RU2638923C2 - Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений - Google Patents

Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
RU2638923C2
RU2638923C2 RU2013153004A RU2013153004A RU2638923C2 RU 2638923 C2 RU2638923 C2 RU 2638923C2 RU 2013153004 A RU2013153004 A RU 2013153004A RU 2013153004 A RU2013153004 A RU 2013153004A RU 2638923 C2 RU2638923 C2 RU 2638923C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
sodium salt
formula
crystalline form
mixture
Prior art date
Application number
RU2013153004A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013153004A (ru
Inventor
Хироши Йошида
Йошиюки ТАОДА
Брайан Альвин ДЖОНС
Такаши КАВАСУЖИ
Даики НАГАМАТСУ
Original Assignee
Шионоги Энд Ко., Лтд.
Вайв Хелткер Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42242992&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2638923(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шионоги Энд Ко., Лтд., Вайв Хелткер Компани filed Critical Шионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU2013153004A publication Critical patent/RU2013153004A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2638923C2 publication Critical patent/RU2638923C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим формам натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения общей формулы (АА). Соединение обладает ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ. Соединение АА соответствует следующей структурной формуле:
Figure 00000059
Кристаллическая форма натриевой соли соединения АА имеет (a) характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4±0,2°; 9,2±0,2°; 13,8°±0,2°; 19,2±0,2° и 21,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или (b) характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1503 см-1 ± 2 см-1 и 1424 см-1 ± 2 см-1 и/или (c) 13С-ЯМР спектры в твердом состоянии, по существу как показано на Фиг. 3. Кристаллическая форма моногидрата натриевой соли соединения АА имеет (d) характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 16,0°±0,2° и 22,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или (e) характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1501 см-1 ± 2 см-1 и 1422 см-1 ± 2 см-1 и имеет по существу картины дифракции рентгеновских лучей, как показано на Фиг. 4. Изобретение также относится к фармацевтической композиции содержащей указанные кристаллические формы, а также к способу получения кристаллической формы моногидрата натриевой соли соединения АА. Способ включает стадии: а) растворения натриевой соли соединения формулы (АА) в растворе ТГФ (тетрагидрофуран) - вода, б) добавления к полученному раствору водного NaOH, в) перемешивания полученной смеси, г) фильтрования полученного осадка, промывания его раствором ТГФ - вода и ТГФ и сушки. Кристалические формы натриевой соли и ее моногидрата показывают высокую растворимость в воде или физиологическом растворе, обладают высокой биодоступностью, повышенной стабильностью к действию тепла и света и упрощают использование соединения. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 ил., 3 пр.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение включает модификации известных способов синтеза соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ.
Предшествующий уровень техники
В публикации международной заявки WO 2006/116764, опубликованной 2 ноября 2006 года, включенной посредством ссылки во всей своей полноте, описаны различные соединения и подробные схемы синтеза их получения. В частности, последовательность реакций показана на странице 79 указанной заявки, где 3-бензилокси-2-метил-1H-пиридин-4-он формулы 3 бромируют до бромпиридина 4, который затем подвергают взаимодействию с метанолом и монооксидом углерода с получением метилового эфира никотиновой кислоты 5, который после нескольких стадий подвергают взаимодействию с бензиламином с образованием пиридина с амид-содержащей боковой цепью 10. Таким образом, амидная боковая цепь находится на месте перед образованием кольца Z1Z2 конечного продукта формулы (I) по реакции, показанной на странице 80, из соединения 16 до соединения 17-1.
Вторая последовательность реакций показана на странице 113 в WO 2006/116764, где пирролидиновому соединению 102 дают возможность конденсации до трициклического соединения 103, которое затем бромируют с получением соединения брома 104, которое затем подвергают взаимодействию с бензиламином с образованием трициклического соединения с амид-содержащей боковой цепью 105. Таким образом, бромирование происходит после образования кольца Z1Z2 конечного продукта формулы (I).
N-Метокси-N-метиламиды могут быть получены посредством Pd-катализируемого аминокарбонилирования арилбромидов, как описано J.R. Martinelli et al in Organic Letters, Vol.8, No.21, pages 4843-4846 (2006). Броманилины и броманизолы превращают в сложные эфиры, как описано J. Albaneze-Walker et al in Organic Letters, Vol.6, No.13, pages 2097-2100 (2004).
Краткое изложение сущности изобретения
Предложены способы, в которых использована ранняя стадия бромирования при получении соединений, полезных как обладающих ингибиторной активностью в отношении интегразы ВИЧ, как изложено в WO 2006/116764. Бромирование обеспечивает уходящую группу для присоединения амидной боковой цепи к пиридоновому кольцу.
