JP2016041727A - カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤及びそれらの中間体の合成 - Google Patents

カルバモイルピリドンｈｉｖインテグラーゼ阻害剤及びそれらの中間体の合成 Download PDF

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Abstract

【課題】カルバモイルピリドンHIVインテグラーゼ阻害剤の合成方法の提供。
【解決手段】下記スキームの反応により臭素化化合物II-IIを得る工程、及び、2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH-C(O)-側鎖を形成し脱ベンジル化する工程、を含むカルバモイルピリドンHIVインテグラーゼ阻害剤の合成方法。
Figure 2016041727

[Rは-CHO、-CH(OH)2、-CH(OH)(OR4)、-CH(OH)-CH2OH又は-CH(OR5)(OR6)；P1はH又はヒドロキシル保護基；P3は、H又はカルボキシ保護基；R4は、C1-6アルキル；R5及びR6は、C1-6アルキル、又はC1-6アルキルであり一緒になって5-、6-又は7-員環を形成]
【選択図】なし

Description

本発明は、HIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の合成における、公知の方法への変更を含む。
合成のための、様々な化合物及び詳細な合成スキームについて記載した2006年11月2日に発行された国際公開第2006/116764号パンフレットをすべてここに参照として引用する。具体的には、反応スキームは、その79頁に記載されており、そこには、式3の3-ベンジルオキシ-2-メチル-1H-ピリジン-4-オンは、ブロモピリジン4にブロム化され、続いて、メタノール及び一酸化炭素と反応させ、ニコチン酸メチルエステル5を得、続いて数工程を経て、ベンジルアミンと反応させ、アミド側鎖を有するピリジン10を生成する。それゆえ、アミド80頁において16から17-1を得る反応において記載されているとおり、最終生成物式(I)においてZ1Z2環を合成する前に、アミド側鎖が生成する。
第二の反応スキームは、国際公開第2006/116764号パンフレットの113頁に記載されており、ピロリジン化合物102を濃縮して三員環化合物103とし、続いてブロム化し、ブロム体104を得、続いて、ベンジルアミンと反応させ、アミド側鎖を有する三員環化合物105を得る。それゆえ、ブロム化は、最終生成物式(I)においてZ1Z2環を合成する前に行われる。
J.R. Martinelliらが、Organic Letters, Vol. 8, No.21, 4843-4846頁 (2006)において記載しているように、N-メトキシ-N-メチルアミドは、Pd触媒によるアリールブロマイドのアミノカルボニル化により製造される。J. Albaneze-Walkerらが、Organic Letters, Vol. 6, No.13, 2097-2100頁 (2004)において記載しているように、ブロモアニリン及びブロモアニソールは、エステルへと変換される。
国際公開第2006/116764号パンフレットにおいて示されているHIVインテグラーゼ阻害活性を有する化合物の合成における初期段階におけるブロム化を用いて本方法は提供される。ブロム化は、ピリドン環においてアミド側鎖結合の脱離基を提供する。
化合物１３の粉末Ｘ線回折パターンが、実質的に図1に示されている。 化合物１３の赤外線吸収スペクトルが、実質的に図2に示されている。 化合物１３の固体13C-NMRスペクトルが、実質的に図3に示されている。 化合物１３ｂの粉末Ｘ線回折パターンが、実質的に図4に示されている。 化合物１３ｂの赤外線吸収スペクトルが実質的に図5に示されている。 化合物１２の粉末Ｘ線回折パターンが、実質的に図６に示されている。 化合物１２の赤外線吸収スペクトルが実質的に図７に示されている。
本発明は、
P-1) 以下の式(I-I)を臭素化し、式(II-II)：
Figure 2016041727
 の臭素化化合物を得る工程：
ここで、
Rは、-CHO、-CH(OH)2、-CH(OH)(OR4)、-CH(OH)-CH2OH又は-CH (OR5)(OR6)であり；
P1は、H又はヒドロキシル保護基であり；
P3は、H又はカルボキシ保護基であり；
R4は、低級アルキルであり；
R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は、低級 アルキルであり、一緒になって5-、6-又は7-員環を形成し、及び
P-2) 2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH2及び一酸化炭素を反応させて、2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH-C(O)-側鎖を得る工程
を含む工程から式(AA)、(BB)又は(CC)：
Figure 2016041727
 で示されるピリドン化合物の合成方法を提供する。
用語「低級アルキル」は、単独であっても他のいかなる用語と組み合わせてもよいが、1ないし6炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素ラジカルをいう。 アルキルラジカルの例は、以下に限られないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、n-ヘキシル等がある。
用語「低級シクロアルキル」は、化学的に安定な立体配置を有する3-6炭素を含む飽和又は部分飽和炭素環化合物である。適切な炭素環化合物の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルがある。
用語「低級アルケニル」は、単独であっても他のいかなる用語と組み合わせてもよいが、炭素-炭素二重結合を有する1つ又は2つの直鎖又は分岐鎖アルキル基を言う。アルケニルラジカルの例は、以下に限られないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等がある。
用語「低級アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖の二価の炭化水素ラジカルを言い、好ましくは、他を示さない限り、1-6炭素原子を有する。
「アルキレン」の例は、本明細書中は、以下に限られないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン等がある。
用語「低級アルケニレン」は、 二価の直鎖又は分岐鎖の炭化水素ラジカル、1又は2の炭素-炭素二重結合を言う。
用語「低級アルコキシ」は、アルキルエーテルラジカルを言い、ここで用語「アルキル」は、上に定義されている。適切なアルキルエーテルラジカルの例は、以下に限られないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等がある。
用語「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)又はヨウ素(I)がある。
用語「アリール」は、単独であっても他のいかなる用語と組み合わせてもよいが、6炭素原子、及びより好ましくは6-10炭素原子を含む芳香族炭化水素部分 (例えば、フェニル又はナフチル)を言う。アリールラジカルの例は、以下に限られないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェニルアントラセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル 等がある。特に示さない限り、用語「アリール」は、例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル、4-フェナントリジニル、7-フェナントリジニル、8-フェナントリジニル、9-フェナントリジニル及び10-フェナントリジニルを含む、芳香族炭化水素ラジカルのありうる位置異性体を含む。アリールラジカルの例は、以下に限られないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェニルアントラセニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニル等がある。用語「アラルキル」は、アリールにより置換されたアルキル基を言う。アラルキル基の例は、以下に限られないが、ベンジル及びフェネチルがある。
本明細書中、用語「ヘテロ環基」及び「ヘテロ環」は、3ないし7員ヘテロ環又は8ないし11員の二環式ヘテロ環系であり、飽和、部分飽和又は不飽和であってもよく、単環の場合には、任意にベンゾ縮合していてもよい。
各ヘテロ環は、1つ以上の炭素原子、及びN、O及びSからなる群から選択される1ないし4のヘテロ原子を含み、ここで窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、及び窒素原子は、任意に4級化されていてもよく、及び、上に定義したヘテロ環がベンゼン環に縮合している、いかなる二環式の基をも含む。ヘテロ環は、安定な構造を得ることになるのであれば、どの炭素又はヘテロ原子を介して結合していてもよい。好ましいヘテロ環には、5-7員の単環式ヘテロ環及び8-10員の二環式ヘテロ環がある。ヘテロ環が置換基を有する場合、安定な化学構造が得られる限り、置換基はヘテロ原子又は炭素原子のいずれであってもよく、環上のいかなる原子に結合していてもよい。
「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」は、上に定義したヘテロ環に含まれ、一般にヘテロ環は、5ないし20炭素原子を含む、芳香族単環式又は多環式環ラジカルを言う。好ましくは5ないし10炭素を含む環系であって、1つ以上の環炭素、好ましくは1つないし4つが、例えばN、O、S及びPヘテロ原子によって置き換えられていることである。好ましいヘテロアリール基には、5-6員の単環式ヘテロアリール及び8-10員の二環式ヘテロアリールが含まれる。また、用語「ヘテロ環(heterocycle)」、ヘテロ環(heterocyclic)」又は「ヘテロサイクリル」は、1つ以上の芳香族環に縮合しているものを含み、例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロ-キノリニルであって、ラジカル又は結合点が、非芳香族ヘテロ原子含有環に存在する基である。特に示さない限り、用語「ヘテロ環(heterocycle)」、「ヘテロ環(heterocyclic)」又は「ヘテロサイクリル」は、ヘテロ環ラジカル中に含まれる1-インドリニル、2-インドリニル、3-インドリニルのようなありうる位置異性体を含む。ヘテロ環の例は、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、パーヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフルオロ (tetahydrofuro)ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラジフルオロ(tetradyrofuro)フラニル及びテトラヒドロピラノフラニルがある。
任意の置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ及び低級アルキルである。
保護基は、Greene, Theodora W.； Wuts, Peter G. M.. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991),473頁又はKocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679頁に開示されている保護基を含み、当業者に知られたものが選択される。
(I-I)及び(II-II)に記載されているピリドン環、すなわち、以下の
で示されるQ環
