JP2012504648A - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

式Ｉ：
【化１】
Figure 2012504648

［式中の、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書において定義されている］の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤であり、かつＨＩＶ複製の阻害剤である。化合物は、ＨＩＶによる感染症の治療又は予防に有用であり、かつＡＩＤＳの予防、治療、又は発症若しくは進行の遅延に有用である。化合物は、ＨＩＶ感染症及びＡＩＤＳに対し、化合物それ自体として（又はその水和物若しくは溶媒和物として）又は薬学的に許容される塩の形態で使用される。化合物及びその塩は、医薬組成物中の成分として、場合により、他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質、又はワクチンと組合せて使用し得る。式Ｉの化合物及びその中間体を作成するための方法も記載される。

Description

関連出願のクロスリファレンス
本出願は、米国仮出願第６１／１９５，２７１号（２００８年１０月６日出願）の利益を主張し、前記仮出願の開示は、その記載全体が参考として本明細書に含まれる。
本発明は、所定の２−｛［（置換ベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルエタンジアミド化合物、所定の２−｛［（置換ベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルエタンジアミド化合物、及びその薬学的に許容される塩、その合成、並びにＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤としてのその使用に関する。本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ＨＩＶによる感染症の予防又は治療に、またＡＩＤＳの予防、発症若しくは進行の遅延、又は治療に有用である。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルス、特にＨＩＶ １型（ＨＩＶ−１）ウイルス及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる株は、免疫系の進行性破壊（後天性免疫不全症候群；ＡＩＤＳ）、並びに中枢及び末梢神経系の変性を包含する複合疾患の病因である。このウイルスは、以前はＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、又はＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製に共通した特徴は、ウイルスにコードされたインテグラーゼによる、＋プロウイルスＤＮＡの宿主細胞ゲノム内への挿入であり、これは、ヒトＴリンパ球及び単球細胞におけるＨＩＶ複製の必須の段階である。組込みは、インテグラーゼにより、三段階で媒介されると考えられている。すなわち、ウイルスＤＮＡ配列と安定な核タンパク質複合体を組立てる段階；直鎖状プロウイルスＤＮＡの３’末端から、２個のヌクレオチドを切断する段階；宿主標的部位に作られた段違い切断（Ｓｔａｇｇｅｒｅｄ ｃｕｔ）に、プロウイルスＤＮＡの陥凹３’ＯＨ末端を共有結合させる段階である。このプロセスの第４の段階である、生じたギャップの修復合成は、細胞酵素によって遂行され得る。
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定により、１つのオープンリーディングフレーム中に、１つのｐｏｌ遺伝子が存在することが示された［ラトナー（Ｒａｔｎｅｒ，Ｌ．）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８５年、第３１３巻、ｐ．２７７］。アミノ酸配列の相同性から、ｐｏｌ配列が、逆転写酵素、インテグラーゼ、及びＨＩＶプロテアーゼをコードしているとの証拠が得られている［トウ（Ｔｏｈ，Ｈ．）ら著、「ＥＭＢＯ Ｊ．」、１９８５年、第４巻、ｐ．１２６７；パワー（Ｐｏｗｅｒ，Ｍ．Ｄ．）ら著、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、１９８６年、第２３１巻、ｐ．１５６７；パール（Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．）ら著、「Ｎａｔｕｒｅ」、１９８７年、第３２９巻、ｐ．３５１］。３種の酵素は全て、ＨＩＶの複製に必須であることが示されている。
アジドチミジン（ＡＺＴ）及びエファビレンツといった逆転写酵素阻害剤、並びにインジナビル及びネルフィナビルといったプロテアーゼ阻害剤を含め、ＨＩＶ複製の阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス化合物は、ＡＩＤＳ及び類似疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤、及びＨＩＶ複製の阻害剤である。インビトロのインテグラーゼ阻害、及び細胞におけるＨＩＶ複製の阻害は、ＨＩＶ感染細胞において組換えインテグラーゼによりインビトロで触媒される、鎖転移反応（ｓｔｒａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｒｅａｃｔｉｏｎ）を阻害したことの直接的な結果である。
以下の参考文献は、背景として重要である：
キンツェル（Ｋｉｎｚｅｌ）ら著、「Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００７年、第４８巻、第３７号、ｐ．６５５２−６５５５は、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤のスキャフォールドとしての、テトラヒドロピリドピリミドンの合成を開示している。
フェララ（Ｆｅｒｒａｒａ）ら著、「Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ」、２００７年、第４８巻、第３７号、ｐ．８３７９−８３８２は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド誘導体の合成を開示している。
ムラグリア（Ｍｕｒａｇｌｉａ）ら著、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００８年、第５１巻、ｐ．８６１−８７４は、強力で経口によって生物学的に利用可能なＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤としての、二環式ピリミジノンの設計及び合成を開示している。
ＵＳ２００４／２２９９０９は、インテグラーゼ阻害活性をもつ所定の化合物を開示している。
ＵＳ７２３２８１９及びＵＳ２００７／００８３０４５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として、所定の５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミドを開示している。
ＵＳ７１６９７８０、ＵＳ７２１７７１３、及びＵＳ２００７／０１２３５２４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として、所定のＮ−置換５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキサミドを開示している。
ＵＳ７２７９４８７は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、所定のヒドロキシナフチリジノンカルボキサミドを開示している。
ＵＳ７１３５４６７及びＵＳ７０３７９０８は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、所定のピリミジンカルボキサミドを開示している。
ＵＳ７２１１５７２は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、所定の含窒素縮合環化合物を開示している。
ＵＳ７４１４０４５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、所定のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンカルボキサミド、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピンカルボキサミド、及び関連化合物を開示している。
ＷＯ２００６／１０３３９９は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、所定のテトラヒドロ−４Ｈ−ピリミドオキサゼピンカルボキサミド、テトラヒドロピラジノピリミジンカルボキサミド、ヘキサヒドロピリミドジアゼピンカルボキサミド、及び関連化合物を開示している。
ＵＳ２００７／０１４２６３５は、ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート及び関連化合物の調製のためのプロセスを開示している。
ＵＳ２００７／０１４９５５６は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性をもつ、所定のヒドロキシピリミジノン誘導体を開示している。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、種々のピリミジノン化合物もまた、ＵＳ７１１５６０１、ＵＳ７１５７４４７、ＵＳ７１７３０２２、ＵＳ７１７６１９６、ＵＳ７１９２９４８、ＵＳ７２７３８５９、及びＵＳ７４１９９６９に開示されている。
ＵＳ２００７／０１１１９８４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な、一連の二環式ピリミジノン化合物を開示している。
発明の要旨
本発明は、所定の２−｛［（置換ベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルエタンジアミド化合物、及び所定の２−｛［（置換ベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリアルキルエタンジアミド化合物に関する。場合により、薬学的に許容される塩の形態であってもよいこれらの化合物（その水和物及び溶媒和物を含む）は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶによる感染症の予防、ＨＩＶによる感染症の治療、及びＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの予防、治療、及び発症若しくは進行の遅延において、化合物自体として、又は医薬組成物の成分として、他のＨＩＶ／ＡＩＤＳ抗ウイルス剤、抗感染症剤、免疫調節剤、抗生物質、又はワクチンと組合せるか、又は組合せない状態で有用である。さらに具体的には、本発明は、式Ｉ：
Figure 2012504648
［式中、
Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり、ただし、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はＯ−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；かつ
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
ただし：
（Ｃ）ＹがＯであるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり、かつＲ２は、Ｃ１−３アルキルであり；かつ
（Ｄ）ＹがＣＨ２であるとき、
（ｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１Ａは、Ｃ１−３アルキルであり、かつＲ１Ｂは、Ｃ１−３アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルであり；
（ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｈであり；又は
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
の化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
本発明はまた、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物も包含する。本発明はさらに、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの発症又は進行の遅延、ＡＩＤＳの予防、ＨＩＶによる感染症の予防、及びＨＩＶによる感染症の治療に式Ｉの化合物を使用する方法を包含する。
本発明の他の実施態様、態様、及び特徴は、以下の記載、実施例、及び添付の特許請求の範囲においてさらに記載されるか、又はそれらから明らかとなるであろう。
図１は、実施例２に記載された化合物２Ａの結晶型のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図２は、実施例４−１に記載された化合物４Ａの結晶型のＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図３は、実施例５−１に記載された化合物５Ａの結晶型ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図４は、実施例５−１に記載された化合物５Ａの結晶型ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 図５は、実施例６−１に記載された化合物６Ａの結晶型のＸ線粉末回折パターンを示す図である。
発明の詳細な記載
本発明は、上記の式Ｉの化合物（その水和物及び溶媒和物を含む）、及びその薬学的に許容される塩を包含する。これらの化合物は、以下の実施例７ないし９に示した結果によって証明される通り、野生型ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１）及びその突然変異株の有効な阻害剤である。所定の化合物はまた、動物モデルにおいて、有利な薬物動態を示している。
本発明の第１の実施態様（或いは、本明細書では「実施態様Ｅ１」と称される）は、式Ｉの化合物（或いは、また、よりシンプルに、「化合物Ｉ」と称される）、又はその薬学的に許容される塩であり；ここで：
Ｘ１は、Ｆ又はＣＨ３であり；
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ３であり、ただし：
（Ａ）Ｘ１がＦであるとき、Ｘ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、かつ
（Ｂ）Ｘ１がＣＨ３であるとき、Ｘ２は、Ｆであり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；かつ
Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
ただし：
（Ｃ）Ｙが、Ｏであるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり、かつＲ３は、ＣＨ３であり；かつ
（Ｄ）ＹがＣＨ２であるとき、
（ｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり、かつＲ１Ｂは、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり；
（ｉｉ）Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｈであり；或いは
（ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、ＯＣＨ３である。
本発明の第２の実施態様（或いは、本明細書では「実施態様Ｅ２」と称される）は、式ＩＩ：
Figure 2012504648
［式中、
Ｘ１は、Ｆ又はＣＨ３であり；
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ３であり、ただし：
（Ａ）Ｘ１がＦであるとき、Ｘ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、かつ
（Ｂ）Ｘ１がＣＨ３であるとき、Ｘ２は、Ｆであり；
Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
Ｒ１Ａは、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｒ１Ｂは、Ｈ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；かつ
Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；、
ただし：
（Ｃ）Ｙが、Ｏであるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；かつ
（Ｄ）ＹがＣＨ２であるとき、
（ｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり、かつＲ１Ｂは、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり；或いは
（ｉｉ）Ｒ２は、ＣＨ３であり、かつＲ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｈである］
の化合物（或いは、本明細書では「化合物ＩＩ」と称される）、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明の第３の実施態様（実施態様Ｅ３）は、式ＩＩＩ：
Figure 2012504648
［式中、
Ｘ１は、Ｆ又はＣＨ３であり；
Ｘ２は、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ３であって、ただし：
（Ａ）Ｘ１がＦであるとき、Ｘ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、かつ
（Ｂ）Ｘ１がＣＨ３であるとき、Ｘ２は、Ｆであり；かつ
Ｒ２は、Ｈ又はＣＨ３である］
の化合物（若しくは「化合物ＩＩＩ」）、又はその薬学的に許容される塩である。
実施態様Ｅ３の１つの態様においては、Ｒ２は、Ｈである。
本発明の第４の実施態様（実施態様Ｅ４）は、式Ｉの化合物（若しくは「化合物Ｉ」）又は化合物ＩＩ又は化合物ＩＩＩ、或いはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｘ１は、Ｆであり、かつＸ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；かつ全ての他の変数は、最初に定義された通り（すなわち、「本発明の要旨」の項において定義された通り）であるか、或いは実施態様Ｅ１又は実施態様Ｅ２又は実施態様Ｅ３において定義された通りである。実施態様Ｅ４の１つの態様においては、Ｘ１は、Ｆであり、かつＸ２は、Ｈである。実施態様Ｅ４の別の態様においては、Ｘ１は、Ｆであり、かつＸ２は、ＣＨ３である。
本発明の第５の実施態様（実施態様Ｅ５）は、式Ｉ若しくは式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｘ１は、ＣＨ３であり、かつＸ２は、Ｆであり；かつ全ての他の変数は、最初に定義された通りであるか、又は実施態様Ｅ１において定義された通りである。
本発明の第６の実施態様（実施態様Ｅ６）は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｙは、ＣＨ２であり；Ｒ２は、Ｈであり；Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり；かつＲ１Ｂは、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり；かつ全ての他の変数は、実施態様Ｅ２において定義された通りである。
本発明の第７の実施態様（実施態様Ｅ７）は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｙは、ＣＨ２であり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；Ｒ１Ａは、Ｈであり；Ｒ１Ｂは、Ｈであり；かつ全ての他の変数は、実施態様Ｅ２において定義された通りである。
本発明の第８の実施態様（実施態様Ｅ８）は、式ＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｙは、Ｏであり；Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり；Ｒ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；かつ全ての他の変数は、実施態様Ｅ２において定義された通りである。
本発明の第９の実施態様（実施態様Ｅ９）は、
Figure 2012504648
からなる群より選択される、式Ｉの化合物、及びその薬学的に許容される塩である。
本発明の第１０の実施態様（実施態様Ｅ１０）は、式Ｉ若しくは式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、該化合物は、立体的に（Ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ）純粋な化合物である。
本発明の第１１の実施態様（実施態様Ｅ１１）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、該化合物は、実施例１ないし６のいずれかに示された化合物であり；すなわち、該化合物は、化合物１Ａ、化合物１Ｂ、化合物２Ａ、化合物２Ｂ、化合物２Ｃ、化合物２Ｄ、化合物３Ａ、化合物３Ｂ、化合物４Ａ、化合物４Ｂ、化合物４Ｃ、化合物４Ｄ、化合物５Ａ、化合物５Ｂ、化合物５Ｃ、化合物５Ｄ、化合物６Ａ、又は化合物６Ｂである。
本発明の第１２の実施態様（実施態様Ｅ１２）は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、該化合物は、化合物１Ａ、化合物２Ａ、化合物２Ｄ、化合物４Ａ、化合物４Ｂ、化合物４Ｃ、化合物５Ａ、化合物５Ｂ、又は化合物６Ａである。この実施態様の１つの態様においては、該化合物は、立体的に純粋である。上記の化合物の各々は、実施態様Ｅ１２の個別の態様である。
本発明の第１３の実施態様（実施態様Ｅ１３）は、
Figure 2012504648
である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
この実施態様の１つの態様においては、該化合物は、化合物６Ａ：
Figure 2012504648
である。
この態様の１つの特徴においては、該化合物は、立体的に純粋である。
本発明の第１４の実施態様（実施態様Ｅ１４）は、
Figure 2012504648
である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
この実施態様の１つの態様においては、該化合物は、化合物５Ａ：
Figure 2012504648
である。
この態様の１つの特徴においては、該化合物は、立体的に純粋である。
本発明の第１５の実施態様（実施態様Ｅ１５）は、
Figure 2012504648
である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
この実施態様の１つの態様においては、該化合物は、化合物２Ａ：
Figure 2012504648
である。
この態様の１つの特徴においては、該化合物は、立体的に純粋である。
本発明の第１６の実施態様（実施態様Ｅ１６）は、
Figure 2012504648
である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
この実施態様の１つの態様においては、該化合物は、化合物４Ａ：
Figure 2012504648
である。
この態様の１つの特徴においては、該化合物は、立体的に純粋である。
本明細書で使用するとき、及び他に示さない限り、本発明の化合物に関する用語「立体的に純粋」は、化合物の１つの立体異性体であって、該化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つのキラル中心をもつ立体的に純粋な化合物は、該化合物の反対のエナンチオマーを実質的含まないものとなる。２つのキラル中心をもつ立体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないものとなる。立体的に純粋な化合物は、該化合物の約７５重量％より多くの１つの立体異性体と、該化合物の約２５重量％未満の他の立体異性体とを（例えば、約８０％より多い１つの立体異性体と、２０％未満の他の立体異性体とを）含んでなり、好ましくは、該化合物の約９０重量％より多くの１つの立体異性体と、該化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体とを、さらに好ましくは、該化合物の約９５重量％より多くの１つの立体異性体と、該化合物の約５重量％未満の他の立体異性体とを、及び最も好ましくは、該化合物の約９７重量％より多くの１つの立体異性体と、該化合物の約３重量％未満の他の立体異性体とを（例えば、約９９％より多い１つの立体異性体と、１％未満の他の立体異性体とを）含んでなる。化合物及び塩の純度のレベルは、標準的な分析法を用いて測定し得る。２種以上の分析法が使用され、かつそれらの方法が、所与の試料において測定された立体的な純度に実験上の有意差を生じる場合、最高の純度レベルを示す方法が支配するものとする。
式Ｉの化合物の全ての異性体型が、単離された状態であれ混合物中の状態であれ、本発明の範囲内であることが理解される。立体的に純粋な化合物は、本発明の１つの局面を表わすに過ぎない。
本発明の第１７の実施態様（実施態様Ｅ１７）は、化合物２Ａの結晶型であり、ここで、該結晶型は、以下の実施例２に示したＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡ分析によって特徴づけられる。この実施態様の１つの態様においては、結晶性化合物２Ａは、約８．５、９．３、１３．３、１７．０、１８．８、及び２０．８度の２θ値（すなわち、２θ値における反射）を含んでなる、銅Ｋα放射線（すなわち、放射線源は、ＣｕＫα１及びＫα２放射線の組合せである）を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様、及び以下のいずれの類似の実施態様においても、用語「約」は、２θ値の各々を修飾するものと理解される。この実施態様の別の態様においては、結晶性化合物２Ａは、約５．７、８．５、８．９、９．３、１１．６、１２．６、１３．３、１４．６、１５．９、１６．４、１７．０、１７．５、１８．４、１８．８、１９．７、２０．４、２０．８、２１．７、２３．３、２３．７、２４．５、２５．５、２５．７、２６．０、２６．３、２６．９、２７．９、２８．４、２９．３、３０．４、３０．６、３１．２、３２．３、３２．７、３４．２、３４．５、３４．８、３５．５、３６．４、３６．６、３８．６、及び３９．３度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
本発明の第１８の実施態様（実施態様Ｅ１８）は、化合物２Ａの結晶型であり、ここで、その結晶型は、図１に示したそのＸ線回折パターンから得られたＰＤＦトレースによって特徴づけられる。ＰＤＦトレースにより、結晶型を規定する原子間距離のフィンガープリントが得られる。ＰＤＦトレースは、ＷＯ２００５／０８２０５０に記載された方法で得ることができる。この実施態様の１つの態様においては、結晶型は、ＸＲＰＤにおける、約８．５、９．３、１３．３、１７．０、１８．８、及び２０．８度の２θ値に対応するＰＤＦトレースの部分によって特徴づけられる。本実施態様の別の態様においては、結晶型は、ＸＲＰＤにおける、約５．７、８．５、８．９、９．３、１１．６、１２．６、１３．３、１４．６、１５．９、１６．４、１７．０、１７．５、１８．４、１８．８、１９．７、２０．４、２０．８、２１．７、２３．３、２３．７、２４．５、２５．５、２５．７、２６．０、２６．３、２６．９、２７．９、２８．４、２９．３、３０．４、３０．６、３１．２、３２．３、３２．７、３４．２、３４．５、３４．８、３５．５、３６．４、３６．６、３８．６、及び３９．３度の２θ値に対応するＰＤＦトレースの部分よって特徴づけられる。
本発明の第１９の実施態様（実施態様Ｅ１９）は、化合物４Ａの結晶型であり、ここで、該結晶型は、以下の実施例４−１に示されたＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡ分析によって特徴づけられる。この実施態様の１つの態様においては、結晶性化合物４Ａは、約６．１、１０．４、１２．９、１３．７、１９．４、及び２２．９度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の別の態様においては、化合物４Ａの結晶型は、約６．１、１０．０、１０．３、１０．４、１２．２、１２．９、１３．７、１４．５、１５．１、１５．５、１７．５、１７．７、１８．３、１８．６、１９．２、１９．４、２０．０、２０．６、２０．９、２１．７、２２．０、２２．３、２２．９、２３．５、２４．０、２５．６、２５．９、２６．５、２７．１、２７．５、２８．５、２９．３、３０．２、３１．１、３１．５、３２．４、３３．１、３３．７、３４．１、３５．８、及び３７．４度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
本発明の第２０の実施態様（実施態様Ｅ２０）は、化合物５Ａの第１の結晶型であり、ここで、該結晶型は、以下の実施例５−１に示されたＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡ分析によって特徴づけられる。この実施態様の１つの態様においては、Ｉ型の結晶性化合物５Ａは、約８．４、８．６、１８．０、２０．５、２０．８、２５．２、２６．１、及び２７．２度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の別の態様においては、Ｉ型の結晶性化合物５Ａは、約８．４、８．６、１０．４、１４．８、１６．０、１６．８、１８．０、１９．５、２０．５、２０．８、２３．０、２４．５、２５．２、２６．１、及び２７．２度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の別の態様においては、Ｉ型の結晶性化合物５Ａは、密封されたアルミニウムパン内で窒素下、１０℃／分の加熱速度で測定されたＤＳＣ曲線における、約１４９℃のピーク温度によってさらに特徴づけられる。
本発明の第２１の実施態様（実施態様Ｅ２１）は、化合物５Ａの第２の結晶型であり、ここで、該結晶型は、以下の実施例５−１に示されたＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡ分析によって特徴づけられる。この実施態様の１つの態様においては、ＩＩ型の結晶性化合物５Ａは、約８．４、８．６、１８．０、２０．４、２０．８、２５．９、２６．２、及び２７．１度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の別の態様においては、ＩＩ型の結晶性化合物５Ａは、約８．４、８．６、１０．３、１４．８、１６．０、１６．７、１８．０、１９．４、２０．４、２０．８、２３．０、２４．４、２５．１、２５．９、２６．２、及び２７．１度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の別の態様においては、ＩＩ型の結晶性化合物５Ａは、密封されたアルミニウムパン内で窒素下、１０℃／分の加熱速度で測定されたＤＳＣ曲線における、約１５５℃のピーク温度によってさらに特徴づけられる。
本発明の第２２の実施態様（実施態様Ｅ２２）は、化合物６Ａの結晶型であり、ここで、該結晶型は、以下の実施例６−１に示されたＸＲＰＤ、ＤＳＣ、及びＴＧＡ分析によって特徴づけられる。この実施態様の１つの態様においては、結晶性化合物６Ａは、約１０．６、１４．２、１７．４、１８．８、及び２０．４度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。この実施態様の、別の態様においては、結晶性化合物６Ａは、約５．６、７．０、９．９、１０．６、１２．８、１４．２、１５．０、１６．０、１６．２、１６．６、１７．４、１８．０、１８．４、１８．８、１９．８、２０．０、２０．４、２０．６、２１．２、２１．７、２２．１、２２．７、２３．１、２３．２、２４．１、２４．８、２５．１、２５．５、２６．１、２６．２、２６．６、２７．９、２８．５、２９．２、２９．３、３０．１、３０．６、３１．０、３１．５、３２．０、３２．３、３２．６、３３．１、３３．９、３４．５、及び３５．５度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる。
本発明の実施態様Ｅ２３ないしＥ２６は、各々、実施例Ｅ１９ないしＥ２２に示された結晶性化合物４Ａ、Ｉ型の結晶性化合物５Ａ、ＩＩ型の結晶性化合物５Ａ、及び結晶性化合物６Ａに対応し、ここで、その結晶型は、図２、３、４、及び５に示されたそのＸ線回折パターンから得られたＰＤＦトレースによって特徴づけられる。
用語「約」は、物理的性質などの値を修飾する場合、例えば、物質又は組成物のキャラクタリゼーションにかかわる典型的な測定、取扱い、及び試料採取方法を介し；これらの方法における偶発的なエラーを介し；物質を調製するか又は手順を実行するために用いた成分の、製造、供給源、又は純度における差異などを介して起こり得る、数量における変異を指す。本明細書に記載されたＸＲＰＤにおける、度の単位での２θ値の具体的な場合では、用語「約」は、典型的には値±０．１を意味する。
本発明の別の実施態様は、任意の上記実施態様（例えば、実施態様Ｅ２における化合物ＩＩ、又は実施態様Ｅ３における化合物ＩＩＩ）又は態様において定義された、化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、該化合物又はその塩は、実質的に純粋な形態にある。本明細書で用いる場合、「実質的に純粋」とは、式Ｉの化合物又はその塩を含有する生成物（例えば、前記化合物又は塩をもたらす反応混合物から単離された生成物）の、適切には少なくとも約７５重量％、典型的には少なくとも約８０重量％、好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％ないし約９９重量％）、さらに好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％ないし約９９重量％、又は約９８重量％ないし１００重量％）、及び最も好ましくは少なくとも約９７重量％（例えば、約９９重量％ないし１００重量％）が、該化合物又は塩からなることを意味する。化合物及び塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー、及び／又は質量分析法といった、標準的な分析法を使用して測定し得る。２種以上の分析法が使用され、かつそれらの方法が、所与の試料において測定された純度のレベルに実験上の有意差を生じる場合、最高の純度レベルを示す方法が支配するものとする。純度１００％の化合物又は塩は、標準的な分析法によって測定された場合、検出可能な不純物がないものである。本発明の化合物は、１又は２個の不斉中心を有しており、したがって、立体異性体の混合物として生じ得る。実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物、又は実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーのいずれかであってよいと理解される。実質的に純粋な個々のジアステレオマー若しくはエナンチオマーはまた、立体的に純粋である。
本発明の他の実施態様は、以下を包含する：
（ａ）有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
（ｂ）有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを組合せる（例えば、混合する）ことにより調製される生成物を含んでなる医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染症剤からなる群より選択される抗ＨＩＶ剤の有効量をさらに含んでなる、（ａ）又は（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）該抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される抗ウイルス剤である、（ｃ）の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、及び抗感染症剤からなる群より選択される抗ＨＩＶ剤との組合せであって；式Ｉの化合物及び抗ＨＩＶ剤が、各々、その組合せが、ＨＩＶインテグラーゼの阻害のため、ＨＩＶによる感染症の治療又は予防のため、或いはＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延のために有効となる量で使用される、該組合せ。
（ｆ）該抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、（ｅ）の組合せ。
（ｇ）ＨＩＶインテグラーゼを、それを必要とする患者において阻害する方法であって、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｈ）ＨＩＶによる感染症を、それを必要とする患者において治療又は予防するための方法であって、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を該患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｉ）式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、少なくとも１つの抗ウイルス剤の有効量と組合せて投与される、（ｈ）の方法。
（ｊ）ＡＩＤＳを、それを必要とする患者において治療、予防、又は発症若しくは進行を遅延するための方法であって、有効量の化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩を、該患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｋ）該化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群より選択される、少なくとも１つの抗ウイルス剤の有効量と組合せて投与される、（ｊ）の方法。
（ｌ）ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）を、それを必要とする患者において阻害する方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを、該患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｍ）ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）による感染症を、それを必要とする患者において治療又は予防するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを、該患者に投与することを含んでなる該方法。
（ｎ）ＡＩＤＳ（例えば、ＨＩＶ−１に起因するＡＩＤＳ）を、それを必要とする患者において治療、予防、又は発症若しくは進行を遅延するための方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、若しくは（ｄ）の医薬組成物、又は（ｅ）若しくは（ｆ）の組合せを、該患者に投与することを含んでなる該方法。
本発明はまた（ｉ）（ａ）療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の阻害における使用のため、（ｉｉ）（ａ）療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の阻害のための医薬としての使用のため、又は（ｉｉｉ）（ａ）療法（例えば、ヒトの身体の）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶインテグラーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶによる感染症の治療又は予防、或いは（ｅ）ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の阻害のための医薬の調製又は製造における使用のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩も包含する。これらの使用において、本発明の化合物は、場合により、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染症剤、及び免疫調節剤から選択される１種以上の抗ＨＩＶ剤と組合せて使用し得る。
本発明のさらなる実施態様は、上記の（ａ）−（ｎ）で示した医薬組成物、組合せ、及び方法と、上記の段落において示した（ｉ）（ａ）−（ｅ）ないし（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）の使用とを包含し、ここで、そこで使用される本発明の化合物は、上記記載の、実施態様（例えば、実施態様Ｅ２における化合物ＩＩ、又は実施態様Ｅ３における化合物ＩＩＩ）の１つ、又はその１つの態様の化合物である。これらの実施態様などの全てにおいて、該化合物は、場合により、薬学的に許容される塩の形態で使用してもよい。
本発明のさらなる実施態様は、上記の段落（複数）において示した医薬組成物、組合せ、方法、及び使用の各々を包含し、ここで、そこに使用される本発明の化合物又はその塩は、実質的に純粋である。化合物Ｉ又はその塩と、薬学的に許容される担体と、及び場合により、１種以上の賦形剤とを含んでなる医薬組成物については、用語「実質的に純粋」は、式Ｉの化合物又はその塩自体に関するものと理解される。
本発明のなお、さらなる実施態様は、上記の（ａ）−（ｎ）で示した医薬組成物、組合せ、及び方法と、上記において示した（ｉ）（ａ）−（ｅ）ないし（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）の使用とを包含し、ここで、興味のＨＩＶは、ＨＩＶ−１である。したがって、例えば、医薬組成物（ｄ）では、式Ｉの化合物は、ＨＩＶ−１に対して有効な量で用いられ、かつ抗ＨＩＶ剤は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１侵入阻害剤、及びＨＩＶ−１融合阻害剤からなる群より選択される、ＨＩＶ−１抗ウイルス剤である。
当業者によって理解されるように、本発明の化合物は、以下：
Figure 2012504648
のような、互変異性体として存在し得る。
該化合物の全ての互変異性体型は、単離されていようと混合物の状態であろうと、本発明の範囲内にある。
当業者はまた、本発明の化合物が、水和物及び／又は溶媒和物の形態であり得ることも理解するであろう。式Ｉによって包含される化合物及びその薬学的に許容される塩の、化学的に安定な水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
「安定な」化合物は、調製及び単離され得る化合物であり、かつその構造及び特性が、本明細書に記載された目的のために該化合物を使用させるのに充分な期間にわたり、残存するか、又は本質的に変わらない状態で残存させ得る化合物である。
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼ（例えば、ＨＩＶ−１インテグラーゼ）の阻害、ＨＩＶによる感染症の予防又は治療、結果として生じるＡＩＤＳのような病的状態の予防、治療、又は発症若しくは進行の遅延において有用である。ＡＩＤＳの予防、ＡＩＤＳの治療、ＡＩＤＳの開始若しくは進行の遅延、ＨＩＶによる感染症の予防、又はＨＩＶによる感染症の治療は、これに限定されないが、ＨＩＶ感染症の広範囲の状態、即ち、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、症候性及び無症候性の双方、並びに実際及び潜在的なＨＩＶへの暴露、の治療を包含するものとして定義される。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液交換、咬傷、偶発的針穿刺、又は外科手術中の患者血液への暴露などにより、過去のＨＩＶへの暴露が疑われた後の、ＨＩＶによる感染症の治療に有用である。
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のためのスクリーニングアッセイの調製及び実施に有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニングツールである、酵素突然変異体を単離するのに有用である。さらに、本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼに対する他の抗ウイルス剤の結合部位を、例えば拮抗阻害によって、証明又は決定することにおいて有用である。したがって、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品であり得る。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、親化合物の有効性を保有し、かつ生物学的に又は別の意味で望ましくないものではない（例えば、その受容者にとり毒性でもなければ有害でもない）塩を指す。適切な塩は、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、又は安息香酸といった薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって形成してもよい酸付加塩を包含する。
本発明の化合物は、酸性基を有しており、したがって適切なその薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドを用いて形成された塩、例えば第四級アンモニウム塩を包含し得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、薬学的に許容されるエステルを用いて、化合物の溶解性又は加水分解特性を修正し得る。
用語「投与」及びその変形（例えば、「投与された」又は「投与すること」）は、本発明の化合物に関しては、化合物又はその塩（又は水和物若しくは溶媒和物）を、治療又は予防を必要とする個体に与えることを意味する。本発明の化合物が、１種以上の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの予防若しくは治療に有用な抗ウイルス剤）と組合せて与えられる場合、「投与」及びその変形は、各々、該化合物と他の薬剤との、同じ時間、又は異なる時間における提供を包含するものと理解される。組合された薬剤が同時に投与される場合、それらを単一の組成物の状態で一緒に投与してもよく、又はそれらを別々に投与してもよい。
本明細書で用いるとき、用語「組成物」は、特定の成分を含んでなる生成物、並びに特性の成分の組合せから、結果として直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。
「薬学的に許容される」により、医薬組成物の成分が、互いに適合性であり、かつその受容者に対し何ら有害であってはならないことが意味される。
用語「患者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」（又は、これに代えて「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」）は、本明細書に用いるとき、治療、観察、又は実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを指す。
用語「有効量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床家によって求められている、組織、系、動物、又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を、誘起する活性化合物又は医薬の量を意味する。１つの実施態様においては、有効量は、治療される疾患又は症状の徴候の軽減のために「治療上有効な量」である。別の実施態様においては、有効量は、予防される疾患又は症状の徴候の予防のために「予防上有効な量」である。この用語はまた、本明細書では、ＨＩＶインテグラーゼを阻害し、それにより、求められていた応答を誘起するのに充分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も包含する。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量についての記載は、該化合物の遊離酸又は遊離塩基型に対するものである。
ＨＩＶインテグラーゼの阻害、ＨＩＶ感染症の予防又は治療、或いはＡＩＤＳの予防、治療、又は発症若しくは進行の阻害を目的として、本発明の化合物を、場合により塩（又は水和物若しくは溶媒和物）の形態で、活性薬剤と該薬剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することができる。それらは、医薬品に関連する使用に利用し得る任意の通常の手段により、個別の治療剤として、又は治療剤の組合せのいずれかで投与することができる。それらは、単独で投与されるか、又は典型的には、選ばれた投与の経路、及び標準的な薬学のプラクティスに基づき選択された、医薬担体と共に投与される。本発明の化合物は、例えば、経口的、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、又は輸液技術を包含する）、吸入スプレーにより、又は直腸内へ、有効量の該化合物と、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルとを含有する医薬組成物の単位剤形の形態で投与し得る。経口投与に適した液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、当該技術分野において公知の技術に従って調製してよく、水、グリコール、油、アルコールなどといった任意の通常の溶媒を用いてよい。経口投与に適した固形製剤（例えば、粉末、ピル、カプセル、及び錠剤）は、当該技術分野において公知の技術に従って調製してよく、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などといった固形賦形剤を用いてよい。非経口組成物は、当該技術分野において公知の技術に従って調製してよく、典型的には、滅菌水を担体として使用し、かつ場合により、溶解補助剤のような他の成分を使用する。注射用溶液は、当該技術分野において公知の方法に従って調製してよく、ここで、該担体は、生理食塩水、グルコース溶液、又は生理食塩水とグルコースとの混合物を含有する溶液を含んでなる。本発明の医薬組成物の調製における使用に適した方法についての、また前記組成物における使用に適した成分についての、さらなる記載は、「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、第１８版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９０年、及び「レミントン−薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５年に提示されている。
