチル−4−オキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩のメタノール溶液を、大気圧の水素下に1.5時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を若干ピンク色の油状物として得た。
1H−NMR(400MHz、CD3OD)δ:4.41(m、1H)、4.14(m、1H)、3.99(s、3H)、3.91(m、1H)、2.86(s、3H)、2.50(m、1H)、2.26(m、1H)、2.08(m、1H)、1.86(m、1H)。
MSm/z:254(M+H)+。
(−)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニル)−N−メチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−アンモニウム・トリフルオロ酢酸塩、p−フルオロ−ベンジルアミン(2.2当量)およびトリエチルアミン(1.3当量)のメタノール溶液を、65℃で3時間攪拌および加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を脱水塩化メチレンに溶かした。クロロオキソ酢酸メチル(5当量)およびトリエチルアミン(5当量)を加え、混合物を室温で50分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を2Mジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液に溶かした。混合物を57℃で終夜攪拌した。冷却して室温とした後、溶媒を減圧下に除去し、生成物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題生成物を毛羽状白色取得物として得た(ee94.4%)。
[α]20 D=+36.5±2.5°(C=0.63、エタノール中)。
(1R)−1−フェニルエチルアミンを用い、実施例5段階1に記載の手順に従って、標題化合物を得た。
1H−NMR(400MHz、ピリジン−d5)δ:7.55(m、2H)、7,40(m、2H)、7.29(m、1H)、4.47(m、1H)、4.39(m、1H)、4.15(m、1H)、3.92(s、3H)、3.80(m、1H)、2.14(s、3H)、1.95〜1.82(m、3H)、1.72〜1.60(m、1H)、1.50(d、J=6.4Hz、3H)。MSm/z:358(M+H)+。[α]20 D=−15.1°(C=0.55、メタノール中)。
前記段階1で合成した化合物を原料として用い、実施例5段階2に記載の手順に従って標題化合物を合成した。それは、旋光度以外は同じスペクトル測定特性を示した。
[α]20 D=+18.7°(C=0.41、メタノール中)。
前記段階2で製造した化合物を用い、実施例5段階3に記載のものと同じ手順に従って、この化合物を合成した。標題化合物(e.e.93%)をエタノールに溶かし、生成した沈殿を濾去した。得られた溶液を減圧下に濃縮して乾固させ、残留物をエタノールに再溶解させた。溶液を室温で1日間静置した。生成した沈殿からの上清を取り、減圧下に濃縮し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、エナンチオマー過剰率99.6%を有する15bを得た(e.e.はキラルHPLC[キラルパックAS、移動相0.2%TFA・n−Hex/IPA]によって測定)。それのスペクトル測定特性は、実施例4段階1に記載の化合物と同じであった。
[α]20 D=−36.5±2.5°、(C=0.50、エタノール中)。
実施例5段階2で合成したアミンのメタノール溶液に、4−フルオロ−ベンジルアミン(3当量)およびトリエチルアミン(2当量)を加えた。混合物を加熱して65℃とし、終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かした。N,N−ジメチルスルファモイルクロライド(3当量)およびトリエチルアミン(3当量)を加え、混合物を4時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと0.1M HClとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。生成物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題生成物を毛羽状白色取得物として得た(ee90.7%)。その化合物をエタノールに溶かし、室温で3日間静置した。上清を取り、減圧下に濃縮して乾固させた。残留物をエタノールに再溶解させ、溶液を室温で1日静置した。上清を取り、減圧下に濃縮し、残留物を水/アセトニトリルから凍結乾燥して、標題生成物をエナンチオマー過剰率99.4%で得た(e.e.はキラルHPLC[キラルパックAD、移動相0.2%TFA・n−Hex/IPA]によって測定)。それのスペクトル測定特性は、旋光度以外は実施例3段階4で合成した化合物と同じであった。
[α]20 D=−33±1°、(C=0.56、エタノール中)。
実施例6段階2で製造したアミンを原料として用い、実施例7段階1に記載の手順に従って、標題化合物を合成した。その化合物を、下記の報告のエナンチオマー過剰率で直接得て、それは旋光度以外は実施例3段階4で合成した化合物と同じスペクトル測定特性を示した。エナンチオマー過剰率は、キラルHPLC[キラルパックAD、移動相0.2%TFA・n−Hex/IPA]によって測定した。
[α]20 D=+33±1、(C=0.69、エタノール中、ee96.6%)。
実施例1段階1aに記載の文献に従って、3−クロロプロピオニトリルから標題化合物を製造した。
1H−NMR(CDCl3、400MHz、300K)δ:7.39〜7.30(m、5H)、4.82(s、2H)、3.50(t、J=6.5Hz、2H)、2.31(t、J=7.2Hz、2H)、1.90〜1.82(m、2H)、1.50(s、9H)。
13C NMR(CDCl3、75MHz、300K)δ156.3、135.3、129.5、128.7、128.5、119.1,82.0、77.0、48.1、28.3、23.5、14.9。
実施例1段階2aに記載の方法に従って、tert−ブチルベンジルオキシ(3−シアノプロピル)カーバメートから、標題化合物を製造した。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:9.76(s、1H)、9.23(s、1H)、7.59〜7.53(m、2H)、7.45〜7.40(m、3H)、5.07(s、2H)、3.77(t、J=7.1Hz、2H)、2.78(t、J=7.7Hz、2H)、2.06〜1.97(m、2H)。
13C NMR(DMSO−d6、75MHz、300K)δ163.8、133.7、129.9、129.3、128.5、75.9、49.9、26.8、16.2。
MS:m/z(%):191((M+H)+、100)。
実施例1段階3aに記載の方法に従って、1−(ベンジルオキシ)ピロリジン−2−イミン塩酸塩から、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6、300MHz、300K)δ:11.89(s、1H)、9.14(s、1H)、8.64(s、1H)、3.77(t、J=7.3Hz、2H)、2.79(t、J=7.9Hz、2H)、2.11〜1.98(m、2H)。
13C NMR(DMSO−d6、75MHz、300K)δ161.3、52.9、26.8、16.1。
MS:m/z(%):101((M+H)+、100)、83(−H2O、60)。
2−イミノピロリジン−1−オール塩酸塩のクロロホルム溶液に、トリエチルアミン(1.5当量)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌し、冷却して−30℃としてから、攪拌しながらジメチルアセレンジカルボキシレート(1.1当量)のクロロホルム溶液を滴下した。1時間後、溶媒を減圧下に除去した。得られた粗取得物に、脱水o−キシレン2mLを加え、混合物を高攪拌下に150℃(オイル浴温)で2時間加熱し、減圧下に溶媒留去した。残留物をMeOHで処理し、濾過し、濾液を溶媒留去した。分取HPLC(シンメトリー(Symmetry)カラムC18、5μm、19×300mm、CH3CN/H2O+0.01%TFAの勾配)による精製によって分析サンプルを得た。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:10.19(s、1H)、3.99(t、J=7.3Hz、2H)、3.80(s、3H)、2.92(t、J=7.9Hz、2H)、2.20〜2.10(m、2H)。
13C NMR(DMSO−d6、75MHz、300K)δ166.4、157.1,153.6、144.6、128.3、52.1,46.8、30.9、19.5。
MS:m/z(%):211((M+H)+、100)、201(100)。
粗3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルのピリジン溶液に、無水安息香酸(1.2当量)を加え、混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルとNaHCO3飽和溶液との間で分配した。有機相を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。油状残留物のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/EtOAc1:3、次にEtOAc)後に、固体を得た。それは1H NMRおよび質量分析によって、生成物Aおよび生成物Bの2:1混合物であることがわかった。EtOAcからの結晶化によって混合物を濃縮して、6:1 A:Bとした。混合物の分取HPLC(シンメトリーカラムC18、5μm、19×300mm、CH3CN/H2O+0.01%TFAの勾配)とそれに続くEtOAcからの結晶化によって、その2つの化合物の分析サンプルを得た。