Figure 2016041727
 に隣接する-OP1が直接結合して、AA、BB及びCCを生成する。
それゆえ、工程P-2)は、環Qを生成する前又は後に行うことができ、環Qを生成するためのそのような工程は、本明細書及び国際公開第2006/1116764号パンフレットに記載されている。
本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここで、該工程P-2)は、環Qの生成の前に行うことができ、ここで該ピリドン化合物は、式AA又は式BB又は式CCである。
本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここで該工程P-2)は、 環Qを生成する前後に行うことができ、ここで該ピリドン化合物は、式AA又は式BB又は式CCである。
本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここでピリドン化合物は式AAである。
本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここでピリドン化合物は式BBである。
本発明は、上に記載した方法を特徴とし、ここでピリドン化合物は式CCである。
また本発明の一部は、以下の式(DD)：
Figure 2016041727
 （ここで、P1は、上に記載したものであり、特にベンジルである。）
に関する。
工程：
P-1) 以下の式(I-I)の化合物の臭素化により、以下の臭素化化合物式(II-II)：
Figure 2016041727
 （ここで、
Rは、-CHO、-CH(OH)2、 -CH(OH)(OR4)、-CH(OH)- CH2OH又は- CH(OR5)(OR6)であり；
P1は、H or a ヒドロキシル保護基であり；
P3は、H or a カルボキシ保護基であり；
R4は、低級アルキルであり；
R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は低級アルキルであり、一緒になって5-、6-又は7-員環を形成してもよい）を得る工程、
P-2) 2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH2及び一酸化炭素を反応剤として、2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH-C(O)-側鎖及び式III-IIIの化合物を形成する工程、及び
P-3) 式III-IIIの化合物
Figure 2016041727
を縮合及び脱ベンジル化する工程を含む、以下の式(AA)、(BB)又は(CC)：
Figure 2016041727
 の製造方法を提供する。
本発明は、P1が、ベンジル；P3は、メチル；及びRは、-CHO、-CH(OH)(OR4)、-CH(OR5)(OR5)であり、R4及びR5は、低級アルキルである方法を含むことを特徴とするピリドン化合物の製造方法を提供する。
また、本明細書は、以下の式(I)：
Figure 2016041727
 の製造の方法を開示し、
ここで
Rは、-CHO、-CH(OH)2又は-CH(OH)(OR4)であり；
P1は、H又はヒドロキシル 保護基であり；
P3は、H又はカルボキシ 保護基であり；
R3は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、任意に低級アルキル、任意に置 換されたシクロアルキル、任意に置換された低級アルケニル、任意 に置換された低級アルコキシ、任意に置換された低級アルケニルオ キシ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキ シ、任意に置換されたヘテロ環基、任意に置換されたヘテロ環オキ シ（oxy）及び任意に置換アミノ基であり；
R4は、低級アルキルであり；
Rxは、H、ハロ又はR2-X-NR1-C(O)-であり；
R2は、任意に置換されたアリールであり；
Xは、単結合、O、S、SO、SO2 及びNHから選択されるヘテロ原子 団又は低級アルキレン又は低級アルケニレンであり、ここでそれぞ れヘテロ原子を介していてもよく；及び
R1は、H又は低級アルキルであり、
ここで以下の工程を含み：
i) 式(II)：
Figure 2016041727
 の化合物を
式(III)
Figure 2016041727
 又は(IV)
Figure 2016041727
 のアミンと反応させ：
ここで、R5及びR6は、独立して低級アルキル、又は、R5及びR6はアルキルであり一緒になって5-、6-又は7-員環を形成し、
それぞれ中間体式(V)又は(VI)を生成し：
及び
ii) (V)
Figure 2016041727
 又は(VI)
Figure 2016041727
 を再官能基化して(I)を生成する。
特定の化合物は
続く実施例において用いられる以下の式(IIa)、(VIa)、(VIb)及び(Ia)：
Figure 2016041727
 を含む。
合成スキームにおける生成物(Ia)は、アミンと縮合することができ、例えば、式H2N CH2CH2CH2OH、RxがHの場合には臭素化され、カルボニル化及びアミド化され、最後に脱ベンジル化されて国際公開第2006/116764号パンフレット240頁の化合物(I-7)、ここで、(R)mは、4-Fであり、RaはHであるもの生成する。あるいは、そのような化合物は、(I)、ここでRxはp-F-フェニル-CH2-NH-C(O)-、R3はH、P1はベンジル (Bn)であり、P3はカルボキシ保護基であるものを出発物質として合成される。
より詳細には、工程i)は、プロトン系又は非プロトン系溶媒、例えばEtOH、THF又はDMF中、約50-150℃において約1-10時間反応させる。
より詳細には、工程ii)は、ジオール出発物質(VI)から、酸化剤、例えば、NaIO4、RuO4又はPb(OAc)4を、例えばH2O、MeOH又はCH3CN中、周囲温度において1時間以上反応させることである。アセタールタイプの出発物質、例えば(V)においては、反応は例えばHCl、CF3COOH又はHCOHの酸を用いて、任意に加熱して行われる。
また工程ii)は、Rxにおける再官能基化、例えば、Rx=HからRx=Br、任意にさらにRx=R2-X-NR1-C(O)-への再官能基化に関する。また工程ii)は、例えばP3=HからP3=MeへのP3の再官能基化に関する。
より詳細には、工程P-1)は、式I-Iの化合物を臭素源で処置することにより行われる。臭素源は、以下に限られないが、N-ブロモスクシンイミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、THF又は酢酸等の溶媒を用いて、臭素を反応させることを含む。このII-IIの化合物への変換は、特定の温度、すなわち-10℃ないし50℃において行われる。
より詳細には、工程P-2)は、式II-IIの化合物を2,4-ジフルオロフェニル-CH2-NH2、一酸化炭素、適切な塩基及びパラジウム(0)源、及び任意に適切なリガンドを用いて、不活性溶媒中、任意に加熱して行う。一酸化炭素は、大気圧下(14.7 psi)又は60 psiまでの特定の圧力下、ある場合にはより高圧を必要する。塩基は、以下に限られないが、4級アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミン等を含む。無機塩基、例えば、酢酸カリウム及び燐酸カリウムもまた重要な塩基である。適切なPd(0)源は、以下に限られないが、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム(0)がある。ある場合には、Pd(II)前駆体を、そこにおいてPd(0)を生成するために用いる。適切なPd(II)前駆体は、以下に限られないが、Pd(OAc)2、Pd(OCOCF3)2があり、リガンドは、キサントフォス、ジフェニルフェニルホスフィノフェロセン(dppf)、トリフェニルフォスフィン等がある。溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、THF、トルエン、DMSO等がある。任意に混合物を約150 ℃において加熱してもよい。
本発明は、式AA：
の化合物(化合物13、実施例1)の塩及びそれらの水和物の結晶形を特徴とする。本発明の特徴は、
(1) 式AA：
Figure 2016041727
 の化合物の塩又はそれらの水和物：
(2) 式AA：
Figure 2016041727
 の化合物のナトリウム塩又はそれらの水和物の結晶形：
(3) (i)及び(ii)：
すなわち
(i) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、19.2°±0.2°及び21.8°±0.2°の回折ピークを有することを特徴とする；及び
(ii) 1641cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1503cm-1±2cm-1及び1424cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有すること
からなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有する(2)の結晶形：
(4) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、19.2°±0.2°及び21.8°±0.2°の回折ピークである(2)の結晶形：
(5) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、15.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°及び28.7°±0.2°の回折ピークである(2)の結晶形：
(6) 1641cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1503cm-1±2cm-1及び1424cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する(2)の結晶形：
(7) 1641cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1503cm-1±2cm-1、1424cm-1±2cm-1、1282cm-1±2cm-1、1258cm-1±2cm-1、1093cm-1±2cm-1及び1069cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する(2)の結晶形：
(8) 以下の(a)ないし(c)：
すなわち
(a) 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図1に示されていること；
(b) 赤外線吸収スペクトルが実質的に図2に示されていること；及び
(c) 固体 13C-NMRスペクトルが実質的に図3に示されていること；
からなる群から選択される1つ以上のスペクトルを有する(2)の結晶形：
(9) (iii)及び(iv)：
すなわち
(iii) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、16.0°±0.2°及び22.8°±0.2°の回折ピーク；及び
(iv) 1637cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1501cm-1±2cm-1及び1422cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有すること
からなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有することを特徴とする結晶形：
(10) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、16.0°±0.2°及び22.8°±0.2°の回折ピークである(2)の結晶形：