本発明の化合物は、経口的に、１日当たり、哺乳動物（例えば、ヒト）の体重当たり、約０．００１ないし約１０００ｍｇ／ｋｇの用量範囲内で、単一用量又は分割用量にて投与し得る。用量範囲の好適な一例は、単一用量又は分割用量で、経口的に、１日当たり、体重当たり約０．０１ないし約５００ｍｇ／ｋｇである。用量範囲の別の好適な例は、単一用量又は分割用量で、経口的に、１日当たり、体重当たり約０．１ないし約１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与用には、組成物は、治療されるべき患者に対する投与量の対症的な調整のため、約１．０ないし約５００ミリグラムの活性成分、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、及び５００ミリグラムの活性成分を含有する、錠剤又はカプセルの形態で提供し得る。１つの実施態様においては、本発明の化合物は、成人に対し、便利な形態で（例えば、メトセル水溶液中の溶液として、又はカプセル若しくは錠剤の形態で）、約２００ｍｇないし約８００ｍｇの量で、１日１回又は１日２回、経口的に投与される。任意の特定の患者のための、具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変更されてよく、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用期間、年齢、体重、全身の健康、性別、食餌、投与の様式及び時間、排出率、薬剤の組合せ、特定の症状の重篤性、及び治療を受けている患者を包含する、様々な因子に依存するであろう。
上記に示したように、本発明はまた、本発明のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤化合物を、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療において有用な１種以上の抗ＨＩＶ剤とともに使用することも対象とする。「抗ＨＩＶ剤」は、ＨＩＶの複製若しくは感染に必要なＨＩＶインテグラーゼ若しくは他の酵素の阻害、ＨＩＶ感染症の治療又は予防、及び／又は、ＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延において、直接又は間接的に有用な任意の薬剤である。抗ＨＩＶ剤が、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳ、及び／又は、それから発生するか又はそれに随伴する疾患若しくは症状の、治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延において有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前（ｐｒｅ−ｅｘｐｏｓｕｒｅ）の期間であれ、及び／又は暴露後（ｐｏｓｔ−ｅｘｐｏｓｕｒｅ）の期間であれ、ＷＯ０１／３８３３２の表１において、又はＷＯ０２／３０９３０の表において示したものなどの、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療に有用な、１種以上のＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染症剤、又はワクチンの有効量と組合せて、効果的に投与してもよい。本発明の化合物と組合せた使用に適したＨＩＶ抗ウイルス剤は、例えば、以下の表１にリストされたものを包含する：
Figure 2012504648
本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤との組合せの範囲が、表１にリストされた、及び／又は、ＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０において上記で言及した表にリストされた、ＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されず、ＨＩＶ感染症又はＡＩＤＳの治療若しくは予防に有用な、任意の医薬組成物との任意の組合せを原則的に包含することが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の薬剤は、典型的には、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（医師用添付文書集）」、Ｔｈｏｍｓｏｎ ＰＤＲ、第５７版（２００３年）、第５８版（２００４年）、第５９版（２００５年）、及びその続版に記載された用量を含め、当該技術分野において報告された、その通常の投薬量範囲及び用法用量の中で、それらを組合せて用いることができる。これらの組合せにおける本発明の化合物の投薬量範囲は、上記に示したものと同様である。
本明細書で用いるとき、用語「アルキル」は、指定された範囲内の炭素原子数を有する、一価の直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、任意のヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びｉｓｏ−プロピル、エチル、及びメチルを指す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−、及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。なお別の例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−及びイソプロピル、エチル、及びメチルを指す。
用語「ハロゲン」（又は「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す（或いは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードとも称される）。
用語「ハロアルキル」は、その１個以上の水素原子がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩ）で置換されている、上記に定義されたアルキル基を指す。したがって、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、１個以上のハロゲン置換基をもつ、上記に定義されたＣ１ないしＣ６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。用語「フルオロアルキル」は、ハロゲン置換基がフルオロに限定されていることを除いて、同様の意味をもつ。適切なフルオロアルキルは、一連の、（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピルなど）を包含する。特別の興味のフルオロアルキルは、ＣＦ３である。
用語「シクロアルキル」は、指定された範囲内の炭素原子数を有するアルカンの、任意の一価の単環式の環を指す。したがって、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを指す。
用語「Ｃ（Ｏ）」は、カルボニルを指す。
化学基中の開いた結合の末端の星印（「＊」）は、化合物の残りの部分への該基の結合点を示す。
本発明はまた、式ＩＶ：
Figure 2012504648
のアルキルアミノ置換テトラヒドロピリミドオキサゼピンカルボキサミドを調製するためのプロセス（方法）（或いはプロセスＰとも称される）であって：
（Ｃ）式Ｐ−ＩＩＩ：
Figure 2012504648
の化合物を、Ｒ３ＮＨ２と接触させて、化合物Ｐ−ＩＶを得ること、
を含んでなる該プロセスも包含し、ここで：
「ａ」は、Ｒ又はＳ立体配置にある、オキサゼピン環の立体中心を示し；
「ｂ」は、Ｒ又はＳ立体配置にある、オキサゼピン環の立体中心を示し；
Ｗは、ハロゲン又はＯ−ＳＯ２ＲＰであり；
ＲＰは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６ハロアルキル、
（３）ＡｒｙＣで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（４）ＡｒｙＣであり；
ＡｒｙＣは、フェニル及びナフチルからなる群より選択されるアリールであり、ここで該アリールは、その各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はニトロである１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２’は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
ＡｒｙＡは、フェニルであり、ここで該フェニルは、その各々が、独立して：（１）Ｃ１−４アルキル、（２）Ｃ３−６シクロアルキル、（３）Ｃ１−４フルオロアルキル、（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、（６）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、（７）ハロ、（８）ＣＮ、（９）Ｎ（Ｈ）−イソプロピル、（１０）Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、（１１）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、（１２）ＣＨ（Ｏ）、（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（１４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、（１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、（１８）置換されたＣ１−４アルキルであって：（ａ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（ｂ）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、（ｃ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）ＣＮ、（ｅ）ＮＯ２、（ｆ）Ｎ（Ｈ）−イソプロピル、（ｇ）Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、（ｈ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、（ｉ）ＣＨ（Ｏ）、（ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、（ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、（ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、若しくは（ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２で置換された、該Ｃ１−４アルキル、又は（１９）フェニルである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、任意の置換基の２個以上がフェニルであることはなく；かつ
ＡｒｙＢは、フェニルであり、ここで該フェニルは、その各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はニトロである、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい。
上記のプロセスにおける、立体中心ａ及びｂは、各々独立して、完全に又は実質的に、Ｒ又はＳ立体位置にある。用語「実質的に」は、化合物が、適切には、一方の立体配置について、他方に対し少なくとも約２０％のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を有し、典型的には、少なくとも約４０％のｅｅを有し、さらに典型的には、一方の立体配置について、他方に対し少なくとも８０％のｅｅを、立体中心において有することを意味する。該化合物は、一方の立体配置について、他方に対し９０％ないし９９％のｅｅ、又はさらに１００％のｅｅを、２つの立体中心ａ及びｂの各々において有し得る。このプロセスの１つの実施態様においては、化合物Ｐ−ＩＶにおける立体中心ａ及びｂのは、双方とも完全に又は実質的にＳ立体配置にある。
化合物Ｐ−ＩＩＩにおける波線型の結合：
Figure 2012504648
は、ジアステレオマーの混合物を意味する。
化合物Ｐ−ＩＶ及びプロセスＰの特徴は、以下を包含する：
（１ａ）Ｒ２’は、メチル又はエチルであり；
（１ｂ）Ｒ２’は、メチルであり；
（１ｃ）Ｒ２’は、エチルであり；
（２ａ）Ｒ３は、メチル又はエチルであり；
（２ｂ）Ｒ３は、メチルであり；
（３ａ）Ｗは、Ｏ−ＳＯ２ＲＰであり、ここで、ＲＰは、Ｃ１−３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２−ＡｒｙＣ、又はＡｒｙＣであって；
ここで、ＡｒｙＣは、フェニルであり、これは、その各々が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はニトロである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
（３ｂ）Ｗは、Ｏ−ＳＯ２ＲＰであり、ここで、ＲＰは、ｐ−トルイル、フェニル、メチル、トリフルオロメチル、又はｐ−ニトロフェニルであり（すなわち、ＳＯ２ＲＰは、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルである）；
（３ｃ）Ｗは、Ｏ−ＳＯ２ＲＰであり、ここで、ＲＰは、メチルであり（すなわち、ＳＯ２ＲＰは、メタンスルホニルである）；
（３ｄ）Ｗは、ハロゲンであり；
（３ｅ）Ｗは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり；
（３ｆ）Ｗは、Ｃｌ又はＢｒであり；
（３ｇ）Ｗは、Ｂｒであり；
（４ａ）ＡｒｙＡは、
Figure 2012504648
であり、ここで、Ｔ１、Ｔ２、及びＴ３は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２ＣＨ３であり；
（４ｂ）ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はＣＯ２ＣＨ３である、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
（４ｃ）ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、又はＣＦ３である、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
（５ａ）ＡｒｙＡは、フェニルであり、これは、その各々が、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、又はＣＨ３である、１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
（５ｃ）ＡｒｙＡは、
Figure 2012504648
であり、ここで、Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはない。
（６ａ）ＡｒｙＢは、フェニルであり、これは、その各々が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はニトロから選択される、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
（６ｂ）ＡｒｙＢは、ｐ−メチルフェニル、ｐ−ニトロフェニル、又はフェニルであり；
（６ｃ）ＡｒｙＢは、フェニルである。
これらの特徴（１）ないし（６）の１つ以上を、互いに、及び／又は、本明細書中の別の関連する特徴と組合せることができ、ここで、かかる組合せの各々は、化合物Ｐ−ＩＶ及びプロセスＰの１つの態様である。
工程Ｃは、化合物Ｐ−ＩＩＩ上の脱離基Ｗを、アミンで置換して、化合物Ｐ−ＩＶを得ることを包含する。化合物Ｐ−ＩＶを、式Ｉによって包含される所定の化合物（ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として有用な）を含む、薬理活性化合物の調製における、最後から２番目の中間体として用いることができる。工程Ｃにより、高いジアステレオマー過剰率をもつアミン生成物が、高収率で得られる。Cｉｓ−立体異性体の高いジアステレオマー過剰率を生じる、以下の実施例１１の工程１５、及び実施例１２の工程１３を参照されたい。
工程Ｃは、有機溶媒中で行なわれる。脱離基ＷがＯ−ＳＯ２ＲＰであるとき、適切な溶媒は、Ｃ１−４アルキルアルコールのようなアルコールを包含する。溶媒はまた、アルコールと共溶媒との混合物であってよい。溶媒としての使用に適した混合物は、アルコールとエーテル、及び、アルコールとハロ炭化水素を包含する。代表的な溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ混合物、ＭｅＯＨ−ＭｅＴＨＦ混合物、及びＭｅＯＨ−ＤＣＭ混合物を包含する。
脱離基Ｗがハロゲンであるとき、適切な溶媒は、アルコール、エーテル、ハロゲン化炭化水素、ニトリル、及びエステルを包含する。代表的な溶媒は、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、及びＩＰＡｃを包含する。
脱離基ＷがＯ−ＳＯ２ＲＰであるとき、工程Ｃにおける反応は、適切には約−２０℃ないし約５０℃の範囲内の温度において行なわれ、かつ典型的には、約−２０℃ないし約２５℃の範囲内の温度において行なわれる。
脱離基Ｗがハロゲンであるとき、工程Ｃにおける反応は、適切には約−１０℃ないし約５０℃の範囲内の温度において行なわれ、典型的には、約−５℃ないし約３０℃の範囲内の温度において行なわれ、かつ、さらに典型的には、約０℃ないし約２５℃の範囲内の温度において行なわれる。
脱離基ＷがＯ−ＳＯ２ＲＰであるとき、アミンＲ３ＮＨ２は、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩＩの当量当たり約２ないし約５０当量の範囲内の量で用いられ、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩＩの当量当たり、約２ないし約２０当量の範囲内の量で用いられ、さらに典型的には、約５ないし約１５当量の範囲内の量で用いられる。
脱離基Ｗがハロゲンであるとき、アミンＲ３ＮＨ２は、適切には、化合物Ｐ−ＩＩＩの当量当たり約３ないし約５０当量の範囲内の量で用いられ、典型的には、約３ないし約１０当量の範囲内の量で用いられ、さらに典型的には、約３ないし約７（例えば、約５）当量の範囲内の量で用いられる。
化合物Ｐ−ＩＶは、過度の実験作業を伴わずに通常の技術を用いて、例えば、所望の化合物を適切な溶媒で抽出すること、化合物を沈殿させる（例えば、結晶スラリーとして）ことを目的として、濃縮すること、及び／又は、溶液中に所望の化合物を含有する抽出層に抗溶媒を添加すること、そして次に、濾過により所望の化合物を単離することで回収し得る。ある場合には、所望の化合物のより純粋な形態（すなわち、改善された立体化学及び／又は化学的純度）を、以下に記載されるように（プロセスＰのサブ−実施態様ＳＥ３参照）、塩の形態で化合物を結晶化させることによって回収し得る。
プロセスＰの１つの実施態様は、記載した通りの工程Ｃを含んでなり、かつ、
（Ｂ１）式Ｐ−ＩＩａ：
Figure 2012504648
の化合物を、塩基の存在下、ＲＰＳＯ２−Ｇで処理して、化合物Ｐ−ＩＩＩａ：
Figure 2012504648
を得ることをさらに含んでなり、
ここで、Ｇは、ハロゲン又はＯＳ（Ｏ）２ＲＰである（すなわち、試薬ＲＰＳＯ２−Ｇは、ハロゲン化スルホニル又はスルホン酸無水物のいずれかである）。
工程Ｂ１は、有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、エーテル、及びエステルといった、非求核性溶媒を包含する。代表的な溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、及びＩＰＡｃを包含する。工程Ｂ１の１つの態様においては、溶媒は、ジクロロメタン又はＭｅＴＨＦである。
スルホン化剤ＲＰＳＯ２−Ｇ（例えば、塩化メタンスルホニル又はメタンスルホン酸無水物）は、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩａの当量当たり約１ないし約３当量の範囲内の量で用いられ、かつさらに典型的には、約１ないし約１．５当量の範囲内の量で用いられる。
塩基は、適切には、第三級アミンである。適切なアミンは、トリ−Ｃ１−４アルキルアミンを包含する。適切なアミンのクラスは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びジエチルイソプロピルアミンからなる。このプロセスの１つの態様においては、塩基は、ＴＥＡである。塩基は、典型的には、化合物Ｐ−ＩＩａの当量当たり約１ないし約１０当量の範囲内の量で用いられ、かつさらに典型的には、約１ないし約２当量の範囲内の量で用いられる。
工程Ｂ１の反応は、適切には、約−４０℃ないし約５０℃（例えば、約−５℃ないし約２５℃）の範囲内の温度で行なわれ、かつ典型的には、約０℃ないし約２０℃の範囲内の温度で行なわれる。
プロセスＰの別の実施態様は、記載した通りの工程Ｃ及びＢ１を含んでなり、かつ、
（Ａ１）式Ｐ−Ｉａ：
Figure 2012504648
の化合物を、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム若しくはルテニウム錯体の触媒量の存在下で水素化して、化合物Ｐ−ＩＩａを得ることをさらに含んでなり；ここで、（ｉ）双方のＲ２”は、ＣＨ３であるか、又は（ｉｉ）一方のＲ２”は、Ｈであり、他方のＲ２”は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である。
工程Ａ１により、高いエナンチオマー過剰率と、高い純度及び収率とをもつ水素化生成物を得ることができる。生成物が高いｅｅをもつ、実施例１１の工程１３を参照されたい。
工程Ａ１は、有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、アルコール、エーテル、エステル、ケトン、及びハロゲン化炭化水素を包含する。適切な溶媒のクラスは、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ＭｅＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、及びジクロロメタンからなる。２種以上の個別の物質を、溶媒として用いてもよい。適当な溶媒は、例えば、アルコールとエーテル若しくはハロ炭化水素との二成分混合物、例えば、メタノールとジクロロメタンとの混合物（例えば、１：１混合物）でよい。
触媒は、例えば、１，２−ビス（２，５−ジ−ｉ−プロピルホスホラノ）ベンゼン；［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエン−３−イル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン；１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンチル］メタノール；４，４’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ；１’，２’−ｅ］ホスフェピン；１−［２−（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；１−｛２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−フェロセニル｝エチルビス［３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン；４，４’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２，２’，５，５’−テトラメチルビ−３−チエニル；２，２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３，２’，３’−テトラヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ（１，１’）ビイソホスフィノインドリル；及び（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］といった配位子をを用いた、ビス（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート又はビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート［（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４］錯体でよい。
適切な触媒のクラスは、１，２−ビス（２，５−ジ−ｉ−プロピルホスホラノ）ベンゼン；［ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエン−３−イル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン；１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンチル］メタノール；及び４，４’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ；１’，２’−ｅ］ホスフェピンの、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４錯体からなる。触媒は、適切には、化合物Ｐ−Ｉａの量を基準として（すなわち、Ｐ−Ｉａのモル（ｍｏｌ）当たりの触媒のモル数）、約０．１ないし約２０モルパーセントの量で用いられ、典型的には、約０．５ないし約２モルパーセントの範囲内の量で用いられ、かつさらに典型的には、約０．５ないし約１ｍｏｌパーセントの量で用いられる。
工程Ａ１における水素化は、約５℃ないし約６０℃の範囲内の温度において行なわれ、典型的には、約１０℃ないし約３０℃の範囲内の温度において行なわれ、かつさらに典型的には、約２０℃ないし約２５℃の範囲内の温度において行なわれる。
工程Ａ１における水素の供給源は、水素ガスであり、場合により、工程Ａ１で用いる反応条件下では化学的に不活性なキャリアガス（例えば、窒素又は希ガス、例えばヘリウム若しくはアルゴン）との混合物の状態であってもよい。圧力は、工程Ａ１では重大な観点ではない。圧力は、適切には、ほぼ雰囲気気圧ないし約５００ｐｓｉｇの範囲内でよく、かつ典型的には、約５０ｐｓｉｇないし約１５０ｐｓｉｇの範囲内（例えば、約１００ｐｓｉｇ）である。水素の取込みは、重大なプロセスパラメータではないが、少なくとも１つの化学量論的な量の水素ガスが典型的には用いられる。
プロセスＰの１つのサブ実施態様（以降、「サブ実施態様Ｐ−ＳＥ１」）は、式Ｐ−４：
Figure 2012504648
の化合物を調製するためプロセスであって、
（Ｃ）式Ｐ−３ａ：
Figure 2012504648
の化合物を、Ｒ３ＮＨ２と接触させて、化合物Ｐ−４を得ることを含んでなり、ここで：
ＲＰは、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｒ２’は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｌは、Ｈ、ＣＨ３、又はＮＯ２であり；かつ
Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはなく；
かつ、該プロセスは、場合により：
（Ｂ１）式Ｐ−２ａ：
Figure 2012504648
の化合物を、塩基の存在下、ＲＰＳＯ２−Ｇで処理して、化合物Ｐ−ＩＩＩａを得ることを含んでなり；ここで、Ｇは、ハロゲン又はＯＳ（Ｏ）２ＲＰであり；かつ該プロセスは、場合により：
（Ａ１）式Ｐ−１ａ：
Figure 2012504648
の化合物を、キラル二座又は一座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム若しくはルテニウム錯体の触媒量の存在下で水素化して、化合物Ｐ−２ａを得ることをさらに含んでなり；ここで、Ｒ２”は、Ｈ又はＣＨ３である。
サブ実施態様Ｐ−ＳＥ１の特徴は、以下の特徴（ｃ１）ないし（ｃ８）、（ｂ１）ないし（ｂ５）、及び（ａ１）ないし（ａ４）の１つ以上を組入れて、該サブ実施例において最初に記載されたプロセスを包含する：
（ｃ１）Ｒ２’は、ＣＨ３である；
（ｃ２）ＲＰは、ＣＨ３である；
（ｃ３）Ｒ３は、ＣＨ３である；
（ｃ４）Ｌは、Ｈである；
（ｃ５）Ｔ１は、ＣＨ３であり、かつＴ２は、Ｆである；
（ｃ６）工程Ｃは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ＭｅＯＨ−ＴＨＦ混合物、ＭｅＯＨ−ＭｅＴＨＦ混合物、及びＭｅＯＨ−ＤＣＭ混合物からなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ｃ７）工程Ｃは、約−２０℃ないし約２５℃の範囲内の温度で行なわれる；
（ｃ８）アミンＲ３ＮＨ２は、化合物Ｐ−３ａの当量当たり、約２ないし約２０当量の範囲内の量で用いられる；
（ｂ１−ａ）Ｇは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＯＳ（Ｏ）２ＲＰである；
（ｂ１−ｂ）Ｇは、Ｃｌである；
（ｂ２−ａ）工程Ｂ１は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、及びＩＰＡｃからなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ｂ２−ｂ）工程Ｂ１は、ＤＣＭ及びＭｅＴＨＦからなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ｂ３）工程Ｂ１は、約−５℃ないし約２５℃の範囲内の温度で行なわれる。
（ｂ４）工程Ｂ１における塩基は、トリＣ１−４アルキルアミン（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、又はジエチルイソプロピルアミン）である；
（ｂ５）工程Ｂ１における塩基は、化合物Ｐ−２ａの当量当たり、約１ないし約２当量の範囲内の量で用いられる。
（ａ１−ａ）工程Ａ１における触媒は、１，２−ビス（２，５−ジ−イソプロピルホスホラノ）ベンゼン；ジ（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−２−（４−ジフェニルホスフィノ−２，５−ジメチルチエン−３−イル）−１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン；１，２−ジメチル−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）シクロペンチル］メタノール；又は４，４’−ジ−ｔ−ブチル−４，４’，５，５’−テトラヒドロ−３，３’−ビ−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ；１’，２’−ｅ］ホスフェピンの、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４錯体である。
（ａ１−ｂ）工程Ａ１における触媒は、（ＮＢＤ）２ＲｈＢＦ４と（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジ−イソプロピルホスホラノ）ベンゼンとの錯体である；
（ａ２）工程Ａ１における触媒は、約０．５ないし約２モルパーセントの範囲内の量で用いられる；
（ａ３）工程Ａ１は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭｅＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、ＤＣＭ、及び、ＭｅＯＨとＤＣＭとの混合物からなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ａ４）工程Ａ１における水素化は、約１０℃ないし約３０℃の範囲内の温度で行なわれる。
特徴（ｃ１）ないし（ｃ８）、（ｂ１）ないし（ｂ５）、及び（ａ１）ないし（ａ４）の各々が、単独で、又は任意の組合せにおいて複数で、上記記載のサブ実施態様Ｐ−ＳＥ１に組入れられてよいこと、及びかかる組入れの各々の結果として生じたプロセスが、該サブ実施態様の１つの態様であることが理解される。
プロセスＰの別の実施態様は、記載した通りの工程Ｃを含んでなり、かつ、
（Ｂ２）式Ｐ−ＩＩｂ：
Figure 2012504648
のカルボキシラートを、式ＡｒｙＡ−ＮＨ２のアミンと接触させて、化合物Ｐ−ＩＩＩｂ：
Figure 2012504648
を得ることをさらに含んでなり、
ここで、Ｗ’は、ハロゲンであり、かつＲＳは、Ｃ１−４アルキルである。
工程Ｂ２の反応は、化合物Ｐ−ＩＩＩｂを、アリールアミンＡｒｙＡ−ＮＨ２と、アルキルアルミニウム、例えば、トリエチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム、又はクロロジメチルアルミニウムの存在下で接触させることによって行ない得る。１つの態様においては、アルキルアルミニウム及びアリールアミンを一緒に合わせて、アミン−Ａｌ錯体を形成し、これを次に、化合物Ｐ−ＩＩｂと接触させる。このカップリング反応は、有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、芳香族炭化水素及びハロゲン化炭化水素を包含する。代表的な溶媒は、ＤＣＭ及びトルエンを包含する。反応は、適切には、約−１０℃ないし約３０℃の範囲内の温度で行なわれてよく、かつ典型的には、約０℃ないし約２５℃の範囲内の温度で行なわれる。アリールアミンは、適切には、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、約１ないし約１０当量（例えば、約１ないし約５当量）の量で用いられ、かつ典型的には、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、約１．４ないし約２当量（例えば、約１．５当量）の量で用いられる。アルキルアルミニウム及びアリールアミンは、典型的には、等モル量で用いられる。反応は、反応混合物を酸で処理することによってクエンチし得る。
工程Ｂ２の反応は、別法として、まず、エステル基−Ｃ（Ｏ）ＯＲＳを−ＣＯＯＨへ加水分解すること、及び次に、酸（又は、酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物（これは、酸を、例えば塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、三塩化リン（ＰＣｌ３）、又は五塩化リン（ＰＣｌ５）で処理することによって得ることができる））を、アリールアミンと接触させることにより行なってもよい。反応は、有機溶媒中で行なわれる。適切な有機溶媒は、非プロトン性溶媒、例えばハロ炭化水素（注意−用語「ハロゲン化炭化水素」及び「ハロ炭化水素」は、本明細書では互換性に使用される）、エーテル、ニトリル、及び第三級アミドである。代表的な溶媒は、ＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、ＤＭＥ、ジメトキシメタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ジオキソラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、及びＮＭＰを包含する。アリールアミンは、適切には、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、約１ないし約１０当量の量で用いられ、かつ典型的には、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、約１．４ないし約２当量（例えば、約１．５当量）の量で用いられる。活性化剤（例えば、ＥＤＣ、ＤＣＣ、又はＢＯＰ−Ｃｌ）を、アリールアミンと組合せて用い得る。工程Ｂ２において用いるとき、活性化剤は、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、少なくとも１当量の量で用いられ、かつ典型的には、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、約１ないし１．５当量の範囲内の量で用いられる。酸ハロゲン化物を用いる場合、アリールアミンとのカップリングは、典型的には、結果として生じる酸副産物を中和することができる、塩基の存在下で行なわれる。適正な塩基は、アルカリ金属水酸化物及び第三級アミンを包含する。代表的な塩基は、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ＮＭＭ、ＮＥＭ、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、及びＤＡＢＣＯを包含する。塩基は、適切には、化合物Ｐ−ＩＩｂの当量当たり、約１ないし約１．５当量の範囲内の量で用いられる。工程Ｂ２における反応は、適切には、約−１０℃ないし約４０℃の範囲内の温度で行なわれ、かつ典型的には、約０℃ないし約２５℃の範囲内の温度で行なわれる。
プロセスＰの別の実施態様は、記載された通りの工程Ｃ及びＢ２を含んでなり、かつ、
（Ａ２）式Ｐ−Ｉｂ１及び式Ｐ−Ｉｂ２：
Figure 2012504648
の化合物のハロゲン化物−ジハロゲン化物の混合物を、塩基の存在下、還元剤で処理して、化合物Ｐ−ＩＩｂを得ることをさらに含んでなる。
工程Ａ２は、有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、炭化水素、ハロ炭化水素、アルコール、エーテル、ニトリル、環状スルホン、ジアルキルスルホキシド、Ｎ，Ｎ’−ジアルキル−Ｎ，Ｎ’−アルキレン尿素、及び第三級アミドを包含する。代表的な溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＤＣＭ、クロロベンゼン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ＡＣＮ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、及びＮＭＰを包含する。１つの態様においては、溶媒は、ジクロロメタン又はＴＨＦである。
適切な還元剤は、還元性金属、水素化ホウ素、トリアルキルホスフィン、トリアリールホスフィン、ジアルキルホスフィン、及びハロゲン化水素を包含する。代表的な還元剤は、Ｚｎ、サマリウム、水素化ホウ素ナトリウム、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、亜リン酸ジメチル、亜リン酸ジエチル、及びＨＢｒを包含する。工程Ａ２の１つの態様においては、還元剤は、亜リン酸ジアルキルである。還元剤は、適切には、化合物Ｐ−Ｉｂ１及び化合物Ｐ−Ｉｂ２の当量当たり、約１ないし約１０当量（例えば、約１ないし約５当量）の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、約１ないし約１．５当量の範囲内の量で用いられる。
塩基は、適切には、第三級アミンである。適切なアミンは、トリアルキルアミン、ピリジン、及びＮ−アルキル化された環状アミンを包含する。適切なアミンのクラスは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ジエチルイソプロピルアミン、ＮＭＭ、ピリジン、及びルチジンからなる。工程Ａ２の１つの態様においては、塩基は、ＮＭＭである。塩基は、適切には、化合物Ｐ−Ｉｂ１＋化合物Ｐ−Ｉｂ２の当量当たり、約０ないし約１０当量（例えば、約０．５ないし約５当量）の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、約０．５ないし約１．５当量の範囲内の量で用いられる。
工程Ａ２における反応は、適切には、約−４０℃ないし約１５０℃の範囲内の温度で行なわれてよく、かつ典型的には、約１０℃ないし約５０℃の範囲内の温度で行なわれる。
工程Ａ２により、非臭素化化合物（すなわち、ここでは、Ｗ’がＨによって置換されている）まで過還元することなく、高い収率で、モノハロゲン化物を得ることができる。実施例１２の工程１１を参照されたい。
プロセスＰの別のサブ実施態様（サブ実施態様Ｐ−ＳＥ２）は、式Ｐ−４：
Figure 2012504648
の化合物を調製するプロセスであって、該プロセスは、
（Ｃ）式Ｐ−３ｂ：
Figure 2012504648
の化合物を、Ｒ３ＮＨ２と接触させて、化合物Ｐ−４を得ることを含んでなり；ここで、
Ｒ２’は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
Ｌは、Ｈ、ＣＨ３、又はＮＯ２であり；かつ
Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはなく；
かつ該プロセスは、場合により、
（Ｂ２）式Ｐ−２ｂ：
Figure 2012504648
のカルボキシラートを、アルキルアルミニウムの存在下で、式：
Figure 2012504648
のアリールアミンと接触させて、化合物Ｐ−３ｂを得ることをさらに含んでなり；かつ該プロセスは、場合により、
（Ａ２）式Ｐ−１ｂ１及び式Ｐ−１ｂ２：
Figure 2012504648
の化合物の、ハロゲン化物−二臭化物混合物を、塩基の存在下、亜リン酸ジアルキルで処理して、化合物Ｐ−２ｂを得ることをさらに含んでなる。
サブ実施態様Ｐ−ＳＥ２の特徴は、以下の特徴（ｃ１）ないし（ｃ８）、（ｂ１）ないし（ｂ５）、及び（ａ１）ないし（ａ６）の１つ以上を組入れて、該サブ実施例において最初に記載されたプロセスを包含する：
（ｃ１）Ｒ２’は、ＣＨ２ＣＨ３である；
（ｃ２）Ｒ３は、ＣＨ３である；
（ｃ３）ＲＳは、ＣＨ３である；
（ｃ４）Ｌは、Ｈである；
（ｃ５）Ｔ１は、Ｈであり、かつＴ２は、Ｆである；
（ｃ６）工程Ｃは、メタノール、エタノール、ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、ＤＣＥ、ＤＣＭ、ＡＣＮ、ＥｔＯＡｃ、及びＩＰＡｃからなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ｃ７）工程Ｃは、約−５℃ないし約３０℃の範囲内の温度で行なわれる；
（ｃ８）アミンＲ３ＮＨ２は、化合物Ｐ−３ｂの当量当たり、約３ないし約１０当量の範囲内の量で用いられる；
（ｂ１−ａ）アルキルアルミニウムは、トリメチルアルミニウム又はトリエチルアルミニウムである；
（ｂ１−ｂ）アルキルアルミニウムは、トリメチルアルミニウムである；
（ｂ２）工程Ｂ２におけるアリールアミンは、化合物Ｐ−２ｂの当量当たり、約１ないし約５当量の範囲内の量で用いられる；
（ｂ３）アルキルアルミニウム及びアリールアミンは、工程Ｂ２において、等モル量で用いられる；
（ｂ４）工程Ｂ２は、ＤＣＭ及びトルエンからなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ｂ５）工程Ｂ２は、約−１０℃ないし約３０℃の範囲内の温度で行なわれる；
（ａ１−ａ）亜リン酸ジアルキルは、亜リン酸ジメチル又は亜リン酸ジエチルである；
（ａ１−ｂ）亜リン酸ジアルキルは、亜リン酸ジエチルである；
（ａ２）工程Ａ２における亜リン酸ジアルキルは、化合物Ｐ−１ｂ１及びＰ−１ｂ２の当量当たり、約１ないし約５当量の範囲内の量で用いられる；
（ａ３−ａ）工程Ａ２は、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ＤＣＭ、クロロベンゼン、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＭＴＢＥ、ＴＨＦ、ＡＣＮ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＰＵ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、及びＮＭＰからなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ａ３−ｂ）工程Ａ２は、ＤＣＭ及びＴＨＦからなる群より選択される溶媒中で行なわれる；
（ａ４）工程Ａ２は、約１０℃ないし約５０℃の範囲内の温度で行なわれる；
（ａ５−ａ）工程Ａ２における塩基は、第三級アミンである；
（ａ５−ｂ）工程Ａ２における塩基は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ジエチルイソプロピルアミン、ＮＭＭ、ピリジン、及びルチジンからなる群より選択される；
（ａ６）工程Ａ２における塩基は、化合物Ｐ−１ｂ１及びＰ−１ｂ２の当量当たり、約０．５ないし約５当量の範囲内の量で用いられる。
特徴（ｃ１）ないし（ｃ８）、（ｂ１）ないし（ｂ５）、及び（ａ１）ないし（ａ６）の各々が、単独で、又は任意の組合せにおいて複数で、上記記載のサブ実施態様Ｐ−ＳＥ２に組入れられてよいこと、及びかかる組入れの各々の結果として生じたプロセスが、該サブ実施態様の１つの態様であることが理解される。
プロセスＰの別のサブ実施態様（サブ実施態様Ｐ−ＳＥ３）は、サブ実施態様Ｐ−ＳＥ１又はＰ−ＳＥ２のプロセスであり、該プロセスは、化合物Ｐ−４を、有機酸（例えば、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸、ジカルボン酸などから選択される）と、化合物Ｐ−４の有機酸塩を形成するのに充分な量及び条件で接触させることをさらに含んでなる。このサブ実施態様の１つの特徴においては、化合物Ｐ−４は、化合物ＰＮ−４Ａ：
Figure 2012504648
であり、かつ有機酸は、ショウノウ酸（ｃａｍｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）であり、ここで、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中のショウノウ酸の溶液を、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中の化合物ＰＮ−４Ａの溶液に添加してよく、合わせた溶液に、場合により、ショウノウ酸塩を接種してもよく、この溶液を次に、約１５℃ないし約２５℃の範囲内の温度で熟成させて、所望の塩のスラリーを得てもよく、これを濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、単離された塩を得てもよい。この特徴の１つの態様においては、化合物ＰＮ−４Ａのショウノウ酸塩は、化合物ＰＮ−４Ａの結晶性２：１ショウノウ酸塩である。
サブ実施態様Ｐ−ＳＥ３の別の特徴においては、化合物Ｐ−４は、化合物ＰＮ−５Ａ：
Figure 2012504648
であり、かつ有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）であり、ここで、酸の水溶液を、アルコール（例えば、ＭｅＯＨ）中の化合物ＰＮ−５Ａの溶液に添加し、合わせた溶液に、場合により、ＰＴＳＡ塩を接種してもよく、次に溶液を約１５℃ないし約２５℃の範囲内の温度で熟成させて、所望の塩のスラリーを得てもよく、これを濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、単離された塩を得てよく、これを適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）中に再スラリー化し、次いで濾過し、洗浄し、そして乾燥させて、純度の改善された塩を得てもよい。この特徴の１つの態様においては、化合物ＰＮ−５ＡのＰＴＳＡ塩は、化合物ＰＮ−５Ａの結晶性ＰＴＳＡ塩である。
サブ実施態様Ｐ−ＳＥ３において示された塩形成の工程は、化合物Ｐ−４のジアステレオマー純度及び化学純度を改善し得る。
本発明はまた、式Ｑ−ＩＩ：
Figure 2012504648
のピリミドオキサゼピン化合物を調製するためのプロセス（プロセスＱ）も包含し、
該プロセスは、式Ｑ−１：
Figure 2012504648
の化合物を、（ｉ）かさ高い単座ホスフィン配位子と組合せた触媒量のＡｕ（Ｉ）塩又はＡｕ（ＩＩＩ）塩、及び（ｉｉ）Ａｇ塩、と接触させることを含んでなり；ここで：
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ５Ａは、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＲＱであり；
Ｒ５Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＲＱ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＫ）ＲＬであり；
ＲＱは、Ｃ１−４アルキルであり；
ＲＫ及びＲＬは、各々、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｏ−ＰＧ１、又はＮ（ＣＨ３）−ＰＧ２であり；
ＰＧ１は、ヒドロキシ保護基であり；かつ
ＰＧ２は、アミン保護基である。
Ｒ６の定義におけるヒドロキシ保護基ＰＧ１は、化合物Ｑ−ＩＩの調製に用いる反応条件については安定であり、かつ適当なヒドロキシ脱保護剤との接触によって（例えば、酸で処理することにより）除去（切断）されるためには充分不安定であり、該化合物中に存在する任意の他の官能基をほとんど又は全く分解することなく遊離のＯＨを生じる、任意のヒドロキシ保護基であってよい。ヒドロキシ保護基は、当該技術分野において公知であり、それらについて、及びその形成及び切断については、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（有機化学における保護基）」、マコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年、ｐ．９５−１４３；及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、ｐ．１７−２４５（これらの開示は、参照により本明細書に組込まれる）に記載されている。
Ｒ６の定義におけるアミン保護基ＰＧ２は、化合物Ｑ−ＩＩの調製に用いる反応条件については安定であり、かつ適当なアミン脱保護剤との接触によって（例えば、酸で処理することにより、又は水素化分解により）除去（切断）されるためには充分不安定であり、該化合物中に存在する任意の他の官能基をほとんど又は全く分解することなく遊離のアミンを生じる、任意のアミン保護基であってよい。アミン保護基は、当該技術分野において公知であり、それらについて、及びその形成及び切断については、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、マコーミー（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ）編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７３年、ｐ．４３−７５；及びグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年、ｐ．４９４−６５３（これらの開示は、参照により本明細書に組込まれる）に記載されている。
化合物Ｑ−ＩＩ及びプロセスＱの特徴は、以下を包含する：
（１ａ）Ｒ４は、Ｈ又はメチルである；
（１ｂ）Ｒ４は、Ｈである；
（２ａ）Ｒ５Ａは、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３（＝アセテート）、又はＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（＝ピバレート）である；
（２ｂ）Ｒ５Ａは、ＯＨである；
（３ａ）Ｒ５Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である；
（３ｂ）Ｒ５Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である；
（４ａ）Ｒ６は、Ｈである；
（４ｂ）Ｒ６は、Ｏ−ＰＧ１であり、ここで、ＰＧ１は、シリル基又はスルホニル基である；
（４ｃ）Ｒ６は、Ｏ−ＰＧ１であり、ここで、ＰＧ１は、（１）Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（フェニル）３−ｎ（ここで、ｎは、ゼロ、１、２、又は３に等しい整数である）、（２）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（３）ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、又は（４）ＳＯ２−フェニルであって、ここで、（１）又は（４）におけるフェニルは、その各々が、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又はニトロである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい；
（４ｄ）Ｒ６は、Ｏ−ＰＧ１であり、ここで、ＰＧ１は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、又はトリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）である；