Подробное описание изобретения
Предложен способ синтеза пиридонового соединения следующей формулы (AA), (BB) или (CC):
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
включающий стадии:
P-1) бромирования соединения следующей формулы (I-I) с получением соединения брома следующей формулы (II-II):
Figure 00000004
где
R представляет собой -CHO, -СН(OH)2, -CH(OH)(OR4), -СН(OH)-CH2OH или -CH(OR5)(OR6);
Р1 представляет собой H или защитную группу гидроксила;
Р3 представляет собой Н или защитную группу карбоксила;
R4 представляет собой низший алкил;
R5 и R6 независимо представляют собой низший алкил, или R5 и R6 могут представлять собой низший алкил и могут быть соединены с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца,
и
Р-2) образования боковой цепи 2,4-ди-фторфенил-СН2-NH-С(O)- с использованием реагентов 2,4-ди-фторфенил-CH2-NH2 и монооксида углерода.
Термин «низший алкил», отдельно или в комбинации с любым другим термином, относится к насыщенному алифатическому углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Примеры алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, н-гексил и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Термин «низший циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, состоящему из 3-6 атомов углерода в любой химически стабильной конфигурации. Примеры подходящих карбоциклических групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил.
Термин «низший алкенил», отдельно или в комбинации с любым другим термином, относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью с одной или двумя углерод-углеродными двойными связями. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, пентенил, гексенил, гексадиенил и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Термин «низший алкилен» относится к двухвалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно имеющему от одного до шести атомов углерода, если не оговорено особо. Примеры «алкилена», как он использован здесь, включают метилен, этилен, пропилен, бутилен, изобутилен и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Термин «низший алкенилен» относится к двухвалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему одну или две углерод-углеродные двойные связи.
Термин «низший алкокси» относится к алкиловому эфирному радикалу, где термин «алкил» определен выше. Примеры подходящих алкиловых эфирных радикалов включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и тому подобное, но не ограничиваются ими.
Термин «галоген» относится к фтору (F), хлору (Cl), брому (Br) или иоду (I),
Термин «арил», отдельно или в комбинации с любым другим термином, относится к карбоциклической ароматической группировке (такой как фенил или нафтил), содержащей 6 атомов углерода, и более предпочтительно от 6-10 атомов углерода. Примеры арильных радикалов включают фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил, инданил, фенантридинил и тому подобное, но не ограничиваются ими. Если не оговорено особо, термин «арил» также включает каждый возможный позиционный изомер ароматического углеводородного радикала, такой как 1-нафтил, 2-нафтил, 5-тетрагидронафтил, 6-тетрагидронафтил, 1-фенантридинил, 2-фенантридинил, 3-фенантридинил, 4-фенантридинил, 7-фенантридинил, 8-фенантридинил, 9-фенантридинил и 10-фенантридинил. Примеры арильных радикалов включают фенил, нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, фенантренил, тетрагидронафтил, инданил, фенантридинил и тому подобное, но не ограничиваются ими. Термин «аралкил» относится к алкильной группе, замещенной арилом. Примеры аралкильных групп включают бензил и фенетил, но не ограничиваются ими.