A:1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:8.70(d、J=7.2Hz、2H)、8.29(t、J=7.4Hz、1H)、8.18〜8.10(m、2H)、4.64(t、J=7.4Hz、2H)、4.31(s、3H)、3.64(t、J=8.1Hz、2H)、2.87〜2.78(m、2H)。
13C NMR(DMSO−d6、75MHz、300K)δ163.1、163.1、162.8、156.0、142.4、136.0、134.4、129.8、129.1、127.8、52.7、47.6、31.9、19.2。
MS:m/z(%):315((M+H)+、100)、201(25)。融点:170.3〜171.3℃(EtOAc)。
B:1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:8.69(d、J=7.4Hz、2H)、8.42(s、1H)、8.27(t、J=7.4Hz、1H)、8.16〜8.09(m、2H)、4.63(t、J=7.4Hz、2H)、3.61(t、J=8.1Hz、2H)、2.86〜2.76(m、2H)。
13C NMR(DMSO−d6、75MHz、300K)δ163.5、163.3、155.5、144.5、136.3、134.2、129.8、129.0、128.0、47.2、31.8、19.4。
3−(ベンゾイルオキシ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルおよび4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−3−イル安息香酸(比率6:1)の粗混合物の脱水メタノール溶液に、3当量の4−フルオロ−ベンジルアミンを加えた。混合物をマイクロ波装置で照射した(140℃、500秒)。冷却後、溶媒を減圧下に除去した。分取RP−HPLC(シンメトリーカラムC18、5μm、19×300mm、CH3CN/H2O+0.01%TFAの勾配)によって生成物を単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を得た。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:12.74(bs、1H)、8.96(bs、1H)、7.94〜7.89(m、2H)、7.66〜7.60(m、2H)、5.06(d、J=6.6Hz、2H)、4.56(t、J=7.2Hz、2H)、3.47(t、J=7.9Hz、2H)、2.77(m、一部がH2O下に隠れている)。
13C NMR(DMSO−d6、75MHz、300K)δ168.6、161.2(d、J=242Hz)、156.3、153.7、147.0、134.8(d、J=3Hz)、129.5(d、J=8Hz)、126.6、115.0(d、J=21Hz)、46.8、41.4、31.1、19.3。
MS:m/z(%):304((M+H)+、100)、201(70)。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:12.42(bs、1H)、8.78(t、J=6.3Hz、1H)、7.42〜7.35(m、2H)、7.23〜7.15(m、2H)、5.27(t、J=9.1Hz、1H)、4.51(ddd、J1=6.3Hz、J2=14.8Hz、J3=26.8Hz、2H)、4.13〜4.05(m、1H)、3.88〜3.72(m、1H、部分的に水の下に隠れている)、2.78(s、6H)、2.73(s、3H)、2.48〜2.38(m、1H)、2.35〜2.23(m、1H)。
MSm/z:440(M+H)+。
tert−ブチル−(ベンジルオキシ)−(5−シアノペンチル)−カーバメート(6−ブロモヘキサンニトリルを原料として実施例1段階1aに記載の手順に従って合成)を飽和HClのEtOH溶液に溶かし、混合物を45分間攪拌した。窒素を溶液に吹き込んで、過剰のHClを除去した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を1,4−ジオキサンに溶かし、トリエチルアミンで処理してpHを10に調節した。エタノールを除去し、過剰の塩化トリエチルアンモニウムおよび6−[(ベンジルオキシ)アミノ]ヘキサン酸エチルを含む標題化合物をそれ以上精製せずに用いた。分析サンプルを、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラムCl8)によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥した。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ:9.39(s、1H)、8.81(s、1H)、7.61〜7.52(m、2H)、7.48〜7.38(m、3H)、5.03(s、2H)、4.02〜3.93(m、2H)、2.70〜2.59(m、2H)、1.69〜1.54(m、6H)。
MSm/z:219(M+H)+。
粗N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10−(メチルアミノ)−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド(類似の6員系で用いた手順(実施例3段階3)に従って1−(ベンジルオキシ)アゼパン−2−イミンを原料として合成)の塩化メチレン溶液を攪拌しながら、それに3当量のトリエチルアミン、2当量の(ジメチルアミノ)(オキソ)酢酸カリウム、2.2当量の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および2.2当量の1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルと1M HCl水溶液との間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。標題生成物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、標題化合物を毛羽状の白色物として得た。生成物は、1H NMRにより回転異性体の混合物である。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ:12.29(bs、0.1H)、11.95(bs、0.9H)、9.30(bs、0.9H)、8.45(bt、0.1H)、7.38(dd、J=8.33,5.5Hz、1.8H)、7.33(dd、J=8.33,5.5Hz、0.2H)、7.15(t、J=9.0Hz、2H)、5.45〜5.25(m、0.9H)、4.94(dd、J=14,5.7Hz、1.0H)、4.84〜4.79(m、0.1H)、4.57〜4.43(m、2H)、3.54(dd、J=14,11Hz、0.9H)、3.28〜3.18(m、0.1H)、3.05(s、0.3H)、2.92(s、2.7H)、2.90(s、5.4H)、2.81(s、0.3H)、2.76(s、0.3H)、2.19〜1.78(m、5H)、1.41〜1.27(m、1H)。
MSm/z:460(M+H)+。
段階1:(2E)−2−[(アゼパン−2−イリデンアミノ)オキシ]ブタ−2−エンジオン酸ジメチルおよび(2Z)−2−[(アゼパン−2−イリデンアミノ)オキシ]ブタ−2−エンジオン酸ジメチル
アゼパン−2−オンオキシムのアセトニトリル懸濁液に、攪拌しながら1.1当量のアセチレンジカルボン酸ジメチルを滴下した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去して、(2E)−2−[(アゼパン−2−イリデンアミノ)オキシ]ブタ−2−エンジオン酸ジメチルおよび(2Z)−2−[(アゼパン−2−イリデンアミノ)オキシ]ブタ−2−エンジオン酸ジメチルの8/1混合物を黄色油状物として得た。標題化合物の特性決定をより良好に行うため、少量の粗取得物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラムCl8)によって精製した。合わせた生成物画分を凍結乾燥した。
異性体E:1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ:7.08(bs、1H)、5.63(s、1H)、3.77(s、3H)、3.59(s、3H)、3.19〜3.11(m、2H)、2.29〜2.21(m、2H)、1.66〜1.42(m、6H)。
13C−NMR(125MHz、DMSO−d6、300K)δ:166.20、162.81、161.90、161.61、92.38、52.42、50.92、42.28、29.84、29.32、28.81、25.40。
MSm/z271(M+H)+。
異性体Z:1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K):6.66(bs、1H)、5.63(s、1H)、3.74(s、3H)、3.61(s、3H)、3.24〜3.16(m、2H)、2.20〜2.12(m、2H)、1.65〜1.44(m、6H)。
13C−NMR(125MHz、DMSO−d6、300K)δ:165.01、163.01、161.45、154.11、101.09、52.32、51.05、42.24、29.93、29.31、28.45、25.14。
MSm/z:271(M+H)+。