（４ｅ）Ｒ６は、Ｏ−ＴＢＳである；
（４ｆ）Ｒ６は、Ｎ（ＣＨ３）−ＰＧ２であり、ここで、ＰＧ２は、（１）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−１−ＣＨ＝ＣＨ２、
（２）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−フェニル（ここで、該フェニルは、その各々が、独立して、ハロ、−ＮＯ２、−Ｃ１−４アルキル、又は−Ｏ−Ｃ１−４アルキルである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい）、
（３）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、である；
（４ｇ）Ｒ６は、Ｎ（ＣＨ３）−ＰＧ２であり、ここでＰＧ２は、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、又は２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニルである；
（４ｈ）Ｒ６は、Ｎ（ＣＨ３）−Ｂｏｃである。
これらの特徴（１）ないし（４）の１つ以上を互いに組合せてもよく、ここで、かかる組合せの各々は、化合物Ｑ−ＩＩ及びプロセスＱの個別の態様である。
プロセスＱは、ヒドロアミノ化反応により環化して、化合物Ｑ−ＩＩを得ることを包含し、該化合物を、式Ｉに含まれる化合物を包含する薬理活性化合物の調製における中間体として用いることができる。実施例１１の工程９は、プロセスＱを例示する。
プロセスＱは、有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、炭化水素、ハロ炭化水素、エーテル、及びニトリルを包含する。代表的な溶媒は、ヘキサン、トルエン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、トリフルオロトルエン、アセトニトリル、及びＴＨＦを包含する。
プロセスＱは、適切には、約０℃ないし約８０℃の範囲内の温度で行なわれ、かつ典型的には、約３０℃ないし約５０℃の範囲内の温度で行なわれる。
適切なＡｕ塩は、ＡｕＣｌ、Ｍｅ２ＳＡｕＣｌ、及びＡｕＣｌ３を包含する。Ａｕ塩は、プロセスＱにおいて、適切には、化合物Ｑ−１の当量当たり、約０．０１ないし約０．４０当量の範囲内の量で用いられ、かつ典型的には、化合物Ｑ−１の当量当たり、約０．０２ないし約０．１０当量の範囲内の量で用いられる。
かさ高い単座ホスフィン配位子は、適切には、３つの大きいヒドロカルビル基で置換された、単座ホスフィン配位子でよく、該ヒドロカルビル基は、（ｉ）分枝鎖Ｃ３＋アルキル基（ここで、「Ｃ３＋」は、該基に３個以上の炭素があることを意味する）、（ｉｉ）１個以上の分枝鎖Ｃ３＋アルキルで置換されていてもよい、Ｃ５＋シクロアルキル基、（ｉｉｉ）１個以上の分枝鎖Ｃ３＋アルキルで置換されていてもよい、Ｃ７＋二環式及び三環式の飽和炭化水素シクリル基（ここで、炭化水素シクリル中の該環は、縮合されているか架橋されているか、及び／又は単結合によって結合されている）、及び（ｉｖ）１個以上の分枝鎖Ｃ３＋アルキルで置換されている、Ｃ６＋アリール基；から選択され、ここで、３個のヒドロカルビル基のうちの少なくとも２個は、典型的には（ｉ）及び（ｉｉ）から選択される。
適切なかさ高い単座ホスフィン配位子は、式Ｐ（ＡｋＺ）３、Ｐ（ＡｋＺ）２（（ＡｒｙＺ）１及びＰ（ＡｋＺ）２（ＨｃｙＺ）１によって含まれるものから選択さる配位子を包含し、ここで、ＡｋＺは、１個以上（例えば、１ないし４個）の分枝鎖Ｃ３−６アルキル基で置換されていてもよい、分枝鎖（すなわち、第二級又は第三級の）Ｃ４−８アルキル又はＣ５−８シクロアルキルであり；ＡｒｙＺは、フェニル又はビフェニルであり、ここで、該フェニル又はビフェニルは、１個以上（例えば、１ないし４個）の分枝鎖Ｃ３−６アルキル基で置換されていてもよく；かつＨｃｙＺは、ビシクロヘキシル、又はＣ７−１２の縮合若しくは架橋された、二環式若しくは三環式の飽和炭化水素シクリルであり、ここで、該ビシクロヘキシル又は該炭化水素シクリルは、１個以上（例えば、１ないし６個）の分枝鎖Ｃ３−６アルキル基で置換されていてもよい。代表的なＡｋＺ基は、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルを包含する。代表的なＡｒｙＺ基は、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、及び２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルを包含する。代表的なＨｃｙＺ基は、ビシクロヘキシル、デカリル、及びアダマンチルを包含する。典型的なかさ高い単座ホスフィン配位子は、ｔ−ブチル−Ｘｐｈｏｓ、Ｘｐｈｏｓ、及びトリ−ｔ−ブチルホスフィンを包含する。
適切なＡｇ塩は、ＡｇＳｂＦ６、ＡｇＢＦ４、及びＡｇＯＴｆを包含する。Ａｇ塩は、プロセスＱにおいて、適切には、化合物Ｑ−Ｉの当量当たり、約０．０１ないし約１．２当量の範囲内の量で用いられ、かつ典型的には、化合物Ｑ−Ｉの当量当たり、約０．０２ないし約０．３０当量の範囲内の量で用いられる。
ルイス酸付加物を、任意選択で用いて、選択性を増強してもよい。適切な任意選択のルイス酸は、ＬｉＯＴｆ、Ｍｇ（ＯＴｆ）２、及びＺｎ（ＯＴｆ）２を包含する。ルイス酸は、プロセスＱにおいて適切には、化合物Ｑ−Ｉの当量当たり、約０．１ないし約２当量の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、化合物Ｑ−Ｉの当量当たり、約０．５ないし約１当量の範囲内の量で用いてよい。
プロセスＱにより、対応する８員環に対して高い選択性をもつ、化合物Ｑ−ＩＩ中の７員のオキサジン環を得ることができる。
本発明はまた、式Ｒ−ＩＩ：
Figure 2012504648
のピリミドオキサゼピン化合物を調製するためのプロセス（プロセスＲ）を包含し、
該プロセスは、式Ｒ−Ｉ：
Figure 2012504648
の化合物を、Ｃ１−４アルキルホスフィン又はフェニルホスフィン配位子と組合せた、触媒量のＰｄ触媒と接触させることを含んでなり；ここで：
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ８は、ハロゲン又はＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；かつ
ＰＧ３は、ヒドロキシ保護基である。
プロセスＱについて上記に示したヒドロキシ保護基ＰＧ１の記載及び定義は、プロセスＲのＰＧ３に対し等しく適用される。
化合物Ｒ−ＩＩ及びプロセスＲの特徴は、以下を包含する：
（１ａ）Ｒ７は、メチル又はエチルである；
（１ｂ）Ｒ７は、メチルである；
（２ａ）Ｒ８は、ハロゲンである；
（２ｂ）Ｒ８は、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＦである。
（２ｃ）Ｒ８は、Ｃｌである。
（２ｄ）Ｒ８は、ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３（＝アセテート）又はＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３（＝ピバレート）である；
（２ｅ）Ｒ８は、ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ３である；
（３ａ）ＰＧ３は、シリル基又はスルホニル基である；
（３ｂ）ＰＧ３は、（１）Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（フェニル）３−ｎ（ここで、ｎは、ゼロ、１、２、又は３に等しい整数である）、（２）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（３）ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、又は（４）ＳＯ２−フェニルであり、ここで、（１）又は（４）におけるフェニルは、その各々が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｏ−１−４アルキル、又はニトロである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい；
（３ｃ）ＰＧ３は、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである；
（３ｄ）ＰＧ３は、ベンゼンスルホニルである。
これらの特徴（１）ないし（３）の１つ以上を互いに組合せてもよく、ここで、かかる組合せの各々は、化合物Ｒ−ＩＩ及びプロセスＲの個別の態様である。
プロセスＲは、分子内アリル化反応によって環化して、化合物Ｒ−ＩＩを生じることを包含し、該化合物を、式Ｉに含まれる化合物を包含する薬理活性化合物の調製の中間体として用いることができる。実施例１２の工程８は、プロセスＲを例示する。
プロセスＲは、有機溶媒中で行なわれる。適切な溶媒は、炭化水素、ハロ炭化水素、エーテル、ニトリル、及び第三級アミドを包含する。代表的な溶媒は、ヘキサン、トルエン、ＤＣＭ、ＤＣＥ、クロロホルム、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＮＭＰ、スルホラン、及びＤＭＰＵを包含する。１つの態様においては、溶媒は、ＤＣＭである。
プロセスＲは、適切には、約−２０℃ないし約１００℃の範囲内の温度で行なわれ、かつ典型的には、約１０℃ないし約４０℃の範囲内の温度で行なわれる。
触媒は、Ｐｄ触媒、例えば、未担持Ｐｄ金属；炭素、アルミナ、又は炭酸カルシウムといった担体上のＰｄ金属；Ｐｄ塩、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（トリフルオロアセテート）２、ＰｄＣｌ２；又は、酸化状態０、１、又は２のＰｄを用いたＰｄ錯体である。適切な錯化されたＰｄ触媒は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ（アリル）二量体、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を包含する。錯体中の配位子は、個別のものとして添加してもよく、又はそれをパラジウムに対して錯体形成させて、Ｐｄ及び配位子双方を含有する別個の化合物を形成してもよい。
Ｐｄとの錯体形成に適切な配位子は、アルキルホスフィン及びアリールホスフィン；例えば、Ｃ１−４アルキルホスフィン及びフェニルホスフィンを包含する。１つの態様においては、配位子は、モノホス（Ｍｏｎｏｐｈｏｓ）配位子、又はトロスト（Ｔｒｏｓｔ）配位子である。代表的な配位子は、１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ベンゾイル及び１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイルを包含し、ここで該配位子は、任意選択ではあるが好ましくは、テトラアルキル又はテトラアリールアンモニウムハロゲン化物、又は混合されたアルキル＋アリールアンモニウムハロゲン化物、又は混合されたアルキルアリール＋アルキルアンモニウムハロゲン化物の存在下で用いられる。適切なハロゲン化物は、テトラメチル−、テトラエチル−、テトラブチル−、テトラフェニル−、及びベンジルトリメチル−アンモニウムブロミド及びクロリドを包含する。１つの態様においては、該アンモニウムハロゲン化物は、テトラブチルアンモニウムブロミドである。
Ｐｄ触媒は、プロセスＲにおいて、適切には、化合物Ｒ−Ｉの当量当たり、約０．００１ないし約０．１当量の範囲内の量で用いられ、かつ典型的には、化合物Ｒ−Ｉの当量当たり、約０．０１ないし約０．０３当量の範囲内の量で用いられる。Ｐｄ触媒及び配位子は、典型的には、Ｐｄ：配位子＝１：２の比で用いられる。
プロセスＲにより、クリーンな選択的反応が得られ、７員環生成物を最低限の副反応とともに生じ得る。
本発明はまた、式Ｓ−ＩＩＩ：
Figure 2012504648
のヘキサヒドロピリミドアゼピン化合物を調製するためのプロセス（プロセスＳ）も包含し、該プロセスは、
（Ｓ−Ｂ）式Ｓ−ＩＩ：
Figure 2012504648
の化合物を、触媒量の、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム錯体の存在下で、水素化することを含んでなり；かつ該プロセスは、場合により、
（Ｓ−Ａａ）式Ｓ−Ｉａ：
Figure 2012504648
の化合物を、まず、酸化剤と、そして次に第三級アミン塩基と接触させて、化合物Ｓ−ＩＩを得ること；又は
（Ｓ−Ａｂ）式Ｓ−Ｉｂ：
Figure 2012504648
の化合物を、酸の存在下で、式Ｒ３−ＮＨ２のアミンと接触させること、
のいずれかをさらに含んでいてもよく；
ここで、
Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
ＰＧ４は、ヒドロキシ保護基であり；かつ
Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはない。
プロセスＱについて上記に示したヒドロキシ保護基ＰＧ１の記載及び定義は、プロセスＳのＰＧ４に対し等しく適用される。
化合物Ｓ−ＩＩＩ及びプロセスＳの特徴は、以下を包含する：
（１ａ）Ｒ３は、メチルである；
（１ｂ）Ｒ３は、エチルである；
（２ａ）Ｒ９は、メチルである；
（２ｂ）Ｒ９は、エチルである；
（３ａ）ＰＧ４は、シリル基又はスルホニル基である；
（３ｂ）ＰＧ４は、（１）Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）ｎ（フェニル）３−ｎ（ここで、ｎは、ゼロ、１、２、又は３に等しい整数である）、（２）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、（３）ＳＯ２−Ｃ１−６ハロアルキル、又は（４）ＳＯ２−フェニルであって、ここで、（１）又は（４）におけるフェニルは、その各々が、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、又はニトロである、１ないし３個の置換基で置換されていてもよい；
（３ｃ）ＰＧ４は、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである；
（３ｄ）ＰＧ４は、ベンゼンスルホニルである；
（４ａ）Ｔ１は、ＣＨ３であり、かつＴ２は、Ｆである；
（４ｂ）Ｔ１は、Ｈであり、かつＴ２は、Ｆである。
これらの特徴（１）ないし（４）の１つ以上を互いに組合せてもよく、ここで、かかる組合せの各々は、化合物Ｓ−ＩＩＩ及びプロセスＳの個別の態様である。
プロセスＳは、エナミンを不斉水素化して、化合物Ｓ−ＩＩＩを生じることを包含し、該化合物を、式Ｉに含まれる化合物を包含する薬理活性化合物の調製における中間体として用いることができる。実施例１３の工程１５及び１６は、プロセスＳにおけるその工程を例示する。
工程Ｓ−Ｂは、有機溶媒中で行なわれる。工程Ｓ−Ｂのための適切な溶媒は、アルコール及びフルオロアルコールを包含する。工程Ｓ−Ｂのための代表的な溶媒は、ＴＦＥ、ＭｅＯＨ、及びＥｔＯＨを包含する。
工程Ｓ−Ｂは、適切には、約５℃ないし約６０℃の範囲内の温度で行なわれてよく、かつ典型的には、約２０℃ないし約２５℃の範囲内の温度で行なわれる。
工程Ｓ−Ｂにおける水素化触媒は、適切には、例えば、
１−｛２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−フェロセニル｝エチルビス（２−ノルボルニル）ホスフィン；１−｛２−［２−（ビス（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェニル］−フェロセニル｝エチルビス（２−ノルボルニル）ホスフィン；１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィン；１−［２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；１−［２−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン；又は１−｛２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−フェロセニル｝エチルジシクロヘキシルホスフィン、といった配位子を用いた、ビス（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート又はビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート錯体であってよい。
１つの態様においては、触媒は、１−［２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、又は１−｛２−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル］−フェロセニル｝エチルビス（２−ノルボルニル）ホスフィンの、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート錯体である。
触媒は、適切には、工程Ｓ−Ｂにおいて、約０．１ないし約２０モル％の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、約０．５ないし１モル％（すなわち、化合物Ｓ−ＩＩのモル当たりの触媒モル数）の範囲内の量で用いられる。
工程Ｓ−Ｂにおける水素の供給源は、水素ガスであり、場合により、工程Ｓ−Ｂで用いる反応条件下で化学的に不活性なキャリアガス（例えば、窒素又は、希ガス例えばヘリウム若しくはアルゴン）との混合物の状態であってもよい。圧力は、工程Ｓ−Ｂでは重大な点ではない。圧力は、適切には、ほぼ雰囲気気圧ないし約５００ｐｓｉｇの範囲内でよく、かつ典型的には、約５０ｐｓｉｇないし約１５０ｐｓｉｇの範囲内（例えば、約１００ｐｓｉｇ）である。水素の取込みは、重大なプロセスパラメータではないが、少なくとも１つの化学量論的な量の水素ガスが典型的には用いられる。
工程Ｓ−Ｂは、場合により、ブレンステッド酸、例えばテトラフルオロホウ酸、ＴＦＡ、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、又はベンゼンスルホン酸の存在下で行なってもよい。１つの態様においては、酸は、ＴＦＡ又はジクロロ酢酸である。別の態様においては、酸は、ジクロロ酢酸である。酸は、適切には、化合物Ｓ−ＩＩの当量当たり、約０．２５ないし約１当量の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、約０．５ないし約０．８当量の量で用いられる。
工程Ｓ−Ｂはまた、場合により、金属又は非金属のオルトエステル、例えば、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、アルミニウムイソプロポキシド、オルトケイ酸テトラメチル、ホウ酸トリメチル、及びオルト酢酸エチルといった添加剤の存在下で行なってもよい。１つの態様においては、オルトエステルは、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド又はアルミニウムイソプロポキシドである。オルトエステルは、適切には、化合物Ｓ−ＩＩの当量当たり、約０．２５ないし約２当量の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、約１当量からの量で用いられる。
工程Ｓ−Ａａは、有機溶媒中で行なわれる。工程Ｓ−Ａａのための適切な溶媒は、エステルを包含する。工程Ｓ−Ａａのための代表的な溶媒は、ＥｔＯＡｃ及びＩＰＡｃを包含する。
工程Ｓ−Ａａは、適切には、約−５℃ないし約２５℃の範囲内の温度で行なわれてよく、かつ典型的には、約０℃ないし１０℃の範囲内の温度で行なわれる。
工程Ｓ−Ａａにおける酸化剤は、次亜塩素酸塩、アルコール、及びアルキルカルボン酸からなる。１つの態様においては、酸化剤は、ＮａＯＣｌ＋ｔ−ブチルアルコール＋酢酸である。酸化剤は、適切には、工程Ｓ−Ａａにおいて、化合物Ｓ−Ｉａの当量当たり、約０．５ないし約２当量の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、化合物Ｓ−Ｉａの当量当たり、約０．５ないし約１．５当量の範囲内の量で用いられる。
工程Ｓ−Ａａにおける第三級アミン塩基は、適切には、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＤＡＢＣＯ、又はＤＩＰＥＡであってよい。１つの態様においては、塩基は、ＤＢＵである。第三級アミン塩基は、工程Ｓ−Ａａにおいて、適切には、化合物Ｓ−Ｉａの当量当たり、約１ないし約２当量の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、化合物Ｓ−Ｉａの当量当たり、約１ないし約１．５当量（例えば、約１ないし１．２当量）の範囲内の量で用いられる。
工程Ｓ−Ａｂは、有機溶媒中で行なわれる。工程Ｓ−Ａｂのための適切な溶媒は、ハロ炭化水素、エーテル、ニトリル、及びアミドを包含する。工程Ｓ−Ａｂのための代表的な溶媒は、ＤＣＭ、ＡＣＮ、ＴＨＦ、及びＤＭＦを包含する。
工程Ｓ−Ａｂは、適切には、約１０℃ないし約５０℃の範囲内の温度で行なわれてよく、かつ典型的には、約２０℃ないし約４０℃の範囲内の温度で行なわれる。
工程Ｓ−Ａｂにおける酸は、適切には、有機カルボン酸又は有機スルホン酸であってよい。代表的な酸は、酢酸及びメタンスルホン酸を包含する。酸は、工程Ｓ−Ａｂにおいて、適切には、化合物Ｓ−Ｉｂａの当量当たり、約４ないし約１０当量の範囲内の量で用いてよく、かつ典型的には、化合物Ｓ−Ｉｂの当量当たり、約５ないし約７当量の範囲内の量で用いられる。
プロセスＰ、Ｑ、Ｒ、及びＳ、並びにその実施態様及びサブ実施態様について、上記記載の溶媒、薬剤、触媒、反応量、反応温度などが、例示のみを意図したものであって、該プロセスの範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。例えば、特定の反応工程（例えば、プロセスＲの工程Ａ１、Ｂ１、Ａ２、Ｂ２、及びＣのいずれも）において用いられる溶媒は、興味の工程において用いた反応条件下で、液体相にあり、化学的に不活性であり、かつ反応物及び任意の試薬を溶解、懸濁、及び／又は分散させて、該反応物及び試薬を接触させるようにし、かつ反応を進行させ得る任意の有機物質であってよい。同様の考慮が、塩基、触媒、及びプロセス工程で用いる他の試薬の選択についても適用される。さらに、各工程は、所望の生成物を形成する反応が検出可能な程度に進行し得る、任意の温度において行なわれてよい。所与の工程における反応物、触媒、及び試薬は、所望の生成物の少なくともいくらかを形成する結果となる、任意の量で用いてよい。当然のことながら、出発物質の高い転換（例えば、少なくとも約６０％、及び好ましくはさらに高い）が、所望の生成物の高い収率（例えば、少なくとも約５０％、及び好ましくはさらに高い）と合わせて、典型的には、各工程の目標であって、相対的に良好な、反応物の変換及び生成物の収率を与え得る溶媒、薬剤、触媒、反応量、温度などを選択することが好ましく、最適の変換及び収率を与え得るものを選択することは、さらに好ましい。プロセスＰ、Ｑ、Ｒ、及びＳ、並びにその実施態様及びサブ実施態様について、上記記載の特定の溶媒、薬剤、触媒、反応量、反応温度などは、良好から最適とされる程度の変換及び収率を提供することができる。
上記記載のプロセス工程のための反応時間は、以下のような因子に依存する：（ｉ）出発物質及び他の試薬の、選択及び相対比、（ｉｉ）溶媒の選択、（ｉｉｉ）反応温度の選択、及び（ｉｖ）所望の変換レベル。反応は、典型的には、１００％の変換を達成するのに充分な時間にわたり行なわれる。
本明細書に示した任意の反応工程の進行は、反応物（例えば、プロセスＲの工程Ｃにおける化合物Ｐ−ＩＩＩ）の消失、及び／又は所望の生成物（例えば、プロセスＲの工程Ｃにおける化合物Ｐ−ＩＶ）の出現を、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＩＲ、ＮＭＲ、又はＧＣといった分析技術を用いてモニタリングすることにより追跡し得る。
すでに上記に記載されたものではない程度に、任意の上記の反応工程の生成物の回収及び単離が、典型的には、溶媒抽出、洗浄、濾過、結晶化、乾燥などといった通常の技術を用いて達成されることがあり得る。次に続く工程で出発物質として用いるための反応生成物は、別法として、（必要に応じて）所望の物質を含有する反応溶液からの副産物及び汚染物質の除去（例えば、洗浄、濾過など）、溶媒切換えといった、通常のプロセスを用いて適宜処理した後に、次の工程で直接（すなわち、反応混合物からの回収及び単離なしに）使用してもよい。
本発明はまた、化合物ＰＮ−４Ａのショウノウ酸塩（例えば、結晶性ショウノウ酸塩）、化合物ＰＮ−５ＡのＰＴＳＡ塩（例えば、結晶性ＰＴＳＡ塩）、化合物Ｑ−ＩＩ及びその実施態様、化合物Ｒ−ＩＩ及びその実施態様、化合物Ｓ−ＩＩ及びその実施態様も包含する。
本明細書で用いる略語は、以下を包含する：ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＡｃＯＨ＝酢酸；Ｂａｒｇ＝バーゲージ；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；（Ｂｏｃ）２Ｏ＝ジ−ｔ−ブチルカルボナート；ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム；ＤＡＢＣＯ＝１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；ＤＢＡ（又はｄｂａ）＝ジベンジリデンアセトン；ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＣ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＤ＝ジメチルアセチレンジカルボキシラート；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＰＵ＝Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＳ ＭＳ＝エレクトロスプレイ質量分析法；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＮＨ２＝エチルアミン；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー；ＨＤＰＥ＝高密度ポリエチレン；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホラミド；ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＴＨＦ＝２−メチルテトラヒドロフラン；ＭｓＣｌ＝塩化メタンスルホニル（又はメシル）；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＢＤ＝ノルボルナジン；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＮＯＥ＝核オーバーハウザー効果；ＯＢＤ＝最適ベッド密度（クロマトグラフィーカラム）；ＰＴＳＡ＝ｐ−トルエンスルホン酸；ＲＢ＝丸底（フラスコ）；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳ−Ｃｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド；ｔ−ＢｕＯＫ＝カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＭＰＯ＝２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジン−１−オキシル；Ｔｆ＝トリフラート（＝トリフルオロメタンスルホナート）；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＥ＝２，２，２−トリフルオロエタノール；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＵＶ＝紫外線；ＸＲＰＤ＝Ｘ線粉末回折。
以下の実施例は、本発明及びその実施を例示する役割を果たすに過ぎない。実施例は、本発明の範囲又は趣旨を限定するものとして解釈されるべきではない。これらの実施例において、「室温」又は「周囲温度」は、約２０℃ないし２５℃の範囲内の温度を指す。実施例２−５における各標題生成物の相対的な立体化学は、異性体の比較ＮＯＥ研究によって測定した。
実施例１
Ｎ−（（１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物１Ａ）
Figure 2012504648
Ｎ−（（１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物１Ｂ）
Figure 2012504648
工程１：メチル２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノアート
Figure 2012504648
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル ２５０ｍＬ中の、ヒドロキシピバリン酸メチルエステル（５０．０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１．４３９ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物に、ジヒドロピラン（４８．１ｍＬ、５６８ｍｍｏｌ）を、冷却しながら徐々に添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３ ５０ｍＬを添加し、混合物を振盪し、分離した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより、３３０ｇのカラム、０％−５％酢酸エチル（ヘキサン中）を用いて精製し、メチル２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノアートを、透明な油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５（ｓ，１Ｈ），３．８−３．６（ｍ，２Ｈ），３．６（ｍ，３Ｈ），３．４（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．６−１．１８（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｍ，６Ｈ）．
工程２：２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール
Figure 2012504648
氷浴中で０℃に冷却された、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３９７ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパノアート（８２ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を、内部温度を６℃未満に保ちながら、添加漏斗により添加した。添加が完了すれば、反応を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ、８８８ｍｍｏｌ）で、次に５分後に、１０Ｎ ＮａＯＨ（１６ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）で、さらに１５分後、Ｈ２Ｏ（４８ｍＬ、２６６４ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を３０分間攪拌し、次にＴＨＦですすぎながら濾過した。濾液を濃縮し、トルエンとの共沸により乾燥した。真空下でのさらなる乾燥により、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オールを、無色の液体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），３．２（ｄ，１Ｈ），２．８（ｔ，１Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ）．
工程３：２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパナール
Figure 2012504648
氷浴中で０℃±５℃に冷却された、無水ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパン−１−オール
（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４４．４ｍＬ、３１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の三酸化硫黄ピリジン錯体（５０．７ｇ、３１９ｍｍｏｌ）の溶液を、一度に添加した。２７℃までの発熱があった。浴を除去し、混合物を室温で２０分間攪拌し、その後、ＴＬＣにより変換が完了していた。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３ ２２５ｍＬでクエンチし、ロータバップで濃縮してジクロロメタンを除去し、酢酸エチル３ｘ２００ｍＬで抽出した。合わせた抽出物を、１０％クエン酸 ２５０ｍＬで一回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。真空下で乾燥させて、２，２−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロパナールを、油として得た。ＮＭＲで、約４０％ＤＭＳＯを含有：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６（ｓ，１Ｈ），４．６（ｍ，１Ｈ），３．８（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄ，１Ｈ），１．８−１．４（ｍ，６Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ）．
工程４：エチル（２Ｅ）−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタ−２−エノアート
Figure 2012504648
アセトニトリル（２００ｍＬ）及び塩化リチウム（１３．６６ｇ、３２２ｍｍｏｌ）の混合物のスラリーに、窒素下で２５℃において、トリエチルホスホノアセテート（６４．５ｍＬ、３２２ｍｍｏｌ）を、及び次にＤＢＵ（３２．４ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）を添加した。添加の間、反応温度は３３℃に上昇し、次に３０分間にわたって冷やし戻して２５℃とした。この混合物を攪拌し、０℃に冷却し、ＣＨ３ＣＮリンス ５ｍＬ入りのリアクタント（Ｒｅａｃｔａｎｔ）１（２０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間攪拌した後、混合物を温め、２５℃で２時間攪拌し、次にＭＴＢＥ ２５０ｍＬ及び水 ２５０ｍＬで希釈し、分離し、有機層を水 １００ｍＬで洗浄した。合わせた水層を、ＭＴＢＥ １００ｍＬで抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水 ２００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、次に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、０％−１０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して精製し、エチル（２Ｅ）−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタ−２−エノアートを、無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０（ｄ，１Ｈ），５．８（ｄ，１Ｈ），４．５８（ｔ，１Ｈ），４．２（ｑ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｄ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．１６，（ｄ，１Ｈ），１．８−１．５（ｍ，６Ｈ），１．３（ｔ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ）．
工程４：エチル４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタノアート
Figure 2012504648
エタノール（２００ｍＬ）中の、エチル（２Ｅ）−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタ−２−エノアート（２３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び５％ 炭素上白金（３ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、パー（Ｐａｒｒ）上で、４５ｐｓｉの水素下で、５日間振盪した（ＴＬＣで完全な変換：１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、ＵＶ活性スポットなし）。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。真空中で乾燥して、エチル４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタノアートを、無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，１Ｈ），３．４（ｄ，１Ｈ），３．０，（ｄ，１Ｈ），２．３（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），１．９（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ）．
工程５：４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタナール
Figure 2012504648
−７８℃に冷却されたトルエン（３００ｍＬ）中の、エチル４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタノアート（１１．３ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ヘプタン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム（５３ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃未満に保ちながら徐々に添加した。混合物を、冷却状態で１５分間攪拌した（ＴＬＣ：２０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中））。反応を、ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）でクエンチし、−１０℃に温め、酢酸エチル ５００ｍＬ及び飽和ＮａＣｌ ５００ｍＬで希釈した。混合物を温め、６０分間攪拌してゲルを形成した。ゲル状の混合物を、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル ７５０ｍＬで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。真空下で乾燥して、４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタナールを、透明な油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８（ｓ，１Ｈ），４．６（ｔ，１Ｈ），３．８（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄ，１Ｈ），３．０，（ｄ，１Ｈ），２．４（ｍ，２Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．７−１．５（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル［１−シアノ−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］メチルカルバメート
Figure 2012504648
粗４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンタナール、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）、メチルアミン塩酸塩（３．０８ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．３９９ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）、及び水（１５．０ｍＬ）の混合物を、栓付きフラスコ中で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（１０％ ＥＡ／ヘキサン）は、出発物質の完全な消費を示す。混合物を、酢酸エチル ２５ｍＬで抽出し、ロータバップで濃縮した。真空下で乾燥させて、透明な油を得た。粗アミノニトリルを、酢酸エチル ２５ｍＬ中に取り、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１０．４９ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で週末の間攪拌した後、混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、ｔｅｒｔ−ブチル［１−シアノ−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］メチルカルバメートを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７（ｄｄ，１Ｈ），３．８（ｔ，１Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），３．５（ｄｄ，１Ｈ），３．０，（ｄｄ，１Ｈ），２．８９，２．８８（２ｓ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），１．５（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９１５（ｓ，３Ｈ）．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル［１−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］メチルカルバメート
Figure 2012504648
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−シアノ−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］メチルカルバメート（８．５ｇ、２３．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、５０％ ヒドロキシルアミン（１．５４３ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で３時間加熱し（ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示す）、冷却し、濃縮した。過剰のヒドロキシルアミンを、メタノールとの共沸により除去して、ｔｅｒｔ−ブチル［１−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］メチルカルバメートを得た：ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８．２６（Ｍ＋Ｈ）．
工程８：ジメチル（２−（｛［（１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシリデン］アミノ｝オキシ）ブタ−２−エンジオアート
Figure 2012504648
−１０℃に冷却された、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル［１−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−４，４−ジメチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］メチルカルバメート（９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（１２．０９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１０℃に保ちながら徐々に添加した。得られた溶液を、−１０℃以下（フリーザー内）で一晩熟成させ、次に２５℃に温め、３０時間攪拌した。混合物をトルエン ２００ｍＬで希釈し、濃縮した。真空下で一晩乾燥させて、濃稠な褐色の油を得たが、これはＮＭＲではトルエンを含有しており、かつ異性体の混合物であった。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した：ＭＳ（ＥＳ＋）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程９：メチル２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４，４−ジメチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
粗ジメチル（２−（｛［（１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５，５−ジメチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ヘキシリデン）アミノ］オキシ｝ブタ−２−エンジオアート（４０．６ｇ）を、ｏ−キシレン（１００ｍＬ）中に溶解し、１１５℃±５℃（１２０℃の油浴）で１２時間加熱した。反応混合物は、１１５℃に達するとすぐに暗色に変わった。４８時間後のＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳアッセイは、一方の異性体は消費されたが、他方（マイナー）の異性体の約１０％が残っていることを示した。加熱をさらに４８時間継続し、その時点で、ＬＣ−ＭＳで測定されたとき、完全な変換が見られた。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、シリカゲルの４インチパッドを通して、ＥｔＯＡｃで溶出しながら濾過した。濾液を、減圧下で濃縮した。真空下で乾燥させて、標題化合物を褐色の泡沫として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）：４９８．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程１０：メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
粗メチル２−［１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−４，４−ジメチル］−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ペンチル］−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（３２ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物 １ｇの混合物を、メタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３ ３ｍＬでクエンチし、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を褐色の泡沫として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）：３１４．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程１１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル］メチルカルバメート
Figure 2012504648
２−プロパノール（８０ｍＬ）中の、メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−ヒドロキシ−４，４−ジメチルペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（５．１１ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）、１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンアミン（２．０６４ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（３．４５ｍＬ、２４．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、８０℃±２℃（８２℃の油浴）で一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣をｉＰｒＯＡｃ １００ｍＬ中に取り、１Ｎ ＨＣｌ ２ｘ５０ｍＬ、水 ２ｘ２５ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３ ２５ｍＬで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶液を、トルエン ５０ｍＬで希釈して濃縮した。真空下で乾燥させて、黄褐色の泡沫を得た：
ＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．１９（Ｍ＋Ｈ）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｔ，１Ｈ），５．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８（ｄ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．０，（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ），１．２（ｓ，９Ｈ），０．９２（ｓ，６Ｈ）．
工程１２：５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルペンチルメタンスルホナート
Figure 2012504648
氷冷された（Ｔ＝２℃±２℃）溶液（５．５４ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（８．７５ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を、次にＭｓＣｌ（４．８９ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を、内部温度を１０℃未満に保持しながら滴下添加した。得られたスラリーを、２℃±２℃で２．５時間熟成させ、次いで５Ｎ ＮａＯＨ（１４．６６ｍＬ、７３．３ｍｍｏｌ）を、冷たい反応混合物に徐々に添加した。反応混合物を次に、８０℃±２℃（８３℃の油浴）で２０時間温めた。５０℃に冷却した後、６Ｎ ＨＣｌ（３４．０ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）を、ｐＨが２．５−３．０になるまで（ｐＨ試験紙及びストリップ）、１時間にわたり滴下添加した。濾液を、水 １００ｍＬで希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に（約８から）調整し、酢酸イソプロピル ３ｘ５００ｍＬで抽出した。抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄褐色の固体生成物を、真空下で乾燥させた：ＭＳ（ＥＳ＋）：５９９．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程１３：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチルペンチルメタンスルホナート（７．８ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、及びジオキサン ７５ｍＬの混合物を、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬで希釈し、水（１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた黄褐色の固体生成物を、真空下で乾燥させた：ＭＳ（ＥＳ＋）：５０３．３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），４．９（ｍ，１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄｄ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．３，（ｓ，３Ｈ），１．６（錯体 ｍ，６Ｈ），１．３（ｓ，９Ｈ），１．１（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