(11) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、15.4°±0.2°、16.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.8°±0.2°、22.8°±0.2°及び26.8°±0.2°の回折ピークである(2)の結晶形：
(12) 1637cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1501cm-1±2cm-1及び1422cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する(2)の結晶形：
(13) 1637cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1501cm-1±2cm-1、1422cm-1±2cm-1、1277cm-1±2cm-1、1258cm-1±2cm-1、1093cm-1±2cm-1及び1069cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する(2)の結晶形：
(14) (d)及び(e)：
すなわち
(d) 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図4に示されていること；及び
(e) 赤外線吸収スペクトルが実質的に図5に示されていること
からなる群から選択される1つ以上のスペクトルを有することを特徴とする(2)の結晶形：
(15) (2)ないし(14)のいずれかに定義される結晶形を含有する医薬組成物：
(16) (2)ないし(14)のいずれかに定義される結晶形の製造方法：
本発明の特徴は、式AAの化合物の塩、特にナトリウム塩である結晶形である。
本発明の特徴は、式AAの化合物の塩、特にナトリウム塩の水和物の結晶形である。 また、本発明の特徴は、式AAの化合物(化合物12、実施例1)の結晶形である。詳細は(17)ないし(22)に示す：
(17) (v)及び(vi)：
すなわち
(v) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、5.4°±0.2°、10.7°±0.2°、12.3°±0.2°、15.2°±0.2°及び16.4°±0.2°の回折ピークを有することを特徴とする；及び
(vi) 赤外線吸収スペクトルが、1658cm-1±2cm-1、1628cm-1±2cm-1、1540cm-1±2cm-1及び1498cm-1±2cm-1であることを特徴とする；
からなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有する
式AA：
Figure 2016041727
 の化合物の結晶形：
(18) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、5.4°±0.2°、10.7°±0.2°、12.3°±0.2°、15.2°±0.2°及び16.4°±0.2°の回折ピークを有することを特徴とする式AAの化合物：
Figure 2016041727
 の結晶形。
(19) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、5.4°±0.2°、10.7°±0.2°、12.3°±0.2°、14.3°±0.2°、15.2°±0.2°、16.4°±0.2°、21.7°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°及び27.9°±0.2°の回折ピークを有することを特徴とする式AAの化合物：
Figure 2016041727
 結晶形：
(20) 赤外線吸収スペクトルが、1658cm-1±2cm-1、1628cm-1±2cm-1、1540cm-1±2cm-1及び1498cm-1±2cm-1であることを特徴とする式AAの化合物：
Figure 2016041727
 の結晶：
(21) 赤外線吸収スペクトル at 1658cm-1±2cm-1、1628cm-1±2cm-1、1540cm-1±2cm-1、1498cm-1±2cm-1、1355cm-1±2cm-1、1264cm-1±2cm-1、1238cm-1±2cm-1 、1080cm-1±2cm-1及び1056cm-1±2cm-1であることを特徴とする式AAの化合物：
Figure 2016041727
 の結晶：
(22) (f)及び(g)：
すなわち
(f) 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図6に示されていること；及び
(g) 赤外線吸収スペクトルが実質的に図7に示されていること；
からなる群から選択される1つ以上の式AAの化合物：
Figure 2016041727
 の結晶。
化合物13及び13b (化合物13の一水和物)の結晶は、水または生理食塩水に高い溶解性、高いバイオアベイラビリティ(BA)、高い薬物濃度(Cmax)、短時間の最大薬物濃度時間(Tmax)、熱または光に対する高い安定性、及び/又は良好な操作性を示す。それゆえ、化合物の結晶13及び13bは、医薬成分として適切である。
以下の実施例及びこの明細書を通して、省略形は以下を用いる：Me (メチル)、Bn (ベンジル)、Aq (水溶液)、Et (エチル)、C (セ氏温度)。
以下の実施例において、本発明は、実施例C、実施例2及び実施例CCを含む臭素化及びアミド化反応について示す。
以下の実施例は、説明のためだけに意図されたものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例1及び3
実施例1e及び3eの出発物質は、式(IIa)の化合物であり、下の化合物5及び国際公開第2006/116764号パンフレットの113頁における化合物番号101である。
以下に示した生成物である式(I)は化合物8である。化合物13として、下に示す最終生成物は、国際公開第2006/116764号パンフレットの240頁の式(I-7)の化合物であり、ここで、65頁の式(XXVI)において、(R)mは、2,4-ジ-Fであり、RaはHであるが、ただし、R16は、αメチルである。
Figure 2016041727
 それゆえ、上述の実施例1のスキームにおいて、化合物5は、国際公開第2006/116764号パンフレット113頁の化合物101と同一であり、本発明の式(IIa)の方法において；上の化合物6は、本発明の方法中の式(VIa)と同一であり；化合物7は、本発明の式(VIb)と同一であり；及び、化合物8は、本発明の方法中の式(Ia)と同一である。本発明の方法のうち工程i)は、5から6であるのに対し、工程ii)は、6から8である。
実施例1a
化合物1 (1.0当量) 2000 gのMeCN(14.0 L)のスラリーにべジルブロマイド(1.05当量) 2848 g及びK2CO3(1.2当量) 2630 gを加えた。混合物は、80℃で5時間攪拌し、13℃に冷却した。沈殿をろ過し、MeCN(5.0 L)で洗浄した。濾液を濃縮し、THF(3.0 L)を残渣に加えた。THF溶液を濃縮し、粗化合物2(3585 g)を油状物として得た。さらなる精製を行わずに、化合物2は次の工程に用いた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
実施例1b
粗化合物2(904 g)のTHF溶液(5.88 L)を-60 ℃に冷却した。1.0 M リチウムビス(トリメチルシリルアミド) (1.25当量)のTHF溶液(5.00 L)を、-60 ℃で2時間かけて化合物2の溶液に滴下した。続いて、-60 ℃でベンズアルデヒド(509 g、1.2当量)のTHF溶液(800 mL) を加え、反応混合物は、-60 ℃で1時間熟成させた。このTHF溶液を、濃HCl(1.21 L) 、氷水(8.14 L)及びEtOAc(4.52 L)の混合物に、2 ℃以下で注いだ。有機層を生理食塩水(2回、2.71 L)で洗浄し、水層はEtOAc(3.98 L)で抽出した。合わせた有機層は、濃縮した。混合物に、トルエン(1.63 L)を2回加え、化合物3のトルエンスラリーを得た。ろ過し、冷トルエン(0.90 L)で洗浄し、乾燥させて化合物3を結晶として得た(955 g、化合物1からの収率74%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H).
実施例1c
化合物3 (882 g、1.0当量)のTHF溶液(8.82 L)に、Et3N(416 g、1.5当量)及び塩化メタンスルホニル(408 g、1.3当量)を30 ℃以下で加えた。化合物3の消失を確認後、反応混合物にNMP(440 mL)及びDBU(1167 g、2.8当量)を30 ℃以下で加え、30分間熟成させた。混合物は、16% 硫酸(1.76 L)で中和し、有機層は2% Na2SO3水溶液(1.76 L)で洗浄した。有機層を濃縮した後、トルエン(4.41 L)を加え、濃縮した(3回)。
ヘキサン(4.67 L)を加えた後、混合物を氷浴で冷却し、ヘキサン(1.77 L)で洗浄し、乾燥させて、化合物4を結晶として得た(780 g、収率94%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
実施例1d
化合物4 (822 g、1.0当量)及びRuCl3・nH2O(11.2 g、0.02当量)のMeCN(2.47 L)、EtOAc(2.47 L)及びH2O(2.47 L)混合物にNaIO4(2310 g、4.0当量)を25 ℃以下で加えた。1時間熟成後、NaClO2(733 g、3.0当量)を25 ℃以下で混合物に加えた。1時間熟成後、沈殿をろ過し、EtOAc(8.22 L)で洗浄した。濾液に、50% Na2S2O3水溶液(1.64 L)、H2O(822 mL)及び濃HCl(630 mL)を加えた。水層はEtOAc(4.11 L)で抽出し、有機層を合わせて濃縮した。残渣にトルエン(4 L)を加え、混合物を濃縮し、氷浴で冷却し、ろ過してトルエン(1 L)で洗浄し、乾燥させて、化合物5を結晶として得た(372 g、収率56%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).
実施例1e
化合物5 (509 g、1.0当量)及び3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(407 g、2.5当量)のEtOH(1.53 L)混合物を65 ℃で1時間攪拌し、80 ℃で6時間攪拌した。3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(18.8 g、0.1当量)をEtOH(200 mL)中に加え、混合物は、80 ℃で1時間攪拌した。3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール (18.8 g、0.1当量)にEtOH(200 mL)を加え、混合物は、80 ℃で30分間攪拌した。混合物を冷却し、H2O(509 mL)を加え、濃縮した。残渣にH2O(2.54 L)及びAcOEt(2.54 L)を加ええた。分離後、水層はEtOAc(1.02 L)で洗浄した。水層に12% 硫酸(2.03 L)を12 ℃以下で加え、化合物6の結晶を得た。ろ過し、冷H2O(1.53 L)で洗浄し、乾燥させ、化合物6を結晶として得た(576 g、収率83%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H).
実施例1f
化合物6(576 g、1.0当量： 5.8%のH2Oを含有する) のNMP(2.88 L)スラリーに、NaHCO3(431 g、3.0当量)及びヨウ化メチル(160 mL、1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。5 ℃に冷却した後、2N HCl(1.71 L)及び20% NaCl水溶液(1.15 L)を10 ℃以下で混合物に加え、化合物7の結晶を得た。ろ過し、水(1.73 L)で洗浄し、乾燥させて化合物7を結晶として得た(507 g、収率89%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H).