Термины «гетероциклическая группа» и «гетероцикл», как они использованы здесь, относятся к 3-7-членной моноциклической гетероциклической кольцевой или 8-11-членной бициклической гетероциклической кольцевой системе, любое кольцо которой является насыщенным, частично насыщенным или ненасыщенным, и которая, в случае если она является моноциклической, может быть возможно конденсированной с бензольным кольцом. Каждый гетероцикл состоит из одного или более чем одного атома углерода и от одного до четырех гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, и где гетероатомы азота и серы могут быть возможно окисленными, и атом азота может быть возможно четвертичным, и включая любую бициклическую группу, в которой любое из определенных выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом. Гетероциклическое кольцо может быть присоединено по любому атому углерода или гетероатому, при условии, что присоединение приводит к образованию стабильной структуры. Предпочтительные гетероциклы включают 5-7-членные моноциклические гетероциклы и 8-10-членные бициклические гетероциклы. Когда гетероциклическое кольцо имеет заместители, понятно, что заместители могут быть присоединены к любому атому в кольце, будь то гетероатом или атом углерода, при условии, что в результате получается стабильная химическая структура. «Гетероароматические группы» или «гетероарил» включены в гетероциклы, как они определены выше, и обычно относятся к гетероциклу, в котором кольцевая система представляет собой ароматический моноциклический или полициклический кольцевой радикал, содержащий от пяти до двадцати атомов углерода, предпочтительно от пяти до десяти атомов углерода, в котором один или более чем один кольцевой атом углерода, предпочтительно от одного до четырех, каждый замещен гетероатомом, таким как N, О, S и Р. Предпочтительные гетероарильные группы включают 5-6-членные моноциклические гетероарилы и 8-10-членные бициклические гетероарилы. Кроме того, в объем термина «гетероцикл», «гетероциклический» или «гетероциклил» включена группа, в которой неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, конденсировано с одним или более чем одним ароматическим кольцом, например как в индолиниле, хроманиле, фенантридиниле или тетрагидрохинолиниле, где радикал или точка присоединения находится в неароматическом кольце, содержащем гетероатом. Если не оговорено особо, термин «гетероцикл», «гетероциклический» или «гетероциклил» также включает каждый возможный позиционный изомер гетероциклического радикала, например как 1-индолинил, 2-индолинил, 3-индолинил. Примеры гетероциклов включают имидазолил, имидазолиноил, имидазолидинил, хинолил, изохинолил, индолил, индазолил, индазолинолил, пергидропиридазил, пиридазил, пиридил, пирролил, пирролинил, пирролидинил, пиразолил, пиразинил, хиноксолил, пиперидинил, пиранил, пиразолинил, пиперазинил, пиримидинил, пиридазинил, морфолинил, тиаморфолинил, фурил, тиенил, триазолил, тиазолил, карболинил, тетразолил, тиазолидинил, бензофураноил, тиаморфолинилсульфон, оксазолил, оксадиазолил, бензоксазолил, оксопиперидинил, оксопирролидинил, оксоазепинил, азепинил, изоксозолил, изотиазолил, фуразанил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиазолил, тиадиазоил, диоксолил, диоксинил, оксатиолил, бензодиоксолил, дитиолил, тиофенил, тетрагидротиофенил, сульфоланил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидрофуродигидрофуранил, тетрагидропиранодигидрофуранил, дигидропиранил, тетрагидрофурофуранил и тетрагидропиранофуранил.
Возможные заместители представляют собой гидрокси, галоген, амино и низший алкил.
Защитные группы могут быть выбраны из групп, известных специалистам в данной области техники, включая защитные группы, раскрытые в Greene, Theodora W.; Wuts, Peter G.M.. Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), 473 pp. или Kocienski, Philip J. Protecting Groups. 3rd Ed. 2005, (2005), 679 pp.
Пиридоновое кольцо, изображенное в формуле (I-I) и (II-II), то есть к которому непосредственно присоединен -OP1, превращается в формуле AA, BB и CC в кольцо, которое показано соседним с кольцом Q, а именно:
Figure 00000005
Таким образом, стадия (Р-2) может быть проведена до или после образования кольца Q, и такие стадии образования кольца Q описаны здесь и в WO 2006/1116764.
Согласно настоящему изобретению предложен способ, как описано выше, где указанную стадию (Р-2) проводят до образования кольца Q, и где указанное пиридоновое соединение представляет собой соединение формулы AA, или формулы BB, или формулы CC.
Согласно настоящему изобретению предложен способ, как описано выше, где указанную стадию (Р-2) проводят после образования кольца Q, и где указанное пиридоновое соединение представляет собой соединение формулы АА, или формулы ВВ, или формулы СС.
Согласно настоящему изобретению предложен способ, как описано выше, где указанное пиридоновое соединение представляет собой соединение формулы АА.
Согласно настоящему изобретению предложен способ, как описано выше, где указанное пиридоновое соединение представляет собой соединение формулы ВВ.
Согласно настоящему изобретению предложен способ, как описано выше, где указанное пиридоновое соединение представляет собой соединение формулы СС.
Кроме того, часть настоящего изобретения представляют собой новые промежуточные соединения, такие как соединения следующей ниже формулы (DD):
Figure 00000006
где Р1 является таким, как описано выше, в частности бензилом.