工程１４：Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2012504648
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（６．１ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（１５．１７ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、室温で１．５時間攪拌し（ＬＣ−ＭＳで完全な変換）、次に濃縮した。真空下で乾燥させて、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩を、黄褐色の結晶性固体として得た：ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程１５：Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
Figure 2012504648
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩
（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６８．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（ｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）（７４ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．２３５ｍＬ，１．６８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣ（２２４ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で窒素下で、一晩攪拌し、ＥｔＯＡｃ ２５ｍＬで希釈し、各々１０ｍＬの、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏ、及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮により、粗標題生成物を得て、これを分取用逆相クロマトグラフィー（勾配溶出 ０．１％ＡｃＯＨ（水／アセトニトリル中）により精製して、標題化合物を固体として得た：ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．２４８４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，２１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．９８，（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
キラルカラムでの分割：
１Ａ．Ｎ−（（１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド：［α］Ｄ２３℃＝＋６７．６°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．２４８２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，２１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．９８，（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
１Ｂ．Ｎ−（（１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７，７−ジメチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド：［α］Ｄ２３℃＝−７２．４°（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）；ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．２４８１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），６．９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．５（ｍ，２１Ｈ），４．５（ｍ，２Ｈ），３．３（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．９８，（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ），２．０（ｍ，２Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．７（ｓ，２Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ）．
実施例２
Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドの単離された立体異性体
Figure 2012504648
工程１：メチル２−メトキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート
Figure 2012504648
ＴＨＦ（６Ｌ）中のジイソプロピルアミン（２．３４Ｌ、１６．４ｍｏｌ）の溶液に、−４８℃で、ｎ−ブチルリチウム（５．７８Ｌ、１４．５ｍｏｌ）を、添加漏斗により、３５分間にわたり添加し、得られた混合物を−１５℃まで、２０分間にわたり温め、−１５℃で１０分間保持し、次いで−４０℃に冷却した。この溶液に、メチル２−メトキシプロピオナート（１．８５ｋｇ、１２．４ｍｏｌ）を、添加漏斗により１．７５時間で添加した。３０分間攪拌した後、臭化アリル（１．４Ｌ、１６．４ｍｏｌ）を、添加漏斗により添加した。得られた溶液を、３０分間攪拌し、０℃まで１時間にわたって温め、次いで、３Ｎ ＨＣｌ（７Ｌ）でクエンチし、ＭＴＢＥ（２ｘ４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル［（２−メトキシ−２−メチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン
Figure 2012504648
ＴＨＦ（６Ｌ）中のＬＡＨ（ペレット、２５１．４ｇ、６．２９ｍｏｌ）の懸濁液に、＜１０℃で、メチル２−メトキシ−２−メチルペンタ−４−エノアート（１．９ｋｇ、粗生成物）を、反応温度を２３℃未満に維持しながら、添加漏斗により添加した。得られた混合物を、約５℃で１時間攪拌し、次に、水（２５０ｍＬ、１３．９ｍｏｌ）、１５％ ＮａＯＨ（２５０ｍＬ、１２．４ｍｏｌ）、及び水（７５０ｍＬ、４１．６ｍｏｌ）でクエンチし；次いでＭＴＢＥ ８Ｌで希釈し；ＭｇＳＯ４ ５００ｇ上で一晩乾燥し；真空濾過によって濾過した。得られたフィルターケークを、ＴＨＦ及びＭＴＢＥで洗浄した。濾液を合わせ、真空下で濃縮して、粗アルコールを得た。
ＤＣＭ（２３Ｌ）中のＴＢＳ−Ｃｌ（４．０６ｋｇ、２６．１ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７４ｇ、０．６０６ｍｏｌ）、及び粗アルコール（２．６ｋｇ、２０．０８ｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．９４Ｌ、２８．１ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、そして水（６Ｌ）でクエンチした。有機層を収集し、１Ｍ ＨＣｌ（６Ｌ）で、及び食塩水（４Ｌ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）１５０Ｌ、５ｋｇ シリカ）により、ＤＣＭで溶出して、ＴＢＳエーテル誘導体を得た。この物質を、さらに精製することなく、次の工程に進めた。
工程３：５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシ−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 2012504648
ＴＨＦ（３．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２−メトキシ−２−メチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ］ジメチルシラン（２．４５ｋｇ、１０．０４ｍｏｌ）の溶液に、＜５℃で、ＴＨＦ中のＢＨ３（１Ｍ溶液、１１．０５Ｌ、１１．０５ｍｏｌ）を、反応温度を＜１５℃に維持しながら、漏斗により添加した。反応混合物を、３０分間攪拌し、水（１１．７５Ｌ、６５２ｍｏｌ）でクエンチした。攪拌された混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（４．６４ｋｇ、３０．２ｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケークをＭＴＢＥ １４Ｌで洗浄した。合わせた有機層を、食塩水／水（７Ｌ／３Ｌ）で洗浄した。水層を、ＭＴＢＥ（１４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、１８．７５Ｌの、５％ チオ硫酸ナトリウム／食塩水／水（１０Ｌ／５Ｌ／３．７５Ｌ）で順次洗浄し、次に真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（複数回のラン）により、０％−１００％ ＤＣＭ（ヘプタン中）で、次に１％−５０％ ＥｔＯＡｃ（ＤＣＭ中）で溶出して、所望のアルコールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．６５−３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２３．９，１０．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．２４（ｓ，３Ｈ）；２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ）；１．０５−０．７０（ｍ，９Ｈ）；０．０４（ｓ，６Ｈ）．
工程４：５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシ−４−メチルペンタナール
Figure 2012504648
水（２０Ｌ）中の、重炭酸ナトリウム（６２７ｇ、７４．６ｍｏｌ）及び臭化カリウム（６７２ｇ、５６．５ｍｏｌ）の溶液に、５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシ−４−メチルペンタン−１−オール（３．５ｋｇ、１１．２ｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０Ｌ）、ＴＥＭＰＯ（１７．６ｇ、１１３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、＜５℃に冷却し、ＮａＯＣｌ（１３％ 溶液、全６．７Ｌ、１４．６ｍｏｌ）を、反応温度を＜５℃に維持しながら、漏斗により分割添加した。混合物を、周囲温度に温めながら、６時間攪拌した。有機層を収集した。水層を、ＤＣＭ ４Ｌで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物、４．２ｋｇを、さらに精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．４３（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，３Ｈ）；２．４３（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．０２−１．６５（ｍ，２Ｈ）；０．９９−０．７１（ｓ，９Ｈ）；０．１４（ｓ，６Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−シアノ−４−メトキシ−４−メチルペンチル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
水（１４．６６Ｌ）中のメチルアミン塩酸塩（０．８３ｋｇ、１２．３４ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２４．４３Ｌ）及び５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシ−４−メチルペンタナール（粗、２．９ｋｇ、１１．２２ｍｏｌ）、及びＮａＣＮ（０．６０５ｋｇ、１２．３４ｍｏｌ）を、反応温度を１５℃に維持しながら、１０分間にわたり添加した。反応混合物を、一晩攪拌し、次いでＮａＣｌ（１．７ｋｇ）を添加し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、５．６３ｋｇ（＞１００％）の粗生成物を得た。ＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）中の粗残渣の溶液に、６℃で、ＥｔＯＡｃ １．５Ｌ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．５７ｋｇ、１１．７８ｍｏｌ）を、添加漏斗により５分間にわたり添加した。反応混合物を、１５℃で一晩攪拌し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、０−３０％ ＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出して、所望の生成物を得た。
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル｛５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−４−メトキシ−４−メチルペンチル｝メチルカルバメート
Figure 2012504648
ＭｅＯＨ（２８Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−シアノ−４−メトキシ−４−メチルペンチル）メチルカルバメート（４．３７ｋｇ、１０．９１ｍｏｌ）の溶液に、３０℃で、ヒドロキシルアミン水溶液（水中５０％、１．２Ｌ、１９．６３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃で一晩加熱し、次に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣を、トルエン １．５Ｌ中に溶解し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥した。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４３４．３．
工程７：メチル２−（１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシ−４−メチルペンチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
ＭｅＯＨ（２６Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−４−メトキシ−４−メチルペンチル｝メチルカルバメート（４．１７ｋｇ、９６．１８ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、アセチレンジカルボン酸ジメチル（１．３Ｌ、１０．７ｍｏｌ）を、反応温度を８℃未満に維持しながら、４０分間にわたり添加した。反応混合物を、３０℃で一晩加熱した。追加のアセチレンジカルボン酸ジメチル（合計０．４５４Ｌ、３．７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０℃で一晩攪拌し、冷却し、真空中で濃縮し、キシレンから濃縮して、所望のジエステル誘導体を得た。ＬＣ−ＭＳ：５７６．２．
キシレン（２４Ｌ）中のジエステル誘導体（４．１５ｋｇ、７．２１ｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で２０時間加熱し、次いで冷却し、反応混合物をヘプタン ４Ｌで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）５４５のパッドを通して濾過した。濾液のフラッシュクロマトグラフィー（バイオタージ・フラッシュ（Ｆｌａｓｈ）Ｓｉ １５０Ｌ、５．０ｋｇ シリカ）により、まずヘプタンで、次に１００％ ＥｔＯＡｃで６０分間、そして最後にＥｔＯＡｃ（１％酢酸入り）で溶出して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：５４４．１．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−メチルペンチル］メチルカルバメート
Figure 2012504648
２−プロパノール（１０．２３Ｌ）中のメチル２−（１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−メトキシ−４−メチルペンチル）−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（１．７３ｋｇ、５．１１ｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（０．８５４ｋｇ、６．１４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、７５℃で一晩加熱し、次に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）で希釈し、１０％ クエン酸水溶液（５Ｌ）で洗浄した。白色の固体を、濾過により除去した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５０％ 飽和重炭酸ナトリウム（１ｘ５Ｌ）、及び食塩水（１ｘ５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗アミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：６５１．１．
ＴＨＦ（０．７５Ｌ）中の粗アミド（１．７５ｋｇ、２．６９ｍｏｌ）の溶液に、２５℃で、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、７．２６Ｌ、７．２６ｍｏｌ）及び、粉末状の活性化した３Åのモレキュラーシーブ（５００ｇ）を添加した。反応混合物を、２５℃で一晩回転させ、真空中で濃縮し、次いで追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０７６Ｌ、１．０７６ｍｏｌ）及び、粉末状の活性化した３Åのモレキュラーシーブ（３００ｇ）を添加した。反応混合物を、３０℃で一晩回転させ、次に濾過して、モレキュラーシーブを除去した。フィルターケークをＭｅＯＨ（３Ｌ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ ６Ｌ中に溶解し、３０％ 飽和ＮａＨＣＯ３（４ｘ４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗標題生成物を得て、これをさらに精製することなく、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：５３７．１．
工程９：ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
無水アセトニトリル（５．３７Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−メチルペンチル］メチルカルバメート（１．４４ｋｇ、２．６８ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（１．８７Ｌ、１３．４２ｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．８３６Ｌ、１０．７３ｍｏｌ）を、反応温度を５℃未満に維持しながら、４５分間にわたり滴下添加した。得られた混合物を、０℃で１４時間攪拌し、３０％ 飽和ＮａＨＣＯ３（１０Ｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（４ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５％ クエン酸及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗メシラートを得た。
ＬＣ−ＭＳ：６７０．１（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）．
ＤＭＦ（７．９４Ｌ）中の前工程からの粗メシラート（１．５３ｋｇ、１．９８５ｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５９ｋｇ、７．９４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃で１５時間加熱し、次いで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈し、１０％クエン酸でｐＨ４に酸性化した。層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５０％ 食塩水（１０Ｌ）で、次に食塩水（５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下に濃縮した。粗標題生成物を、さらに精製することなく、次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ：５１９．１．
工程１０：１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
Figure 2012504648
無水アセトニトリル（８Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１．０２９ｋｇ、１．９８ｍｏｌ）の溶液に、１５℃で、ＭｓＣｌ（０．２７Ｌ、３．４７ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−６０℃で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）、硫酸水素カリウム（１．０８ｋｇ、７．９４ｍｏｌ、Ｈ２Ｏ ８Ｌ中）、食塩水 ４Ｌ、及びＥｔＯＡｃ ６Ｌで希釈した。有機層を収集し、食塩水（２ｘ５Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ（１．５Ｌ）及びヘプタン（１Ｌ）中に溶解し、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（バイオタージ１５０Ｌ、５ｋｇ シリカ）により、５０％ ヘプタン（ＤＣＭ中）で、次に１００％ ＤＣＭで、最後に１２％ アセトン（ＤＣＭ中）で溶出して精製し、所望のメシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ：５９７．２．
工程１１：Ｎ−（２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
Figure 2012504648
ＥｔＯＡｃ（３．２Ｌ）中の１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（０．２９１ｋｇ、０．４８８ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＨＣｌ（ガス）を飽和するまでバブリングした。反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、１５℃で１５分間温め、次いで０℃に冷却して、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を、Ｎ２ガスで２０分間パージし、真空中で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）から２回抽出して、ＨＣｌを除去し、ＥｔＯＡｃ １Ｌ及びＭＴＢＥ ５００ｍＬで結晶化した。濾過により、明黄褐色の固体を得て、これを５００ｍＬの１：１ ＥｔＯＡｃ／ＭＴＢＥで、続いてＭＴＢＥ １Ｌですすいだ。固体を、真空中５０℃で、３０分間乾燥させて、ＨＣｌ塩を得た。ＬＣ−ＭＳ：４９７．１．
ＤＣＭ（２Ｌ）中の該ＨＣｌ塩（１９７．９ｇ、３７１ｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（８７ｇ、７４３ｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５７ｇ、８１７ｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（５０．５ｇ、３７１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９℃に冷却した。この冷却溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２０４Ｌ、１８．５６ｍｏｌ）を、２分間にわたり添加した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（２１．７４ｇ、１８６ｍｏｌ）、ＥＤＣ（３６．６ｇ、１８９ｍｏｌ）、及びＨＯＡＴ（２５．３ｇ、１８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）及び食塩水（１Ｌ）で希釈した。層を分離した。水層を、ＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、５０％食塩水（２ｘ２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、ＤＣＭから結晶化させた。結晶化混合物を、酢酸イソプロピルで希釈した。濾過により、白色固体を得て、これを真空オーブン中で、３０℃で乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ：５９６．２．
２−プロパノール（１．５Ｌ）中のメシラート生成物（１４８．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３７５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、加熱なしで超音波処理した。３時間後、追加の１Ｍ ＮａＯＨ（１２５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱なしで１時間超音波処理した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、１Ｍ ＨＣｌ（５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の添加によって結晶化させ、濾過した。フィルターケークを、５０％ ＥｔＯＨｃ／Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＨで洗浄し、次いで真空中５０℃で１８時間乾燥させた。混合物を、キラルＳＦＣ（ＡＤ−Ｈカラム、４０％ＩＰＡ、試料を１：１ クロロホルム：ＩＰＡ中に６０ｍｇ／ｍＬで溶解、１ｍＬを注入、５０ｍＬ／分、サイクルタイム：３．５分間）により精製した：
化合物２Ａ−２番目に溶出するピーク：７−ＯＭｅは、１０−アミド側鎖に対しｔｒａｎｓであり、絶対立体化学の判定は以下に記載される：ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５１８．２．ＨＲ ＭＳ ＥＳＩ：Ｍ＋１ 理論値５１８．２４０９，実測値５１８．２４３６．１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ）；９．４５−９．３１（ｍ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５−６．８８（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３９−３．２９（ｍ，４Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）；２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ）；２．００−１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．１２（ｓ，３Ｈ）．
化合物２Ｂ−３番目に溶出するピーク：７−ＯＭｅは、１０−アミド側鎖に対しｔｒａｎｓであり、絶対立体化学は以下に記載される：ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＝１＝５１８．２．ＨＲ ＭＳ ＥＳＩ：Ｍ＋１ 理論値５１８．２４０９，実測値５１８．２４３５．１Ｈ ＮＭＲは、２番目に溶出するピークと同じである。
化合物２Ｃ−４番目に溶出するピーク：７−ＯＭｅは、１０−アミド側鎖に対しｃｉｓであり、絶対立体化学は測定されていない：ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５１８．２．ＨＲ ＭＳ ＥＳＩ：Ｍ＋１ 理論値５１８．２４０９，実測値５１８．２４３６．１Ｈ ＮＭＲは、最初に溶出するピークと同じである。
化合物２Ｄ−最初に溶出するピーク：７−ＯＭｅは、１０−アミド側鎖に対しｃｉｓであり、絶対立体化学は測定されていない：ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５１８．２，ＨＲ ＭＳ ＥＳＩ：Ｍ＋１ 理論値５１８．２４０９，実測値５１８．２４３７．１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１０（ｓ，１Ｈ）；９．２８（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７−６．８７（ｍ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，１Ｈ）；５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ）；３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２０（ｓ，３Ｈ）；３．０４−２．９７（ｍ，１０Ｈ）；２．２４（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．８８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）；１．８１−１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．４６−１．２４（ｍ，３Ｈ）．
結晶性化合物２Ａ
調製
上記記載のクロマトグラフィーによる分離から得られた、アモルファス化合物２Ａ物質を、完全な溶解に必要な最小量の、沸騰中の無水エタノール中に溶解し、ひだ付き濾紙を通して濾過した。熱い溶液を、徐々に周囲温度に冷やし、この間に、微細な針が溶液から結晶化した。冷却された結晶化混合物を、３時間熟成させ、結晶性化合物を濾過により単離し、氷冷された無水エタノール １０ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥させた。
キャラクタリゼーション
結晶性化合物２ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、ＰＷ３０５０／６０コンソールを備えた、フィリップス・アナリティカル（Ｐｈｙｌｉｐｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ）エキスパート・プロ（Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ）Ｘ線回折システムで、４から４０度までの２θ（２シータ）の連続スキャンを使用して生成した。銅Ｋ−アルファ１（Ｋα１）及びＫ−アルファ２（Ｋα２）照射を、線源として使用した。実験は、周囲条件下で行なった。回折ピーク位置は、２θ値 ２８．４４３度をもつシリコンによって参照した。ＸＲＰＤパターンを、図１に示す。２θ値及び、ＸＲＰＤパターンにおいて対応する格子面間隔（ｄ−ｓｐａｃｉｎｇ）は、以下を包含する：
Figure 2012504648
結晶性化合物２Ａはまた、ＴＡインスツルメンツ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）ＤＳＣ Ｑ１０００示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いて、解放型アルミニウムパン内で窒素雰囲気下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線は、１９７℃の開始温度及び１９８℃のピーク温度をもつ吸熱を示した。エンタルピー変化は、８４Ｊ／ｇであった。吸熱は、融解によるものと考えられる。
結晶性化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡインスツルメンツ ＴＧＡ Ｑ５００を用いて、窒素下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＴＧ曲線は、１００℃までの、０．２１ｗｔ％の重量消失を示し、水和水及び溶媒和溶媒が存在しないことを示した。
化合物２ＡのＸ線結晶学的研究を、上記記載の通り調製された結晶性化合物２Ａについて実施した。この研究は、オックスフォード・ディフラクション（Ｏｘｆｏｒｄ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）ＣｒｙｓＡｌｉｓ Ｐｒｏソフトウェアによりコントロールされた、オックスフォード・ディフラクションからのＣＣＤ回折計（放射線源：エンハンス−ウルトラ（Ｅｎｈａｎｃｅ−Ｕｌｔｒａ）Ｃｕ、検出器モデル：ルビー（Ｒｕｂｙ））を用いて行なった。データ収集は、Ｃｕ放射線を用いて、１００Ｋで行ない、熱運動及び動的な乱れを制限するとともに、回折測定を改善するようにした。選択された結晶は、バルク試料の標本であった。１００Ｋにおける結晶データ：
ａ＝５．４９０１０（１２）Å α＝９０．００° Ｖ＝２４６７．４０（１１）Å３
ｂ＝２０．４６３５（６） β＝９０．００ 空間群＝Ｐ２１２１２１，＃１９
ｃ＝２１．９６２４（６） γ＝９０．００ Ｚ＝４
全２００３８の反射を、０．８４Å−１の解像度まで測定して、４２９７の固有の反射を得た。リファインメントは、ＳＨＥＬＸＬソフトウェアを使用して、全４２９７の反射を用いて、Ｒ１＝５．０４％、及びｗＲ２＝１３．６％で完了した。Ｃ７及びＣ１０における絶対配置（以下の構造を参照）は、分子中の６個の酸素原子から生じる異常分散により、測定された場合、双方ともＲである。異常分散効果の分析は、その双方が絶対立体配置の選択を裏付ける、精密化されたフラック（Ｆｌａｃｋ）パラメータ −０．１（２）、及びフーフト（Ｈｏｏｆｔ）パラメータ −０．０５（４）を使用して実施した。したがって、化合物２Ａは、Ｎ−（（７Ｒ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドである。
Figure 2012504648
化合物２Ａに割り当てられた立体化学を考慮すれば、消去法により、化合物２Ｂは、Ｎ−（（７Ｓ，１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−７−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドである。
実施例３−１
Ｒａｃｅｍｉｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−｛［（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物３Ａ）
Figure 2012504648
工程１：６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール
Figure 2012504648
塩化メチレン（１Ｍ、４２０ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液を、塩化メチレン（１０００ｍＬ）中のδ−ヘキサノラクトン（４０ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、１時間にわたり徐々に添加した。得られた薄い白色の懸濁液を、２時間にわって徐々に温め、その結果、−４０℃で透明な溶液を得た。メタノール（１０５ｍＬ）を、３０分間にわたり徐々に分割添加することで、反応混合物を慎重にクエンチした。これを次に、１５分間攪拌し、その後、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（３５０ｍＬ）を添加した。次に反応混合物を、室温に一晩温めた。有機相を除去し、食塩水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。水相を、酢酸エチルで抽出し、抽出物を次に、食塩水で洗浄して、同様に乾燥した。濾過及び濃縮により、ジアステレオマーのラクトールの混合物を、無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ジアステレオマーＡ，δ５．２８（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．１３−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ジアステレオマーＢ，δ４．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｍ，１Ｈ），１．１３−１．８７（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：６−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ヘプタンニトリル
Figure 2012504648
６−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（４２ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（水中４０％、３２ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、続いてメチルアミンＨＣｌ（１９ｇ、２８０ｍｍｏｌ）で、そして次にシアン化ナトリウム（１７ｇ、３５０ｍｍｏｌ）、続いて水（５０ｍＬ）で処理した。室温で一晩攪拌した後、有機相をデカンテーションにより除去し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル中に溶解した。最初の水性懸濁液（取り分けてあったもの）に、溶解が完了するまで水を添加し、その後に、双方の相を合わせ、抽出した。このようにして得た有機相を、濃縮した。水相は、新鮮な酢酸エチルでさらに２回抽出し、抽出物を濃縮した。合わせた残渣を、エーテル中に溶解し、濾過して、残留する固体を除去した。濃縮により、生成物を無色の油として得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−５−ヒドロキシヘキシル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
酢酸イソプロピル（３５０ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ヘプタンニトリル（７６ｇ）の溶液を、３０℃に温め、次いで、酢酸イソプロピル（１５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートの溶液を、滴下添加した。反応の内部温度が３５℃を超えて上昇した場合は常に、加熱を中断するか、又は添加の速度を遅くして、内部温度を、この設定点の数度以内に保持するようにした。必要な全添加時間は、約１時間であった。次に、加熱を再開して、温度を３５℃で一晩保持した。反応混合物を次に、室温に冷却し、塩化アンモニウム（７ｇ）、水（５０ｍＬ）、及び濃アンモニア水（１３ｇ）で処理し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。ついで反応混合物を、０℃に冷却し、有機相を分離し、冷却された（０℃）１Ｍ ＮａＯＨで、次に１０％ 塩化アンモニウムで、次に２０％ ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮により、生成物を非常に濃稠な不透明な油として得たが、これは、未測定量のｔ−ブタノールを含有していた：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−ヒドロキシヘキシル｝メチルカルバメート
Figure 2012504648
未測定量のｔ−ブタノールを含有する、ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−５−ヒドロキシヘキシル）メチルカルバメート（１２９ｇ）を、メタノール（２５０ｍＬ）中に溶解し、５０％ ヒドロキシルアミン水溶液（３３ｍＬ）で処理した。混合物を次に、６０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、トルエンで２回（各回２００ｍＬ）共沸脱水し、５０℃で真空乾燥して、生成物を非常に濃稠な透明な油として得たが、これはｔ−ブタノールで汚染されていた：ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝２９０．０．
工程５：ジメチル（２Ｅ）−２−［（｛（１Ｚ）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチリデン｝アミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオアート
Figure 2012504648
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−ヒドロキシヘキシル｝メチルカルバメート（１６１ｇ、重量超過）を、メタノール（２５０ｍＬ）中に溶解し、−１０℃に冷却した。ＤＭＡＤ（６５ｍＬ）は、反応温度が−５℃を超えて上昇しないようにしながら滴下添加し、次いで反応混合物を、−１０℃のフリーザー中で２日間貯蔵した。この反応混合物を、次に濃縮乾燥した。これをトルエンで２回共沸脱水し、そして３０℃で、恒量になるまで真空乾燥させて、標題化合物を得た：ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝４３１．９．
工程６：メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−ヒドロキシヘキシル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
ジメチル（２Ｅ）−２−［（｛（１Ｚ）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチリデン｝アミノ）オキシ］ブタ−２−エンジオアート（２３９ｇ、重量超過）を、ｏ−キシレン（１０００ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を、１２０℃で４８時間加熱した。得られた濃いワインレッドの溶液を、室温に冷却し、溶媒を真空中で濃縮した。濃稠な暗色の残渣を、酢酸エチル（４００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却し、１Ｍ 水酸化ナトリウム（４００ｍＬ）で処理した。混合物を分液漏斗に移したが、２つの層が暗褐色であるという特徴から、何らかの分離を見ることは難しかった。それ故、４００ｍＬの水相を流し出した。残った混合物を１Ｍ 水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、次に３００ｍＬの液体を流し出した。４００ｍＬ及び３００ｍＬの流出液を合わせ、エーテル（３００ｍＬ）で抽出した。相間の分離は、今回は可視であった。水相を分離し、氷浴中で、かつ迅速に攪拌しながら冷却し、これを６Ｍ ＨＣｌ（８５ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を、次に、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮及び真空下の乾燥により、標題生成物を粘着性の褐色のスポンジとして得た（１４０ｇ）：ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝３９９．８．
工程７：メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル｝−５，６−ビス［（メチルスルホニル）オキシ］ピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
工程６からの、メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−ヒドロキシヘキシル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラートを、アセトニトリル（５００ｍＬ）で共沸脱水した。得られた濃稠のワインレッドの粘着性のスポンジ（３９ｇ）を、アセトニトリル（５００ｍＬ）中に再度溶解し、１５−２０℃に冷却した。トリエチルアミン（５４ｍＬ）を添加し、続いて塩化メシル（２７ｍＬ）を、３０分間にわたり滴下添加した。同じ温度でさらに３０分間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳによって測定すると、トリ−メシラート及びジ−メシラートの２：１混合物への完全な変換があった。反応混合物を濾過して、トリエチルアミン 塩化水素を除去し、フィルターケークを塩化メチレンで充分に洗浄した。濾液を濃縮し、次いで、塩化メチレンと半飽和食塩水との間で分配した。有機相を除去し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮により、暗赤色の泡沫を得て、これをアセトニトリル（５００ｍＬ）で共沸脱水して、トリ−メシラートであるワインレッドのガムを得た。
工程８：メチルｔｒａｎｓ−ｒａｃ−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート
Figure 2012504648
ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、メチル２−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル｝−５，６−ビス［（メチルスルホニル）オキシ］ピリミジン−４−カルボキシラート（６２ｇ、９８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６４ｇ、１９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次にさらに０℃に冷却した。追加の炭酸セシウム（６０ｇ）を、続いてＭｓＣｌ（１０ｍＬ）を添加して、攪拌を１時間継続した。反応混合物を濾過して、固体を除去し、固体を次に塩化メチレンで、透明な濾液が流れるまで洗浄した。次いで、濾液をストリップ処理し、最後に３５℃の高真空下でＤＭＦを除去した。濃稠な暗赤色の残留スラッジを、エーテルで希釈し、濾過した。フィルターケークを、エーテルで洗浄した。得られたクリーム色の固体を、塩化メチレン中に溶解し、冷却した半飽和食塩水で１回洗浄し、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮により、ＮＭＲ及びＬＣ−ＭＳで測定される、ｒａｃｅｍｉｃ ｔｒａｎｓジアステレオマーを得た：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７４（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），１．６０−２．９４（ｍ，６Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝４６０．１２．
工程９：メチルｔｒａｎｓ−ｒａｃ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート
Figure 2012504648
ジオキサン（２５ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ−ｒａｃ−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート（３．５ｇ）の溶液に、０℃で、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、反応混合物を室温に温め、そこで４時間攪拌した。溶媒をストリップ処理し、残渣を水中に溶解して、過剰の炭酸ナトリウムで処理した。得られた混合物を、塩化メチレンで、次にクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮により、アミンを、暗褐色の粘性の油として得た。
工程１０：Ｔｒａｎｓ−ｒａｃ−メチル １０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート
Figure 2012504648
エチルクロロホルマート（０．４ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のジメチルオキサミン酸（０．４９ｇ）の溶液に、−１５℃で添加した。Ｎ−メチルモルホリン（０．５２ｍＬ）を、−５℃未満の温度を維持しながら、徐々に分割添加した。添加が進むにつれ、アミン塩は白色固体として崩壊した。攪拌を９０分間継続し、次に塩を濾去して、得られた低温の溶液を直接使用した。工程９からの、メチルｔｒａｎｓ−ｒａｃ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラートを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、上記で調製された混合無水物に、冷水浴中で冷却しながら添加した。添加が完了すれば、反応混合物を徐々に室温に温め、そこで、クリーム色の固体が沈殿した。沈殿した固体を濾過して、エーテルで充分洗浄し、次に真空下で乾燥させた。得られた白色固体は、所望の標題化合物であった：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６９−５．７９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．８２−２．１４（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１１：Ｒａｃｅｍｉｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−｛［（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