実施例1g
化合物7(507 g、1.0当量)のMeCN(5.07 L)、水(5.07 L)及びAcOH(9.13 g、0.1当量)の混合物に、NaIO4(390 g、1.2当量)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。10% Na2S2O3水溶液(1.52 L)を加え、混合物を濃縮し、10 ℃に冷却した。ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物8を結晶として得た(386 g、収率80%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
実施例1h
化合物8(378 g、1.0当量)をMeOH(3.78 L)に加熱によって溶解させ、溶液を濃縮した。残渣にトルエン(1.51 L)を加え、混合物を濃縮した。残渣にトルエン(1.89 L)、AcOH(378 mL)、及び(R)-3-アミノ-ブタン-1-オール(137 g、1.3当量)を加え、混合物を90 ℃に加熱し、90 ℃で2.5時間攪拌し、濃縮した。残渣を3.78 L及び1.89 LのCHCl3で抽出し、1.89 Lの水で2回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣にEtOAc(1.89 L)を加え、混合物を濃縮した。EtOAc(1.89 L)を追加して、ろ過し、EtOAc(1.13 L)で洗浄し、乾燥させて化合物9を結晶として得た(335 g、収率83%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例1i
化合物9 (332 g、1.0当量)のNMPスラリー(1.66 L)にNBS(191 g、1.1当量)を加え、混合物は室温で2時間攪拌した。水(1.26 L)を加えて、30分攪拌した。水(5.38 L)を加えて、10 ℃で30分、5 ℃で1時間熟成させ、ろ過し、冷水(1.33 L)で洗浄し、乾燥させて化合物10を結晶として得た(362 g、収率89%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例1j
一酸化炭素雰囲気下、化合物10(33.5 g、1.0当量)、i-Pr2NEt(34.8 mL、2.5当量)、2,4-ジフルオロベンジルアミン(14.3 mL、1.5当量)及びPd(PPh3)4(4.62 g、0.05当量)のDMSO(335 mL)混合物を、90 ℃で5.5時間攪拌した。冷却後、沈殿をろ過し、2-プロパノール(50 mL)で洗浄した。濾液に、水(502 mL)及びAcOEt(670 mL)を加え、有機層0.5N HCl水溶液(335 mL)及び水(335 mL)で洗浄し、水層はAcOEt(335 mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣に2-プロパノール(150 mL)を加え、混合物を濃縮した。残渣に2-プロパノール(150 mL)を加え、20 ℃に冷却し、ろ過し、化合物11 の粗結晶を得た。粗結晶を加熱によりアセトン(380 mL)に溶解させ、ろ過し、濾液を濃縮した。EtOH(200 mL)を加え、濃縮し、EtOH(150 mL)を加え、濃縮し、冷却してろ過したところ、化合物11の粗結晶が得られた。粗結晶を加熱によりアセトン(450 mL)に溶解させ、溶液を濃縮した。残渣に2-プロパノール(150 mL)を加え、混合物を濃縮した(2回)。残渣を冷却し、ろ過し、2-プロパノールで洗浄し、乾燥させ、化合物11を結晶として得た(34.3 g、収率84%)。
1H NMR(300 MHz、CDCl3) δ 10.40 (t、J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 2.24-1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例1k
水素雰囲気下、化合物11(28.0 g、1.0当量)及び10% Pd-C(5.6 g)のTHF(252 mL)及びMeOH(28 mL)混合物を1時間攪拌した。沈殿物(Pd-C)をろ過し、THF(45 mL of)で洗浄し、10% Pd-C(5.6 g)を加え、水素雰囲気下、1.5時間攪拌した。Pd-Cをろ過し、CHCl3/MeOH(150 mL、9/1)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を加熱によりEtOH(1.38 L)に溶解させ、溶液を徐々に室温に冷却した。ろ過した後、濾液を濃縮して冷却した。ろ過し、EtOHで洗浄し、乾燥させて化合物12を結晶として得た(21.2 g、収率92%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例1l
化合物12 (18.0 g、1.0当量)を加熱によりEtOH(54 mL)に溶解させ、ろ過し、80 ℃において溶液に2N NaOH水溶液(21.5 mL、1.0当量)を加えた。溶液を徐々に室温に冷却した。ろ過し、EtOH(80 mL)で洗浄し、乾燥させ、化合物13を結晶として得た(18.8 g、収率99%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例1m
実施例1mは、化合物13の一水和物である結晶化合物13bの製造方法を示す。
化合物13(30.0 g、1.0当量)をTHF-水溶液(600 mL、8：2)に30 ℃で溶解させ、2N NaOH水溶液(36.0mL、1.0当量)を溶液に加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。沈殿をろ過し、THF-水溶液(150 mL、8：2)、THF(150 mL)で洗浄した。85 ℃で乾燥させ、湿潤した条件下で、化合物13bを結晶として得た(化合物の一水和物13、30.4 g、収率93%)。
実施例3
実施例3a
化合物1(2000 g、1.0当量)のMeCN溶液(14.0 L)にべジルブロマイド(2848 g、1.05当量)及びK2CO3(2630 g、1.2当量)を加えた。混合物を80 ℃で5時間攪拌し、13℃に冷却した。沈殿をろ過し、MeCN(5.0 L)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣にTHF(3.0 L)を加えた。THF溶液を濃縮し、粗化合物2を油状物として得た(3585 g)。さらなる精製を行わずに、化合物2を次の工程に用いた。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.4-7.3 (m, 5H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
実施例3b
粗化合物2(904 g)にTHF(5.88 L)を加え、溶液を-60 ℃に冷却した。1.0 M リチウムビス(トリメチルシリルアミド)のTHF溶液(5.00 L、1.25当量) を、-60 ℃において、2時間かけて化合物2 の溶液に滴下した。続いて、ベンズアルデヒド(509 g、1.2当量)のTHF溶液を(800 mL)を、-60 ℃において加え、反応混合物を-60 ℃において1時間熟成させた。このTHF溶液を濃HCl(1.21 L)、氷水(8.14 L)及びEtOAc(4.52 L)に2 ℃以下で注いだ。有機層を生理食塩水(2.71 L、2回)で洗浄し、水層はEtOAc(3.98 L)で抽出した。合わせた有機層は、濃縮した。混合物に、トルエン(1.63 L)を加え、濃縮し (2回)、化合物3のトルエンスラリーを得た。ろ過し、冷トルエン(0.90 L)で洗浄し、乾燥させて、化合物3を結晶として得た(955 g、化合物1から収率74%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 10H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 4.8, 9.0 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 9.0, 14.1 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 4.8, 14.1 Hz, 1H).
実施例3c
化合物3(882 g、1.0当量)のTHF(8.82 L)溶液にEt3N(416 g、1.5当量)及び塩化メタンスルホニル(408 g、1.3当量)を、30 ℃以下で加えた。化合物3の消失を確認し、NMP(440 mL)及びDBU(1167 g、2.8当量)を反応混合物に30 ℃以下で加え、30分間熟成させた。混合物を16% 硫酸(1.76 L)で中和し、有機層を2% Na2SO3水溶液(1.76 L)で洗浄した。有機層を濃縮した後、トルエン(4.41 L)を加え、混合物を濃縮した(3回)。ヘキサン(4.67 L)を加え、混合物を冷却し、ろ過し、ヘキサン(1.77 L)で洗浄し、乾燥させて化合物4を結晶として得た(780 g、収率94%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.50-7.25 (m, 10H), 7.22 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
実施例3d
化合物4(10.0 g)及びRuCl3・nH2O(13.6 mg)のMeCN(95 mL)及び水(10 mL)の混合物に、水(155mL)、硫酸(7.2 g)及びNaIO4(15.5 g)を2.5時間かけて20 ℃で加えた。1時間熟成させ、有機層及び水層を分離し、水層を酢酸エチル(30mL)で抽出した。水層はさらに酢酸エチル(30mL)で抽出し、及び/又は有機層と合わせた。合わせた有機層に、5% NaHSO3溶液(6 mL)を加え、層を分離した。有機層を、2M NaOH溶液(4.0g)を加えて、pH 6.0とし、水層を分離した。5% NaHCO3水溶液(60 mL)及びTEMPO(257mg)を加え、NaClO溶液(25.9 g)を反応混合物に、25 ℃で1時間かけて加え、30分間かくはんし、反応の終了を確認した。層を分離した後、5% Na2SO3溶液(42.5mL)及びAcOEt(30mL)を加え、分離した。水層はAcOEt(30mL)を加えて抽出した。反応混合物に、12% H2SO4を20 ℃において1時間かけて加え、混合物を5 ℃に冷却した。混合物を30分間攪拌した後、混合物をろ過し、水(30 mL)で2回洗浄し、乾燥し、化合物5を結晶として得た(5.7 g、収率70%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 6.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.6 (brs, 1H), 5.31 (s, 2H).
実施例3e
化合物5(509 g、1.0当量)及び3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(407 g、2.5当量)のEtOH(1.53 L)を65 ℃で1時間攪拌し、80 ℃で6時間攪拌した。3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(18.8 g、0.1当量)のEtOH溶液(200 mL)を加えた後、80 ℃で1時間攪拌した。3-アミノ-プロパン-1,2-ジオール(18.8 g、0.1当量)のEtOH溶液(200 mL)を加え、混合物を、80 ℃で30分間攪拌した。冷却し、水(509 mL)を加えた後、混合物を濃縮した。残渣に水(2.54 L)及びAcOEt(2.54 L)を加えた。分離した後、水層をEtOAc(1.02 L)で洗浄した。水層に12% 硫酸(2.03 L)を12 ℃以下で加え、結晶化合物6を得た。ろ過し、冷水(1.53 L)で洗浄し、乾燥させ、化合物6を結晶として得た(576 g、収率83%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 6.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.2-4.0 (m, 1H), 3.9-3.6 (m, 2H), 3.38 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 6.0, 10.8 Hz, 1H).