Предложен способ получения пиридонового соединения следующей формулы (АА), (ВВ) или (СС):
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
включающий стадии:
Р-1) бромирования соединения следующей формулы (I-I) с получением соединения брома следующей формулы (II-II):
Figure 00000010
где
R представляет собой -CHO, -СН(OH)2, -CH(OH)(OR4), -СН(OH)-CH2OH или -CH(OR5)(OR6);
P1 представляет собой H или защитную группу гидроксила;
P3 представляет собой H или защитную группу карбоксила;
R4 представляет собой низший алкил;
R5 и R6 независимо представляют собой низший алкил, или R5 и R6 могут представлять собой низший алкил и могут быть соединены с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца,
и
Р-2) образования боковой цепи 2,4-ди-фторфенил-CH2-NH-С(O)- с использованием реагентов 2,4-ди-фторфенил-СН2-NH2 и монооксида углерода с получением соединения формулы III-III
Figure 00000011
Р-3) конденсации и дебензилирования соединения формулы III-III с получением соединения формулы АА, ВВ или СС.
Согласно настоящему изобретению также предложены способы, как описано выше, где P1 представляет собой бензил; P3 представляет собой метил; и R представляет собой -CHO, -CH(OH)(OR4), -CH(OR5)(OR5), где R4 и R5 представляют собой низший алкил.
Кроме того, здесь описан способ получения соединения следующей формулы (I):
Figure 00000012
где
R представляет собой -CHO, -СН(OH)2 или -CH(OH)(OR4);
Р1 представляет собой Н или защитную группу гидроксила;
Р3 представляет собой Н или защитную группу карбоксила;
R3 представляет собой H, галоген, гидрокси, возможно замещенный низший алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный низший алкенил, возможно замещенный низший алкокси, возможно замещенный низший алкенилокси, возможно замещенный арил, возможно замещенный арилокси, возможно замещенную гетероциклическую группу, возможно замещенный гетероциклокси и возможно замещенный амино;
R4 представляет собой низший алкил;
Rx представляет собой Н, галогено или R2-X-NR1-C(O)-;
R2 представляет собой возможно замещенный арил;
X представляет собой простую связь, гетероатомную группу, выбранную из О, S, SO, SO2 и NH, или низший алкилен или низший алкенилен, в каждый из которых может быть встроен гетероатом; и
R1 представляет собой Н или низший алкил,
включающий стадии:
1) взаимодействия соединения формулы (II):
Figure 00000013
с амином формулы (III) или (IV):
Figure 00000014
где R5 и R6 независимо представляют собой низший алкил, или R5 и R6 могут представлять собой алкил и могут быть соединены с образованием 5-, 6-или 7-членного кольца
Figure 00000015
с получением промежуточного соединения формулы (V) или (VI), соответственно:
Figure 00000016
Figure 00000017
и
2) перефункционализации соединения формулы (V) или (VI) с получением соединения формулы (I).
Конкретные соединения, используемые в этих способах, включают соединения следующих формул (IIa), (VIa), (VIb) и (Ia), использованные в разделе «Примеры» ниже:
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Продукт (Ia) последовательности синтеза можно конденсировать с амином, например формулы H2NCH2CH2CH2OH, бромировать, если Rx представляет собой H, карбонилировать и амидировать и, наконец, дебензилировать с получением соединения по WO 2006/116764, обозначенного (I-7) на странице 240, где (R)m представляет собой 4-F, и Ra представляет собой H. Альтернативно, такое соединение может быть синтезировано, начиная с соединения формулы (I), где Rx представляет собой пара-F-фенил-CH2-NH-С(O)-, R3 представляет собой H, P1 представляет собой бензил (Bn), и Р3 представляет собой защитную группу карбоксила.
Более конкретно, стадия (1) может быть проведена в протонном или апротонном растворителе, таком как EtOH, ТГФ (тетрагидрофуран) или ДМФА (диметилформамид), при температуре примерно 50-150°C в течение примерно 1-10 часов.
Более конкретно, стадия (2) может быть проведена для исходного вещества диольного типа (VI) с использованием окислителя, такого как NalO4, RuO4 или Pb(OAc)4, в растворителе, таком как H2O, MeOH или CH3CN, при температуре окружающей среды в течение одного или более чем одного часа. Для исходного вещества ацетального типа, такого как (V), взаимодействие может быть проведено в кислоте, такой как HCl, CF3COOH или HCOH, возможно при нагревании.
Стадия (2) может также включать перефункционализацию по положению Rx, например Rx=H в Rx=Br возможно с последующей перефункционализацией в Rx=R2-X-NR1-C(O)-. Стадия (2) может также включать перефункционализацию Р3, например Р3=H в P3=Me.
Более конкретно, стадия (Р-1) может быть проведена посредством обработки соединения формулы I-I источником брома, включая N-бромсукцинимид или бром, но не ограничиваясь ими, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ТГФ или уксусная кислота и тому подобное. Это превращение может быть проведено, в частности, при температуре от -10°C до 50°C с получением соединения формулы II-II.