工程１０からのｔｒａｎｓ−ｒａｃ−メチル １０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（メチル）アミノ］−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート（５０ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、４−メチル−３−フルオロベンジルアミン（０．１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、１００℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳで測定された場合、生成物への変換は完了しており、該生成物を逆相ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）クロマトグラフィーにより精製した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｑｄ，Ｊ＝６．８，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６１−２．２４（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝４８７．８．
実施例３−２
Ｎ−（２−｛［（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドの単離されたｃｉｓエナンチオマー（化合物３Ｂ）
Figure 2012504648
工程１：メチルｃｉｓ−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラート
Figure 2012504648
この化合物は、反応混合物を１００℃で一晩の代わりに４時間加熱したことを除いて、実施例３−１、工程８に記載の方法に従って調製した。反応時間を減らした結果、生成物をジアステレオマーのｃｉｓ−ｔｒａｎｓラセミ混合物として単離した。この混合物を、キラル超臨界液体クロマトグラフィーにより、４つのジアステレオマー的に純粋な成分に分離した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）未知の絶対配置のｃｉｓジアステレオマーδ５．４５（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．５８−２．０７（ｍ，６Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝４６０．１０．
工程２：Ｃｉｓ−Ｎ−（２−｛［（３−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
工程１からのメチルｃｉｓ−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−６−メチル−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−２−カルボキシラートを、実施例３−１、工程８−１１に記載の方法に従って、標題化合物に変換した。絶対立体化学−（６Ｒ、１０Ｓ）又は（６Ｓ，１０Ｒ）のいずれか−は、測定しなかった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５４（ｑｄ，Ｊ＝６．６，１４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９２−２．２３（ｍ，６Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＭＳ Ｍ＋１＝４８８．１１．
実施例４−１
Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ａ）
Figure 2012504648
Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ｂ）
Figure 2012504648
工程１：２（Ｒ）−１−（アリルオキシ）プロパン−２−オール
Figure 2012504648
氷浴中で冷却された、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ３００ｍＬ中のアリルアルコール（５５．０ｇ、９４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウムの油中６０％分散液（３７．９ｇ、９４７ｍｍｏｌ）を、４回に分けて３０分間にわたり添加した。混合物を周囲温度に温め、３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、（Ｒ）−１，２−エポキシプロパン（５０ｇ、８６１ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって徐々に添加した。反応混合物を室温に温め、７２時間攪拌した。反応混合物を、氷浴中で冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３Ｘ）、食塩水（１Ｘ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下で濃縮して、粗生成物を油として得て、これを精製することなく、次の工程に使用した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２６（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｄｑ，Ｊ＝１０．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；３．４−３．５（ｍ，１Ｈ）；３．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：６（Ｒ）−６−メチル−１，４−ジオキサン−２−オール：
Figure 2012504648
ジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２（Ｒ）−１−（アリルオキシ）プロパン−２−オール（８４ｇ、７２３ｍｍｏｌ）の、冷却された（初期Ｔ＝−７８℃）攪拌溶液に、オゾン流を、青色が残存するまで分散させた（４時間を要した）。この溶液に、透明な無色の溶液が得られるまで窒素をパージした。硫化ジメチル（１３４ｍＬ、１．８ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０２ｍＬ、２．１７ｍｏｌ）を添加した。攪拌された混合物を、６０分間にわたり室温に温めた。湿らせたデンプン−ヨウ化物紙による、過酸化物用の試験は、陰性であった。混合物を、減圧下、周囲温度で濃縮して、粗標題化合物を得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−２−｛［（２）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート：
Figure 2012504648
ジオキサン及び水（３：１、４００ｍＬ）中の６（Ｒ）−６−メチル−１，４−ジオキサン−２−オール（１００ｇ、８４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（１１４ｇ、１．６９ｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（８３ｇ、１．６９ｍｏｌ）を添加した。この溶液を、７２時間攪拌した。生成物を、酢酸エチル（３Ｘ）中に抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３６９ｇ、１．６９ｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水（１Ｘ）、及び食塩水（１Ｘ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、粗生成物溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上での中圧クロマトグラフィーにより、３０−５０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）勾配を用いて精製して、標題生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．５−５．１（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；３．９（ｍ，１Ｈ）；３．８（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｔｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６（ｓ，１．５Ｈ）；２．９６（ｓ，１．５Ｈ）；１．４８（ｓ，９Ｈ）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（２）−２−アミノ−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−メチルカルバメート：
Figure 2012504648
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−２−｛［（２）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ ヒドロキシルアミン水溶液（５．６３ｇ、８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル上での中圧クロマトグラフィーにより、１０−９０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）勾配を用いて精製し、標題化合物を黄色の油として得た。ＥＳＭＳ＝２９２．２（Ｍ＋１）．
工程５：ジメチル（２）−２−｛［（（１）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝ブタ−２−エンジオアート
Figure 2012504648
メタノール中のｔｅｒｔ−ブチル［（２）−２−アミノ−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−メチルカルバメート（１２３．５ｇ、４２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（５２．４ｍＬ、４２４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後、反応混合物を室温に温めた。攪拌を、１８時間継続した。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、シリカゲル上での中圧クロマトグラフィーにより、１０−８５％ 酢酸エチル（ヘキサン中）勾配を用いて精製し、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ＝４３５．４（Ｍ＋１）．
工程６：メチル２−（１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝エチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
ｏ−キシレン（１０００ｍＬ）中のジメチル（２）−２−｛［（（１）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝ブタ−２−エンジオアート（１４０ｇ、３２３ｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１８時間加熱した。次に、溶液の温度を１４０℃に６時間昇温させて、最後の基質を変換させた。混合物を周囲温度に冷却させ、そして減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲル上での中圧液体クロマトグラフィーにより、４０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）を用いて精製して、極性の低い成分を除去し、生成物を１０％エタノール（ジクロロメタン中）で溶出して、標題化合物を得た。ＥＳＭＳ＝４０２．４（Ｍ＋１）．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−｛［（２）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
２−プロパノール（４００ｍＬ）中のメチル２−（１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル］オキシ｝エチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート（４０ｇ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−フルオロ−３−メチルベンジルアミン（２０．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を、２つの同時並行のランで添加した。混合物を、６０℃で１６時間加熱した。ＬＣ−ＭＳで測定されたとき、多少の基質エステルが残留している場合には、加熱浴の温度を、８０℃まで３時間にわたって上昇させた。溶液を冷却し、合わせ、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル中に溶解し、１０％ クエン酸水溶液（２Ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム（１Ｘ）、及び食塩水（１Ｘ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した：ＥＳＭＳ＝５０９．５（Ｍ＋１）．
工程８：（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−｛［（２）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート（４０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を、２つの同時並行のランで、無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中に溶解し、窒素下、氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、トリエチルアミン（９９ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて無水塩化メチレン ７３ｍＬ中の塩化メタンスルホニル（３６．８ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで脱イオン水で処理した。混合物を合わせ、クロロホルムで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、３４０ｇのバイオタージＳＮＡＰカートリッジ上で、１０％−９０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）の勾配を用いて、２ランでクロマトグラフ処理し、粗トリメシラートを得た：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝７４３．５（Ｍ＋１）．
ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）中のトリメシラート（２５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、窒素ガスで１０分間パージし、炭酸セシウム（４３．９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃の油浴中で、１５時間激しく攪拌した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（３Ｘ）、食塩水（１Ｘ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。粗生成物を、エーテル（２００ｍＬ）中に懸濁し、３０分間攪拌し、不溶性の暗色の物質を濾過により除去した。この物質を、再度エーテル（６００ｍＬ）中に懸濁し、４８時間攪拌し、濾過した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓジアステレオマーの１：２混合物が示された。ＥＳＭＳ＝４９１．２（Ｍ＋１）
工程９：（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2012504648
前工程からのｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマー混合物、（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０６ｍＬ）中に溶解した。３０分後、沈殿した固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。この固体の１Ｈ ＮＭＲ分析は、標題化合物のｔｒａｎｓ：ｃｉｓジアステレオマーの３：２混合物を検出した。濾液は、主にｔｒａｎｓジアステレオマーを含有することが判明した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）
工程１０：Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ａ）、及びＮ−（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ｂ）
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、前工程からのジアステレオマー混合物、（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、エチル−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．６６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（１．５８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．５６ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合物を水（６Ｘ）で、そして食塩水（１Ｘ）で洗浄した。水性洗浄液を、クロロホルム（３Ｘ）で逆抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、まず、エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０Ｘ２５０ｍｍカラム上での逆相分取ＨＰＬＣにより、１０−７５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の４５分間の勾配を用いて、８５ｍＬ／分の流速で精製した。減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓジアステレオマーの３：２混合物を、アモルファスな白色固体として得た。この物質を、ＯＪ−Ｈカラム（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ））上での超臨界液体クロマトグラフィーを使用して、二酸化炭素中の１５％ エタノールを移動相として分離し、ｃｉｓ−（６Ｓ，１０Ｓ）及びｔｒａｎｓ−（６Ｓ，１０Ｒ）標題ジアステレオマーを得た。最初に溶出するピークは、ｔｒａｎｓジアステレオマーであり、２番目に溶出するピークは、ｃｉｓジアステレオマーであった：
化合物４Ａ−ｃｉｓジアステレオマー（標題化合物、（６Ｓ，１０Ｓ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｓ，１Ｈ）；４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．８７−２．８４（ｍ，３Ｈ）；２．２８−２．２１（ｍ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２０８６（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
化合物４Ｂ−ｔｒａｎｓジアステレオマー（６Ｓ，１０Ｒ）：１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の２：１混合物として出現）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６−１２．２（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；９．７−９．５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８−５．７（ｍ，２Ｈ）；４．５−４．１（ｍ，５Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）；３．０−２．８（ｍ，３Ｈ）；２．２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．６−１．５（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２０８６（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
別法
工程１：工程８のジアステレオマー混合物を、エクステラ（ウォーターズ）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０Ｘ２５０ｍｍカラム上での逆相液体クロマトグラフィーにより、１０−７５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の４５分間の勾配を用いて、８５ｍＬ／分の流速で分離した。最初及び２番目に溶出する生成物を含有する分画を凍結乾燥して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマーを、各々、黄褐色のアモルファスな固体として得た：
Ｃｉｓジアステレオマー（６Ｓ，１０Ｓ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．２−１１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．９７（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．３−．５．０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；４．９０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．３６（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，２Ｈ）；４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０（ｂｒ ｓ，３Ｈ）；２．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．２７（ｓ，９Ｈ）：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１（Ｍ＋１）
Ｔｒａｎｓジアステレオマー（６Ｓ，１０Ｒ）：１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の２：１混合物として出現）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．２−１１．８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，２／３Ｈ）；７．５９（ｂｒ ｓ，１／３Ｈ）；７．１４（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，１Ｈ）；５．６５（ｍ，４／３Ｈ）；５．３８（ｍ，２／３Ｈ）；４．４７（ｍ，およそ２Ｈ）；４．２９−４．１０（ｍ，およそ２Ｈ）；３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，およそ２Ｈ）；２．７９（ｓ）２．７６（ｓ）（３Ｈ）；２．２６（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．２９（ｓ，３Ｈ）；１．２５（ｓ，６Ｈ）：ＥＳＭＳ＝４９１．２（Ｍ＋１）．
工程２：前工程からのｃｉｓ異性体、（６Ｓ，１０Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６９ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で攪拌しながら冷却し、この溶液を、無水ＨＣｌガスで５分間にわたり飽和させた。混合物を氷浴中で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中に溶解して酢酸エチルから濃縮することを、２回以上行ない、次いで真空下で乾燥させて、（６Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩を、固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）；９．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋１）．
工程３：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中の、（６Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩（１．３８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチル−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（０．５７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１．４２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル及び５％硫酸水素カリウムで希釈した。層を分離し、水層を、酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、エクステラ（ウォーターズ）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０Ｘ２５０ｍｍカラム上での逆相分取ＨＰＬＣにより、１０−７５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の４５分間の勾配を用いて、８５ｍＬ／分の流速で精製した。生成物分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、化合物４Ａ（ｃｉｓ−（６Ｓ，１０Ｓ）ジアステレオマー）を得た。
化合物４Ａの結晶化
上記記載のクロマトグラフィーによる分離法を用いて調製したアモルファスな化合物４Ａを、塩化メチレン中に再度溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ３に調整した水を用いて分配した。水層を、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機物質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、温ＭｅＯＨ中に溶解し、ナイロンシリンジフィルタを通して、ガラスバイアル中へ濾過した。この溶液入りのバイアルを、ＥｔＯＡｃを含有するビーカー内に、開放したまま静置した。一晩で、ＭｅＯＨ入りバイアルの底に、大きい結晶が形成された。この固体を、氷冷ＭｅＯＨで、そして次にＥｔ２Ｏで洗浄して、化合物４Ａを結晶性固体として得た。
キャラクタリゼーション。 結晶性化合物４ＡのＸＲＰＤパターンは、ＰＷ３０５０／６０コンソールを備えた、フィリップス・アナリティカル・エキスパート・プロＸ線回折システムで、４から４０度までの２θの連続スキャンを使用して生成した。銅Ｋα１及びＫα２照射を、線源として使用した。実験は、周囲条件下で行なった。回折ピーク位置は、２θ値 ２８．４４３度をもつシリコンによって参照した。ＸＲＰＤパターンを、図２に示す。２θ値及び、ＸＲＰＤパターンにおいて対応する格子面間隔は、以下を包含する：
Figure 2012504648
結晶性化合物４Ａはまた、ＴＡインスツルメンツＤＳＣ Ｑ１０００示差走査熱量計を用いて、解放型アルミニウムパン内で窒素雰囲気下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線は、１３９℃の開始温度及び１４４℃のピーク温度をもつ吸熱を示した。エンタルピー変化は、６７Ｊ／ｇであった。吸熱は、融解によるものと考えられる。
結晶性化合物の熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡインスツルメンツ ＴＧＡ Ｑ５００を用いて、窒素下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＴＧ曲線は、１００℃までの、０．０３ｗｔ％の重量消失を示し、水和水及び溶媒和溶媒が存在しないことを示した。
実施例４−２
Ｎ−（（６Ｒ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ｃ）
Figure 2012504648
Ｎ−（（６Ｒ，１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ｄ）
Figure 2012504648
標題化合物は、工程１で、（Ｒ）−１，２−エポキシプロパンの代わりに、（Ｓ）−１，２−エポキシプロパンを用いたことを除いて、実施例４−１に示した方法を使用して調製した。
Ｃｉｓジアステレオマー（６Ｒ，１０Ｒ）：１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６−１２．１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）９．６０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝７．５，Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｓ，１Ｈ）；４．９４（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．４５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．８５（ｓ，３Ｈ）；２．２４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２０８８（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
Ｔｒａｎｓジアステレオマー（６Ｒ，１０Ｓ）：１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の２：１混合物として出現）（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７（ｂｒ ｓ，１／３Ｈ）；９．５４（ｂｒ ｓ，２／３Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；５．８０（ｂｒｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２／３Ｈ）５．６９（ｂｒ ｓ，４／３Ｈ）；４．５８−４．３６（ｍ，およそ３Ｈ）；４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，およそ１Ｈ）；４．１５（ｍ，およそ．１Ｈ）；３．７８−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；３．９７−２．８２（ｍ，３Ｈ）；２．２４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２０９８（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
実施例５−１
Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｓ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物５Ａ）
Figure 2012504648
工程１：（２Ｒ）−１−（アリルオキシ）ブタン−２−オール
Figure 2012504648
オーブン乾燥された１リットルの丸底フラスコに、水素化ナトリウム（３０．５ｇ、７６３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（４３３ｍＬ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、アリルアルコール（５１．９ｍＬ、７６３ｍｍｏｌ）を、６℃未満の温度を保持しながら滴下添加した。添加完了後、反応混合物を、氷浴中に維持しながら１５分間、次に室温で４５分間攪拌した。混合物を、次に氷浴中で再度冷却し、（Ｒ）−１，２−エポキシブタン（５０ｇ、７６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液として、３０分間にわたり徐々に添加した。反応混合物を、室温に温め、７２時間攪拌した。反応混合物を、次に冷却し、水（５００ｍＬ）及びエーテル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、生成物を、水層からジエチルエーテル（２００ｍＬ）で２回以上抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮して、黄色の油を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９２（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２８（ｄｑ，Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｄｑ，Ｊ＝１０．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．０３（ｄｔ，Ｊ＝５．６，１．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．７６−３．６８（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）；２．３４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．５６−１．４１（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２：６（Ｒ）−６−エチル−１，４−ジオキサン−２−オール：
Figure 2012504648
メタノール（２００ｍＬ）中の２（Ｒ）−１−（アリルオキシ）ブタン−２−オール（５０ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の、冷却された（初期Ｔ＝−７８℃）攪拌溶液に、オゾン流を、青色が残存するまで分散させた（２時間を要した）。この溶液に、透明な無色の溶液が得られるまで窒素を１０分間パージした。硫化ジメチル（４５．５ｍＬ、６１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍＬ）を添加した。攪拌された混合物を、６０分間にわたり室温に温めた。（湿らせたデンプン−ヨウ化物紙による、過酸化物用の試験は、陰性であった。）混合物を、減圧下、周囲温度で濃縮して、粗標題生成物を得て、これを精製することなく、直接次の工程に使用した。
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−２−｛［（２）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート：
Figure 2012504648
メタノール及び水（１：１、３００ｍＬ）中の６（Ｒ）−６−エチル−１，４−ジオキサン−２−オール（５０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、メチルアミン塩酸塩（５１ｇ、７５７ｍｍｏｌ）及びシアン化ナトリウム（２８ｇ、５６８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、２４時間攪拌した。溶液を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で、塩基性（ｐＨ＝９）とした。生成物を、酢酸エチル（３Ｘ２００ｍＬ）中に抽出した。酢酸エチル層を合わせ、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を、減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）中に溶解し、この攪拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（８３ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間攪拌し、次に塩酸（５０ｍＬ、１Ｍ）で酸性化した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、及び食塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（７５０ｇカートリッジ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、５−５０％ 酢酸エチル（ヘキサン中）勾配を用いて精製して、所望の生成物を得た（Ｒｆ＝０．５、４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４４−５．３７（ｍ，１Ｈ）；３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．６１−３．５３（ｍ，１Ｈ）；３．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．５，７．４Ｈｚ，１Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；１．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＥＳＭＳ＝２７３．３（Ｍ＋１）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（２）−２−アミノ−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−メチルカルバメート：
Figure 2012504648
メタノール（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−シアノ−２−｛［（２）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート（５．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ ヒドロキシルアミン水溶液（１．６２ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮し、メタノール（２ｘ５０ｍＬ）で共沸脱水して、微量のヒドロキシルアミン及び水を除去した。粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した：ＥＳＭＳ＝３０６．２（Ｍ＋１）．
工程５：ジメチル（２）−２−｛［（１）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝ブタ−２−エンジオアート
Figure 2012504648
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（２）−２−アミノ−１−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝メチル）−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］−メチルカルバメート（５．７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下、−２０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（２．５ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−２０℃で２時間攪拌し、次に１８時間攪拌しながら室温に温めた。溶媒を、減圧下で除去した。粗生成物を、トルエン（５０ｍＬ）で共沸脱水させ、精製することなく次の工程に使用した：ＥＳＭＳ＝４４８．２（Ｍ＋１）
工程６：メチル２−（１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
ｏ−キシレン（７００ｍＬ）中のジメチル（２）−２−｛［（（１）−１−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−３−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝プロピリデン）アミノ］オキシ｝ブタ−２−エンジオアート（８．４ｇ、１８．７ｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１２０℃で２４時間加熱した。この溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及び塩酸（３０ｍＬ、１Ｍ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、アセトニトリル ５０ｍＬで希釈して、粒子状物質を溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をエーテル中に溶解し、ヘキサンの添加により生成物を沈殿させた。濾過し、減圧下で乾燥させて、赤色の固体（７．４グラム、９５％）を得た：ＥＳＭＳ＝４１６．２（Ｍ＋１）．
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−｛［（２）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
２−プロパノール（１６０ｍＬ）中のメチル２−（１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）−５，６−ジヒドロキシピリミジン−４−カルボキシラート（７．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−フルオロベンジルアミン（８．１ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃で２４時間加熱した。溶液を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に取り、塩酸水溶液（２ｘ５０ｍＬ、０．５Ｍ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した：ＥＳＭＳ＝５０９．１（Ｍ＋１）．
工程８：（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート
Figure 2012504648
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５，６−ジヒドロキシピリミジン−２−イル）−２−｛［（２）−２−ヒドロキシブチル］オキシ｝エチル）メチルカルバメート（７．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中に溶解し、窒素下、氷浴中で冷却した。この攪拌溶液に、トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化メタンスルホニル（３．９ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間攪拌し、次に、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、塩酸水溶液（５０ｍＬ、０．５Ｍ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、トルエン（５００ｍＬ）中で攪拌し、これによりこの物質のほとんどが溶解した。未溶解の固体を濾過し、トルエン（２ｘ１００ｍＬ）ですすいだ。トルエン溶液を濃縮して、粗トリメシラートを得た：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝７４３．１（Ｍ＋１）．
ジメチルアセトアミド（１９０ｍＬ）中のトリメシラート（９．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、窒素ガスでパージした。この溶液を、それぞれが炭酸カリウム（６１５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を含有する、１０個のマイクロウェーブ反応容器に分けた。各反応容器を攪拌し、マイクロウェーブオーブン内で、１４０℃で７分間加熱した。全１０個の反応容器の反応混合物を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水で希釈した。有機層を、塩酸水溶液（２ｘ１００ｍＬ、０．５Ｍ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、エーテル（７００ｍＬ）中に懸濁し、１８時間攪拌した。黒色の沈殿を、濾過により除去した。濾液溶媒を、減圧下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、エクステラ）により、水：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有）移動相勾配（３０−７５％ アセトニトリル、４０分間、８５ｍＬ／分）を用いて精製した。最初及び２番目に溶出する生成物を含有する分画を、凍結乾燥して、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマーを、それぞれ、白色のアモルファスな固体として得た：Ｃｉｓジアステレオマー（６Ｓ，１０Ｓ）：１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；５．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；４．６２−４．５４（ｍ，３Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２−２．７５（ｍ，３Ｈ）；２．１７−１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．２７（ｍ，９Ｈ）；１．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．２（Ｍ＋１）．
Ｔｒａｎｓジアステレオマー（６Ｓ，１０Ｒ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９０−７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．５０−５．３０（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｍ，２Ｈ）；４．２５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．７５（ｍ，３Ｈ）；２．１０−１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｍ，９Ｈ）；０．９８（ｍ，３Ｈ）．ＥＳＭＳ＝４９１．２（Ｍ＋１）
工程９：（６Ｓ，１０Ｓ）−６−エチル−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2012504648
（６Ｓ，１０Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中に溶解した。３時間後、溶媒を減圧下で濃縮し、次にメタノール及びトルエンで共沸脱水した。粗生成物を、高真空下で乾燥させ、精製することなく次の工程に使用した：
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）
工程１０：Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｓ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド
Figure 2012504648
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（６Ｓ，１０Ｓ）６−エチル−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、ＨＯＡＴ（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１５５ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で１時間攪拌し、次に１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。水層を、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、エクステラ）により、水：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有）移動相勾配（２０−７０％ アセトニトリル、３０分間、５０ｍＬ／分）を用いて精製した。濃縮により、所望の生成物をアモルファスな白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２１１９（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
化合物５ＡのＩ型の結晶化
上記記載のようにして得られ、ジクロロメタン中に溶解された、アモルファスな化合物５Ａを、イソプロパノールに溶媒切換えして、イソプロパノール １ｍＬ当たり、化合物５Ａを約１５０−２００ｍｇ含有する混合物を得た。混合物を次に、６０℃に加熱して、褐色の均一な溶液を生成した。熱い溶液を次に、室温に冷却させ、この間に溶液はスラリーを形成した。スラリーを濾過し、得られた結晶を、まずイソプロパノールとｎ−ヘプタンとの（１：１）混合物で、次にｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物５ＡのＩ型結晶を得た。
キャラクタリゼーション． Ｉ型結晶性化合物５ＡのＸＲＰＤパターンは、ＰＷ３０５０／６０コンソールを備えた、フィリップス・アナリティカル・エキスパート・プロＸ線回折システムで、２から４０度までの２θの連続スキャンを使用して生成した。銅Ｋα１及びＫα２照射を、線源として使用した。実験は、周囲条件下で行なった。回折ピーク位置は、２θ値 ２８．４４３度をもつシリコンによって参照した。ＸＲＰＤパターンを、図３に示す。２θ値及び、ＸＲＰＤパターンにおいて対応する格子面間隔は、以下を包含する：
Figure 2012504648
化合物５Ａの結晶型Ｉを、ＴＡインスツルメンツＤＳＣ ２９２０示差走査熱量計を用いて、閉鎖型アルミニウムパン内で窒素雰囲気下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線は、１４２℃の開始温度及び１４９℃のピーク温度をもつ吸熱を示した。エンタルピー変化は、５２Ｊ／ｇであった。吸熱は、融解によるものと考えられる。