(2E)−2−[(アゼパン−2−イリデンアミノ)オキシ]ブタ−2−エンジオン酸ジメチルおよび(2Z)−2−[(アゼパン−2−イリデンアミノ)オキシ]ブタ−2−エンジオン酸ジメチルの比率8/1での混合物を、o−キシレンに溶かし、還流させた。16時間後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、飽和NaHCO3水溶液で抽出した。6M HCl水溶液を加えて水相のpHを約3に調節し、溶液を塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ:10.12(s、1H)、4.29〜4.16(m、2H)、3.80(s、3H)、2.95〜2.78(m、2H)、1.79〜1.41(m、6H)。
13C−NMR(100MHz、DMSO−d6、300K)δ:165.79、158.54、153.41、143.55、126.61、52.04、43.02、35.75、28.76、26.94、24.58。
MSm/z:239(M+H)+。
3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボン酸メチルのピリジン溶液に、無水安息香酸(1.1当量)および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンと1M HCl水溶液との間で分配した。水相を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機相を1M HCl水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、6:4)後に、標題化合物を褐色固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ:8.07(dd、J=8.6、1.3Hz、2H)、7.78(t、J=7.5Hz、1H)、7.62(t、J=7.9Hz、2H)、4.31〜4.29(m、2H)、3.74(s、3H)、3.06〜3.04(m、2H)、1.82〜1.65(m、6H)。
13C−NMR(75MHz、DMSO−d6、300K)δ:162.78、162.65、162.43、157.01、140.29、135.23、134.18、129.63、128.86、127.59、52.46、43.13、36.07、28.47、26.12、23.68。
MSm/z:343(M+H)+。
3−(ベンゾイルオキシ)−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボン酸メチル、N−ブロモ−コハク酸イミド(2当量)およびα,α′−アゾイソブチロニトリル(0.45当量)の四塩化炭素中混合物を、14時間攪拌還流した。混合物を冷却して室温とし、コハク酸イミドを濾去し、溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル/酢酸エチル、8:2)後に、3−(ベンゾイルオキシ)−10−ブロモ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz、DMSO−d6、300K)δ:8.07(dd、J=8.3、0.9Hz、2H)、7.79(t、J=7.5Hz、1H)、7.63(t、J=7.9Hz、2H)、5.63(dd、J=5.9、2.2Hz、1H)、4.98(dd、J=14.3、6.1Hz、1H)、3.97(dd、J=14.3,11.0Hz、1H)、3.76(s、3H)、2.31〜2.13(m、2H)、2.10〜1.79(m、3H)、1.〜1.61〜1.48(m、1H)。
13C−NMR(75MHz、DMSO−d6、300K)δ:162.65、162.14、157.22、157.10、139.45、136.59、134.37、129.72、128.94、127.36、53.56、52.67、42.37、31.52、25.78、24.40。
MSm/z:423/421(M+H)+。
3−(ベンゾイルオキシ)−10−ブロモ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボン酸メチル(1.0当量)を、(1R)−1−フェニルエチルアミン(2.2当量)およびトリエチルアミン(1当量)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。混合物を室温で2時間、50℃で30分間高攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、標題粗生成物(ジアステレオマー異性体の1:1混合物)を得て、それ以上精製せずに用いた。別の手順(段階5A)で、固体の3−(ベンゾイルオキシ)−10−ブロモ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボン酸メチル(1.0当量)を、(1R)−1−フェニルエチルアミン(4.5当量)の7:3メタノール/水混合液中溶液に−30℃で加えた。反応を終夜行ってから、昇温させて室温とし、溶媒を濃縮して白色固体を得た。それを濾去し、廃棄した。標題化合物(ジアステレオマー異性体の7:3混合物)を、母液から塩化メチレンで抽出し、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
MSm/z358(M+H)+。
p−フルオロベンジルアミン(3当量)を、3−ヒドロキシ−4−オキソ−10−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボン酸メチル(段階5または段階5Aに記載の方法に従って製造)のメタノール溶液に加えた。混合物を70℃で終夜攪拌し、冷却して室温として、段階7で直接用いた。別の手順(段階6A)で、溶媒を除去し、粗生成物をアセトニトリルから数回結晶化させて、4−フルオロベンジルアンモニウム塩としての標題化合物の単独のジアステレオマー異性体を、d.e.>95%で得た。
段階6で得られたN−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−10−{[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ}−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミドをメタノールに溶かし、酢酸でpHを約5に調節し、37%ホルムアルデヒド水溶液(6当量)および水素化ホウ素シアノナトリウム(6.25当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を最少量のメタノールに溶かし、トリフルオロ酢酸でpH2〜3の酸性とした。溶液をカチオン交換樹脂カートリッジ(バリアンMEGA BOND ELUTE SCX)に加え、カートリッジをメタノールで洗浄し、粗生成物を2Mアンモニア/メタノールで溶離した。合わせた溶離液を減圧下に濃縮して乾固させて、油状残留物を得た。生成物、すなわちジアステレオマー異性体の混合物を、分取RP−HPLC精製[カラム:C18、溶離液:水(0.1%TFA)、アセトニトリル(0.1%TFA)]によって分離した。標題ジアステレオマー異性体が最初のピークとして溶出し、凍結乾燥後に標題化合物を白色固体として得た(TFA塩)。
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6−TFA、300K)δ:9.42(t、J=6.2Hz、1H)、9.20(bs、1H)、7.60(bd、J=7.3Hz、2H)、7.51〜7.29(m、5H)、7.21(t、J=8.9Hz、2H)、4.98〜4.75(m、3H)、4.69(dd、J=15.5,6.9Hz、1H)、4.47(dd、J=15.5、5.5Hz、1H)、3.66(t、J=12.8Hz、1H)、2.94〜2.81(m、3H)、1.97〜1.81(bm、2H)、1.79〜1.33(m、7H)。
MSm/z:465(M+H)+。
[α]20 D=+62±2(C=0.1、クロロホルム中)。
パラジウム/活性炭(10重量%)を含む段階7(または7A)の生成物のTFA塩のメタノール溶液を、大気圧の水素下で4時間攪拌した。触媒を濾去し、溶液を減圧下に濃縮して乾固させて、標題化合物を得た。
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6−TFA、300K)δ:9.88(bs、1H)、9.56(bs、1H)、9.14(bs、1H)、7.41(dd、J=8.6,5.7Hz、2H)、7.17(t、J=8.8Hz、2H)、4.92(dd、J=14.6、4.6Hz、1H)、4.72(bm、1H)、4.58〜4.44(m、2H)、3.51(dd、J=13.9、11.7Hz、1H)、2.66(t、J=4.9Hz、3H)、2.29(d、J=13.3Hz、1H)、2.02〜1.57(m、4H)、1.45〜1.27(m、1H)。
MSm/z:361(M+H)+。
[α]20 D=−4±2(C=0.4、メタノール中)。
クロロオキソ酢酸メチル(2〜6当量)およびN−エチルジイソプロピルアミン(4当量)を、段階8のアンモニウム・トリフルオロ酢酸塩化合物のクロロホルム溶液に加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を2Mジメチルアミン/メタノール溶液に溶かし、室温で6時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を塩化メチレンに溶かし、1M HCl水溶液で洗浄した。有機相を脱水Na2SO4で脱水し、溶媒を減圧下に除去した。標題生成物を、溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって単離した。合わせた生成物画分を凍結乾燥して、エナンチオマー過剰率99.5%の標題生成物を得た(e.e.はキラルHPLC[キラルパックAD、移動相0.2%TFA・n−Hex/0.2%TFAエタノールと3%メタノール]によって測定)。その化合物のアセトニトリル溶液をKOH水溶液で処理し、凍結乾燥して、標題化合物の非晶質カリウム塩を得た。 1H−NMRスペクトラムは、実施例11に記載の化合物と同じであった。