実施例3f
化合物6 (576 g、1.0当量： 5.8%の水を含む)のNMP溶液(2.88 L)に、NaHCO3(431 g、3.0当量)及びヨウ化メチル(160 mL、1.5当量)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。5 ℃に冷却後、2N HCl(1.71 L)及び20% NaCl水溶液(1.15 L)を10 ℃で加え、結晶化合物7を得た。ろ過し、水(1.73 L)で洗浄し、化合物7を結晶として得た(507 g、収率89%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 5H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 9.0, 14.4 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.40-3.28 (m, 1H), 3.26-3.14 (m, 1H).
実施例3g
化合物7(15.0 g、1.0当量)のMeCN混合物(70.9 g)に水(60 mL)、H2SO4(2.6 g)及びNaIO4(11.5 g)を17 ℃ないし14℃で加えた。反応混合物を1時間攪拌した後、沈殿をろ過した。濾液にアスコルビン酸ナトリウム塩(11.8 g)、水(64 g)及びH2SO4(60mg)を加えた。混合物を濃縮した後、5 ℃に冷却し、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させて化合物8を結晶として得た(12.9 g、収率90%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 5H), 6.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J = 5.1 Hz, 2H).
実施例3h
化合物8(10.0 g)及びジグライム(33.3 g)に、(R)-3-アミノ-ブタン-1-オール(3.3 g)のジグライム(4.7 g)及び酢酸(1.0 g)を60℃で加えた。反応混合物は、95 ℃で9時間攪拌した後、-5 ℃に冷却しろ過した。湿潤結晶を洗浄し、乾燥させ、化合物9を得た(8.3 g、78%)。
XRDデータ：
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.58 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 3H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 6.3 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 3.9, 13.5 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 3H), 2.23-2.06 (m, 1H), 1.48 (ddd, J = 2.4, 4.5, 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例3i
NBS(5.7 g)のジクロロメタン溶液(26.5 g)に化合物9(10 g)のジクロロメタン溶液(92.8 g)を室温で加えた。反応混合物を6.5時間攪拌した後、Na2SO3(2.0g)及び水(40.3 g)に加えた。有機層を希釈したNaOH溶液および水で洗浄した後、ジクロロメタンを濃縮し、メタノールによって置換した。混合物を-5 ℃に冷却し、ろ過し、湿潤結晶を洗浄して乾燥させ、化合物10を得た(10.3 g、84%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 3.9, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 1H), 1.49 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例3j
一酸化炭素雰囲気下、化合物10(25.0 g)、i-Pr2NEt(11.6g)、2,4-ジフルオロベンジルアミン(12.8 g)、Pd(OAc)2(335 mg)及び1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ)ブタン(1.9 g)のDMA(188 mL)を85℃で4時間攪拌した。冷却後、反応混合物を分割し、混合物のうち10/25を次の反応に用いた。AcOEt(6.6 g)、水(29.9 g)及び種晶(3 mg)を反応混合物に40 ℃で加えた。7分間攪拌した後、水(29.9 g)を加え、室温に冷却した。結晶を室温でろ過し、エタノール(47.2 g)で洗浄し、化合物11を結晶として得た(10.1 g、収率83%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.78-6.74 (m, 2H), 5.30 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 5.05-4.90 (m, 1H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 3.9, 13.5, 1H), 4.09 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 2.24-1.86 (m, 1H), 1.50 (ddd, J = 2.4, 4.5, 14.1 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例3k
水素雰囲気下、化合物11(4.0 g)及び5% Pd-C(0.8g、50% wet)のTHF(67.6 mL)及び水(1.6 mL)を1.5時間、50℃で攪拌した。NaHSO3(80mg)及び純水(2.0mL)の混合物を反応混合物に加え、1時間攪拌し、沈殿をろ過し、THF(20 mL)で洗浄し、濾液を濃縮して11.97gとした。エタノール(6.7mL)及び純水(33.6mL)を1時間以上かけて加え、反応混合物を25℃に冷却した。ろ過し、EtOH(26.9mL)で洗浄し、乾燥させ、化合物12を結晶として得た(2.33 g、収率82%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 10.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1H), 7.39 (td, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.5, 10.8 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 1H), 5.44 (dd, J = 3.9, 5.7 Hz, 1H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.35 (dd, J = 6.0, 13.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 2.10-1.94 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例3l
化合物12(18.0 g、1.0当量)をEtOH(54 mL)により溶解させ、ろ過し、80 ℃において
2N NaOH水溶液(21.5 mL、1.0当量)を加えた。溶液は徐々に室温まで冷やした。ろ過し、EtOH(80 mL)で洗浄し、乾燥させて化合物13を結晶として得た(18.8 g、収率99%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.16 (dd, J = 1.8, 14.1 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 1H), 2.00-1.72 (m, 1H), 1.44-1.32 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
図１−７の作成のための装置及び条件は以下のとおりである：
粉末Ｘ線回折パターンの測定
粉末Ｘ線回折パターン測定方法は、「第十五改正日本薬局方」に記載されている。
測定装置
RINT TTR III
方法
測定方法は以下のとおりである。
測定方法：平行ビームX線回折法
管のアノード： Cu
放射線： Cu Kα
光源の電流： 300 mA
光源の電圧： 50 kV
アルミニウムウエハーにおいて試料は調製した。
入射角： 4°及び40°

赤外線吸収スペクトルの測定
測定方法は以下のとおりである。
測定装置
FT/IR-4200 A型（JASCO社)
方法
測定方法： ATR (減衰全反射)法
分解能： 4 (cm-1)
検出器： DLATGS
積算： 32 回
固体 13 C-NMRスペクトルの測定
スペクトルは、交差分極マジック角回転(CP/MAS)法を用いて、以下の条件下、測定した。
測定装置
スペクトルメータ： バリアンNMRシステム（1H 周波数： 599.8MHz）
方法
プローブ： 3.2mm T3 HX プローブ
スペクトル幅： 43103.4 Hz
積算時間： 0.04秒
待ち時間： 10秒
コンタクトタイム： 3m秒
外部標準： アダマンタン (メチン炭素：38.52ppm)
温度 ： 10
MAS率： 20kHz
実施例A
実施例Aの出発物質は式(Ia)で示される化合物8である。それゆえ、実施例Aは、国際公開第2006/116764号パンフレット237頁(ブライアンジョーンズら) に記載の化合物 ZZ-2の異性体である、式17の化合物の中間体の製造方法を示す。
Figure 2016041727
 実施例Aa
化合物8(320 g、1.0当量)を加熱によりMeOH (3.20 L)に溶解させ、濃縮した。残渣にMeCN(1.66 L of)、AcOH(5.72 mL、0.1当量)及び(S)-2-アミノ-プロパン-1-オール(82.6 g、1.1当量)を加え、70 ℃に加熱し、70 ℃で4時間攪拌し濃縮した。残渣に2-プロパノール(1.67 L)を加え、混合物を濃縮した(2回)。残渣を冷却し、ろ過し、冷2-プロパノール(500 mL)で洗浄し、乾燥させ、化合物14を結晶として得た(167 g、収率52%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 6.53 (d, J = 7.2, 1H), 5.46 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 3.9, 9.6 Hz, 1H), 4.46-4.34 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 6.6, 8.7 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 3.9, 12.3 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例Ab
化合物14(156 g、1.0当量)のNMP溶液(780 mL)にNBS(93.6 g、1.1当量)を加え、混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に水(3.12 L)を加えた。ろ過し、水(8.0 L)で洗浄し、乾燥させて化合物15を結晶として得た(163 g、収率84%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 3H), 5.34 (dd, J = 3.6, 9.9 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 9.9, 11.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 5.7, 8.1 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例Ac
一酸化炭素雰囲気下、化合物15(163 g、1.0当量)、i-Pr2NEt(163 mL、2.5当量)、2,4-ジフルオロベンジルアミン(68.4 mL、1.5当量)及びPd(PPh3)4(22.5 g、0.05当量)のDMSO混合物(816 mL)を90 ℃で7時間攪拌した。冷却後、沈殿を除去し、DMSO(50 mL)で洗浄し、Pd(PPh3)4(11.3 g、0.025当量)を加え、反応混合物を90 ℃で2時間、再度、一酸化炭素雰囲気下、攪拌した。冷却後、沈殿を除去し、AcOEt(2.0 L)及び水(2.0 L)を加え、有機層を1N HCl水溶液(1.0 L)及び水(1.0 L、2回)で洗浄し、水層はAcOEt(1.0 L)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、化合物16を泡状物として得た(184 g、収率96%)。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.38 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.75-7.25 (m, 7H), 6.90-6.70 (m, 2H), 5.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 3.9, 9.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.50-4.25 (m, 3H), 3.86 (dd, J = 9.9, 12.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
実施例Ad
水素雰囲気下、化合物16 (184 g、1.0当量)、10%Pd-C(36.8 g)のTHF(3.31 L)及びMeOH(0.37 L)混合物を3時間攪拌した。沈殿(Pd-C)をろ過し、THF/MeOH(9/1)で洗浄し、10% Pd-C(36.8 g)を加え、混合物を水素雰囲気下、20分間攪拌した。沈殿(Pd-C)をろ過した後、THF/MeOH(9/1)で洗浄し、濃縮した。残渣にAcOEt(200 mL)を加え、ろ過し、固体の粗化合物17を得た。沈殿を合わせ、CHCl3/MeOH(4.0 L、5/1)で抽出した。CHCl3/MeOH溶液を濃縮した後、残渣にAcOEt(250 mL)を加え、ろ過し、固体の粗化合物17を得た。固体の粗化合物を合わせ、MeCN/H2O(8.2 L、9/1)に加熱により溶解させた。ろ過した後、濃縮した。残渣にEtOH(1.5 L)を加え、混合物を濃縮した(3回)。残渣を冷却した後、ろ過し、乾燥させ、化合物17を結晶として得た(132 g、収率88%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (brs, 1H), 10.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.40 (td, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 2.6, 9.4, 10.6, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 4.2, 12.3 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 6.8, 8.6 Hz, 1H), 4.36-4.22 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 10.2, 12.3 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 6.7, 8.6 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
実施例Ae
化合物17(16.0 g、1.0当量)をEtOH(2.56 L)及び水(0.64 L)に加熱により溶解させ、ろ過し、75 ℃で1N NaOH水溶液(39 mL、1.0当量)を加えた。溶液を徐々に室温に冷却した。ろ過し、EtOH(80 mL)で洗浄し、乾燥させ、化合物18を結晶として得た(13.5 g、収率80%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.25-7.16 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 5.21 (dd, J = 3.8, 10.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 10.0, 12.1 Hz, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例B
この実施例Bは、ピロン環の酸素原子に代えて環窒素を挿入する方法を用いて、二重結合のオスミウム酸化によりアルデヒド等価体を製造する。それゆえ、この実施例は本発明の臭素化の例ではない。
Figure 2016041727
 実施例Ba
化合物A(23.8 g, 110 mmol)のブロモベンゼン溶液(238 ml)に二酸化セレン(24.4 g, 220 mmol)を加えた。反応は、13時間140℃において、ディーンスタークトラップによる水を含まない条件下で行った。ろ過により不溶性の粒子を除去し、溶媒を竜起居した。残渣にトルエンを加え、沈殿をろ過した。真空下、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル)で精製した。化合物Bを黄色の油状物として得た(16.5 g, 65%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 5.51(2H, s), 6.50(1H, d, J=5.4Hz), 7.36(5H, s), 7.75(1H, d, J=5.4Hz), 9.88(1H, s).