結晶性化合物のＴＧＡは、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）ＴＧＡ ７を用いて、窒素下、２５℃から３００℃まで、１０℃／分の加熱速度で実施した。ＴＧ曲線は、８０℃までの、０．３ｗｔ％の重量消失と、溶解時のイソプロパノールの消失による１７４℃までの０．４ｗｔ％の第２の重量消失とを示した。
ＤＳＣ及びＴＧＡの結果は、結晶型Ｉが無水物であることを示した。
化合物５ＡのＩＩ型の結晶化
上記記載のようにして得たアモルファスな化合物５Ａを、塩化メチレン中に再度溶解し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ３に調整した水を用いて分配した。水層を、塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機物質を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体を、熱イソプロパノール中に、７０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解した。熱い溶液を、徐々に周囲温度に冷却させ、その間に、微細な針が溶液から結晶化した。冷却された結晶化混合物を、一晩熟成させ、濾過、イソプロパノールによる洗浄、及び真空下の乾燥により、結晶化合物を単離した。
キャラクタリゼーション。 ＩＩ型結晶性化合物５ＡのＸＲＰＤパターンは、ＰＷ３０５０／６０コンソールを備えた、フィリップス・アナリティカル・エキスパート・プロＸ線回折システムで、２から４０度までの２θの連続スキャンを使用して生成した。銅Ｋα１及びＫα２照射を、線源として使用した。実験は、周囲条件下で行なった。回折ピーク位置は、２θ値 ２８．４４３度をもつシリコンによって参照した。ＸＲＰＤパターンを、図４に示す。２θ値及び、ＸＲＰＤパターンにおいて対応する格子面間隔は、以下を包含する：
Figure 2012504648
結晶型ＩＩを、ＴＡインスツルメンツＤＳＣ ２９２０示差走査熱量計を用いて、閉鎖型アルミニウムパン内で窒素雰囲気下、２５℃から２５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線は、１４９℃の開始温度及び１５５℃のピーク温度をもつ吸熱を示した。エンタルピー変化は、７３Ｊ／ｇであった。吸熱は、融解によるものと考えられる。
結晶性化合物のＴＧＡは、パーキン・エルマーＴＧＡ ７を用いて、窒素下、２５℃から３００℃まで、１０℃／分の加熱速度で実施した。ＴＧ曲線は、１２６℃までの、０．１ｗｔ％の重量消失と、溶解時のイソプロパノールの消失による１７１℃までの０．１ｗｔ％の第２の重量消失とを示した。
ＤＳＣ及びＴＧＡの結果は、結晶型ＩＩが無水物であることを示した。
実施例５−２
Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｒ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物５Ｂ）
Figure 2012504648
実施例５−１、工程９及び１０に記載の方法に従い、実施例５−１、工程８からの（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート異性体を用いて、Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｒ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドを得た：
１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．８２−９．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．８２−５．４３（ｍ，２Ｈ）；４．６２−４．２０（ｍ，４Ｈ）；３．７８−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｍ，３Ｈ）；２．１３−１．８０（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２１１９（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
実施例５−２Ａ
化合物５Ａ及び５Ｂの調製のための別法
実施例５−１の工程８で得た粗生成物を、個々のｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマーに分離せず、代わりに、実施例５−１に記載の工程９及び１０を、ジアステレオマーの混合物として行なった。工程９では、先に記載のように、混合物をジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理した。ＬＣ−ＭＳでアッセイされる反応の完了時に、エーテルを添加し、これにより褐色の固体の沈殿を生じた。この固体を、濾過により収集し、２：１ ＭｅＯＨ−水中で攪拌した。不溶性の黄褐色の固体（ｔａｎ ｓｏｌｉｄ）を、濾過により収集し、真空下で乾燥させて、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓジアステレオマーの３：２混合物を得た。この固体を次に、工程１０の方法を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸と結合させた。生成物混合物を、キラルパック（ＣｈｉｒａｌＰａｋ）ＡＤカラム上で、０．１％ ＴＦＡ入りのエタノールを移動相として用いて分離した。最初に溶出するピークは、ｔｒａｎｓジアステレオマー（化合物５Ｂ）であり、２番目に溶出するピークは、ｃｉｓジアステレオマー（化合物５Ａ）であった。
実施例５−３
Ｎ−（（６Ｒ，１０Ｒ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物５Ｃ）
Figure 2012504648
（６Ｒ，１０Ｒ）異性体は、実施例５−１に記載の方法を利用し、（Ｓ）−１，２−エポキシブタンから出発して合成した。実施例５−１の工程８からの対応するｃｉｓ中間体（６Ｒ，１０Ｒ）を、工程９及び１０のようにさらに仕上げて、所望の生成物を得た。ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２１０７（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
実施例５−４
Ｎ−（（６Ｒ，１０Ｓ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物５Ｄ）
Figure 2012504648
（６Ｒ，１０Ｓ）異性体は、実施例５−１に記載の方法を利用し、（Ｓ）−１，２−エポキシブタンから出発して合成した。実施例５−１の工程８からの対応するｔｒａｎｓ中間体（６Ｒ，１０Ｓ）を、工程９及び１０のようにさらに仕上げて、所望の生成物を得た。
ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２１１２（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
実施例６−１
Ｎ−エチル−Ｎ−（（７Ｓ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド（化合物６Ａ）
Figure 2012504648
工程１：（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−５−エン−２−オール
Figure 2012504648
ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］オキシラン（５０ｇ、３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、臭化銅（４．３７ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、０℃で１０分間攪拌し、臭化アリルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３３５ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、０℃で２時間攪拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、０℃でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、濾過して、不溶性物質を除去した。濾液を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−５−エン−２−オールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２）：δ７．３７−７．２６（ｍ，５Ｈ）；５．８８−５．７４（ｍ，１Ｈ）；５．０８−４．９３（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．４９（ｓ，１Ｈ）；２．３０−２．００（ｍ，２Ｈ）；１．６４−１．３９（ｍ，２Ｈ）．
工程２：（｛［（２Ｓ）−２−メトキシヘキサ−５−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン
Figure 2012504648
ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−（ベンジルオキシ）ヘキサ−５−エン−２−オール（７１ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１６．５２ｇ、４１３ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたり分割添加した。得られた懸濁液を、０℃で１５分間、次に周囲温度で１５分間攪拌した。混合物を、０℃に冷却し、ヨウ化メチル（４３ｍＬ、６８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらに精製することなく次の反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２）：δ７．３４（ｓ，５Ｈ）；５．８５−５．７４（ｍ，１Ｈ）；５．０６−４．８９（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．４９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．４１（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；２．１６−２．０４（ｍ，２Ｈ）．
工程３：（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシペンタナール
Figure 2012504648
ジクロロメタン（１８００ｍＬ）中の（｛［（２Ｓ）−２−メトキシヘキサ−５−エン−１−イル］オキシ｝メチル）ベンゼン（４０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の、冷却された（初期Ｔ＝−７８℃）の攪拌溶液に、オゾン流を、青色が残存するまで分散させた。この溶液に、透明な無色の溶液が得られるまで窒素をパージした。硫化ジメチル（６７．２ｍＬ、９０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７６ｍＬ、５４５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌された混合物を、６０分間にわたり室温に温めた。（湿らせたデンプン−ヨウ化物紙による、過酸化物用の試験は、陰性であった。）混合物を、減圧下で濃縮して、粗標題生成物を得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−シアノ−４−メトキシペンチル］エチルカルバメート
Figure 2012504648
ジオキサン（５００ｍＬ）中の（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシペンタナール（１０９ｇ、４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＥｔＮＨ２．ＨＣｌ（６０ｇ、７３６ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮ（３６ｇ、７３６ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、２日間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の粗残渣の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０７ｇ、４９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、４０℃で２日間攪拌した。反応混合物を、周囲温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、１０−４０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−シアノ−４−メトキシペンチル］エチルカルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ：３７７．４（Ｍ＋１）．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル｛［（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−４−メトキシペンチル｝エチルカルバメート
Figure 2012504648
ＥｔＯＨ（１０００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−シアノ−４−メトキシペンチル］エチルカルバメート（７４ｇ、１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５４．８ｍＬ、３９３ｍｍｏｌ）及びＮＨ２ＯＨ（水中５０％、１４．４５ｍＬ、２３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、４０℃で一晩攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中に溶解し、溶媒を減圧下で除去して（３ｘ）、水を除去した。粗残渣を、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４１０．５（Ｍ＋１）．
工程６：メチル２−｛（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メトキシペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
ＭｅＯＨ（１７７３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛［（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−４−メトキシペンチル］エチルカルバメート（７２．６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ジメチルアセチレンジカルボキシラート（２６．３ｍＬ、２１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次に真空中で濃縮した。残渣を、トルエン中に溶解し、真空中で濃縮して（３ｘ）、ＭｅＯＨを除去した。粗生成物を、精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：５５３．５（Ｍ＋１）．
ｏ−キシレン（５００ｍＬ）中の前工程からの粗生成物（１０４ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液を、１１時間加熱還流し、次に冷却し、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：５２０．５（Ｍ＋１）．
工程７：メチル２−｛（４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−５−ヒドロキシ−４−メトキシペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート
Figure 2012504648
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル２−｛（４Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−４−メトキシペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（１３ｇ、２５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２０ｍＬ）及び炭素上パラジウム（デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）、１０質量％、１３ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、パール（Ｐａｒｒ）装置上で、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で４日間振盪し、次にセライトのパッドを通して濾過した。フィルターケークを、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：４２９．８９（Ｍ＋１）．
工程８：ｔｅｒｔ−ブチル エチル［（４Ｓ）−１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４−メトキシペンチル］カルバメート
Figure 2012504648
ＭｅＯＨ（１１１８ｍＬ）中のメチル２−｛（４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−５−ヒドロキシ−４−メトキシペンチル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシラート（４８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ−ベンジルアミン（２８ｇ、２２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１．２ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、密封し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１０％ クエン酸（約１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗残渣を、アセトニトリル中に溶解し、減圧下で濃縮して（３ｘ）、ＭｅＯＨを除去した。残渣を、高真空下で２日間乾燥させて、精製することなく次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：５２３．５（Ｍ＋１）．
工程９：２−｛（４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］４−メトキシ−５−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンチル｝−６−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝ピリミジン−４，５−ジイルジメタンスルホナート
Figure 2012504648
ＡｃＣＮ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル エチル［（４Ｓ）−１−（４−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−５−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−４−メトキシペンチル］カルバメート（３０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（４８ｍＬ、３４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＭｓＣｌ（２２．３７ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間攪拌し、次にＨ２Ｏ（約１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ：７５７．５（Ｍ＋１）．
工程１０：（７Ｓ）−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
Figure 2012504648
ＤＭＦ（２８８ｍＬ）中の前工程からのトリメシラート（２１．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．２ｇ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌された反応混合物を、１００℃で１時間加熱し、次に０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（６．７３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、不溶性物質を、濾過により除去した。濾液を、真空下で濃縮した。残渣を、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、３０−７０％ ＥｔＯＡｃ（ヘキサン中）で溶出した。
最初に溶出するピークは、７，１０−ｔｒａｎｓ異性体：（７Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（１．５ｇ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，５０ｏＣ）：δ８．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５０−４．３５（ｍ，２Ｈ）；３．７２−３．６１（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｓ，３Ｈ）；３．６０−３．１０（ｍ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．１９−３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．０２−１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．２７（ｓ，９Ｈ）；１．１３−１．０４（ｍ，３Ｈ）．
２番目に溶出するピークは、７，１０−ｃｉｓ異性体：（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（９３５ｍｇ）であった。１Ｈ ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，５０ｏＣ）：δ８．４４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．０４（ｍ，２Ｈ）；５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｓ，３Ｈ）；３．３３−３．２８（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｓ，３Ｈ）；３．１３−３．０８（ｍ，１Ｈ）；１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ）；１．２３（ｓ，９Ｈ）；１．１０−１．０４（ｍ，３Ｈ）．
工程１１：（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−（エチルアミノ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
Figure 2012504648
ＥｔＯＡｃ（１５４ｍＬ）中の前工程からの２番目に溶出する成分、（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（９ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、ＨＣｌ（ガス）を５分間バブリングした。反応混合物を、室温で１０分間攪拌し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−７％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出して、（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−（エチルアミノ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナートを得た。ＬＣ−ＭＳ：４８３．４（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８４（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．０３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．５９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ）；１．９５−１．８３（ｍ，３Ｈ）；１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１２：（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（エチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート
Figure 2012504648
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−（エチルアミノ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（４．８ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＥＡ（８．３５ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（２．３４ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及びＨＯＡｔ（４．６２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＡＣＮ（１５９ｍＬ）中の粗生成物（８ｇ、１５．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＥＡ（６．６４ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３．６４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、０℃で２０分間攪拌し、次に水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０−７％ ＭｅＯＨ（ＤＣＭ中）で溶出して精製し、（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（エチル）アミノ］２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナートを得た。ＬＣ−ＭＳ：５８２．５（Ｍ＋１）．
工程１３：Ｎ−エチル−Ｎ−（（７Ｓ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−へキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド（化合物６Ａ）
２−プロパノール（１７ｍＬ）中の（７Ｓ，１０Ｒ）−１０−［［（ジメチルアミノ）（オキソ）アセチル］（エチル）アミノ］−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−３−イルメタンスルホナート（１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（２．５８ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で３０分間攪拌し、ＨＣｌ（１Ｍ、５．１６ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。３つの追加の反応を、同じスケールで、並行して実施した。全４つの反応からの合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８サンファイア（Ｓｕｎｆｉｒｅ）カラム）により、水／アセトニトリル移動相勾配（０．５％ ＴＦＡ含有）を用いて、又は水からの沈殿により精製して、Ｎ−エチル−Ｎ−（（７Ｓ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−へキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ：５０４．５（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，５０ｏＣ）：δ１１．８９（ｓ，１Ｈ）；９．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ）；５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（ｂｓ，１Ｈ）；４．５０−４．４２（ｍ，２Ｈ）；３．７１−３．６６（ｍ，２Ｈ）；２．９２（ｓ，３Ｈ）；２．８８（ｓ，３Ｈ）；２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ）；１．９７−１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ＨＲＭＳ：計算値：５０４．２２５３，実測値：５０４．２２７３．
化合物６Ａの再結晶化
すぐ上に記した工程１３に記載された方法において（すなわち、逆相ＨＰＬＣによる精製の前）、有機層の濃縮によって得られた残留油性物質を、最小量の温かい無水メタノール中に溶解した。得られた溶液を、−１０℃で保持したフリーザー内に数日間置き、次いで徐々に周囲温度に温めた。それによって得られた微細な結晶性の針を、濾過により単離し、無水メタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。
キャラクタリゼーション。 結晶性化合物６ＡのＸＲＰＤパターンは、ＰＷ３０５０／６０コンソールを備えた、フィリップス・アナリティカル・エキスパート・プロＸ線回折システムで、４から４０度までの２θの連続スキャンを使用して生成した。銅Ｋα１及びＫα２照射を、線源として使用した。実験は、周囲条件下で行なった。回折ピーク位置は、２θ値 ２８．４４３度をもつシリコンによって参照した。ＸＲＰＤパターンを、図５に示す。２θ値及び、ＸＲＰＤパターンにおいて対応する格子面間隔は、以下を包含する：
Figure 2012504648
結晶性化合物６Ａもまた、ＴＡインスツルメンツＤＳＣ Ｑ１０００示差走査熱量計を用いて、開放型アルミニウムパン内で窒素雰囲気下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で分析した。ＤＳＣ曲線は、１７０℃の開始温度及び１７３℃のピーク温度をもつ吸熱を示した。エンタルピー変化は、８４Ｊ／ｇであった。吸熱は、融解によるものと考えられる。
結晶性化合物のＴＧＡは、ＴＡインスツルメンツＴＧＡ Ｑ５００を用いて、窒素下、２５℃から３５０℃まで、１０℃／分の加熱速度で実施した。ＴＧ曲線は、１００℃までの、０．０５ｗｔ％の重量消失を示し、水和物の水及び溶媒和物の溶媒がないことを示した。
実施例６−２
Ｎ−エチル−Ｎ−（（７Ｓ，１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−オキソ−４，６，７，８，９，１０−へキサヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン−１０−イル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエタンジアミド（化合物６Ｂ）
Figure 2012504648
標題化合物は、実施例６−１の工程１０で、最初に溶出するピークから、実施例６−１の工程１１−１３に示した方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，５０ｏＣ）：δ１２．４５−１１．６５（ｍ，１Ｈ）；９．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ）；７．１８−７．０９（ｍ，２Ｈ）；５．０５（ｂｓ，１Ｈ）；４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１−４．４２（ｍ，２Ｈ）；３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．４４−３．２６（ｓ，３Ｈ）；３．３４−３．２６（ｍ，３Ｈ）；３．１９（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｓ，３Ｈ）；２．３０（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）；１．８５−１．７７（ｍ，１Ｈ）；１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ：ＨＲＭＳ：計算値：５０４．２２５３．実測値：５０４．２２７１．
実施例７
ＨＩＶ−１インテグラーゼアッセイ：組換えインテグラーゼにより触媒される鎖転移（ｓｔｒａｎｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ）
インテグラーゼの鎖転移活性についてのアッセイは、組換えインテグラーゼに関するＷＯ０２／３０９３０に従って行なった。本発明の代表的な化合物は、このアッセイにおいて、鎖転移活性の阻害を示す。例えば、実施例１ないし５で調製された化合物を、インテグラーゼアッセイにおいて試験して、表７のＩＣ５０値をもつことが判明した。（化合物６Ａ及び６Ｂは、このアッセイでは試験されなかった。）
Figure 2012504648
組立て済みの複合体を使用したアッセイの実施についてのさらなる記載は、ウォルフェ（Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｌ．）ら著、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９６年、第７０巻、ｐ．１４２４−１４３２；ハツダ（Ｈａｚｕｄａ）ら著、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９７年、第７１巻、ｐ．７００５−７０１１；ハツダ（Ｈａｚｕｄａ）ら著、「Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、１９９７年、第１５巻、ｐ．１７−２４；及びハツダ（Ｈａｚｕｄａ）ら著、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２０００年、第２８７巻、ｐ．６４６−６５０に見られる。
実施例８
ＨＩＶ−１複製の阻害に関するアッセイ
Ｔリンパ球細胞の急性ＨＩＶ−１感染の阻害に関するアッセイは、ヴァッカ（Ｖａｃｃａ，ＪＰ．）ら著、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９４年、第９１巻、ｐ．４０９６に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイ（本明細書において「スプレッドアッセイ」とも称される）において、ＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１ないし６の化合物を、このアッセイにおいて試験して、表８のＩＣ９５値をもつことが判明した。
Figure 2012504648
実施例９
ＨＩＶインテグラーゼ突然変異体ウイルス複製の阻害に関するアッセイ
急性ＨＩＶ感染の阻害を、ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｐ４−２細胞を用いて単サイクルの感染力アッセイで測定するためのアッセイは、ジョイス（Ｊｏｙｃｅ）ら著、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．」、２００２年、第２７７巻、ｐ．４５８１１、ハツダ（Ｈａｚｕｄａ）ら著、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」、２０００年、第２８７巻、ｐ．６４６、及びキンプトン（Ｋｉｍｐｔｏｎ）ら著、「Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．」、１９９２年、第６６巻、ｐ．２２３２に記載された方法を用いて実施した。インテグラーゼ遺伝子中に特異的な突然変異（Ｎ１５５Ｈ、Ｑ１４８Ｒ、Ｙ１４３Ｒ、Ｅ９２Ｑ、又はＧ１４０Ｓ／Ｑ１４８Ｈ）を含有するウイルスをコードしたプロウイルスプラスミドは、部位特異的突然変異誘発によって発生させ、適当なプロウイルスプラスミドを２９３Ｔ細胞にトランスフェクトすることにより、ウイルスを産生した。本発明の代表的な化合物は、突然変異アッセイにおいて、ＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１ないし６の化合物は、これらのアッセイにおいて、表９に示したＩＣ５０値をもつことが判明した。
Figure 2012504648
実施例１０
細胞毒性
細胞毒性は、スプレッドアッセイにおいて、各ウェル中の細胞の顕微鏡検査によって測定し、これにおいて、訓練された分析者が、各培養物について、以下の任意の形態学的変化をコントロールの培養物と比較して観察した：ｐＨ不均衡、細胞異常、細胞増殖抑制、細胞変性、又は結晶化（すなわち、化合物が可溶性ではない、又はウェル内で結晶を形成する）。所与の化合物に割り当てられた毒性値は、上記の変化の１つが観察される、化合物の最低濃度である。スプレッドアッセイで試験された本発明の代表的な化合物（実施例８参照）は、細胞毒性について、０．５マイクロモルの濃度まで試験し、何らの細胞毒性も示さなかった。特に、実施例１ないし６に示した化合物は、０．５マイクロモルまでの濃度で、何らの細胞毒性も示さなかった。
実施例１１
化合物４Ａの調製
工程１：プロパルギル化反応
Figure 2012504648
熱電対、窒素流、冷却浴、及びオーバーヘッドスタラーを具備した１００Ｌ容器に、固体のｔ−ＢｕＯＫ（７．４０ｋｇ、６５．９ｍｏｌ）及びＴＨＦ（４４Ｌ）を装入した。このスラリーを、全ての固体が溶解されるまで、周囲温度で攪拌した。アセトン／ドライアイス浴を用いて、溶液を約−２０℃に冷却した。ソルケタル（９．５８ｋｇ、７２．５ｍｏｌ）を、内部温度を−１０℃未満に維持しながら、徐々に添加した。反応混合物を、約−２０℃で４５分間熟成させた後、臭化プロパルギル（７．３１Ｌ、トルエン中８０％溶液）を、内部温度を−１０℃未満に維持しながら、１９０分間にわたり徐々に添加した。臭化プロパルギルの添加後、反応混合物を約−２５℃で１時間熟成させた。次に、アセトンを浴から排出させ、反応混合物を一晩で、徐々に周囲温度に温めた。反応は、ＴＬＣ及びＧＣによって証明される場合、周囲温度での一晩の熟成後完了していた。この反応混合物に、水（２４．５Ｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２４．５Ｌ）を添加した。溶液を、１７０Ｌの抽出器に移し、酢酸エチル（２ｘ２４．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、追加の水（２ｘ２４．５Ｌ）及び食塩水（１ｘ２４．５Ｌ）で洗浄した；（注：水洗浄では相分離が遅かったため、各洗浄に追加の食塩水（８．０Ｌ）を使用して、相の分離のスピードアップに役立てた）。溶液を真空下で濃縮して、所望のプロパルギル化された生成物を、粗油として得た。この物質を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：ソルケタル（ｓｏｌｋｅｔａｌ）の脱保護
Figure 2012504648
熱電対、窒素流、及びオーバーヘッドスタラーを具備した１００Ｌ容器に、工程１の粗プロパルギル化化合物（１０．７ｋｇ）、ＭＴＢＥ（１０．７Ｌ）、水（３２．１Ｌ）、及び５．０Ｎ ＨＣｌ（１．２６Ｌ）を装入した。反応は、ＧＣ及びＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって証明される場合、周囲温度で６時間の熟成後に完了していた。反応完了後、追加のＭＴＢＥ（１６．１Ｌ）を添加して、全２６．８Ｌとした。周囲温度で１時間の熟成後、溶液を１００Ｌの抽出器に移し、層を分離した。有機層を、追加の水（１ｘ３２．１Ｌ）で抽出した。合わせた水層のｐＨを、固体のＫ３ＰＯ４（１．０ｋｇ）を用いて、ｐＨ＝１．２からｐＨ＝６．９に調整した。所望のジオールの、ＧＣによるアッセイ収率は、６．９６ｋｇ（８５％）であった。
工程３：アルデヒド生成
Figure 2012504648
熱電対、窒素入口、冷却浴、及びオーバーヘッドスタラーを具備した１００Ｌ容器に、工程２で調製されたジオール（３．４２ｋｇ、２６．３ｍｏｌ）の水溶液（ｐＨ約７）を装入した。溶液を約１０℃に冷却し、この冷却された溶液に、ＮａＩＯ４（８．４３ｋｇ、３９．４ｍｏｌ）を、４回に分けて添加した。ＮａＩＯ４の添加後、反応混合物を徐々に周囲温度に温めた。反応は、ＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＧＣ（出発ジオールの＜１Ａ％）によって証明される場合、周囲温度で２時間後に完了していた。濾過に先立ち、スラリーを約５℃に冷却し、１時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケークを水（１ｘ３．４Ｌ）ですすいだ。得られたアルデヒドの溶液を、直接次の工程に使用した。
工程４：シアノヒドリン生成
Figure 2012504648
熱電対、窒素入口、冷却浴、２つの添加漏斗、及びオーバーヘッドスタラーを具備した１００Ｌ容器に、工程３からのアルデヒド（２．２５ｋｇ、２２．９４ｍｏｌ）の水溶液（約ｐＨ４）を装入し、溶液を約６℃に冷却した。冷却溶液に、酢酸（２．７６Ｌ、４８．２ｍｏｌ）と、ＫＣＮ（２．９９ｋｇ、４５．９ｍｏｌ）の水溶液８．０Ｌとを、内部温度を１５℃未満に保持しながら同時に添加した。酢酸及びＫＣＮ水溶液の添加後、反応混合物を周囲温度に温め、熟成させた。反応は、ＴＬＣ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）及びＧＣ（出発アルデヒドの１Ａ％）によって証明される場合、周囲温度で１時間の熟成後に完了していた。反応混合物を、約１０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１１．５Ｌ）で徐々にクエンチした。添加の後、バッチを周囲温度に温め、１時間熟成させた。溶液を、１００Ｌの抽出器に移し、酢酸エチル（２ｘ１２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、２５％ 食塩水（６ｘ１２Ｌ）で洗浄した。得られたシアノヒドリン溶液を、直接次の工程に使用した。
工程５：シリル化反応
Figure 2012504648
熱電対、蒸気浴、及びオーバーヘッドスタラーを具備した１００Ｌ容器内で、工程４のシアノヒドリンの酢酸エチル溶液（前工程で収率１００％と仮定したときのシアノヒドリンの理論量、２．８７ｋｇ）を、真空下で濃縮し、追加の酢酸エチル（５４Ｌ）でフラッシュして、最終体積を３０Ｌとした。濃縮後、蒸気浴を冷却浴に置き換え、窒素入口を取り付けた。溶液を約５℃に冷却し、この冷却溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（３．６３ｋｇ、２４．０８ｍｏｌ）を一度に添加した。次いで、イミダゾールを２回に分けて添加した（約８℃の発熱が見られた）。バッチを、一晩で徐々に周囲温度に温めた。反応は、ＧＣ及びＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって証明される場合、周囲温度で一晩の熟成後に完了していた。反応を、水（６．０Ｌ）で徐々にクエンチし、１００Ｌの抽出器に移した。全量を１５．０Ｌとするための、追加の水（９．０Ｌ）を、続いて酢酸エチル（６．０Ｌ）を添加した。層を分離し、有機層を、飽和Ｎａ２ＣＯ３（１ｘ１５Ｌ）及び水（２ｘ１５Ｌ）で洗浄した。得られた所望のシリルオキシニトリルは、ＧＣにより測定される場合、４．７４ｋｇ（８５．８％）のアッセイ収率で得られた。
第２のバッチは、シアノヒドリン ２．９５ｋｇを用いて行ない、所望のシリルオキシニトリルを、４．７９ｋｇ（８６．３％）のアッセイ収率で得た。
工程６：アミドキシム調製
Figure 2012504648
１００Ｌフラスコに、オーバーヘッドスタラー、熱電対、インラインフィルタを備えたインレットライン、及びバッチ濃縮機を装備した。シリル化ヒドロキシニトリルを、前工程からの酢酸エチル中の溶液（３７．１ｍｏｌ；全体積５９．７リットル）として装入した。濃縮の間に、メタノール（６０Ｌ）を添加し、バッチを体積約９Ｌまで濃縮した（ＮＭＲによる酢酸エチル含有量約１．５％）。メタノール（１７．８Ｌ）を添加した。バッチ濃縮機を除去し、凝縮器及び窒素入口で置き換えた。ヒドロキシルアミンの溶液（水中５０％、２．９６Ｌ、４８．３ｍｏｌ、１．３当量）を、開始内部温度１８℃で、１時間にわたり添加した。添加の完了時に、反応温度は３９℃に上昇した。攪拌を３０分間継続し、続いて５０℃で９０分間加熱した。反応混合物を、ＭＴＢＥ（７１Ｌ）及び水（４４Ｌ）を含有する、１７０Ｌの抽出器に移し入れた。分配に続き、有機層を水で２回（各４４Ｌ）洗浄した。１回目の水相へのロス＝０．２９％（ｐＨ＝８）、２回目の水相へのロス＝０．０７％（ｐＨ＝７）、３回目の水相へのロス＝０．０８％（ｐＨ＝６）。有機層中のアミドキシム生成物のアッセイ収率は、ＨＰＬＣにより測定された場合、１０．０５ｋｇ（９９％）であった。この溶液を、直接次の反応に使用した。
工程７：ＤＭＡＤ付加物形成
Figure 2012504648
熱電対、蒸気浴、及びオーバーヘッドスタラーを具備した１００Ｌ容器に、ＭＴＢＥ中のアミドキシム（９．８６ｋｇ（アッセイ）、３６．２ｍｏｌ）の溶液を装入し、真空下で濃縮し、追加のＭＴＢＥ（５４．０Ｌ）でフラッシュして、未希釈のアミドキシム生成物を液体として得た。濃縮後、蒸気浴を冷却浴で置き換え、窒素入口を取り付けた。未希釈のアミドキシムに、キシレン（２９．６Ｌ）及びＤＡＢＣＯ（４１ｇ、０．３６２ｍｏｌ、０．０１当量）を添加し、アセトン／ドライアイス浴を用いて、溶液を約−２０℃に冷却した。冷却された溶液に、ＤＭＡＤ（５．１４ｋｇ）を、キシレン（１９．７Ｌ）中の溶液として、バッチ温度を−１０℃未満に維持しながら徐々に添加した。約−１０℃で１時間の熟成後、出発アミドキシムの３．６Ａ％が残留していたため、追加のＤＭＡＤ（０．０５当量＝２５７ｇ）を、未希釈で添加した（全５．４０ｋｇのＤＭＡＤ、３８．０ｍｏｌ、１．０５当量）。反応は、ＨＰＬＣによって証明される場合、約−１０℃でさらに１時間の熟成後に完了していた。バッチを、約−５℃に温め、１％ Ｈ３ＰＯ４（３０Ｌ）で徐々にクエンチした。１時間の熟成後、バッチを１００Ｌの抽出器に移し、層を分離し、有機層を水（２ｘ４０Ｌ）で洗浄した。得られた所望のＤＭＡＤ付加物は、１：５．２の割合で、所望の異性体を優先して、１５．０ｋｇ（１００％）のアッセイ収率で得られた。ＨＰＬＣは、水洗浄中に何ら検出可能な生成物のロスがないことを示した。
工程８：環化反応
Figure 2012504648
熱電対、窒素流、加熱マントル、添加漏斗、蒸留装置、及びオーバーヘッドスタラーを具備した、１００Ｌ容器に、ｏ−キシレン（３０Ｌ）を装入した。ｏ−キシレンを、１３５℃に加熱した。熱ｏ−キシレン溶液に、ＤＭＡＤ付加物を、キシレン中の溶液として（溶液３０ｋｇ＝付加物７．５ｋｇ、１８．０９ｍｏｌ）、内部温度を１２５℃より高温に維持しながら、添加漏斗により添加した。反応は、ＨＰＬＣによって証明される場合、約１３７℃で２時間の熟成後に完了していた。加熱を止め、バッチを徐々に周囲温度に冷却させた。約８０℃で、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）ＫＢ−Ｇチャコール（２．１ｋｇ、３０ｗｔ％）を添加し、周囲温度まで一晩冷却を継続した。溶液を、ソルカフロック（Ｓｏｌｋａ Ｆｌｏｃ）を通して濾過し、ケークをｏ−キシレン（１ｘ１５Ｌ）ですすいだ。溶液を１７０Ｌの抽出器に移し、この溶液に水（３７．５Ｌ）、ヘプタン（３７．５Ｌ）及びトリエチルアミン（７．６Ｌ、５４．３ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。層を分離し、有機層を水（１ｘ２２．５Ｌ）で逆抽出した。合わせた水層を、次にＭＴＢＥ（１ｘ２２．５Ｌ）で洗浄した。水層（ｐＨ＝１０．２）を、ＭＴＢＥ（３７．５Ｌ）で希釈し、８５％ リン酸（２．０Ｌ）でｐＨ＝３．９まで酸性化した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１ｘ２２．５Ｌ）で逆抽出した。水層には、何ら有意なロスはなかった（＜１％）。有機溶液を、真空下で濃縮し、追加のＭＴＢＥ（７２．０Ｌ）でフラッシュして、最終体積を約２２．０Ｌとした。溶液を約５３℃に加熱して、全ての固体を溶解し、この熱溶液に、ヘプタン（６０．０Ｌ）を徐々に添加した。ヘプタンの添加後、スラリーを一晩で徐々に周囲温度冷却した。濾過に先立ち、スラリーを、氷／水で約５℃に冷却し、かつ１時間熟成させた。スラリーを濾過し、ケークを、ＭＴＢＥ：ヘプタンの１：３混合物（１ｘ１６．０Ｌ）、及びヘプタン（１ｘ１６．０Ｌ）でスラリー洗浄した。ケークを、フィルターポット内で窒素スウィープ及び高真空下、周囲温度で、週末の間乾燥させた。結果として所望のピリミジノンを、３．８０ｋｇ（５４．９％）、９５．６ｗｔ％及び９７．３ ＬＣＡＰで得た。ＨＰＬＣは、約４．２％の生成物のロスを、母液及び洗浄液中に示した。第２のバッチは、７．５ｋｇ（３０ｋｇ溶液）のＤＭＡＤ付加物を用いて行ない、所望のピリミジノン４．０６ｋｇ（５８．７％）を、９４．７ｗｔ％及び９７．９ＬＣＡＰで得た。
工程９：ヒドロアミノ化
Figure 2012504648
触媒の調製：オーバーヘッドスタラーを備えた５Ｌの３口ＲＢフラスコに、ＡｕＣｌ（６３．９ｇ、０．２７５ｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．７５Ｌ）を装入した。攪拌された懸濁液に、ｔ−ブチル−Ｘｐｈｏｓ（すなわち、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）（１１７ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、１時間激しく攪拌して、触媒溶液を生成した。
Ａｇ塩溶液の調製：磁気攪拌子を入れた８Ｌのガラスボトルに、ＡｇＳｂＦ６（１１８ｇ、０．３４３ｍｏｌ）及びＤＣＥ（４．３Ｌ）を装入した。この混合物を、３０分間攪拌した。
反応：熱電対、オーバーヘッドスタラー、蒸気浴、冷却水付き凝縮器、及び窒素スウィープを具備した１００Ｌフラスコに、ＤＣＭ（６３Ｌ）及びピリミジノン（３．６６ｋｇ、３．５ｋｇ（アッセイ）、９．１５ｍｏｌ）を装入した。この溶液に、触媒溶液（２．７５Ｌ、０．２７５ｍｏｌ）を、続いてＡｇＳｂＦ６溶液（４．３Ｌ、０．３４３ｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を、４０℃に加熱し、４０℃で５時間熟成した。反応を、ＨＰＬＣによりモニターして、出発物質が完全に消費されたことを確認した。室温に冷却後、フラスコをバッチ濃縮機に取り付けた。混合物を、真空中（約１１℃、２２水銀柱インチ）で濃縮した。溶媒混合物約５５Ｌの蒸留後、混合物をＭｅＯＨに溶媒切換えした（全２４ＬのＭｅＯＨを使用、最終体積は約１４Ｌ）。生成物のＭｅＯＨ溶液（７員環対８員環の比 ４０：１）を、次の工程にそのまま使用した。
工程１０：ＴＢＳ脱保護
Figure 2012504648