13C−NMR(100MHz、DMSO−d6、300K)δ:168.01、165.80、165.03、161.30(d、JC−F=243Hz)、157.68、149.67、145.94、134.59、129.56(d、JC−F=8.5Hz)、124.72、115.10(d、JC−F=21Hz)、55.88、42.42、41.56、36.24、32.79、32.34、28.83、27.10、26.15。
MSm/z:460(M+H)+。
[α]20 D=−72±2(C=0.1、クロロホルム中)。
段階1:ω−ヒドロキシN−メチルアミノニトリル3の製造
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:5.18(m、1H)、3.64(q、J=5.7Hz、2H)、2.88(s、3H)、1.88〜1.75(m、3H)、1.65〜1.61(m、2H)、1.49〜1.46(m、1H)、1.18(s、9H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:5.82(s、0.28H)、5.73(s、0.72H)、5.44(br s、1.77H)、5.25(br s、0.56H)、4.61(m、1H)、3.89(s、0.84H)、3.84(s、2.16H)、3.72(s、2.16H)、3.68(s、0.84H)、3.65〜3.58(m、2H)、2.73(s、0.84H)、2.71(s、2.16H)、1.90〜1.52(m、4H)、1.47(s、9H)、1.43〜1.30(m、2H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:10.66(br s、2H)、4.77(m、1H)、4.01(s、3H)、3.72〜3.67(m、2H)、2.77(s、3H)、2.20〜1.55(m、5H)、1.48(s、9H)、1.43〜1.35(m、1H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:11.00(br s、1H)、4.78(d、J=7.8Hz、1H)、4.24〜4.15(m、2H)、3.95(s、3H)、3.50(s、3H)、2.99(s、3H)、2.81(s、3H)、2.12〜2.11(m、1H)、1.90〜1.76(m、2H)、1.46(s、9H)、1.43〜1.35(m、2H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)化合物9のもの:δ:5.34(m、1H)、5.22(m、1H)、3.93(s、3H)、3.51(s、3H)、3.47(m、1H)、2.97(s、3H)、2.20〜2.05(m、3H)、1.90〜1.65(m、2H)、1.44(s、9H)、1.24(m、1H)。化合物9aのもの:11.86(br s、1H)、7.90〜7.55(br s、1H)、7.31(dd、J=8.5、5.4Hz、2H)、7.06(t、J=8.5Hz、2H)、5.40〜4.90(m、2H)、4.53〜4.40(m、2H)、3.45〜3.23(m、1H)、2.23〜2.05(m、3H)、1.86〜1.76(m、1H)、1.74〜1.64(m、1H)、1.47〜1.37(m、1H)、1.30(s、9H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:5.34(m、1H)、5.22(m、1H)、3.93(s、3H)、3.51(s、3H)、3.47(m、1H)、2.97(s、3H)、2.20〜2.05(m、3H)、1.90〜1.65(m、2H)、1.44(s、9H)、1.24(m、1H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:11.85(br s、1H)、7.84(br s、0.5H)、7.68(br s、0.5H)、7.31(m、2H)、7.04(m、2H)、5.40〜4.90(m、2H)、4.53(m、2H)、3.38(m、1H)、2.87(s、3H)、2.20〜2.15(m、3H)、1.90〜1.40(m、3H)、1.37(s、9H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:12.35(s、1H)、9.96(t、J=6.3Hz、1H)、9.51(br s、1H)、9.19(br s、1H)、7.42(dd、J=8.5,5.6Hz、2H)、7.19(t、J=8.5Hz、2H)、4.92(dd、J=14.5,5.1Hz、1H)、4.71(m、1H)、4.57〜4.45(m、2H)、3.52(t、J=14.5Hz)、2.65(t、J=5.0Hz、3H)、2.30(br d、J=12.6Hz、1H)、1.99〜1.92(m、1H)、1.90〜1.75(m、2H)、1.68〜1.60(m、1H)、1.41〜1.33(m、1H)。
1H NMR(CDCl3、400MHz)δ:12.13(s、1H)、9.41(br s、1H)、7.38(dd、J=8.5,5.4Hz、2H)、7.00(t、J=8.5Hz、2H)、5.40(br s、1H)、5.29(dd、J=14.5,6.0Hz、1H)、4.60(dd、J=14.5,6.6Hz、1H)、4.52(dd、J=14.5,6.3Hz、1H)、3.35(dd、J=14.5、11.6Hz、1H)、3.04(s、3H)、3.01(s、3H)、2.98(s、3H)、2.23〜2.12(m、3H)、1.95〜1.81(m、2H)、1.58〜1.49(m、1H)。
この化合物を、文献(Kokotos, G., Markidis, T., Costantinou−Kokotou, V., Synthesis 1223−1226 (1996))に従って製造した。
段階1で製造したベンジル[(3S)−6−オキソピペリジン−3−イル]カーバメートを、文献(Tetrahedron Letters, 41 (2000), 299−301)に報告の手順に従って、相当するオキシムに変換した。その中間体を、実施例12段階1および段階2に記載の方法に従ってDMADと反応させ、環化させて所望の生成物とした。
1H−NMR(DMSO−d6+TFA、400MHz、300K)δ:7.66(bs、1H)、7.40〜7.27(m、5H)、5.04(bs、2H)、4.10〜3.97(m、2H)、3.87〜3.78(m、4H)、2.96〜2.78(m、2H)、2.10〜2.00(m、1H)、1.83〜1.71(m、1H)。MS:m/z(%):374((M+H)+、100)。
段階2からの生成物を、MeOH(6mL/mmol)に溶かし、p−フルオロベンジルアミン(2.0当量)を加え、混合物を6時間攪拌還流した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機相を1N HCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。得られた粗生成物にMeOH(20mL/mmol)を加え、混合物を1気圧で10%(重量基準)Pd/Cで終夜水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を留去して粗取得物を得た。それを分取RP−HPLC(シンメトリーカラムC18、5μm、19×100mm、CH3CN/H2O+0.01%TFAの勾配)によって精製した。
1H−NMR(DMSO−d6、400MHz、300K)δ:12.3(bs、1H)、8.10(bs、3H)、7.40〜7.33(m、2H)、7.22〜7.12(m、2H)、4.52〜4.40(m、2H)、4.16〜4.07(m、2H)、3.87〜3.80(m、1H)、2.90〜2.80(m、2H)、2.30〜2.22(m、1H)、1.78〜1.66(m、1H)。
MS:m/z(%):333((M+H)+、100)。
[α]20 D=−6(C=0.1、メタノール中)。
3−(ベンゾイルオキシ)−9−ブロモ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチル(実施例2段階1に従って得たもの)の脱水DMF溶液に、トリエチルアミン(2当量)を加えた。混合物を攪拌し、100℃で3時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を0.1M HClとEtOAcとの間で分配した。水相を再度EtOAcで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。標題化合物の分析サンプルを、メタノールからの結晶化によって得た。淡黄色固体を得た。
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6)δ:8.08(m、2H)、7.79(m、1H)、7.63(m、2H)、6.87(m、1H)、6.43(d、J=9.7Hz、1H)、4.11(t、J=7.5Hz、2H)、3.75(s、3H)、2.59(m、2H)。MSm/z:327(M+H)+。
3−(ベンゾイルオキシ)−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボン酸メチルの脱水DMF溶液に、O,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.5当量)およびDIPEA(2.2当量)を加えた。混合物を攪拌し、昇温させて65℃として6時間経過させた。混合物を冷却して室温とし、溶媒を高真空下に除去した。残留物をメタノールに溶かし、p−フルオロ−ベンジルアミン(2.2当量)およびトリエチルアミン(2当量)を加えた。混合物を65℃で16時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンとの間で分配した。水相を再度塩化メチレンで抽出した。合わせた有機相を0.1M NaOHで抽出した。水相を1M HCl水溶液で約pH5の酸性とし、塩化メチレンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