実施例Bb
亜塩素酸ナトリウム(38.4 g, 424 mmol)及びスルファミン酸 (54.9 g, 566 mmol)の氷冷した水溶液(465 ml)に、化合物B (46.5 g, 202 mmol)のアセトン溶液(465 ml)を加え、混合物を40分間、室温で攪拌した。アセトンを真空下除去し、沈殿をろ過により集め、冷水で洗浄した。
化合物Cは、無色の結晶として得られた(42.8 g, 86%)。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 5.12(2H, s), 6.54(1H, d, J=5.6Hz), 7.33-7.46(5H, m), 8.20(1H, d, J=5.6Hz).
実施例Bc
アリルアミン (13.2g 231 mmol)のエタノール溶液(17 ml) を、化合物C (17.2 g, 70 mmol)のエタノール(69 ml) 懸濁液に加え、混合物は4.5時間50℃で攪拌し、3時間75℃で攪拌した。冷却した反応混合物に、2N 塩酸及び氷を加え、沈殿をろ過によって集めた。化合物Dは、無色の結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3) δ： 4.37(2H, brs), 4.95(2H, s), 5.26-5.39(2H, m), 5.81-5.94(1H, m), 6.32(1H, dd, J=0.8, 7.2Hz), 7.29-7.37(3H, m), 7.48-7.51(2H, m), 7.99(1H, dd, J=0.8, 7.6Hz), 8.11(1H, brs).
実施例Bd
化合物D (14.6 g, 51 mmol)のアセトニトリル (146 ml)の懸濁液に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン (15.5 g, 102 mmol)及びヨウ化メチル (18.2 g, 128 mmol)を加え、15時間室温で加えた。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール)により精製した。化合物E (14.2 g, 93%)が無色の結晶として得られた。
1H-NMR(CDCl3) δ： 3.75(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16-5.35(2H, m), 5.29(2H, s), 5.81-5.94(1H, m), 6.62(1H, d, J=7.5Hz), 7.27-7.42(6H, m).
実施例Be
化合物E (13.3 g, 44 mmol)のジエチルエーテル溶液(390 ml)に、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物(1.62 g, 4.4 mmol)及びメタ過ヨウ素酸ナトリウム(28.1 g, 132 mmol)を加えた。混合物を2.5時間、室温で攪拌し、ろ過により沈殿を回収した。回収した固体をクロロホルム-メタノールに溶解させ、不溶性粒子をろ過した。真空下、濃縮し、化合物Fの粗生成物を得た(14.3 g)。
1H NMR (DMSO-d6) δ： 3.23 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (2H, t, J= 4.4Hz), 4.62 (1H, dd, J=11.7, 4.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, d, J= 7.5 Hz), 6.78 (1H, d, J= 6.6 Hz), 7.33-7.40 (5H, m), 7.64 (1H, d, J= 7.5 Hz).
実施例Bf
化合物F (11.7 g, 粗生成物)のクロロホルム (108 ml)及びメタノール(12 ml)溶液に、3-アミノプロパノール (2.77g, 36.9 mmol)及び酢酸(1.2 ml)を加え、混合物を90分間70℃で混合した。真空下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム / メタノール)により精製した。化合物Gを無色の結晶として得た(8.48 g, 2工程で72%)。
1H-NMR(CDCl3) δ： 1.54-1.64(1H, m), 1.85-2.01(1H, m), 3.00(1H, dt, J=3.6, 12.9Hz), 3.74(1H, dt, J=2.7, 12.3Hz), 3.93(1H, dd, J=5.1, 13.5Hz), 4.07-4.21(2H, m), 4.63-4.69(1H, m), 4.94(1H, t, J=4.8Hz), 5.25(2H, dd, J=10.2, 24.6Hz), 6.56(1H, d, J=7.5Hz), 7.22-7.38(5H, m), 7.63-7.66(2H, m).
実施例Bg
化合物G (6.1 g, 18.7 mmol)の酢酸溶液(93 ml)に臭素(1.44 ml, 28.0 mmol)の酢酸溶液(31 ml)を15分かけて滴下した。混合物を3時間室温で攪拌した。5% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液(8 ml)を加えた後、2N 水酸化ナトリウム水溶液(500ml)を20分間かけて滴下した。沈殿をろ過により回収し、ジクロロメタン及びジイソプロピルエーテルの混合溶媒で洗浄した。化合物Hを無色の結晶として得た(6.02 g, 79%)。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.55-1.74(2H, m), 3.12(1H, dt, J=3.0, 12.3Hz), 3.84(1H, dt, J=2.7, 11.7Hz), 4.00-4.05(1H, m), 4.20-4.26(1H, m), 4.40-4.46(2H, m), 5.03(2H, s), 5.15-5.17(1H, m), 7.31-7.40(3H, m), 7.56-7.58(2H, m), 8.39(1H, s).
実施例Bh
化合物H (71 mg, 0.175 mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (25 mg, 0.035 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(1.42 ml)に、4-フルオロベンジル アミン(0.06 ml, 0.525 mmol)及びジイソプロピル アミン(0.15 ml, 0.875 mmol)を加え、続いて混合物を一酸化炭素雰囲気下、5時間、80℃で攪拌した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル / メタノール)で精製し、化合物Iを無色の結晶として得た(74.5 mg, 89%)。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.58-1.74(2H, m), 3.10-3.18(1H, m), 3.80-3.88(1H, m), 4.02-4.07(1H, m), 4.43-4.59(5H, m), 5.05(2H, s), 5.20(1H, t, J=3.9Hz), 7.13-7.19(2H, m), 7.32-7.40(5H, m), 7.56-7.59(2H, m), 8.61(1H, s).
実施例C
5-ブロモ-1-[2-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル(対応するアルデヒドとの平衡状態)の精製
この実施例Cは、Rxにおける臭素化から、最終生成物20及び21を得る反応を含む上の(式(VI)の)実施例1の再官能基化を示す。RxがBrとなっているそのような化合物は、実施例1及び2において、R2-X-NR1-C(O)-側鎖の追加するためにさせられる。
Figure 2016041727
 実施例Ca
1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル
Figure 2016041727
 反応容器に、1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸 6 (4.302 kg, 13.47 mol)、続いてNaHCO3(1.69 kg, 20.09 mol)及び脱イオン水(242 g)を充填した。ここに、NMP(21.4 kg)を加え、混合物を28-35 ℃で攪拌した。硫酸ジメチル(2.34 kg, 18.30 mol)を、滴下漏斗を用いて28-33 ℃で1-3時間かけて滴下した。スラリーは、この温度で14時間攪拌した。反応が完了したとみなしたときに、反応混合物を5 ℃以下に冷却し、混合物をHCl水(濃HCl 561 mL及び脱イオン水2806 g)を用いてpH 6に中和した。反応容器にNaCl(8.7 kg)、脱イオン水(20 kg)及び氷(14.8 kg)からなる、冷20% 生理食塩水を10℃以下に保ちつつゆっくりと充填した。混合物を0-10 ℃で2.5時間反応させた。スラリーを真空下ろ過し、ケーキを脱イオン水(5 kg)で2回洗浄した。湿潤固体生成物を45-55 ℃で乾燥させ、一定の重量になるまで真空下乾燥させた。目的物1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 7を黄色の結晶として得た(3.77 kg, 99.42% purity by HPLC, 84%)。
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (m, 5 H), 6.28 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.23 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.10 (Abq, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 3.98 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.70 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.58 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H).