前反応からの、ＭｅＯＨ（約１４Ｌ）中の出発物質（約３．５ｋｇ、約９．１５ｍｏｌ）の溶液を、オーバーヘッドスタラー、熱電対、蒸気浴、及び冷却水付き凝縮器を具備した５０ＬＲＢフラスコに入れた。混合物に、濃ＨＣｌ（８３ｍＬ、１．０１ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を４５℃に加熱し、４５℃で６時間熟成した。反応の過程で、生成物が沈殿してスラリーを形成した。６時間後、加熱を停止した。混合物を、周囲温度で一晩攪拌した。反応を、ＨＰＬＣによりモニターして、出発物質が消費されたこと（９９％変換）を確認した。次いで混合物に、ＩＰＡ（６Ｌ）を滴下添加した。混合物を、室温で３時間熟成した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ−ＩＰＡ（３：１、４Ｌ）ですすぎ、次にＮ２流で乾燥させて、生成物（２．２９ｋｇ（正味）、２．２０ｋｇ（アッセイ）、８．２０ｍｏｌ、９０％（２工程で単離された収率））を、オフホワイトの固体として得た。
工程１１：アミド生成
Figure 2012504648
オーバーヘッドスタラー、熱電対、及び冷却水付き凝縮器を備えた、３０ＬＲＢジャケット付きシリンダー型容器に、出発物質エステル（２．１２ｋｇ（アッセイ）、７．８９ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１１Ｌ）、３−メチル−４−フルオロベンジルアミン（１．４２８ｋｇ、１０．２６ｍｏｌ）、及びＴＥＡ（１．１９８ｋｇ、１１．８４ｍｏｌ）を順次装入した。混合物を、５５〜５７℃で一晩（約２１時間）加熱した。反応を、ＨＰＬＣによりモニターして、出発物質が消費されたこと（９８％変換）を確認した。次に混合物を、インラインフィルタ（孔サイズ １μｍ）を通して熱時濾過し（約５５℃）、沈殿を、オーバーヘッドスタラー、熱電対、及び蒸気浴を備えた５０ＬＲＢフラスコに移し入れた。混合物を、３８℃から４５℃に再び加熱した。次に、酢酸（０．９０４Ｌ）を滴下添加した。混合物を室温に冷却し、この間に水（９Ｌ）を、１．５時間にわたり滴下添加して、生成物を結晶化させた。混合物をさらに室温に冷却した。固体を濾過し、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（３：２、７Ｌ）ですすぎ、次にＮ２流で乾燥させて、アミド（２．８８ｋｇ（正味）、２．７９ｋｇ（アッセイ）、７．４３ｍｏｌ、９４％（単離された収率））を、オフホワイトの固体として得た。
工程１２：ベンゼンスルホニル保護
Figure 2012504648
５０Ｌ４口フラスコに、オーバーヘッドスタラー、熱電対、添加漏斗、及び窒素入口を装備し、続いてアルコール基質（２．６９８ｋｇ、６．９６ｍｏｌ）を装入した。ＤＭＦ（８．１Ｌ）を添加した。得られた懸濁液を、２１℃の内部温度で攪拌、固体リン酸カリウム（４．４３ｋｇ、２０．９ｍｏｌ、３当量）を、５分間にわたり、窒素テントを用いて添加して、リン酸塩を無水の固体として維持した。添加の間に、内部温度は２７℃に上昇した。反応混合物を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−１０℃に冷却した。−１０℃に達すれば、塩化ベンゼンスルホニル（８９７ｍＬ）を、添加全体を通じて−７℃の内部温度を維持しながら、１時間にわたり滴下添加した。添加完了後、反応を２０分間攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、生成物について９２、出発物質について５、及びビススルホニル化された副産物について１のＬＣＡＰを示す。追加の塩化ベンゼンスルホニル（４４ｍＬ、全７．３０ｍｏｌ、１．０５当量）の装入を行ない、攪拌を４０分間継続した。ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが判定された。反応を、１Ｎ Ｈ３ＰＯ４ ４８Ｌ及びジクロロメタン １０Ｌを含有する、１００Ｌの抽出器に移し入れた。追加のジクロロメタン（１４．３Ｌ）を用いて、反応容器からの移動を完了させた。分配の後、水相のｐＨは７であった。有機層を、水（３ｘ４８Ｌ）で洗浄した。５０Ｌフラスコに、熱電対、０．４５ミクロンのインラインフィルタを備えた入口、オーバーヘッドスタラー、及びバッチ濃縮機を装備した。ジクロロメタン溶液を、フィルタラインを通してフラスコ内へ入れ、約７Ｌが残るまでバッチ濃縮を実施した。メタノール（１０．８Ｌ）を添加し、約１０Ｌのメタノールが残るまでバッチ濃縮を継続した。溶液を攪拌しながら、接種を実施した。穏やかな発熱（最高温度＝２７℃）が起こり、結晶化が進行する間に、攪拌を９０分間継続した。氷水浴を使用して、バッチを５℃に冷却した。バッチを１２℃に温めながら、一晩（１４時間）攪拌した。ＨＰＬＣ分析は、母液のロスについて、３．３％を示した。バッチを氷水浴で５℃に冷却し、バッチを濾過した。ケークを、冷（５℃）メタノール ３．５Ｌで洗浄した。母液及びケーク洗浄液を、ロスについて分析した（母液で２．１％、ケーク洗浄液で０．６４％）。ケークを、窒素テント下で、真空を７２時間適用して乾燥させた。３．６０ｋｇ（９４％）を、オフホワイトの固体として回収した。ＮＭＲ分析は、メタノール溶媒和物が生成されていることを示す（約０．９当量のメタノールが存在する）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．０５（１Ｈ；ｂｒ ｓ）；２．２７（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｓ，２．９メタノール溶媒和物）；３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ）；３．９８−４．０６（ｍ，２Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．２４−４．２７（ｄ，１Ｈ）；４．５５（ｍ，２Ｈ）；４．８７−４．９２（ｍ，１Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）；５．９３（ｓ，１Ｈ）；６．９４−６．９９（ｔ，１ＨＪ＝８．８Ｈｚ）；７．１１−７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２０（ｄ，１ＨＪ＝７．２）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．５５−７．５９（ｔ，２ＨＪ＝７．９Ｈｚ）；７．６８−７．７２（ｔ，１ＨＪ＝７．４Ｈｚ）；８．０７−８．０９（ｄ，２ＨＪ＝７．９Ｈｚ）．
工程１３：不斉水素化
Figure 2012504648
Ｏ２＜５ｐｐｍの、窒素でパージされたグローブボックス内で、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラヒドロボラート（６．２４ｇ、１６．６８ｍｍｏｌ）、（＋）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ）−ベンゼン（（Ｒ，Ｒ）−ｉＰｒ−ＤｕＰｈｏｓ）（７．３３ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（８５ｍＬ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコに添加した。触媒混合物を、１時間攪拌し、カニューラで１５０ｍＬのステンレススチール容器に移し、続いてジクロロメタン １５ｍＬですすいだ。メタノール １００ｍＬを、第２の１５０ｍＬのステンレススチール容器に添加し、触媒装入装置を密閉し、グローブボックスから取り出した。
出発物質（１．７２ｋｇ、３．３４ｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン ８．５Ｌ中に調製し、１０ガロンの攪拌式オートクレーブ内に、真空によって引き込んだ。メタノール ８．５Ｌを、同じ方法でオートクレーブに装入し、触媒装入アセンブリを、フレキシブルチューブによって取り付けた。オートクレーブを、３回の窒素／真空パージによって不活性化し、部分真空下に置いた。触媒溶液をオートクレーブに引き込み、続いてメタノールですすいだ。オートクレーブを３回の水素パージに供し、２５℃に自動調温し、水素ガスを１００ｐｓｉｇまで加圧した。反応混合物を、６００ｒｐｍで１８時間激しく攪拌した。ＨＰＬＣ分析により、所望の生成物への＞９９％の変換を、９６％のｅｅ及び約１：１のｄｒと共に確認した。得られた生成物のスラリーを、直接次の工程に使用した。
ジアステレオマーの１：１混合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．０２−８．０９（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１９（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３２−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．０１−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．５２（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１４：メシル化
Figure 2012504648
先行の水素化の工程からの２つのバッチを、ジクロロメタン約５０Ｌと一緒に合わせた（全アッセイ ３．１３ｋｇ、６．０５ｍｏｌ）。得られた透明な溶液を、１００Ｌの丸底フラスコ内で、２−メチルテトラヒドロフラン １１５Ｌを用いて濃縮し、ＨＮＭＲにより、出発物質に対し４ｍｏｌ％まで、ＭｅＯＨのレベルを減少させた。濃縮された溶液の最終体積は、約２０Ｌであった。この溶液を、氷浴中で＋３℃に冷却した。薄い懸濁液を生成した。ＴＥＡ（１．２６Ｌ、９．０７ｍｏｌ）を、約５分間にわたり添加した（＋２ないし＋４℃の発熱）。ＭｓＣｌ（０．５６６Ｌ、７．２６ｍｏｌ）を、１時間にわたり＋１０℃で添加した。１時間後、反応は完了し、混合物を水 ２Ｌでクエンチした（＋５ないし＋７℃の発熱）。１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液（９．４Ｌ）を添加した。混合物を、１００Ｌの抽出器に移し入れ、Ｍｅ−ＴＨＦ １５．５Ｌですすいだ。追加の水 ２２Ｌを添加し、相を分離した。有機層を、水 ３１Ｌで洗浄した。有機層は、３．５７ｋｇ（アッセイ）（９９％）の生成物を含有しており、次の工程に直接使用した。
ジアステレオマーの１：１混合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：８．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．０８（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．０４−７．１７（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．４７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４９（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１５：メシラート置換
Figure 2012504648
前工程からのメシラートの溶液（約１：１ ｄｒ、３．４５ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）を、７５Ｌ ＲＢフラスコ内で、２−メチルテトラヒドロフラン ３５Ｌで濃縮して、体積６．９Ｌとした。ＭｅＯＨ（２４Ｌ）を添加した（Ｈ−ＮＭＲによる、ＭｅＯＨ／ＭｅＴＨＦは１３：１のモル比）。得られたスラリーを、−１５℃に冷却した。ＥｔＯＨ中３３％のＭｅＮＨ２溶液（７．２Ｌ、５７．９ｍｏｌ）を、−１５℃未満で１時間にわたり添加した。スラリーを、−１０ないし−８℃で７時間、次に＋１４℃で１５時間攪拌した。得られた透明な溶液を、ＭｅＯＨ １７．２Ｌで、約１０Ｌの体積に濃縮し、氷水浴中で冷却し、水 ３．５Ｌ及びＭＴＢＥ ６．９Ｌで処理した。１Ｍ Ｈ３ＰＯ４水溶液（２３．２Ｌ）を、＋２２℃未満で添加した。混合物を、１００Ｌのシリンダー型容器に移し入れ、ＭＴＢＥ ２４Ｌ及び水 ４Ｌと合わせた。層を分離し、水相を、ＭＴＢＥ ３１Ｌで再抽出した。水相を、ジクロロメタン ３１Ｌと合わせ、５Ｍ ＫＯＨ水溶液 ４．３ＬでｐＨ５−６に中和した（２．０４ｋｇ（アッセイ）、又はジクロロメタン層中９０％収率の遊離塩基、９８：２ ｄｒ）。ジクロロメタン相を、７５Ｌのフラスコ内で、ＭｅＯＨ ２０Ｌで、約１３．５Ｌの体積に濃縮した。得られた微細なスラリーを濾過して、ラセミ生成物 １２５ｇを除去し、ケークを、ＭｅＯＨ ２．３Ｌで洗浄した。濾液を、ＭｅＯＨ ２．３Ｌを用いて、７５Ｌフラスコ内へ移し戻した。ＭｅＯＨ ３．４Ｌ中の０．６３８ｋｇの（−）−ショウノウ酸（３．１９ｍｏｌ）の溶液を、１８ないし２１℃で、１時間にわたり添加し、混合物を接種した。追加のＭｅＯＨ １．１Ｌを添加し、＋２０℃で攪拌を３時間継続した。懸濁液を濾過し、ケークを、１：１のＭｅＯＨ／水 ２ｘ７．０Ｌで洗浄し、窒素下で乾燥させて、２．１６ｋｇの生成物（７６％収率）をオフホワイトの粉末として得た（ＨＮＭＲによれば２：１塩、ＨＰＬＣによれば９９．６：０．４ ｄｒ、ＡＰＩのような誘導体化後のキラルＨＰＬＣによれば＞９９．８％ ｅｅ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：７．８８（ｂｒｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２２−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，０．５Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１４−２．２６（ｍ，０．５Ｈ），１．８２−１．９２（ｍ，０．５Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，０．５Ｈ），１．３４（ｓ，１．５Ｈ），１．３８（ｓ，１．５Ｈ），０．９４（ｓ，１．５Ｈ）．
工程１６：最終的なカップリング
Figure 2012504648
視覚的に清浄な５０Ｌのシリンダー型容器内に、最後から２番目の塩（１．９５ｋｇ、３．９８ｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０Ｌ）、０．７５Ｍ ｐＨ６．８のリン酸カリウム緩衝液（２０Ｌ）を入れた。この混合物を、３０分間攪拌して塩を破壊し、次に静置した。有機層を分離し、容器に戻し移し、ここに同じ緩衝液（２０Ｌ）を入れた。混合物を１０分間攪拌し、次に静置した。有機層を水層から分離し、オーバーヘッドスタラー及び熱電対を備えた、視覚的に清浄な４口の５０ＬＲＢフラスコに移した。Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（０．７４５ｋｇ、６．３６ｍｏｌ）を添加して、１０分間攪拌した。ＥＤＣ（１．１４３ｋｇ、５．９６ｍｏｌ）を、混合物に（内部温度を約３０℃未満に保持して）、１０分間にわたり分割添加し、続いて残りの部分のＥＤＣ（０．２０ｋｇ、１．２９ｍｏｌ）を添加した。２５分後、反応混合物をＨＰＬＣによってモニターして、出発物質が消費されたこと（＞９９％の変換）を確認した。混合物を、視覚的に清浄な５０Ｌのシリンダー容器に移し入れ、ここでＧＭＰ−水（２０Ｌ）を入れた。次に、フラスコをＤＣＭ（１Ｌ）及びＧＭＰ−水（１Ｌ）ですすいだ。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に静置した。有機層を分離し、容器に戻し移し、水（２０Ｌ）で再度３０分間洗浄し、ポリジャグ中に収集した。翌日、有機層を視覚的に清浄な、オーバーヘッドスタラー、バッチ濃縮機、熱電対、及び蒸気浴を具備した５０ＬＲＢフラスコ内に濃縮のためインラインフィルタを介して吸引した。混合物を、真空中で濃縮／ＥｔＯＨに溶媒切換えした（ＥｔＯＨの最終体積、１０Ｌ、全体で約１２Ｌ）。種晶を、約４５℃で混合物に添加した。混合物を室温に冷却し、室温で一晩熟成した。固体を濾過し、次いでＥｔＯＨ（５Ｌ）で洗浄し、Ｎ２流で一晩乾燥させて、所望の生成物（１．７９６ｋｇ（正味）、９９ｗｔ％、９１％（単離された収率））を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１２．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，８．６Ｈｚ１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１４．１，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
生成物を、ＩＫＡミルを用いてウェットミルし、レーザー回折技術を備えたマイクロトラック（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）粒子サイズ分析装置を用いて測定した場合、約１８ミクロンの平均粒子サイズ、及び、約０．５ないし約１００ミクロンの粒子サイズ範囲とした。粉砕された生成物は、生物学的研究、例えば、動物又はヒトにおける化合物の薬物動態の測定において用い得る。
実施例１２
化合物５Ａの調製
工程１：ＴＢＳエーテル生成
Figure 2012504648
７５Ｌの３口ＲＢフラスコに、ＴＨＦ（２７．５Ｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（９５ｗｔ％、６．１０ｋｇ、５１．６ｍｏｌ）を、室温で装入して、濃稠であるが容易に攪拌される白色のスラリーを得た。Ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオール（４．５５ｋｇ、５１．６ｍｏｌ）を、未希釈の液体として、２０℃未満の温度を維持しながら、０．５時間にわたり添加した。得られたゆるいスラリーを、室温で３０分間熟成し、ＴＨＦ（３．５Ｌ）中に溶解されたＴＢＳ−Ｃｌ（７．００ｋｇ、４６．５ｍｏｌ）を、＋３０℃未満の温度を保ちながら、０．５時間にわたり添加した。反応混合物を、室温で１−２時間熟成し、水（２５Ｌ）及びＭＴＢＥ（２５Ｌ）を含有する抽出器内へ逆クエンチした。層を分離し、有機層を、５％ ＮＨ４Ｃｌ（１８Ｌ）及び５％ 食塩水（２ｘ１８Ｌ）で洗浄した。ＭＴＢＥ層を濃縮乾燥し（油）、ヘプタン（２０Ｌ）でフラッシュして、ＴＢＳエーテルを粗油（＞１０ｋｇ、ＧＣにより測定された場合、約１２Ａ％（＝面積パーセント）のビス−ＯＴＢＳを含有）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：アクリロニトリル付加
Figure 2012504648
５０Ｌの３口ＲＢフラスコに、モノ−ＴＢＳアルコール（９．１８７ｋｇ、４５．４ｍｏｌ）、アクリロニトリル（６８．１ｍｏｌ、４．４６Ｌ）、及びＤＢＵ（０．６８４Ｌ、４．５４ｍｏｌ）を、室温で装入し、反応混合物を＋６０℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２５Ｌ）で希釈し、１００Ｌの抽出器に移し入れ、５％ ＫＨ２ＰＯ４水溶液（２０Ｌ）で洗浄した。層を分離し、有機物質を水（２ｘ１８Ｌ）で洗浄し、濃縮した。溶液を、ＭｅＯＨに溶媒切換えして、結合したニトリル（１０．５ｋｇ（アッセイによる））をＭｅＯＨ中の溶液（全体積３０Ｌ）として得て、これをそのまま次の工程に使用した。
工程３：アミドキシム生成
Figure 2012504648
７５Ｌの３口ＲＢフラスコに、工程２の結合したニトリルの溶液（１０．４２ｋｇ、４０．８ｍｏｌ（３０ＬのＭｅＯＨ中））を装入した。ヒドロキシルアミン（５０％水溶液、２．７５Ｌ、４４．９ｍｏｌ）を、室温で一度に添加し、得られた溶液を、＋６０℃で６時間加熱した（約９９．８Ａ％の変換）。反応混合物を、室温に冷却し、ＭＴＢＥ（３５Ｌ）及び水（３５Ｌ）を含有する抽出器に移し入れた。層を分離し（ｐＨ約９）、有機相を、５％食塩水（２ｘ１８Ｌ）で洗浄した。水性部分を、ＭＴＢＥ（１５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を、濃縮して油とし、メタノールに溶媒切り替えし（約３Ｌ／ｋｇ溶液）、アミドキシムの溶液を得て、これをそのまま次の工程に使用した。
工程４及び５：ピリミジノン生成
Figure 2012504648
７５Ｌの３口ＲＢフラスコに、工程３のアミドキシム溶液（１０．９５ｋｇ、３８ｍｍｏｌ（２７ＬのＭｅＯＨ中））を装入した。反応混合物を、−２０℃に冷却し、ＤＭＡＤ（４．６７Ｌ、３８ｍｏｌ）を、＋５℃未満の温度を保ちながら、４５分間で添加した。反応混合物を濃縮し、ｏ−キシレンに溶媒切換えして、５０ｗｔ％溶液を作成した。１００Ｌの３口ＲＢフラスコに、ｏ−キシレン（５５Ｌ）を装入して、１４３−１４５℃に加熱した（穏やかに還流）。キシレン中のＤＭＡＤ付加物（７．４ｋｇ（アッセイ）、約５０ｗｔ％のｏ−キシレン溶液）を、熱ｏ−キシレン溶液に、２時間にわたり添加した。反応混合物を、添加の最後にさらに３時間熟成し、約＋１３０℃にやや冷却させて、部分的な減圧下、ｏ−キシレン（１５Ｌ）で蒸留した（内部温度、約１２０−１３０℃）。反応混合物を、室温に冷却させて、結晶化したピリミジノンのスラリーを得た。このスラリーを、室温で一晩熟成した。ヘプタン（約４５Ｌ）を２時間で添加し、次に２時間熟成した。スラリーを濾過し、ケークを、１／１のトルエン／ヘプタン（１５Ｌ）で、次にヘプタン（１０Ｌ）で洗浄した。ケークを、真空及び窒素流下、室温で３日間乾燥させ、ＴＢＳ−ピリミジノンを得た（３．７５ｋｇ、＞９７Ａ％、８５ｗｔ％、４７％収率）。
工程６：ベシル化
Figure 2012504648
工程４及び５に記載のように調製された、ＴＢＳピリミジノン（７．２ｋｇ、約８５ｗｔ％）を、１００ＬのＲＢフラスコに装入した。ピリジン（１０．５ｋｇ）を、室温で添加し、塩化ベンゼンスルホニル（３．７０ｋｇ）を、２５−３０℃の温度を維持しながら、３０分間にわたり添加した。溶液を、２５−３０℃で２時間攪拌した。バッチを２０℃に冷却し、メタノール（２１Ｌ）を、続いて水（１７．５Ｌ）を添加した。スラリーを、２８−３０℃で３０分間攪拌した。水（１７．５Ｌ）を、２０−２５℃で添加した。スラリーを、３０分間熟成した。スラリーを濾過し、ケークをＭｅＯＨ／水（３：５ｖ／ｖ、３０Ｌ）で洗浄した。ケークを、フィルターポット上で、窒素流中で一晩乾燥させ、ＴＢＳベシラート（１０．３ｋｇ、７１ｗｔ％、８８％収率）を得た。
工程７：脱ＴＢＳ及びアセテート−ベシラート生成
Figure 2012504648
工程６のＴＢＳベシラート（９．９ｋｇ、７１ｗｔ％）を５０ＬのＲＢに装入し、アセトニトリル（１８Ｌ）を添加した。濃ＨＣｌ（９５ｍＬ）を添加し、溶液を１５−１８℃で１時間攪拌した。混合物を、ヘプタン（２ｘ９Ｌ）で洗浄した。アセトニトリル層を、７２ＬのＲＢに装入し、ピリジン（１９０ｍＬ）を添加した。溶液を約１５Ｌに濃縮し、アセトニトリル（１８Ｌ）でフラッシュした。無水酢酸（４．５ｋｇ）を添加し、溶液を７５℃で３時間温めた。ＩＰＡ（３０Ｌ）を添加し、バッチを減圧下（５０℃）で濃縮して、溶媒 約２０Ｌを除去した。ＩＰＡを添加して、５０℃で５５Ｌの最終体積を得た。溶液を、ＤＡＲＣＯ−Ｇ６０（活性炭、９００ｇ）で処理し、５０℃で１時間攪拌し、小型のソルカフロックのパッドを通して、１００ＬのＲＢ内へ温時濾過した。ケークを、５０℃で、ＩＰＡ（１０Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を攪拌し、３０℃に冷却し、生成物（１ｇ）を接種した。スラリーを、１時間にわたり２０℃に冷却し、次いで２℃に冷却し、１時間熟成させた。スラリーを濾過して、ＩＰＡ（１０Ｌ）及びヘプタン（１０Ｌ）で洗浄した。ケークを乾燥させて、アセテート−ベシラート（５．２ｋｇ、＞９８ｗｔ％、８６％収率）を得た。
工程８：分子内アリル化
Figure 2012504648
ＤＣＭ（２０Ｌ）中の、工程７のアセテートベシラート（２．５０ｋｇ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１７３ｇ）の溶液を、窒素で脱気した。脱気したＤＣＭ（６．８Ｌ）を、Ｐｄ２ｄｂａ３（３７ｇ）と、（Ｒ，Ｒ）−ナフチルトロスト（Ｔｒｏｓｔ）配位子（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ’ビス（２−ジフェニルホスフィノ−１−ナフトイル、ＣＡＳ登録番号１７４８１０−０９−４（１３４ｇ）との混合物に添加した。１０分間の攪拌後、触媒溶液を攪拌式反応容器に移した。反応混合物を、約８時間熟成し、定期的にサンプリングして反応の終わりを判定した。固体Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｇ）を添加して、反応をクエンチした。得られたアリル化生成物の溶液を、次の工程に進めた。２つのバッチを同スケールで実施した。
工程９：水素化
Figure 2012504648
５％ Ｐｄ（Ｓ）／Ｃ（８２８ｇ）を、工程８のアリル化生成物のＤＣＭ溶液（２．０３ｋｇ、収率１００％として）に添加した。このスラリーを、１０ガロンの攪拌式オートクレーブに装入した。反応容器を水素で４５ｐｓｉまで加圧し、水素の取込みが完全な変換を示すまで、３０℃で加熱した。これを、第２のバッチで繰り返した。
２つの水素化バッチを合わせ、ＭＴＢＥ（２．５Ｌ）を添加し、次に混合物を、ＭｇＳＯ４（０．８ｋｇ）及びＫ２ＨＰＯ４（０．８ｋｇ）と共に、３０分間攪拌した。混合物を、シリカ（６ｋｇ）を通して濾過した。シリカパッドを、９：１ ＤＣＭ／ＭＴＢＥ（２５Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、酢酸イソプロピル（約１３Ｌ）に溶媒切換えした。混合物を、２２℃で１時間にわたり冷却した。得られたスラリーを、シリカ（０．２５ｋｇ）のパッド上で濾過し、ラセミ体のフィルターケークを、ｉＰｒＯＡｃ（４Ｌ）で洗浄して、乾燥によりラセミ体エチルオキセパノピリミジノン（０．１７ｋｇ、１０−２０％ ｅｅ）を得た。濾液を濃縮し、溶媒をＩＰＡ（１３Ｌ）に切り替えた。混合物をダルコＧ６０（０．３ｋｇ）で、８０℃で１時間処理した。混合物を、ソルカフロックのパッドを通して熱時濾過し、熱ＩＰＡ（４Ｌ）及びアセトン（１．３Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を、６０−８０℃でＩＰＡに溶媒切換えし、３時間にわたり２３℃に冷却した。スラリーを１０℃で２時間にわたり冷却し、濾過した。ケークを、ＩＰＡ（３Ｌ）で、１０℃で洗浄した。窒素流下でケークを乾燥させて、エチルオキセパノピリミジノン（３．１８６ｋｇ、９５ｗｔ％純度）を得た。
工程１０：臭素化
Figure 2012504648
工程１０のエチルオキセパノピリミジノン（４．０８ｋｇ、１０ｍｏｌ）を、１００Ｌの４口ＲＢフラスコ内で、酢酸（３０Ｌ）中に懸濁した。ＮＢＳ（５．３ｋｇ、３０ｍｏｌ）を、続いて濃硝酸（３Ｌ）を添加した。混合物を、７５℃に３０分間温め、得られた均一な橙色の混合物を、７２−８０℃に３時間維持した。反応の間に、少量の臭素の蒸気が発生した。混合物を真空下（５０トール、５０℃）に濃縮して、橙色の留出液 ５Ｌを除去し、淡い黄色の残留溶液を残した。混合物を２０℃に冷却し、ＤＣＭ（１５Ｌ）及び水（２０Ｌ）を添加した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（５Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（２０Ｌ）及び１．６７Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０Ｌ）で洗浄した。合わせたＤＣＭ抽出物を、ＭｇＳＯ４（１００ｇ）上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶媒切換えして、約１０ＬのＴＨＦ（ジ−ブロモ／モノ−ブロモ生成物の４：３混合物入り）とし、これを直接次の工程に使用した。
工程１１：モノブロミド生成
Figure 2012504648
前工程からの、ジ−ブロモ／モノ−ブロモオキセパノピリミジノンの約４：３混合物（４．８ｋｇ）に、ＭｅＯＨ（２０Ｌ）、ＮＭＭ（７０８ｇ、７ｍｏｌ）、及び亜リン酸ジエチル（９６７ｇ、７ｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５−４０℃で１時間攪拌した。水（２０Ｌ）を、２時間にわたり滴下添加し、この間に混合物を徐々に１０℃に冷却した。得られたスラリーを、濾過し、フィルタ―ケークを１：１ ＭｅＯＨ／水（１０Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、ｓｙｎ／ａｎｔｉ−モノブロミドのジアステレオマー混合物を得た。Ｓｙｎモノブロミド：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ４００ＭＨｚ）７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１．６），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．４），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，２．９），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，１．６），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９）；Ａｎｔｉモノブロミド １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ４００ＭＨｚ）７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），５．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，２．８），５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４，２．８），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．３），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４，１０．０），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９）．
工程１２：アミド化
Figure 2012504648
ＤＣＭ（１０．５Ｌ）を、５０Ｌ丸底フラスコに装入した。４−フルオロベンジルアミン（５７８ｇ、４．６２ｍｏｌ）を添加し、わずかに黄色の溶液を、Ｎ２で約６０分間脱気した。Ｍｅ３Ａｌ（ヘキサン中２Ｍ、２．３Ｌ、４．６２ｍｏｌ）を、ベンジルアミン溶液に、６０分間で徐々に添加した。この溶液を、室温で７５分間熟成した。ＤＣＭ（６Ｌ）中に溶解した、工程１１のブロミド生成物（１．５ｋｇ、３．０８ｍｏｌ）を、アミン−Ａｌ錯体溶液に、２０分間にわたり添加した。わずかな発熱を、氷浴で制御した。反応混合物を、室温で６０分間熟成した。反応が完了すれば、混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（１５Ｌ）を含有する５０Ｌのシリンダー型容器に、１０℃でポンプ注入した。比較的大きい発熱及び迅速なガス発生を、混合物を徐々にＨＣｌ水溶液に添加することにより制御した。有機物質を、１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ１５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１５Ｌ）、及び飽和食塩水（１５Ｌ）で、室温で洗浄した。アミド生成物を含有する有機層（１．６９ｋｇ、ＨＰＬＣアッセイによる、９５％）を、濃縮し、メタノールに溶媒切換えした。ＭｅＯＨ溶液の最終体積は、約２５Ｌであり、このアミドの溶液をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２．０．
２つのバッチを同じスケールで実施した。
工程１３：メチルアミン置換
Figure 2012504648
冷却ジャケット、オーバーヘッドスタラー、温度プローブを具備した１００Ｌのシリンダー型容器に、メタノール中の出発物質溶液（２．８０ｋｇ（ＨＰＬＣで））を装入した。バッチ体積は、２８Ｌであった。バッチを５℃に冷却した。エタノール中のメチルアミン溶液（３３ｗｔ％、８Ｍ、３．１５Ｌ）を、１５分間にわたりで添加した。わずかな発熱が見られ、バッチ温度は１１℃となった。３０分間の熟成後、バッチを２０℃に１時間にわたり温めた。別に、ＰＴＳＡの１Ｍ溶液を、ｐ−ＴＳＡ一水化物（３．６７ｋｇ）及び水１６Ｌを混合することにより調製した。この溶液を、メチルアミン添加の４時間後に、バッチに装入した。バッチ温度は、発熱により２８℃となった。バッチに接種した。３．５時間の攪拌後、濃稠なスラリーが形成された。水（４５Ｌ）を、４５分間にわたりバッチに添加した。バッチを２０℃で一晩（９時間）熟成した。固体生成物を濾過により収集し、ウェットケークを、２／１ 水／ＭｅＯＨ（３ｘ５Ｌ）、及び水（１０Ｌ）で洗浄した。ウェットケークを、フィルターポット上で、窒素流を用いて一晩、次に３５−４０℃の真空オーブン内で、窒素流を用いて３日間乾燥させた。粗生成物を、酢酸エチル（２７Ｌ）中でスラリー化し、２時間攪拌して濾過した。ウェットケークを、酢酸エチル（１３Ｌ）で洗浄し、次にフルターポット上で、窒素流及び真空吸引を用いて一晩乾燥させ、アミンｐ−ＴＳＡ塩（２．１５ｋｇ、７９％）を得た。ジアステレオマー過剰は、置換反応で９７：３であり、トシラートとしての単離後は、９８．５／１．５であった。ＬＣ−ＭＳ Ｍ＋１ ３９１
ＮＭＲデータ：１Ｈ ＮＭＲ（５００．１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
工程１４：アシル化
Figure 2012504648
５０Ｌフラスコに、ジメチルオキサミン酸（０．６４ｋｇ）、ＤＣＭ（１６Ｌ）、及びＮＭＭ（１．１２ｋｇ）を装入した。混合物を、１５℃に冷却した。塩化ピバロイル（０．６２ｋｇ）を添加し、室温で２時間熟成した。工程１３のアミンＰＴＳＡ塩（２．０１ｋｇ）を、一度に添加し、２時間熟成した。混合物を、水（１２Ｌ）及び５Ｍ ＨＣｌ（０．２１Ｌ）でクエンチした。下の有機層を分離し、水（２ｘ１２Ｌ）で洗浄した。溶液を少量に濃縮し、ＩＰＡ（８Ｌ）を添加した。この溶液を５５−６０℃に加熱し、接種し（化合物５Ａ ２４ｇ、結晶ＩＩ型）、溶媒切換えを、ＩＰＡを添加して体積を約１０Ｌに維持することにより、５５−６０℃で継続した。スラリーを、５５−６０℃で４．５時間熟成し、室温に冷却し、濾過した。ケークを、ＩＰＡ／ヘプタン（２ｘ８Ｌ）、及びヘプタン（２ｘ４．５Ｌ）で洗浄し、室温で、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の結晶性固体（１．６ｋｇ、＞９８ｗｔ％純度、９１％収率）として得た。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋４９０．１；
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．６４（ｍ，１Ｈ）；４．５６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，１Ｈ）；１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
標題生成物を、ピンミルを用いてドライミルし、レーザー回折技術を備えたマイクロトラック（Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ）粒子サイズ分析装置を用いて測定した場合、約２３ミクロンの平均粒子サイズ、及び、約０．９ないし約１６０ミクロンの粒子サイズ範囲とした。粉砕された生成物は、生物学的研究、例えば、動物又はヒトにおける化合物の薬物動態の測定において用い得る。
実施例１３
化合物６Ａの調製
工程１：ビニルアルコールの調製
Figure 2012504648
４００Ｌのハスタロイ容器に、ＴＨＦ中１Ｍの塩化ビニルマグネシウム（３７２ｋｇ）を装入した。塩化ビニルマグネシウムを、フィルタを通してガラス内張り容器に移した。試薬を−１０℃に冷却し、次に塩化銅（Ｉ）（４．８２ｋｇ）を、窒素雰囲気下で添加した。
（Ｓ）−（＋）−ベンジルグリシダール（ｇｌｙｃｉｄａｌ）エーテル（４０ｋｇ）を、続いてＴＨＦ（１７７．８ｋｇ）をガラス内張り容器に装入し、溶液を０℃に冷却した。この溶液を、塩化ビニルマグネシウムに、反応温度を０℃未満に維持しながら、３時間にわたり添加した。混合物を、１０分間熟成し、この時点でＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を、温度を２５℃未満に維持し、同時にエチレン排出を制御しながら、２時間にわたりメタノール（１９．５ｋｇ）を添加することによりクエンチした。メタノールクエンチの後、２Ｎ ＨＣｌ（４１２ｋｇ）を、４５分間にわたり添加し、次にバッチを室温で一晩攪拌した。次いで水層及び有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１４８ｋｇ）で逆抽出し、合わせた有機物質を、１Ｎ ＨＣｌ（９８ｋｇ）、水（５０ｋｇ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水 １００ｋｇ中１０％）、及び水（２００ｋｇ）で順次洗浄した。バッチを次に、体積８０Ｌまで濃縮し、次にＤＭＡＣ（８３ｋｇ）を、続いてヘプタン（８００Ｌ）を添加し、溶液を約１７０Ｌに蒸留して、アルコールの溶液を得た（全１５０Ｌ；４４．８６ｋｇ（アッセイ）；９６％収率）。
工程２：メチル化
Figure 2012504648
工程１のアルコールプラスＤＭＡＣリンス（５０ｋｇ）のＤＭＡＣ溶液を、ガラス内張り容器に装入し、溶液を０℃に冷却した。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．３ｋｇ）を、６回に分けて装入し、混合物を１５分間熟成し、再び０℃に冷却した。次に硫酸ジメチル（４０．９ｋｇ）を、内部温度を２５℃未満に維持しながら、４０分間にわたり添加した。反応混合物を次に、２０℃で３０分間熟成した。次いで反応混合物に、２Ｎ ＨＣｌ（水１４５ｋｇ及び濃ＨＣｌ ３４．２ｋｇ）を、３０分間にわたり、続いてＭＴＢＥ（１３３．２ｋｇ）を添加した。下の水性の酸性層を除去し、有機性物質を、５ｗｔ％ ＬｉＣｌ溶液で２回（２００Ｌ，次に１５０Ｌ）、続いて水（１５０ｋｇ）で洗浄した。有機物質を、内部温度を３５℃未満に維持しながら、５０−６０Ｌに濃縮した。次にヘプタン（２００Ｌ）を装入して、内部温度を３５℃未満に維持しながら、５０−６０Ｌに濃縮した。濃縮された溶液を、ヘプタン（１４０Ｌ）で希釈して、清浄な、プラスチック内張りスチールドラムに濾過した（全２２７Ｌ；４７．０２ｋｇ（アッセイ）；９６％アッセイ収率、及びＫＦ ７９ｐｐｍ）。
工程３：第一級アルコールを得るためのヒドロホウ素化
Figure 2012504648
工程２のメチルエーテル（２３．５ｋｇ、ヘプタン中２９．５ｗｔ％）を、ガラス内張りスチール容器に、インサートガス下で装入した。溶液を０℃に冷却し、次いでＴＨＦ中１Ｍ ボラン（５１．２ｋｇ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、３０分間にわたり装入した。混合物を１５分間熟成し、その後、ＨＰＬＣにより反応完了を確認した。反応を、２Ｍ ＮａＯＨ（６１．４ｋｇ）を、２０℃未満の温度を維持しながら２０分間にわたり注意深く添加することによってクエンチした。バッチを０℃に再び冷却し、反応器のヘッドスペースをパージして、残留するＨ２を全て除去した。
クエンチが完了すれば、Ｈ２Ｏ２（１１．６３ｋｇ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、５０分間にわたって装入し、その後１時間熟成した。バッチを０℃に再冷却し、反応を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（９４ｋｇ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、１時間にわたり添加することによってクエンチした。ヘッドスペースを再度パージして、残留する極微量の酸素を全て除去した。
二相の混合物を静置し、下の有機相を除去した。水相を、ＭＴＢＥ（８９．４ｋｇ）で２回逆抽出した。合わせた有機物質を、体積５０Ｌに濃縮した。濃縮された有機物質に、ヘプタン（１００ｋｇ）を添加し、バッチを５０Ｌまで再度蒸留した。ＤＣＭ（６７．５ｋｇ）を添加し、バッチを、清浄なプラスチック内張りドラムに滴下した。容器をＤＣＭ（６７．５ｋｇ）ですすいで、生成物の最終的なＤＣＭ：ヘプタン溶液（１６９．８ｋｇ、２３．４１ｋｇ生成物、９１％）を得た。
工程４：アルデヒドへの酸化
Figure 2012504648
ＮａＨＣＯ３（３．０７ｋｇ）及びＫＢｒ（１．８６ｋｇ）を、ガラス内張りスチール容器に装入した。容器をＮ２でパージした後、水（７０ｋｇ）を添加した。工程３のＤＣＭ：ヘプタン中のアルコール（１６９．８ｋｇ、１３．７９ｗｔ％）を、フィルタを通して容器に装入し、混合物を０℃に冷却した。次にＴＥＭＰＯ（０．４９ｋｇ）を添加し、続いて次亜塩素酸Ｎａ（９５ｋｇ）を、２０℃未満の温度を維持しながら、１時間にわたり添加した。ＨＰＬＣは、１０分間の熟成後に反応が完了していないことを示し、追加の次亜塩素酸Ｎａ（２０ｋｇ）を添加して、反応を完了させた。反応を、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５１．５ｋｇ）水溶液の添加によりクエンチしたが、これは、２０℃未満の温度を維持しながら、２０分間にわたり添加した。生成物を含有する下の有機相を除去し、水層を、ＭＴＢＥ（５８．４ｋｇ）で抽出した。合わせた有機ストリームを、清浄なプラスチック内張りスチールドラムに装入した（２２．０４ｋｇの生成物、ＭＴＢＥ／ＤＣＭ中の溶液として；９．８７ｗｔ％、９５％）。
工程５：亜硫酸水素塩付加物の調製
Figure 2012504648
二亜硫酸ナトリウム（１１．９ｋｇ）及び水（５５．１ｋｇ）を、ガラス内張りスチール容器に装入し、次に工程４のアルデヒド（２２３．４ｋｇ、９，８７ｗｔ％）を添加し、混合物を２８℃に温めた。１０分間の熟成後、ＨＰＬＣにより、亜硫酸水素塩付加物の生成を確認した。二相の混合物を分離させ、生成物を含有する水層を除去した。有機層を、水（５５．２ｋｇ）で洗浄し、次に２つの水相を合わせ、ＭＴＢＥ（５５．１ｋｇ）で洗浄した。水層を、清浄なプラスチック内張りスチールドラムに入れた（水中３１．２ｋｇの亜硫酸水素塩付加物；２１．７５ｗｔ％）。
工程６：Ｂｏｃ−保護されたストレッカー（Ｓｔｒｅｃｋｅｒ）付加物調製
Figure 2012504648
エチルアミン・ＨＣｌ（１１．６９ｋｇ）、及びＮａＣＮ（７．０３ｋｇ）を、１％ ＮａＯＣｌ及び１Ｍ ＮａＯＨ（２５０Ｌ）を含有する、スクラバーを具備した４００Ｌのガラス内張りスチール容器に装入した。容器を、真空／Ｎ２サイクルを用いて再度不活性化し、その後水（１０６．１ｋｇ）、次にメタノール（７４．０４ｋｇ）を添加した。溶液を５分間攪拌し、次に工程５の、水中の亜硫酸水素塩付加物の溶液（１４３．４ｋｇ、２１．７５ｗｔ％）を装入した。次に、ＴＥＡ（２９．２２ｋｇ）を、３０℃未満の温度を維持しながら、１５分間にわたり装入した。次いで混合物を、全３時間にわたり熟成した。ＨＰＬＣにより、不完全な反応が示され、それ故、追加のＮａＣＮ（０．７０３ｋｇ、０．１５当量）及びエチルアミン．ＨＣｌ（１．１７ｋｇ、０．１５当量）を、続いてＴＥＡ（２．９ｋｇ、０．３当量）を装入した。次にＭＴＢＥ（６９．４ｋｇ）を、反応混合物に添加した。シアニド残渣を含有する水相を切り離し、次に有機相を５％ ＮａＨＣＯ３溶液（９３．６ｋｇ）で洗浄した。
Ｂｏｃ無水物（２２．９５ｋｇ）を、３０℃に予熱されたガラス内張りスチール容器に装入した。容器上での真空／Ｎ２サイクルの後、ＢＯＣ無水物をＭＴＢＥ（４６．２４ｋｇ）中に溶解し、得られた溶液を２５℃に冷却し、冷却された溶液を、ストレッカー付加物溶液に、１０分間にわたり添加した。次にバッチを、全４８時間にわたり２５℃で熟成した。ＨＰＬＣは、不完全な反応を示し、それ故、さらなるＢＯＣ無水物（１３．７２ｋｇ、１．３当量）の装入を行い、混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次にバッチを５０℃に５時間温めた。次いで１０％ ＮａＨＣＯ３溶液（９３．６ｋｇ）を添加した。水相を除去し、有機物質を体積６３Ｌに濃縮した。メタノール（１２３．４ｋｇ）を添加し、バッチを６３Ｌに濃縮した。メタノール（１２３．４ｋｇ）を添加し、溶液を、清浄なプラスチック内張りスチールドラムに入れた（メタノール中の溶液として生成された、３０．６ｋｇのＢＯＣストレッカー付加物；２７．８ｗｔ％、９０％）。
工程７：アミドキシム生成
Figure 2012504648
工程６のニトリルのメタノール溶液（３０．６ｋｇ、２７．７ｗｔ％で１１０ｋｇ）、ＭｅＯＨ（４７ｋｇ）、及び水（３０ｋｇ）を、ガラス内張り容器に装入し、混合物を２５℃で攪拌した。反応混合物に、ヒドロキシルアミン（１０．７ｋｇ）を、バッチ温度を４０℃以下に維持しながら、３０分間にわたり添加した。得られた攪拌溶液を、５０℃に加熱し、この温度で１４時間熟成した。次に反応混合物を、２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（８９ｋｇ）を添加した。ＡｃＯＨ水溶液（水 １５０ｋｇ中９．７ｋｇ）を添加し、反応混合物を１５分間攪拌した。水層を、続いて有機物質を除去した。水層を、ＭＴＢＥ（５７ｋｇ、次に７７ｋｇ）で２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を、残留するヒドロキシルアミン含有量について分析した。バッチを、部分真空を用いて、体積約２００Ｌに濃縮した。アミドキシムのＭＴＢＥ溶液を、その後の使用に向けて、プラスチック内張りスチールドラム中に、窒素下、５℃で貯蔵した。
工程８：ＤＭＡＤ付加物生成
Figure 2012504648
工程７の、ＭＴＢＥ中のアミドキシムの溶液を、ガラス内張り容器に装入し、続いてＭｅＯＨ（２６ｋｇ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、次にＤＭＡＤ（１２．１２ｋｇ）を、１０℃以下の温度を維持しながら、１５分間にわたり添加した。溶液を２０℃に温め、この温度で１６時間熟成した。ＮａＨＣＯ３水溶液（水 １３２ｋｇ中６．６ｋｇ）をバッチに添加し、１５分間攪拌した。水層を除去し、有機層を水（６０ｋｇ）で洗浄した。バッチを、部分真空を用いて、体積約８０Ｌに濃縮した。トルエン（１７３ｋｇ）をバッチに添加し、部分真空を用いて、体積約１９０Ｌに濃縮した。これにより、ＤＭＡＤ付加物の２４．３ｗｔ％溶液を得て（全１５９．４ｋｇ；３８．７４ｋｇ（アッセイ）；２工程で８７％収率）、これを、その後の使用に向けて、プラスチック内張りスチールドラム中に、窒素下、５℃で貯蔵した。
工程９：ピリミジノン生成
Figure 2012504648
工程８からの、トルエン中のＤＭＡＤ付加物の溶液（１５８．６ｋｇ、２４．４６ｗｔ％）を、約１４０℃で還流キシレン（１３７．６ｋｇ、１６０Ｌ）を含有するガラス内張りスチール容器に、２時間にわたり移した。トルエン及びＭｅＯＨを、付加物を移す間に留去させた。２回目のキシレン（８６ｋｇ、１００Ｌ）の装入は、容器に装入し、最終体積２６０Ｌに達するまで蒸留を継続した。バッチを、７時間にわたり２５℃に冷却し、この後は、ＨＰＬＣにより、反応完了が示された。反応ストリームを濾過し、キシレン（２ｘ１７．２ｋｇ）で洗浄して、ピリミジノンの１５．６７ｗｔ％溶液（全１４８．７ｋｇ、１５．７ＷＴ．％；２３．３ｋｇ（アッセイ）；６６％）を得て、これを、その後の使用に向けて、プラスチック内張りスチールドラム中に、窒素下、５℃で貯蔵した。
工程１０：アミド生成
Figure 2012504648
工程９の、ピリミジノンメチルエステルのキシレン溶液（２３．３ｋｇ、キシレン中１５．７ｗｔ％の溶液として；１４８．７ｋｇ）を、１Ｎ ＨＣｌ（２００Ｌ）を含有する、スクラバーを具備したガラス内張り容器に装入した。次に、キシレン溶液を、蒸留により濃縮して、最終体積５０Ｌ（２．１５体積）とした。次いで容器にメタノール（１８４．５ｋｇ）を、続いてＴＥＡ（９．０８ｋｇ）及び４−フルオロベンジルアミン（７．５ｋｇ）を装入した。容器の内容物を、６３℃に加熱し、その温度で１６時間熟成した。バッチを４０℃未満に冷却し、追加の４−フルオロベンジルアミン（４．８８ｋｇ、０．５当量）を装入した。バッチを、６２℃でさらに１６時間放置し、次に周囲温度に冷却して、さらに４８時間熟成した。次にバッチを、再度加熱して、さらに３時間穏やかに還流した。容器の内容物を、最終体積８０Ｌに濃縮し、次いでＭＴＢＥ（１４８ｋｇ）を添加した。有機ストリームを、５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｋｇ）、１０％ ＡｃＯＨ溶液（１００ｋｇ）、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｋｇ）、及び水（１００ｋｇ）で順次洗浄した。有機物質を、最終体積５０Ｌに濃縮した。エタノール（７８．９ｋｇ）を添加し、有機ストリームを最終体積１３８Ｌに濃縮した。容器の内容物を、清浄なプラスチック内張りスチールドラムに移した（１８ｗｔ％、２３．２３ｋｇアミド、９０％）。
工程１１：脱ベンジル化
Figure 2012504648
エタノール中の出発アミド溶液（１５．５ｋｇ）（全９３．４Ｌ；８６．２ｋｇ＋エタノールリンス（１０Ｌ））を、２０％ Ｐｄ／Ｃ（３．１０ｋｇ）を含有する反応容器に添加し、続いて１Ｎ ＨＣｌ水溶液（３．１Ｌ）を添加した。容器を排気し、窒素でパージし、混合物を約２０℃の温度に調整した。次に容器を排気し、水素圧を４．１Ｂａｒｇにセットした。反応混合物を、水素の取込みが止まるまで、攪拌しながら４０℃まで温めた。反応混合物を、次にソルカフロックを通して濾過し、エタノール（４０．４ｋｇ）で洗浄し、清浄なプラスチック内張りドラム内に収集した（全１３７Ｌ；１２．５６ｋｇ（アッセイ）；９５％アッセイ収率）。第二のランを実施した。
２つのランからの、エタノール中のアルコールのバッチを合わせ（１８２．８ｋｇ、１０．２８ｗｔ％）、ガラス内張り容器に装入し、溶液を最終体積５０Ｌに濃縮した。ＭＴＢＥ（１１１．６ｋｇ、１５１Ｌ）を、続いてＴＥＡ（７．３５ｋｇ、２当量）、及び水（１５０．７ｋｇ）を添加した。得られた混合物を、１５分間攪拌した。生成物を含有する水層を、続いて有機物を除去した。水性物質を、ＭＴＢＥ（２ｘ４１．８ｋｇ）で洗浄した。合わせたＭＴＢＥカットを、水（５６．５ｋｇ）中のＴＥＡ（０．７３ｋｇ、０．２当量）の溶液で洗浄した。下の水相を取出し、先の水相と合わせた（双方とも生成物を含有する）。生成物を含有する水相に、ＭＴＢＥ（１１２ｋｇ）を、続いて１Ｎ ＨＣｌ（９８ｋｇ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで下の水層を除去した。生成物を含有する有機ストリームを、体積４０Ｌに濃縮し、次にＴＨＦ（１７８ｋｇ）でフラッシュし、９４Ｌに濃縮した。これにより、アルコールのＴＨＦ溶液（１８．４５ｋｇ（アッセイ）；９８％回収）を得て、これを、その後の使用に向けて、プラスチック内張りスチールドラム中に、窒素下、５℃で貯蔵した。
工程１２：７員環のメシル化及び環化
Figure 2012504648
工程１１からの生成物のＴＨＦ溶液を、ガラス内張り容器に装入し、次に０℃に冷却し、その後ＴＥＡ（１９．６ｋｇ）を、１０℃以下の温度を維持しながら、１５分間にわたり添加した。ＭｓＣｌ（１６ｋｇ）を、１０℃以下の温度を維持しながら、３５分間にわたり添加した。溶液を、１０℃で１０分間熟成した。次に水（５３ｋｇ）を、続いて２Ｎ ＨＣｌ水溶液（水 ５０ｋｇ中３．８５ｋｇ）を添加した。ＭＴＢＥ（１１１ｋｇ、１５０Ｌ）を添加し、バッチを１５分間攪拌した。水層を、続いて有機層を除去した。水性のカットを、ＭＴＢＥ（３７ｋｇ）で逆抽出し、合わせた有機物質を、水（４０ｋｇ）で洗浄した。バッチを、部分真空を用いて、体積約８０Ｌに濃縮した。トルエン（８７ｋｇ）をバッチに添加し、部分真空を用いて、体積約６０Ｌに濃縮した（ＫＦ＝１４３７ｐｐｍ）。メシラート溶液を、次にＤＭＳＯ（５８ｋｇ）で希釈し、ガラス内張り容器に移した。