MSm/z:377(M+H)+。
粗N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−8−[メトキシ(メチル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミドの酢酸/水(2:1)溶液に、亜鉛末(300重量%)を加えた。混合物を室温で攪拌し、1.5時間後に追加の亜鉛末(300重量%)を加えた。24時間後、亜鉛を濾去し、濾液を濃縮して乾固させた。残留物をメタノールに溶かし、SCX樹脂カートリッジに加えた。カートリッジを水およびメタノールで洗浄し、アンモニア/メタノール(2N)で溶離した。溶離液を濃縮して乾固させた。そうして得られた粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
MSm/z:347(M+H)+。
粗N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−8−(メチルアミノ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2当量)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル−カルボジイミド塩酸塩(2当量)、DIPEA(1当量)および酢酸(2当量)の塩化メチレン溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生成物を溶離液として水(0.1%TFA)およびアセトニトリル(0.1%TFA)を用いる分取RP−HPLC(カラム:C18)によって精製した。凍結乾燥後、生成物を毛羽状白色物として得た。
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6/TFA)δ:9.33(m、1H)、7.36(m、2H)、7.14(m、2H)、4.76(m、0.6H)、4.55〜4.10(m、3.4H)、3.85〜3.62(m、1H)、3.13〜2.63(m、5H)、2.15〜1.85(m、5H)。MSm/z:389(M+H)+。
Claims (17)
- 下記式Aの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1、R12および各R16は独立に、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、C1−6アルキル、置換アルキル、SR18、SO2R18またはN[SO2N(C1−6アルキル)2]R18であり;置換アルキルはO−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはアリールで置換されたC1−6アルキルであり、前記シクロアルキルは1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていても良く、前記アリールはそれぞれ独立にC1−6アルキル、O−C1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CNまたはNO2である1〜5個の置換基で置換されていても良く;ただし、R1、R12およびR16のうちでH、C1−6アルキルまたは置換アルキル以外のものは1個以下であり;
R2は、
1)H、または
2)C1−6アルキル[独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有するアリール、C3−8シクロアルキルまたは5員もしくは6員ヘテロ芳香族環で置換されていても良い]
であり;
R5は、
1)H、
2)いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2またはSO2NRuRvによって置換されていても良いC1−6アルキル[RuおよびRvはそれぞれ独立にC1−6アルキル基であるか、あるいはRuおよびRvがそれらが結合しているNと一体となって少なくとも1個の炭素原子およびRuおよびRvが結合している前記N原子以外の0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環を形成しており、前記別のヘテロ原子は独立にN、OおよびSから選択され、いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く、前記複素環はそれぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い]、
3)C(O)C1−6アルキル[前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2−C1−6アルキル、N(C1−6アルキル)2またはSO2NRu*Rv*によって置換されていても良く;Ru*およびRv*は独立に、それぞれ上記のRuおよびRvと同じ定義を有する]、
4)C(O)−C1−6フルオロアルキル、
5)C(O)R7、
6)C(O)C(O)NR8R9、
7)SO2NR8R9、
8)SO2C1−6アルキル[前記アルキルは、いずれかの炭素原子でハロゲン、アリール、SO2−C1−6アルキルまたはN(C1−6アルキル)2で置換されていても良い]、
9)C(O)NR8R9、
10)SO2R7、
11)C(O)C(O)R10[R10は、少なくとも1個の炭素原子および独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環であり、いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;前記複素環は、それぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良い]、
12)C(O)O−C1−6アルキルまたは
13)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環で或る]
であり;
あるいはR2とR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、少なくとも1個の炭素原子およびR2およびR5が結合している前記N原子以外の0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環を形成しており;前記別のヘテロ原子は独立に、N、OおよびSから選択され;いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;前記複素環は、それぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R7およびR11はそれぞれ独立に、5員もしくは6員不飽和複素環または不飽和9員もしくは10員ヘテロ二環式縮合環系であり;前記環または二環系は、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、前記NおよびS原子のうちのいずれか1以上が酸化されていても良く;前記環は、それぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R8およびR9はそれぞれ独立に、C1−6アルキルおよびアリールからなる群から選択され;
R14、R30、各R32、R34およびR36は独立に、
(1)H、
(2)C1−6アルキルまたは
(3)O−C1−6アルキル、C3−8シクロアルキルまたはアリールで置換されたC1−6アルキル[前記シクロアルキルは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されていても良く;前記アリールは、それぞれ独立にC1−6アルキル、O−C1−6アルキル、CF3、OCF3、ハロ、CNまたはNO2である1〜5個の置換基で置換されていても良い]
であり;
R18は、C(O)NRwRxで置換されたC1−6アルキルであり;RwおよびRxはそれぞれ独立にC1−6アルキル基であり、あるいはRwとRxがそれらが結合しているNと一体となって少なくとも1個の炭素原子およびRwおよびRxが結合している前記N原子以外の0〜3個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和複素環を形成しており;前記別のヘテロ原子は独立に、N、OおよびSから選択され;いずれの環S原子も酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;前記飽和複素環はそれぞれ独立にC1−6アルキル基である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R3は、HまたはC1−6アルキルであり;
R4は、
1)水素、
2)それぞれ独立にハロゲン、OH、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、NO2、N(RaRb)、C(O)Ra、CO2Ra、SRa、S(O)Ra、SO2RaまたはN(Ra)CO2Rbである1以上の置換基で置換されていても良い(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い)C1−6アルキル、
3)それぞれ独立にハロゲン、OHまたはO−C1−4アルキルであり、それぞれ独立に
i)C3−8シクロアルキル、
ii)アリール、
iii)C5−7シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