実施例Cb
5-ブロモ-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル
Figure 2016041727
 反応容器に1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 7(3.759 kg, 11.27 mol)及びDMF(18.8 L)を充填した。混合物を18-20 ℃で攪拌し、N-ブロモスクシンイミド (2.220 kg, 12.47 mol)を20分間かけて粉末漏斗を用いて加えた。生成した混合物を室温で16時間攪拌した。これにより出発物質はHPLCで1%以下となった。混合物は、10 ℃に冷却して、氷/水混合物(12 kg ice in 35 kg 脱イオン水)についてバッチの半量を精製し、混合物を攪拌し、ろ過した。このさらに半量について、これを繰り返した。ろ過したケーキをあわせ、水(14 L)で洗浄し、真空下オーブンで乾燥し、5-ブロモ-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 19をオフホワイトの粉末として得た(4.033 kg、91.6%、99.2% HPLC純度)。
1H NMR(300 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 1 H), 7.41-7.33 (m, 5 H), 5.16 (s, 2 H), 4.17 (dd, J = 14.3, 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (dd, J = 14.3, 9.0 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.78 (m, 1 ), 3.52 (dd, J = 11.3, 4.8 Hz, 1 H), 3.41 (dd, J = 11.3, 6.3 Hz, 1 H).
実施例Cc
5-ブロモ-1-[2-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル (対応するアルデヒドと平衡関係にある)
Figure 2016041727
 反応容器に、過ヨウ素酸ナトリウム (1.67 kg, 7.8 mol)及び脱イオン水(44 L)を充填した。攪拌中の混合物に氷(8.5 kg)を加えた。これをすべての氷が解けるまで攪拌し、混合物の温度は1.4 ℃とした。ここに5-ブロモ-1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 19 (2.73 kg, 6.62 mol)を、粉末漏斗を用いて加えた。混合物を室温に昇温し、スラリーを16時間攪拌した。サンプルを1H NMRでモニターし、出発物質の消失を確認した。混合物をろ過し、ケーキを脱イオン水(20 kg)で洗浄した。これを繰り返し、デンプン/ヨウ素試験紙が陰性になるまで行った(4ｘ20 L)。固体は真空下45-55 ℃で乾燥し、5-ブロモ-1-(2,2-ジヒドロキシエチル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 20を対応するアルデヒド体21との混合物として得た(2.176 kg, 88%)。純度はHPLCにより99.5%と確認した。
1H NMR(300 MHz, アセトン-d6) δ 8.12 (s, 1 H), 7.49-7.30 (m, 5 H), 5.56 (dd, J = 6.0, 2.4 Hz, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.97 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.87 (s, 3 H).
実施例2
5-({[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-1-[2-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル (対応するアルデヒドとの平衡状態)
実施例は、式(I)の化合物の製造において、式(II)の化合物5と式(III)の工程i)のいずれか及び式(V)の化合物(化合物22, 23, 24及び25)の再官能基化工程ii)を示す。
Figure 2016041727
 実施例2a
1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸
Figure 2016041727
 フラスコ(1 L)に無水エタノール(500 mL)を充填し、4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-4H-ピラン-2-カルボン酸 5(49.2g (0.2 mol))を加えた。懸濁液を2-アミノ-アセトアルデヒド-ジメチルアセタール (84.1g, 0.8 mole)ゆっくりと55-60℃加熱した。反応は続いて、65℃とし、さらに18時間攪拌した。真空下、溶媒を除去し、1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸 22を茶色の油状物として得 (組成生物) 、直接次の反応に用いた。
実施例2b
1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル
Figure 2016041727
 上述の粗1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸 22をDMF(500 mL)に溶解させた。この溶液に、NaHCO3を加えた(50.5g, 0.6 mole)。懸濁液をメカニックスターラーで激しく攪拌し、CH3IのTBME溶液(2.0 M, 300 mL)を滴下漏斗で30分以上かけて滴下した。天下の後、反応は終夜、室温で行った。反応混合物は、続いてEtOAc (〜1.5L)で希釈し、水及び生理食塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を留去し、1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 23を茶色の油状物として得、直接次の反応に用いた。
実施例2c
1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-5-ブロモ-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル
Figure 2016041727
 2Lのフラスコにメカニックスターラーを入れ、上述の1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 23及びジクロロメタン(500 mL)を充填した。このフラスコに、NBS (30 g, 0.17mole)を部分に分けて加えた。反応混合物は、室温で反応が終了するまで行われた(TLCによってモニター、〜6時間)。混合物は、続いてジクロロメタンで希釈し、NaHCO3(ss)で洗浄した。有機層を
溶媒の留去前にNa2SO4で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、(シリカゲル、エタノール/DCM：0-40%)、1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-5-ブロモ-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 24を薄い茶色の固体として得た(50g, 3工程で60 %)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.7 (s, 1 H), 7.4 (m, 2 H), 7.3 (d, J=7.9 Hz, 3 H), 5.3 (s, 2 H), 4.4 (s, 1 H), 3.8 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS (M+H+)： calcd 426, obsd 426.
実施例2d
1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-5-({[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル
Figure 2016041727
 圧力容器に、1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-5-ブロモ-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 24 (6.4g, 15 mmol), 2,4-ジフルオロベンジルアミン (3.2g, 22.5 mmol), K3PO4 (9.45g, 45mmol), Pd(OCOCF3)2 (398mg, 1.2 mmol), キサントフォス (694mg, 1.2 mmol) 及びトルエン (200 mL)を充填した。混合物をCO(4回)でパージし、100℃で22時間、CO雰囲気下(60psi)反応した。室温に冷却した後、固体をセライトろ過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAc/ヘキサン 0-80%)で精製し、1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-5-({[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 25を薄い茶色の油状物として得た(4.7g, 61%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 10.4 (m, 1 H), 8.4 (s, 1 H), 7.4 (m, 6 H), 6.8 (d, J=9.3 Hz, 2 H), 5.3 (s, 2 H), 4.6 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 4.5 (s, 1 H), 4.0 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 3.8 (s, 3 H), 3.4 (s, 6 H). LC-MS (M+H+)： calcd 517, obsd 517.
実施例2e
5-({[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-1-[2-ヒドロキシ-2-(メチルオキシ)エチル]-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル (対応するアルデヒドと平衡関係にある)
Figure 2016041727
 1-[2,2−ビス（メチルオキシ)エチル]-5-({[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボニル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル 25 (11.6 g)は、90% ギ酸 (250 mL)と40℃で〜12時間反応させた(LC-MSによりモニターした)。溶媒を＜40℃で除去した後、残渣を再びEtOAcに溶解させ(〜1L)、残りの溶液をNaHCO3及び生理食塩水で洗浄した。続いて有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を留去下の地、表題化合物26及び27を約80/20の平衡混合物として得た(10.57g)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.3 (m, 1 H), 9.47 (s, aldehyde-H. 〜0.2 H)), 8.4 (m, 1 H), 7.3 (s, 6 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 1 H), 6.3 (m, 2 H), 5.1 (s, 3 H), 4.9 (m, 1 H), 4.5 (m, 3 H), 3.9 (m, 2 H), 3.8 (s, 3 H). LC-MS, for 26 (M+H+), calcd 503, obsd 503； for 27 (M+H2O+H+), cald 489, obsd 489.
実施例CC
(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
Figure 2016041727
 実施例CCa： (4aS,13aR)-8-ブロモ-10-[(フェニルメチル)オキシ]-2,3,4a,5,13,13a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9,11-ジオン (DD)
反応容器に[(2R)-2-ピロリジニルメチル]アミン (0.75 kg)及びDMF(4.6 L)を充填し、氷酢酸(0.45 kg)を加えた。アセトニトリル (41.4 L)を続いて加え、混合物を15分間攪拌した。反応混合物に、5-ブロモ-1-(2,2-ジヒドロキシエチル)-4−オキソ−3-[(フェニルメチル)オキシ]-1,4-ジヒドロ-2-ピリジンカルボン酸メチルエステル (2.30 kg)を加えた。20分間、周囲温度で攪拌すると、混合物を75-85 ℃で出発物質のブロム体がHPLC分析で消失した(約6時間)。完結に伴い、還流が終わるまで混合物を冷却し、続いてメタノール(6.9 L)を充填し、混合物を45分間加熱還流し、続いて15 ℃に冷却し、ろ過し、乾燥させ、(4aS,13aR)-8-ブロモ-10-[(フェニルメチル)オキシ]-2,3,4a,5,13,13a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9,11-ジオンを白色固体として得た(1.93 kg, 78%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (m, 1 H), 7.54 (m, 2 H), 7.33 (m, 3 H), 5.15 (d, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.60 (m, 1 H), 4.36 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 3.90 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 3.06-2.84 (m, 3 H), 1.92-1.60 (m, 4 H).