Более конкретно, стадия (Р-2) может быть проведена посредством обработки соединения формулы II-II 2,4-дифторфенил-CH2-NH2, монооксидом углерода, подходящим основанием и источником палладия(О) и, возможно, соответствующим лигандом в инертном растворителе, возможно при нагревании. Монооксид углерода может находиться при атмосферном давлении (14,7 фунт/кв.дюйм (101 кПа)) или при повышенном давлении, в частности в пределах вплоть до 60 фунт/кв.дюйм (413,7 кПа), но в некоторых случаях может потребоваться более высокое давление. Основания включают третичные амины, такие как диизопропилэтиламин и триэтиламин и тому подобное, но не ограничиваются ими. Неорганические основания, такие как ацетат калия и фосфат калия, также имеют важное значение. Подходящие источники Pd(0) включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), но не ограничиваются им. В некоторых случаях Pd(II) предшественник может быть использован для получения Pd(0) in situ. Подходящие Pd(II) предшественники включают Pd(OAc)2, Pd(OCOCF3)2, но не ограничиваются ими, и лиганды включают Xantphos (9,9-диметил-4,6-бис(дифенилфосфино)ксантен), дифенилфосфиноферроцен (dppf), трифенилфосфин и тому подобное. Растворители включают N,N-диметилформамид, ТГФ, толуол, ДМСО (диметилсульфоксид) и тому подобное. Возможно используют нагревание смеси в пределах от температуры окружающей среды до 150°C.
Согласно настоящему изобретению также предложены кристаллические формы соли соединения формулы АА (соединение 13, пример 1) и ее гидрата. Согласно настоящему изобретению предложены:
1) соль или гидрат соли соединения формулы АА:
Figure 00000022
2) кристаллическая форма натриевой соли или гидрата натриевой соли соединения формулы АА:
Figure 00000023
3) кристаллическая форма соединения (2), имеющая одно или более чем одно физическое свойство, выбранное из группы, состоящей из (1) и (2):
1) имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4°±0,2°; 9,2°±0,2°; 13,8°±0,2°; 19,2°±0,2° и 21,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке; и
2) имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1±2 см-1, 1536 см-1±2 см-1, 1503 см-1±2 см-1 и 1424 см-1±2 см-1;
4) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4°±0,2°; 9,2°±0,2°; 13,8°±0,2°; 19,2°±0,2° и 21,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке;
5) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4°±0,2°; 9,2°±0,2°; 13,8°±0,2°; 14,6°±0,2°; 15,2°±0,2°; 17,6°±0,2°; 19,2°±0,2°; 21,8°±0,2°; 24,1°±0,2° и 28,7°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке;
6) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1±2 см-1, 1536 см-1±2 см-1, 1503 см-1±2 см-1 и 1424 см-1±2 см-1;
7) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1±2 см-1, 1536 см-1±2 см-1, 1503 см-1±2 см-1, 1424 см-1±2 см-1, 1282 см-1±2 см-1, 1258 см-1±2 см-1, 1093 см-1±2 см-1 и 1069 см-1±2 см-1;
8) кристаллическая форма соединения (2), имеющая один или более чем один спектр, выбранный из группы, состоящей из (а)-(с):
a) картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на Фиг.1;
b) инфракрасных спектров поглощения, по существу как показано на Фиг.2; и
c) 13С-ЯМР спектров в твердом состоянии, по существу как показано на Фиг.3.
9) кристаллическая форма соединения (2), имеющая одно или более чем одно физическое свойство, выбранное из группы, состоящей из (3) и (4):
3) имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 16,0°±0,2° и 22,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке; и
4) имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1+2 см-1, 1536 см-1±2 см-1, 1501 см-1±2 см-1 и 1422 см-1±2 см-1;
10) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 16,0°±0,2° и 22,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке;
11) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 15,4°±0,2°; 16,0°±0,2°; 18,7°±0,2°; 19,1°±0,2°; 19,8°±0,2°; 22,8°±0,2° и 26,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке;
12) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1±2 см-1, 1536 см-1±2 см-1, 1501 см-1±2 см-1 и 1422 см-1±2 см-1;
13) кристаллическая форма соединения (2), имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1±2 см-1, 1536 см-1±2 см-1, 1501 см-1±2 см-1, 1422 см-1±2 см-1, 1277 см-1±2 см-1, 1258 см-1±2 см-1, 1093 см-1±2 см-1 и 1069 см-1±2 см-1;
14) кристаллическая форма соединения (2), имеющая один или более чем один спектр, выбранный из группы, состоящей из (d) и (e):
d) картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на Фиг.4; и
e) инфракрасных спектров поглощения, по существу как показано на Фиг.5;
15) фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму, как она определена в любом из (2)-(14);
16) способ получения кристаллических форм, как они определены в любом из (2)-(14).