iv)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員飽和複素環、
v)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ芳香族環、または
vi)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員縮合二環式複素環であって、前記環の少なくとも一方が芳香族であるもの
である1個もしくは2個の置換基で置換されている1以上の置換基で置換されていても良い(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い)C1−6アルキル、
4)アリールで置換されていても良いC2−5アルキニル、
5)アリールで置換されていても良いC3−8シクロアルキル、
6)アリール、
7)C5−7シクロアルキルに縮合したベンゼン環からなる縮合二環式炭素環、
8)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員飽和複素環、
9)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ芳香族環、または
10)独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する9員もしくは10員縮合二環式複素環であって、前記環の少なくとも一方が芳香族であるもの
であり;
(3)(ii)での各アリールまたは(4)、(5)もしくは(6)でのアリールまたは(3)(iii)での各縮合炭素環または(7)での縮合炭素環は、それぞれ独立にハロゲン、OH、C1−6アルキル、−C1−6アルキレン−ORa、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、CN、NO2、N(RaRb)、−C1−6アルキレン−N(RaRb)、C(O)N(RaRb)、C(O)Ra、CO2Ra、−C1−6アルキレン−CO2Ra、OCO2Ra、SRa、S(O)Ra、SO2Ra、N(Ra)SO2Rb、SO2N(RaRb)、N(Ra)C(O)Rb、N(Ra)CO2Rb、−C1−6アルキレン−N(Ra)CO2Rb、アリール、−C1−6アルキレン−アリール、O−アリールまたは−C0−6アルキレン−HetAである1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);HetAは、独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員ヘテロ芳香族環であり;前記ヘテロ芳香族環はベンゼン環と縮合していても良く、それぞれ独立にC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソまたはCO2Raである1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);
(3)(iv)での各飽和複素環または(8)での飽和複素環は、それぞれ独立にハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、アリールまたは独立にN、OおよびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員のヘテロ芳香族環である1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);
(3)(v)での各ヘテロ芳香族環または(9)でのヘテロ芳香族環または(3)(vi)での各縮合二環式複素環または(10)での縮合二環式複素環は、それぞれ独立にハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、O−C1−6アルキル、O−C1−6ハロアルキル、オキソ、アリールまたはC1−6アルキレン−アリールである1以上の置換基で置換されていても良く(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い);
あるいはR3とR4がそれらが結合している窒素と一体となって、それぞれ独立にC1−6アルキルまたはオキソである1以上の置換基で置換されていても良い(例えば、1〜6個または1〜5個または1〜4個または1〜3個または1もしくは2個の置換基であっても良く、あるいはモノ置換であっても良い)C3−7アザシクロアルキルを形成しており;
各RaおよびRbが独立に、水素またはC1−6アルキルであり;
nは0、1、2または3の整数である。] - R1、R12および各R16が独立に、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、CH3、SR18、SO2R18またはN[SO2N(C1−3アルキル)2]R18であり;ただし、R1、R12およびR16のうちでHまたはCH3以外であるものは1個以下であり;
R2がH、CH3、CH2CH3、CH2−シクロプロピル、CH2−フェニル、CH(CH)3−フェニルまたはCH2−ピリジニルであり;
R5が、
1)H、
2)いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2N(CH3)2によって置換されていても良いC1−3アルキル、
3)C(O)−C1−3アルキル[前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2NRu*Rv*で置換されていても良く;Ru*およびRv*はいずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
4)C(O)CF3、
5)C(O)R7、
6)C(O)C(O)NR8R9、
7)SO2NR8R9、
8)SO2−C1−3アルキル[前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、SO2CH3またはN(CH3)2で置換されていても良い]、
9)C(O)NR8R9、
10)SO2R7、
11)C(O)C(O)R10[R10は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり;前記飽和複素環は環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
12)C(O)OCH3または
13)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環である]
であり;
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環が1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;
R7およびR11がそれぞれ独立に、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニルおよびトリアゾロピリミジニルからなる群から選択される不飽和複素環であり;前記N原子のいずれか1個が酸化されていても良く;前記複素環が、それぞれメチルである1〜3個の置換基で置換されていても良く;
R8およびR9が独立に、CH3およびフェニルからなる群から選択され;
R14がHまたはCH3であり;
R18がCH2C(O)NRwRxであり;RwおよびRxがいずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環が1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;
R3が水素またはCH3であり;
R4が、フェニルおよびナフチルから選択されるアリールまたはピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キナゾリニル、シンノリニル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリールで置換されたC1−3アルキルであり;前記アリールまたはヘテロアリールが、それぞれ独立にハロ、CH3、CF3、SO2CH3またはC(O)NH(CH3)である1〜3個の置換基で置換されていても良く;
nが0、1、2または3の整数である請求項2に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式IIの化合物である請求項3に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は、H、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5、OC(O)NR2R5、R11、SR18、SO2R18またはN[SO2N(CH3)2]SO2R18であり;
R5は、
1)いずれかの炭素原子でハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2N(CH3)2によって置換されていても良いC1−3アルキル、
2)C(O)−C1−3アルキル[前記アルキル基は、ハロゲン、フェニル、SO2CH3、N(CH3)2またはSO2NRu*Rv*で置換されていても良く;Ru*およびRv*はいずれもCH3であるか、あるいはそれらが結合している窒素原子と一体となってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
3)C(O)CF3、
4)C(O)R7、
5)C(O)C(O)NR8R9、
6)SO2NR8R9、
7)SO2−C1−3アルキル[前記アルキルは、ハロゲン、フェニル、SO2CH3またはN(CH3)2で置換されていても良い]、
8)C(O)NR8R9、
9)SO2R7、