実施例CCb： (4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9,11−ジオキソ−10-[(フェニルメチル)オキシ]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
反応容器に(4aS,13aR)-8-ブロモ-10-[(フェニルメチル)オキシ]-2,3,4a,5,13,13a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-9,11-ジオン (1.4 kg)、2,4-ジフルオロベンジルアミン (705 g)、ヒューニッヒ塩基(1.4L)、dppf(60 g)及びDMSO(12 L)を充填した。混合物は、高圧の高純度の窒素で4回脱気した。この混合物に、パラジウム(II)トリフルオロ酢酸(18 g)のDMSO溶液(2L)を加えた。混合物を再び高圧の高純度の窒素で3回脱気し、続いて一酸化炭素で3回パージし、一酸化炭素雰囲気下で反応させた(45 psi)。混合物を80 ℃で一酸化窒素雰囲気下(45 psi)、HPLCで反応が終了するまで加熱した(24時間)。混合物は、室温まで冷却し、ゆっくりと、氷の塩化アンモニウムスラリーに移した。混合物は、ろ過し、水及びイソプロパノールで洗浄した。残渣をイソプロパノールから再結晶し、(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9,11−ジオキソ−10-[(フェニルメチル)オキシ]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミドを得た(952 g, 56%)。母液をイソプロパノールから再結晶させ、目的の第二の結晶を得た(327 g、19%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.44 (m, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.56-7.07 (m, 8 H), 5.18 (d, 1 H), 5.03 (d, 1 H), 4.62-4.54 (m, 4 H), 4.06-3.60 (m, 3 H), 3.20-2.80 (m, 3 H), 1.93-1.60 (m, 4 H).
実施例CCc： (4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド
圧力反応容器に、(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-9,11−ジオキソ−10-[(フェニルメチル)オキシ]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミド (950 g)、パラジウム炭素(192 g、50% wet), エタノール (9.5 L)及び濃水酸化アンモニウム (124 mL)を加えた。混合物を窒素で3回脱気し、水素(50 psi)で置換し、反応が終わるまで反応させた。 混合物を再び窒素で脱気し、セライトろ過した。ケーキを抽出し、ジクロロメタンで還流し、続いて再びろ過した。濾液を合わせてろ過し、少量(4L)となるまで濃縮し、エタノール (28.5L)で共沸し、最終容量は9 Lとなった。スラリーをろ過し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、(4aS,13aR)-N-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]-10-ヒドロキシ-9,11−ジオキソ−2,3,4a,5,9,11,13,13a-オクタヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピロロ[1',2'：3,4]イミダゾ[1,2-d]ピラジン-8-カルボキサミドを白色固体として得た(616 g, 78.4%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.37 (m, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.41-7.05 (m, 3 H), 4.72-4.53 (m, 4 H), 4.05(m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 3.70 (m, 1 H), 3.16 (m, 1 H), 2.88 (m, 2 H), 1.92-1.60 (m, 4 H).

Claims (29)

  1. 工程
    P-1) 以下の式(I-I)の化合物を臭素化し、式(II-II)：
    Figure 2016041727
    （ここで、
    Rは、-CHO、-CH(OH)2、-CH(OH)(OR4)、-CH(OH)-CH2OH又は-CH (OR5)(OR6)；
    P1は、H又はヒドロキシル保護基であり；
    P3は、H又はカルボキシ保護基であり；
    R4は、低級アルキルであり；
    R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は、低級 アルキルであり、一緒になって5-、6-又は7-員環を形成する）
    の臭素化化合物を得る工程、及び
    P-2) 2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH2及び一酸化炭素を反応させて、2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH-C(O)-側鎖を得る工程
    を含む工程から式(AA)、(BB)又は(CC)：
    Figure 2016041727
    を形成するピリドン化合物の製造方法。
  2. 工程：
    P-1) 以下の式(I-I)の化合物の臭素化により、以下の臭素化化合物式(II-II)：
    Figure 2016041727
     （ここで、
    Rは、-CHO、-CH(OH)2、-CH(OH)(OR4)、-CH(OH)-CH2OH又は-CH (OR5)(OR6)であり；
    P1は、H又はヒドロキシル保護基であり；
    P3は、H又はカルボキシ保護基であり；
    R4は、低級アルキルであり；
    R5及びR6は、独立して低級アルキルであり、又はR5及びR6は低級ア ルキルであり、一緒になって5-、6-又は7-員環を形成してもよい）を得る工程、
    P-2) 2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH2及び一酸化炭素を反応剤として、2,4-ジ-フルオロフェニルCH2-NH-C(O)-側鎖を形成する工程、及び
    P-3) 式III-III：
    Figure 2016041727
     の化合物を縮合及び脱ベンジル化する工程、
    を含む以下の式AA、BB又はCC：
    Figure 2016041727
     を形成するピリドン化合物の製造方法。
  3. 該工程P-2)を環Qの形成前に行う請求項1に記載の方法。
  4. 該ピリドン化合物が式AAである請求項1又は2に記載の方法。
  5. 該ピリドン化合物が式BBである請求項1又は2に記載の方法。
  6. 該ピリドン化合物あ式CCである請求項1又は2に記載の方法。
  7. 該工程P-2)を環Qの生成後に行う請求項1に記載の方法。
  8. 該ピリドン化合物が式AAである請求項7に記載の方法。
  9. 該ピリドン化合物が式BBである請求項7に記載の方法。
  10. 該ピリドン化合物が式CCである請求項7に記載の方法。
  11. P1がH又はカルボキシ保護基である
    式(DD)：
    Figure 2016041727
     の化合物。
  12. P1がベンジルである請求項11に記載の化合物。
  13. P1がベンジル；P3がメチル；及びRが、-CHO、-CH(OH)(OR4)、-CH(OR5)(OR5)であり、R4及びR5が低級アルキルである、請求項1ないし10のいずれかに記載の方法。
  14. 式AA
    Figure 2016041727
     の化合物の塩又はそれらの水和物。
  15. 式AA
    Figure 2016041727
     の化合物のナトリウム塩又はそれらの水和物の結晶形。
  16. (i)及び(ii)：
    すなわち
    (i) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、19.2°±0.2°及び21.8°±0.2°である特徴的回折ピークを有すること；及び
    (ii) 1641cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1503cm-1±2cm-1及び1424cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有すること
    からなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有する請求項15に記載の結晶形。
  17. 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、19.2°±0.2°及び21.8°±0.2°である特徴的回折ピークを有する請求項15に記載の結晶形。
  18. 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、6.4°±0.2°、9.2°±0.2°、13.8°±0.2°、14.6°±0.2°、15.2°±0.2°、17.6°±0.2°、19.2°±0.2°、21.8°±0.2°、24.1°±0.2°及び28.7°±0.2°である特徴的回折ピークを有する請求項15に記載の結晶形。
  19. 1641cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1503cm-1±2cm-1及び1424cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する請求項15に記載の結晶形。
  20. 1641cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1503cm-1±2cm-1、1424cm-1±2cm-1、1282cm-1±2cm-1、1258cm-1±2cm-1、1093cm-1±2cm-1及び1069cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する請求項15に記載の結晶形。
  21. 以下の(a)ないし(c)：
    すなわち
    (a) 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図1に示されていること；
    (b) 赤外線吸収スペクトルが実質的に図2に示されていること；及び
    (c) 固体13C-NMRスペクトルが実質的に図3に示されていること；
    からなる群から選択される1つ以上のスペクトルを有する請求項15に記載の結晶形。
  22. (iii)及び(iv)：
    すなわち
    (iii) 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、16.0°±0.2°及び22.8°±0.2°である特徴的回折ピークを有すること；及び
    (iv) 637cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1501cm-1±2cm-1及び1422cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有すること
    からなる群から選択される1つ以上の物理的性質を有することを特徴とする請求項15に記載の結晶形。
  23. 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、16.0°±0.2°及び22.8°±0.2°である特徴的回折ピークを有する請求項15に記載の結晶形。
  24. 粉末Ｘ線回折パターンの回折角2θが、8.0°±0.2°、9.3°±0.2°、11.3°±0.2°、15.4°±0.2°、16.0°±0.2°、18.7°±0.2°、19.1°±0.2°、19.8°±0.2°、22.8°±0.2°及び26.8°±0.2°である特徴的回折ピークを有する請求項15に記載の結晶形。
  25. 1637cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1501cm-1±2cm-1及び1422cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する請求項15に記載の結晶形。
  26. 1637cm-1±2cm-1、1536cm-1±2cm-1、1501cm-1±2cm-1、1422cm-1±2cm-1、1277cm-1±2cm-1、1258cm-1±2cm-1、1093cm-1±2cm-1及び1069cm-1±2cm-1における特徴的赤外線吸収スペクトルを有する請求項15に記載の結晶形。
  27. (d)及び(e)：
    すなわち
    (d) 粉末Ｘ線回折パターンが実質的に図4に示されていること；及び
    (e) 赤外線吸収スペクトルが実質的に図5に示されていること
    からなる群から選択される1つ以上のスペクトルを有する請求項15に記載の結晶形。
  28. 請求項15ないし27のいずれかに定義されている結晶形を含む医薬組成物。
  29. 請求項15ないし27のいずれかに定義されている結晶形の製造方法。
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