別のガラス内張り容器に、ＮａＨＣＯ３（２０．７ｋｇ）を、次にＤＭＳＯ（１１７ｋｇ）を装入し、溶液を３５℃に加熱し、その後にメシラート溶液を１時間にわたりこれに移した。得られた混合物を、８０℃に加熱した。反応混合物を、８０℃で１６時間加熱し、その時点で、ＨＰＬＣ分析は、反応が完了したことを示した。バッチを２５℃に冷却した。このバッチに、ＥｔＯＡｃ（８９ｋｇ）を、続いて２Ｎ ＨＣｌ水溶液（水 ９５ｋｇ中１４ｋｇ）を添加した。水層を、続いて有機層を除去した。水性のカットを、ＥｔＯＡｃ（８２ｋｇ）で逆抽出し、合わせた有機物質を、水（９０ｋｇ）で洗浄した。バッチを、部分真空を用いて、体積約５４Ｌに濃縮し（ＫＦ＝１３８ｐｐｍ）、環化生成物の１８．６７ｗｔ％溶液（全８３．７ｋｇ；１５．６３ｋｇ（アッセイ）；２工程で８８％収率）を得て、これを、その後の使用に向けて、プラスチック内張りスチールドラム中に、窒素下、５℃で貯蔵した。
工程１３：ベシラート生成
Figure 2012504648
工程１２の、酢酸エチル中のフェノール（１５．５ｋｇ；１８．５ｗｔ％で８３．６ｋｇ）を、ガラス内張りスチール容器に装入し、溶液を５℃に冷却した。次にＴＥＡ（６．８４ｋｇ）を添加し、続いて塩化ベンゼンスルホニル（１０．８５ｋｇ）を、１０℃未満のバッチ温度を維持しながら、１０分間にわたり添加した。次いでバッチを、１０℃未満の温度で１時間熟成し、次に２０℃に温め、この温度でバッチを１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１３．９ｋｇ）を、続いて水（３１ｋｇ）、及びＴＥＡ（３００ｇ、０．１当量）を添加した。混合物を５０℃に温めて、２時間熟成し、次に２５℃に冷却し、ＤＣＭ（１０４．６ｋｇ）を添加した。１Ｎ ＨＣｌ（３８．６ｋｇ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。有機相を除去し、水層をＤＣＭ（２１ｋｇ）で抽出した。合わせた有機物質を、５％ ＮａＨＣＯ３溶液（１２９ｋｇ）で洗浄し、これを次にＤＣＭ（２１ｋｇ）で逆抽出した。合わせた有機物質を、部分真空下で濃縮して、体積１２０Ｌとした。酢酸エチル（５０ｋｇ）を添加し、有機物質を最終体積１７０Ｌに濃縮して、直接次の工程に使用した。
工程１４：Ｂｏｃ−脱保護
Figure 2012504648
工程１３の、ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ−アミン溶液（１７０Ｌ、１６．８ｋｇ）を、ガラス内張り容器に装入し、溶液を１５℃に冷却した。メタンスルホン酸（７．５１ｋｇ）を、３０℃未満の温度を維持しながら、２０分間にわたり添加した。混合物を注意深く加熱して、内部温度を６０℃とし、３時間熟成した。混合物を次に１０℃に冷却し、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３溶液（水［７８ｋｇ］中Ｋ２ＣＯ３［１０．８ｋｇ］）を、２０℃未満の温度を維持しながら添加した。水層を、続いて有機層を除去した。水性カットを、ＥｔＯＡｃ（３０．２ｋｇ）で逆抽出した。合わせた有機物質を、水（５６ｋｇ）で洗浄し、次に最終体積５６Ｌに濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８９ｋｇ）を添加して、溶液を１４０Ｌに希釈し、アミンの溶液（全１４０Ｌ；１６．５８ｋｇ（アッセイ）；２工程で９９％収率）を得て、これを、その後の使用に向けて、プラスチック内張りスチールドラム中に、窒素下、５℃で貯蔵した。
工程１５：エナミンの生成
Figure 2012504648
工程１４の、アミンのＥｔＯＡｃ溶液（全１４０Ｌ；１６．５８ｋｇ（アッセイ））及びｔ−ブタノール（１．１３ｋｇ）を、ガラス内張り容器に装入し、続いてｔ−ブタノール（１．１３ｋｇ）を添加した。得られた溶液を、５℃に冷却し、次に酢酸（２．０１ｋｇ）を、１０℃以下の温度を維持しながら、１０分間にわたり添加した。次亜塩素酸ナトリウム（４０．９ｋｇ）を、１０℃以下の温度を維持しながら、４０分間にわたり添加した。溶液を、５℃で２０分間熟成した。次亜塩素酸ナトリウム（１１ｋｇ、０．３当量）のさらなる装入を行ない、バッチを１０分間熟成した。バッチを２０℃に温め、攪拌を停止した。水層を除去し、有機層を、５％ ＮａＣｌ水溶液（水 ４５ｋｇ中２．２５ｋｇ）で洗浄した。バッチを５℃に冷却し、次にＤＢＵ（５．１ｋｇ）を、１０℃以下の温度を維持しながら、２０分間にわたり添加した。バッチを１０℃で２０分間熟成し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、反応が＞９８％エナミンに変換したことを示した。
バッチに水（８５ｋｇ）を添加し、混合物を１５分間攪拌した。水層を、続いて有機物質を除去した。水性のカットを、ＥｔＯＡｃ（４６ｋｇ）で逆抽出し、次に、合わせた有機物質を、亜硫酸ナトリウム（水 １６ｋｇ中１．９２ｋｇ）で、次いでＮａＣｌ水溶液（水 ５１ｋｇ中１ｋｇ）で洗浄した。バッチを、部分真空を用いて、体積約５０Ｌに濃縮した。ＭＴＢＥ（８９ｋｇ）を、２０分間にわたりバッチに添加し、スラリーを１５℃に冷却し、一晩熟成した。バッチを濾過し、ケークをＭＴＢＥ（２７ｋｇ）で洗浄し、次にフィルタ上で、窒素の陽圧を用いて乾燥させた（アッセイ収率７４％）。
エナミン固体を、続いてＡＣＮ（５９ｋｇ）を、ガラス内張り容器に装入し、得られたスラリーを、全ての固体が溶解するまで５０℃で加熱した。次に水（７５ｋｇ）を、２０分間にわたりバッチに添加した。バッチを１時間にわたり５℃に冷却し、濾過し、得られたウェットケークを、ＡＣＮ（６ｋｇ）及び水（８ｋｇ）の１：１混合物で３回洗浄し、次に真空下のオーブン内で、５０℃で一晩乾燥させて、エナミンを黄色の固体として得た（８．８ｋｇ、粗アミンから７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．９４−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．１１（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９２−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ），３．２６（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２５（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
工程１６：不斉水素化
Figure 2012504648
Ｏ２＜５ｐｐｍの、窒素でパージされたグローブボックス内で、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（３４５ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−２−フリルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（５０５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（４．６ｍＬ）を、２０ｍＬのバイアルに添加した。触媒混合物を、３０分間攪拌し、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）１０ｍＬを利用して、２５ｍＬのステンレススチール容器に移した。ＴＦＥ １０ｍＬを、第２の２５ｍＬ ステンレススチール容器に添加し、触媒装入装置を密閉して、グローブボックスから取り出した。
ジクロロ酢酸１２．１６ｍＬ（１４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＥ ３５０ｍＬ中に調製した。チタン（ＩＶ）イソプロポキシド ５５ｍＬ（１８４ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら徐々に添加し、混合物が均一になるまで攪拌した。出発エナミン（１００ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を、ＴＦＥ ５０ｍＬを利用して添加し、攪拌して、暗赤−橙色の溶液を得た。この溶液を、１Ｌの攪拌式オートクレーブに、追加のＴＦＥ ８０ｍＬを利用して、真空によって引き込んだ。触媒装入アセンブリを、フレキシブルチューブによって取り付けた。オートクレーブを、３回の窒素／真空パージによって不活性化し、部分真空下に置いた。触媒溶液をオートクレーブに引き込み、続いてＴＦＥですすいだ。オートクレーブを３回の水素パージに供し、２５℃に自動調温し、水素ガスを１００ｐｓｉｇまで加圧した。反応混合物を、１０００ｒｐｍで１８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５．０
粗反応溶液を、ＩＰＡＣ １．５Ｌで希釈し、次にグリコール酸カリウム（水中５Ｍ溶液を１Ｌ）を室温で添加して、混合物を２時間熟成した。次いで反応混合物を、５ｗｔ％ ＮａＨＣＯ３水溶液で、次に５ｗｔ％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、０．５Ｌに濃縮し、濃縮された有機物質を、ＩＰＡｃ ０．９Ｌ中のＰＴＳＡ一水和物（３０．３ｇ）（ｐ−トルエンスルホン酸一水和物）と、２％種晶の存在下で、５０−６０℃で混合した。スラリーを、室温で１２時間熟成し、濾過し、ＩＰＡＣ ０．１Ｌで、次にＩＰＡＣ／ｎ−ヘプタン（１：１混合物） ２００ｍＬで洗浄し、固体を真空中で、室温で乾燥させて、アミンＰＴＳＡ塩（１０５．９ｇ、９２．２ｗｔ％、７３％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．８３−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
アミンＰＴＳＡ塩を、次に適当な量の塩基（例えば、ＮａＯＨ又はメチルアミン）で処理してもよく、得られた遊離アミンを次に、実施例６−１、工程１２に記載のものに類似した方法で、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸を用いてアシル化して、化合物６Ａを得てもよく、これを、例えば実施例６−１の最後に記載した方法で、再結晶化してもよい。
実施例１４
実施例１３の工程１５におけるエナミンの代替調製法
工程１：ケトンの生成
Figure 2012504648
アルコール出発物質（４．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドスタラーを備えた１５０ｍＬのＲＢ中で、アセトニトリル（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に溶解した。三塩化ルテニウム三水和物（０．０４１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて臭素酸ナトリウム（０．７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、室温で一度に添加し、結果として１８℃から２５℃までの、穏やかで段階的な発熱を１０分間にわたり生じた。反応混合物を室温で１時間熟成し、次に水（１５ｍＬ）を添加し、スラリーを室温で３０分間熟成した。次にスラリーを濾過し、６０／４０ 水／アセトニトリル（２５ｍＬ）ですすぎ、４５℃の真空オーブンで、４時間乾燥して、所望のケトンを白色の結晶性固体として得た（３．３ｇ、８３％収率）。
工程２：エナミンの生成
Figure 2012504648
エチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．９１ｍＬ）を、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の、硫酸ナトリウム（３３１ｍｇ）及び酢酸（３８４ｍｇ）の混合物に添加し、得られたスラリーを、５分間熟成し、その後、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の出発ケトン（６００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、次に３５℃で３時間熟成し、室温に冷却し、濾過し、６ｍＬに濃縮した。得られた混合物を、１Ｍ ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に添加し、固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で、３５℃で１２時間乾燥させて、黄色の固体を得た（５３０ｍｇ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
上記の明細書は、例示を目的として提供された実施例と共に、本発明の原理を教示するものであり、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲内にある通常の変更、応用、及び／又は修正の全てを包含する。
工程８：（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート
工程９：（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩
前工程からのｃｉｓ及びｔｒａｎｓジアステレオマー混合物、（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２０６ｍＬ）中に溶解した。３０分後、沈殿した固体を濾過により収集し、真空下で乾燥させた。この固体の１Ｈ ＮＭＲ分析は、標題化合物のｔｒａｎｓ：ｃｉｓジアステレオマーの３：２混合物を検出した。濾液は、主にｔｒａｎｓジアステレオマーを含有することが判明した。ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）
工程１０：Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｓ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ａ）、及びＮ−（（６Ｓ，１０Ｒ）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミド（化合物４Ｂ）
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、前工程からのジアステレオマー混合物、（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩（３．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、エチル−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５．１６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３．６６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（１．５８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２．５６ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合物を水（６Ｘ）で、そして食塩水（１Ｘ）で洗浄した。水性洗浄液を、クロロホルム（３Ｘ）で逆抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、まず、エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０Ｘ２５０ｍｍカラム上での逆相分取ＨＰＬＣにより、１０−７５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の４５分間の勾配を用いて、８５ｍＬ／分の流速で精製した。減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ：ｃｉｓジアステレオマーの３：２混合物を、アモルファスな白色固体として得た。この物質を、ＯＪ−Ｈカラム（キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ））上での超臨界液体クロマトグラフィーを使用して、二酸化炭素中の１５％ エタノールを移動相として分離し、ｃｉｓ−（６Ｓ，１０Ｓ）及びｔｒａｎｓ−（６Ｓ，１０Ｒ）標題ジアステレオマーを得た。最初に溶出するピークは、ｔｒａｎｓジアステレオマーであり、２番目に溶出するピークは、ｃｉｓジアステレオマーであった：
化合物４Ａ−ｃｉｓジアステレオマー（標題化合物、（６Ｓ，１０Ｓ）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８１（ｓ，１Ｈ）；４．９９−４．９０（ｍ，１Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．８７−２．８４（ｍ，３Ｈ）；２．２８−２．２１（ｍ，３Ｈ）；１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２０８６（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
化合物４Ｂ−ｔｒａｎｓジアステレオマー（６Ｓ，１０Ｒ）：１Ｈ ＮＭＲ（回転異性体の２：１混合物として出現）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６−１２．２（ｂｒ ｍ，１Ｈ）；９．７−９．５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．８−５．７（ｍ，２Ｈ）；４．５−４．１（ｍ，５Ｈ）；３．８−３．６（ｍ，２Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）；３．１（ｓ，３Ｈ）；３．０−２．８（ｍ，３Ｈ）；２．２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ）；１．６−１．５（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２０８６（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
工程２：前工程からのｃｉｓ異性体、（６Ｓ，１０Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−２−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−６−メチル−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１．７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（６９ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で攪拌しながら冷却し、この溶液を、無水ＨＣｌガスで５分間にわたり飽和させた。混合物を氷浴中で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中に溶解して酢酸エチルから濃縮することを、２回以上行ない、次いで真空下で乾燥させて、（６Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩を、固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）：δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）；９．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．５４（ｂｒｄ，Ｊ＝２４．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０３（ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚｍ，２Ｈ）；４．１（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）：ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．１（Ｍ＋１）．
工程３：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３２ｍＬ）中の、（６Ｓ，１０Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−６−メチル−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩（１．３８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、エチル−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（０．５７ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１．４２ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１８時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル及び５％硫酸水素カリウムで希釈した。層を分離し、水層を、酢酸エチル（４Ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、エクステラ（ウォーターズ）Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ＯＢＤ ５０Ｘ２５０ｍｍカラム上での逆相分取ＨＰＬＣにより、１０−７５％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ ＴＦＡ）の４５分間の勾配を用いて、８５ｍＬ／分の流速で精製した。生成物分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、化合物４Ａ（ｃｉｓ−（６Ｓ，１０Ｓ）ジアステレオマー）を得た。
工程８：（６Ｓ，１０Ｓ）及び（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート
工程９：（６Ｓ，１０Ｓ）−６−エチル−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩
（６Ｓ，１０Ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート（１．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ−ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）中に溶解した。３時間後、溶媒を減圧下で濃縮し、次にメタノール及びトルエンで共沸脱水した。粗生成物を、高真空下で乾燥させ、精製することなく次の工程に使用した：
ＥＳＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）
無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の、（６Ｓ，１０Ｓ）６−エチル−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−１０−（メチルアミノ）−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素下で、ＨＯＡＴ（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルオキサミン酸（８２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（１５５ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、室温で１時間攪拌し、次に１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。水層を、ジクロロメタン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、エクステラ）により、水：アセトニトリル（０．１％ ＴＦＡ含有）移動相勾配（２０−７０％ アセトニトリル、３０分間、５０ｍＬ／分）を用いて精製した。濃縮により、所望の生成物をアモルファスな白色固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；５．８３（ｍ，１Ｈ）；４．６３（ｍ，１Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．０７（ｓ，３Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；２．８４（ｓ，３Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，１Ｈ）；１．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２１１９（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．
実施例５−１、工程９及び１０に記載の方法に従い、実施例５−１、工程８からの（６Ｓ，１０Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル（（６，１０）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）メチルカルバメート異性体を用いて、Ｎ−（（６Ｓ，１０Ｒ）−６−エチル−２−｛［（４−フルオロベンジル）アミノ］カルボニル｝−３−ヒドロキシ−４−オキソ−６，７，９，１０−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリミド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１０−イル）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタンジアミドを得た：
１Ｈ ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．８２−９．５５（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；５．８２−５．４３（ｍ，２Ｈ）；４．６２−４．２０（ｍ，４Ｈ）；３．７８−３．５２（ｍ，２Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．８７（ｍ，３Ｈ）；２．１３−１．８０（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ：ＥＳＩ＝４９０．２１１９（Ｍ＋１）；計算値４９０．２０９６（Ｍ＋１）．

Claims (41)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012504648
     ［式中、
    Ｘ１及びＸ２は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−３アルキルであり、ただし、Ｘ１及びＸ２の少なくとも１つは、Ｈ以外であり；
    Ｙは、ＣＨ２又はＯであり；
    Ｒ１Ａは、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；
    Ｒ１Ｂは、Ｈ、Ｃ１−３アルキル、又はＯ−Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−３アルキルであり；かつ
    Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
    ただし：
    （Ｃ）ＹがＯであるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり、かつＲ２は、Ｃ１−３アルキルであり；かつ
    （Ｄ）ＹがＣＨ２であるとき、
    （ｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１Ａは、Ｃ１−３アルキルであり、かつＲ１Ｂは、Ｃ１−３アルキル又はＯ−Ｃ１−４アルキルであり；
    （ｉｉ）Ｒ２は、Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｈであり；又は
    （ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｏ−Ｃ１−４アルキルである］
    の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｘ１が、Ｆ又はＣＨ３であり；
    Ｘ２が、Ｈ、Ｆ、又はＣＨ３であり、ただし：
    （Ａ）Ｘ１がＦであるとき、Ｘ２は、Ｈ又はＣＨ３であり、かつ
    （Ｂ）Ｘ１がＣＨ３であるとき、Ｘ２は、Ｆであり；
    Ｙが、ＣＨ２又はＯであり；
    Ｒ１Ａが、Ｈ又はＣＨ３であり；
    Ｒ１Ｂは、Ｈ、ＣＨ３、又はＯＣＨ３であり；
    Ｒ２が、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３であり；かつ
    Ｒ３が、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    ただし：
    （Ｃ）Ｙが、Ｏであるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり、かつＲ３は、ＣＨ３であり；かつ
    （Ｄ）ＹがＣＨ２であるとき、
    （ｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり、かつＲ１Ｂは、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり；
    （ｉｉ）Ｒ２は、ＣＨ３であり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｈであり；或いは
    （ｉｉｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、ＯＣＨ３である、
    請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式ＩＩ：
    Figure 2012504648
     ［ただし：
    （Ｃ）Ｙが、Ｏであるとき、Ｒ１Ａ及びＲ１Ｂは、双方がＨであり、Ｒ２は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；かつ
    （Ｄ）ＹがＣＨ２であるとき、
    （ｉ）Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ１Ａは、ＣＨ３であり、かつＲ１Ｂは、ＣＨ３又はＯＣＨ３であり；或いは
    （ｉｉ）Ｒ２は、ＣＨ３であり、かつＲ１Ａは、Ｈであり、かつＲ１Ｂは、Ｈである］
    の化合物である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. 式ＩＩＩ：
    Figure 2012504648
     ［式中、Ｒ２は、Ｈである］
    の化合物である、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 立体的に純粋な化合物である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 化合物１Ａ、化合物１Ｂ、化合物２Ａ、化合物２Ｂ、化合物２Ｃ、化合物２Ｄ、化合物３Ａ、化合物３Ｂ、化合物４Ａ、化合物４Ｂ、化合物４Ｃ、化合物４Ｄ、化合物５Ａ、化合物５Ｂ、化合物５Ｃ、化合物５Ｄ、化合物６Ａ、又は化合物６Ｂである、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 化合物１Ａ、化合物２Ａ、化合物２Ｄ、化合物４Ａ、化合物４Ｂ、化合物４Ｃ、化合物５Ａ、化合物５Ｂ、又は化合物６Ａである、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 化合物１Ａである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 化合物２Ａである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 化合物２Ａの結晶型である請求項９に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物２Ａが、約８．５、９．３、１３．３、１７．０、１８．８、及び２０．８度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
  11. 化合物２Ｄである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 化合物４Ａである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. 化合物４Ａの結晶型である請求項１２に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物４Ａが、約６．１、１０．４、１２．９、１３．７、１９．４、及び２２．９度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
  14. 化合物４Ｂである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 化合物４Ｃである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. 化合物５Ａである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. 化合物５Ａの結晶型である請求項１６に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物５Ａが、約８．４、８．６、１８．０、２０．５、２０．８、２５．２、２６．１、及び２７．２度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
  18. 化合物５Ａの結晶型である請求項１６に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物５Ａが、約８．４、８．６、１８．０、２０．４、２０．８、２５．９、２６．２、及び２７．１度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
  19. 化合物５Ｂである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. 化合物６Ａである、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. 化合物６Ａの結晶型である請求項２０に記載の化合物であって、ここで、該結晶性化合物６Ａが、約１０．６、１４．２、１７．４、１８．８、及び２０．４度の２θ値を含んでなる、銅Ｋα放射線を用いて得られたＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、該化合物。
  22. 立体的に純粋である、請求項７ないし２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 有効量の、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
  24. それを必要とする患者における、ＨＩＶによる感染症の治療又は予防のため、或いはＡＩＤＳの治療、予防、又は発症若しくは進行の遅延のための方法であって、有効量の、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を、前記患者に投与することを含んでなる該方法。
  25. それを必要とする患者における、ＨＩＶインテグラーゼの阻害のため、ＨＩＶによる感染症の予防若しくは治療のため、或いはＡＩＤＳの予防、治療、又は発症若しくは進行の遅延のための、医薬の調製における使用のための、請求項１ないし２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. 式ＩＶ：
    Figure 2012504648
     のアルキルアミノ置換テトラヒドロピリミドオキサゼピンカルボキサミドを調製するための方法であって：
    （Ｃ）式Ｐ−ＩＩＩ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、Ｒ３ＮＨ２と接触させて、化合物Ｐ−ＩＶを得ることを含んでなり；
    ここで：
    「ａ」は、Ｒ又はＳ立体配置にある、オキサゼピン環の立体中心を示し；
    「ｂ」は、Ｒ又はＳ立体配置にある、オキサゼピン環の立体中心を示し；
    Ｗは、ハロゲン又はＯ−ＳＯ２ＲＰであり；
    ＲＰは、
    （１）Ｃ１−６アルキル、
    （２）Ｃ１−６ハロアルキル、
    （３）ＡｒｙＣで置換されたＣ１−６アルキル、又は
    （４）ＡｒｙＣであり；
    ＡｒｙＣは、フェニル及びナフチルからなる群より選択されるアリールであり、ここで該アリールは、その各々が、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はニトロである、１ないし４個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２’は、Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
    ＡｒｙＡは、フェニルであり、ここで該フェニルは、その各々が、独立して：
    （１）Ｃ１−４アルキル、
    （２）Ｃ３−６シクロアルキル、
    （３）Ｃ１−４フルオロアルキル、
    （４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （５）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
    （６）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （７）ハロ、
    （８）ＣＮ、
    （９）Ｎ（Ｈ）−イソプロピル、
    （１０）Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、
    （１１）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１２）ＣＨ（Ｏ）、
    （１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
    （１４）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （１５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、
    （１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （１８）置換されたＣ１−４アルキルであって：
    （ａ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （ｂ）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
    （ｃ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
    （ｄ）ＣＮ、
    （ｅ）ＮＯ２、
    （ｆ）Ｎ（Ｈ）−イソプロピル、
    （ｇ）Ｎ（Ｈ）−ｔ−ブチル、
    （ｈ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、
    （ｉ）ＣＨ（Ｏ）、
    （ｊ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、
    （ｋ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
    （ｌ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
    （ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、若しくは
    （ｎ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、で
    置換された該Ｃ１−４アルキル、又は
    （１９）フェニル、
    である、１ないし３個の置換基で置換されていてもよく、ただし、任意の置換基の２個以上がフェニルであることはなく；かつ
    ＡｒｙＢは、フェニルであり、ここで該フェニルは、その各々が、独立して、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、又はニトロである、１ないし４個の置換基で置換されていてもよい、該方法。
  27. 化合物Ｐ−ＩＩＩが、式Ｐ−ＩＩＩａ：
    Figure 2012504648
     の化合物である、請求項２６に記載の方法であって、
    ここで、
    （Ｂ１）式Ｐ−ＩＩａ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、塩基の存在下、ＲＰＳＯ２−Ｑで処理して、化合物Ｐ−ＩＩＩａを得ることを含んでなり；ここで、Ｑは、ハロゲン又はＯＳ（Ｏ）２ＲＰであり；かつ、場合により、さらに：
    （Ａ１）式Ｐ−Ｉａ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム若しくはルテニウム錯体の触媒量の存在下で水素化して、化合物Ｐ−ＩＩａを得ることをさらに含んでなり；ここで、（ｉ）双方のＲ２”は、ＣＨ３であるか、又は（ｉｉ）一方のＲ２”は、Ｈであり、かつ他方のＲ２”は、Ｈ、ＣＨ３、又はＣＨ２ＣＨ３である、該方法。
  28. 化合物Ｐ−ＩＩＩが、式Ｐ−ＩＩＩｂ：
    Figure 2012504648
     ［式中、Ｗ’は、ハロゲンである］
    の化合物である、請求項２６に記載の方法であって、
    ここで、
    （Ｂ２）式Ｐ−ＩＩｂ：
    Figure 2012504648
     のカルボキシラートを、式ＡｒｙＡ−ＮＨ２のアミンと接触させて、化合物Ｐ−ＩＩＩｂを得ることをさらに含んでなり；ここで、ＲＳは、Ｃ１−４アルキルであり；かつ、場合により、
    （Ａ２）式Ｐ−Ｉｂ１及び式Ｐ−Ｉｂ２：
    Figure 2012504648
     の化合物のハロゲン化物−ジハロゲン化物の混合物を、塩基の存在下、還元剤で処理して、化合物Ｐ−ＩＩｂを得ることをさらに含んでなる、該方法。
  29. 式Ｐ−４：
    Figure 2012504648
     の化合物を調製するための、請求項２６に記載の方法であって、
    （Ｃ）式Ｐ−３ａ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、Ｒ３ＮＨ２と接触させて、化合物Ｐ−４を得ることを含んでなり；ここで、
    ＲＰは、Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｒ２’は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｌは、Ｈ、ＣＨ３、又はＮＯ２であり；かつ
    Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはなく；
    かつ、場合により、
    （Ｂ１）式Ｐ−２ａ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、塩基の存在下、ＲＰＳＯ２−Ｇで処理して、化合物Ｐ−ＩＩＩａを得ることを含んでなり；ここで、Ｇは、ハロゲン又はＯＳ（Ｏ）２ＲＰであり；かつ、場合により、
    （Ａ１）式Ｐ−１ａ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム若しくはルテニウム錯体の触媒量の存在下で水素化して、化合物Ｐ−２ａを得ることをさらに含んでなり；ここで、Ｒ２”は、Ｈ又はＣＨ３である、該方法。
  30. 式Ｐ−４：
    Figure 2012504648
     の化合物を調製するための、請求項２６に記載の方法であって、
    （Ｃ）式Ｐ−３ｂ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、Ｒ３ＮＨ２と接触させて、化合物Ｐ−４を得ることを含んでなり；ここで、
    Ｒ２’は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３は、Ｃ１−３アルキルであり；
    Ｌは、Ｈ、ＣＨ３、又はＮＯ２であり；かつ
    Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはなく；
    かつ、場合により、
    （Ｂ２）式Ｐ−２ｂ：
    Figure 2012504648
     のカルボキシラートを、アルキルアルミニウムの存在下で、式：
    Figure 2012504648
     のアリールアミンと接触させて、化合物Ｐ−３ｂを得ることをさらに含んでなり；かつ、場合により：
    （Ａ２）式Ｐ−１ｂ１及び式Ｐ−１ｂ２：
    Figure 2012504648
     の化合物の、ハロゲン化物−二臭化物混合物を、塩基の存在下、亜リン酸ジアルキルで処理して、化合物Ｐ−２ｂを得ることをさらに含んでなる、該方法。
  31. 化合物Ｐ−４を、有機酸と、化合物Ｐ−４の有機酸塩を形成するのに充分な量及び条件で接触させることをさらに含んでなる、請求項２９に記載の方法。
  32. 化合物Ｐ−４の有機酸塩が、式ＰＮ−４Ａ：
    Figure 2012504648
     の結晶性ショウノウ酸塩である、請求項３１に記載の方法。
  33. 化合物Ｐ−４を、有機酸と、化合物Ｐ−４の有機酸塩を形成するのに充分な量及び条件で接触させることをさらに含んでなる、請求項３０に記載の方法。
  34. 化合物Ｐ−４の有機酸塩が、式ＰＮ−５Ａ：
    Figure 2012504648
     の結晶性ｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項３３に記載の方法。
  35. 式Ｑ−ＩＩ：
    Figure 2012504648
     のピリミドオキサゼピン化合物を調製するための方法であり、
    式Ｑ−１：
    Figure 2012504648
     の化合物を、（ｉ）ｔ−ブチル−Ｘｐｈｏｓと組合せた触媒量のＡｕＣｌ又はＡｕＣｌ３、及び（ｉｉ）Ａｇ塩、と接触させることを含んでなり；ここで：
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ５Ａは、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＲＱであり；
    Ｒ５Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＲＱ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＫ）ＲＬであり；
    ＲＱは、Ｃ１−４アルキルであり；
    ＲＫ及びＲＬは、各々、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｏ−ＰＧ１、又はＮ（ＣＨ３）−ＰＧ２であり；
    ＰＧ１は、ヒドロキシ保護基であり；かつ
    ＰＧ２は、アミン保護基である、該方法。
  36. 式Ｒ−ＩＩ：
    Figure 2012504648
     のピリミドオキサゼピン化合物を調製するための方法であって、
    式Ｒ−Ｉ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、（ｉ）Ｃ１−４アルキルホスフィン又はフェニルホスフィン配位子と組合せた、触媒量のＰｄ触媒と接触させることを含んでなり；ここで：
    Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり；
    Ｒ８は、ハロゲン又はＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり；かつ
    ＰＧ３は、ヒドロキシ保護基である、該方法。
  37. 前記配位子が、モノホス（Ｍｏｎｏｐｈｏｓ）配位子、又はトロスト（Ｔｒｏｓｔ）配位子であり；かつＰＧ３が、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである、請求項３６に記載の方法。
  38. 式Ｓ−ＩＩＩ：
    Figure 2012504648
     のヘキサヒドロピリミドアゼピン化合物を調製するための方法であり、
    （Ｓ−Ｂ）式Ｓ−ＩＩ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、触媒量の、キラル二座又は単座ホスフィン配位子をもつカチオン性ロジウム錯体の存在下で、水素化することを含んでなり；かつ、場合により、
    （Ｓ−Ａａ）式Ｓ−Ｉａ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、まず、酸化剤と、そして次に第三級アミン塩基と接触させて、化合物Ｓ−ＩＩを得ること；又は
    （Ｓ−Ａｂ）式Ｓ−Ｉｂ：
    Figure 2012504648
     の化合物を、酸の存在下で、式Ｒ３−ＮＨ２のアミンと接触させること、
    のいずれか、をさらに含んでなり；
    ここで、
    Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    ＰＧ４は、ヒドロキシ保護基であり；かつ
    Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはない、該方法。
  39. 化合物ＰＮ−４Ａの結晶性ショウノウ酸塩、及び化合物ＰＮ−５Ａの結晶性ＰＴＳＡ塩からなる群より選択される化合物。
  40. （１）化合物Ｑ−ＩＩ：
    Figure 2012504648
     ［式中、
    Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ５Ａは、ＯＨ又はＯＣ（Ｏ）ＲＱであり；
    Ｒ５Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＲＱ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＫ）ＲＬであり；
    ＲＱは、Ｃ１−４アルキルであり；
    ＲＫ及びＲＬは、各々、独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｏ−ＰＧ１、又はＮＨ−ＰＧ２であり；
    ＰＧ１は、ヒドロキシ保護基であり；かつ
    ＰＧ２は、アミン保護基である］；
    （２）化合物Ｒ−ＩＩ：
    Figure 2012504648
     ［式中、
    Ｒ７は、Ｃ１−４アルキルであり；ＰＧ３は、ヒドロキシ保護基である］；及び
    （３）化合物Ｓ−ＩＩ：
    Figure 2012504648
     ［式中、
    Ｒ３は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ９は、ＣＨ３又はＣＨ２ＣＨ３であり；
    ＰＧ４は、ヒドロキシ保護基であり；かつ
    Ｔ１及びＴ２は、各々、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、及びＣＨ３からなる群より選択され、ただし、Ｔ１及びＴ２の２個以上がＨであることはない］、
    からなる群より選択される化合物。
  41. （１）化合物Ｑ−ＩＩ（ここで、Ｒ４は、Ｈであり；Ｒ５Ａは、ＯＨであり；Ｒ５Ｂは、Ｃ（Ｏ）ＯＲＱであり；かつＰＧ１は、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、又はトリイソプロピルシリルである）；
    （２）化合物Ｒ−ＩＩ（ここで、ＰＧ３は、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである）；及び
    （３）化合物Ｓ−ＩＩ（ここで、ＰＧ４は、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリフルオロメタンスルホニルである）、
    からなる群より選択される、請求項４０に記載の化合物。
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