10)C(O)C(O)R10[R10は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環であり;前記飽和複素環は、環窒素を介して当該化合物の残りの部分に結合しており、1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良い]、
11)C(O)OCH3または
12)SO2R20[R20は、独立に上記のR10と同じ定義を有する飽和複素環である]
であり;
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジナニル、チアジアジナニルおよびピペラジニルからなる群から選択される飽和複素環を形成しており;前記飽和複素環は1〜3個のメチル基で置換されていても良く;いずれの環Sも酸化されてSOまたはSO2となっていても良く;
R12はHまたはCH3であり;
R14はHまたはCH3である。] - R1がH、NR2R5、SCH2C(O)N(CH3)2、SO2CH2C(O)N(CH3)2またはN[SO2N(CH3)2]CH2C(O)N(CH3)2であり;
R5が、
1)CH3、
2)CH2−フェニル、
3)C(O)CH3、
4)C(O)CH2SO2CH3、
5)C(O)CH2SO2N(CH3)2、
6)C(O)C(CH3)2−SO2N(CH3)2、
7)C(O)CH2N(CH3)2、
8)C(O)CF3、
9)SO2CH3、
10)SO2N(CH3)2、
11)C(O)C(O)N(CH3)2、
12)C(O)N(CH3)2、
13)SO2CH2SO2CH3、
14)C(O)OCH3、
15)C(O)−T[Tは、
16)
19)SO2R20[R20は
であり;
あるいはR2とR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
R4が
1)p−フルオロベンジル、
2)3−ブロモ−4−フルオロベンジル、
3)3−クロロ−4−フルオロベンジル、
4)4−フルオロ−3−メチルベンジル、
5)3,4−ジフルオロベンジル、
6)3−クロロベンジル、
7)p−クロロベンジル、
8)3−クロロ−4−メチルベンジル、
9)3−メチルベンジル、
10)4−フルオロ−2[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジルまたは
11)キノリン−8−イルメチル
であり;
R12およびR14がそれぞれ独立にHまたはCH3であり;
nが0、1または2の整数である請求項5に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - R1がNR2R5であり;
R2がCH3であり;
R5が、
1)C(O)CH2SO2CH3、
2)C(O)C(O)N(CH3)2、
3)SO2N(CH3)2または
4)SO2R20であり;
R20が
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
R4が、
1)p−フルオロベンジル、
2)4−フルオロ−3−メチルベンジル、
3)3−クロロベンジルまたは
4)3−クロロ−4−メチルベンジルであり;
R12およびR14がいずれもHであり;ただし、R5がC(O)C(O)N(CH3)2であり、R4がp−フルオロベンジルであり、nが1である場合は、R12およびR14はいずれもHであるかいずれもCH3であり;
nが、1または2の整数である請求項6に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式IIIの化合物である請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
R1は水素、NR2R5、OR2、SR2、SOR2、SO2R2、SO2NR2R5またはOC(O)NR2R5であり;
R3は水素であり;
R4は
R2は、
1)水素、
2)CH3または
3)
R5は、
1)C(O)CH3、
2)C(O)CH2SO2CH3、
3)CH3、
4)C(O)C(O)N(CH3)2、
5)SO2CH3、
6)SO2N(CH3)2、
7)C(O)CH2N(CH3)2、
8)SO2CH2SO2CH3、
9)C(O)CF3、
10)
12)
あるいはR2およびR5がそれらが結合している窒素原子と一体となって、
- N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[アセチル(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[ベンジル(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−モルホリン−4−イル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−ピペリジン−1−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−(ジメチルアミノ)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−ピロリジン−1−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N1−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N1,N2,N2−トリメチルエタンジアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[(N,N−ジメチルグリシル)(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(メチル{[(メチルスルホニル)メチル]スルホニル}アミノ)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−9−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−9−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)N1−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N1,N2,N2−トリメチルエタンジアミド;
(+)N1−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N1,N2,N2−トリメチルエタンジアミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−[[(1S)−1−フェニルエチル](トリフルオロアセチル)−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−9−[[(1S)−1−フェニルエチル](トリフルオロアセチル)−アミノ]−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)−9−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(1,3,5−トリメチル−1H−ピラゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アセチル}(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−{エチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−(1,1−ジオキシド−1,2−チアジナン−2−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3,4−ジフルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](エチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3−クロロ−4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)−N−(2−{[(3−クロロ−4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(ピロリジン−1−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(モルホリン−4−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(モルホリン−4−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{[(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
9−[[アゼチジン−1−イル(オキソ)アセチル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−9−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(2−{[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(モルホリン−4−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−9−[{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アセチル}(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−(7S)−7−アミノ−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3−クロロ−4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル([1,2,4]トリアゾロ[1、5−a]ピリミジン−2−イルカルボニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−N−{4−フルオロ−2−[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−{[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]チオ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[[(ジメチルアミノ)カルボニル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−{[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]スルホニル}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(1−オキシドピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
メチル(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)メチルカーバメート;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(モルホリン−4−イルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(シクロプロピルメチル)−N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N′,N′−ジメチルエタンジアミド;
9−[{2−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−メチルプロパノイル}(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アセチル}(メチル)アミノ]−3−ヒドロキシ−4−オキソ−N−(キノリン−8−イルメチル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(3−ヒドロキシ−2−{[(3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3、4−ジフルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N′,N′−ジメチル−N−(ピリジン−2−イルメチル)エタンジアミド;
9−{(ジメチルアミノカルボニルメチル)[(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9{(4−モルホリニルカルボニルメチル)(ジメチルアミノ)スルホニル]アミノ}−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3−クロロ−4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)N−(2−{[(4−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)−(7S)−7−[アセチル(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
8−(ジメチルアミノ)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
8−[アセチル(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10−モルホリン−4−イル−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;
10−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10−[メチル(メチルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10−{メチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2、6−チアジアジナン−2−イル)−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−10−{メチル[(5−メチル−1、3,4−オキサジアゾール−2−イル)カルボニル]アミノ}−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−2−カルボキサミド;および
8−[[(ジメチルアミノ)スルホニル](メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - (−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3−クロロ−4−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(3−クロロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−(6−メチル−1,1−ジオキシド−1,2,6−チアジアジナン−2−イル)−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(ピロリジン−1−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
9−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(モルホリン−4−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−[メチル(モルホリン−4−イルスルホニル)アミノ]−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−9−[(アゼチジン−1−イルスルホニル)(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−9−[{[(ジメチルアミノ)スルホニル]アセチル}(メチル)アミノ]−N−(4−フルオロ−3−メチルベンジル)−3−ヒドロキシ−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
(+)−N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(4−フルオロベンジル)−3−ヒドロキシ−9−{メチル[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]アミノ}−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−2−カルボキサミド;
N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(+)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;
(−)−N−(2−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−4−オキソ−4,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロピリミド[1,2−a]アゼピン−10−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド;および
N−(2−{[(4−フルオロベンジル)アミノ]カルボニル}−3−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−4−オキソ−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イル)−N,N′,N′−トリメチルエタンジアミド
からなる群から選択される請求項10に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 治療上有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
- HIVによる感染の治療または予防あるいはAIDSの予防、治療または発症遅延に有用な組合せにおいて、治療上有効量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、ならびに治療上有効量のHIVプロテアーゼ阻害薬、非ヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬およびヌクレオシド系HIV逆転写酵素阻害薬からなる群から選択される抗ウィルス剤である組合せ。
- 処置を必要とする被験者でHIVインテグラーゼを阻害する上での、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 処置を必要とする被験者でHIVインテグラーゼを阻害するための医薬の製造において使用される請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 処置を必要とする被験者でHIVによる感染の治療または予防あるいはAIDSの予防、治療または発症遅延を行う上での、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
- 処置を必要とする被験者でのHIVによる感染の治療または予防あるいはAIDSの予防、治療または発症遅延のための医薬の製造で使用される請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
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