Согласно настоящему изобретению предложены кристаллические формы соли соединения формулы АА, в частности натриевой соли.
Согласно настоящему изобретению предложены кристаллические формы гидрата соли соединения формулы АА, в частности натриевой соли.
Это изобретение также включает кристаллическую форму соединения формулы АА (соединение 12, пример 1). Подробности показаны в подпунктах с (17) по (22):
17) кристаллическая форма соединения формулы АА:
Figure 00000024
имеющая одно или более чем одно физическое свойство, выбранное из группы, состоящей из (5) и (6):
5) имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 5,4°±0,2°; 10,7°±0,2°; 12,3°±0,2°; 15,2°±0,2° и 16,4°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке; и
6) имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1658 см-1±2 см-1, 1628 см-1±2 см-1, 1540 см-1±2 см-1 и 1498 см-1±2 см-1;
18) кристаллическая форма соединения формулы АА:
Figure 00000025
имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 5,4°±0,2°; 10,7°±0,2°; 12,3°±0,2°; 15,2°±0,2° и 16,4°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке;
19) кристаллическая форма соединения формулы АА:
Figure 00000026
имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 5,4°±0,2°; 10,7°±0,2°; 12,3°±0,2°; 14,3°±0,2°; 15,2°±0,2°; 16,4°±0,2°; 21,7°±0,2°; 24,9°±0,2°; 25,4°±0,2° и 27,9°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке;
20) кристаллическая форма соединения формулы АА:
Figure 00000027
имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1658 см-1±2 см-1, 1628 см-1±2 см-1, 1540 см-1±2 см-1 и 1498 см-1±2 см-1;
21) кристаллическая форма соединения формулы АА:
Figure 00000028
имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1658 см-1±2 см-1, 1628 см-1±2 см-1, 1540 см-1±2 см-1, 1498 см-1±2 см-1, 1355 см-1±2 см-1, 1264 см-1±2 см-1, 1238 см-1±2 см-1, 1080 см-1±2 см-1 и 1056 см-1±2 см-1;
22) кристаллическая форма соединения формулы АА:
Figure 00000029
имеющая один или более чем один спектр, выбранный из группы, состоящей из (f) и (g):
f) картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на Фиг.6; и
g) инфракрасных спектров поглощения, по существу как показано на Фиг.7.
Кристаллы соединения 13 и 13b (моногидратная форма соединения 13) демонстрируют высокую растворимость в воде или физиологическом растворе, высокую биодоступность (БД), высокую максимальную концентрацию лекарственного средства (Cmax), короткое время достижения максимальной концентрации лекарственного средства (Tmax), высокую стабильность к действию тепла и света и/или легкость в обращении. Поэтому, кристаллы соединения 13 и 13b подходят в качестве фармацевтических ингредиентов.
В следующих ниже примерах и в этом описании могут быть использованы следующие сокращения: Me (метил), Bn (бензил), водн. (водный), Et (этил), C (по Цельсию).
ПРИМЕРЫ
В следующие примеры, в которых показаны реакции бромирования и амидирования по настоящему изобретению, включены примеры C, пример 2 и пример CC.
Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Примеры 1 и 3
Исходным веществом в примере 1e и 3e является соединение формулы (IIa), которое также показано как соединение 5 ниже и соединение #101 на странице 113 в WO 2006/116764. Продукт, показанный ниже как соединение 8, является соединением формулы (I). Конечный продукт, показанный ниже как соединение 13, является соединением формулы (I-7) на странице 240 в WO 2006/116764, где (R)m представляет собой 2,4-ди-F, и Ra представляет собой H, при условии, однако, что в положении, обозначенном R16 в формуле (XXVI) на странице 65, находится альфа-метил.
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Таким образом, в вышеприведенной последовательности по примеру 1, соединение 5 является идентичным соединению 101 на странице 113 в WO 2006/116764 и соединению формулы (IIa) способа по настоящему изобретению; вышеприведенное соединение 6 является идентичным соединению формулы (VIa) способа по настоящему изобретению; вышеприведенное соединение 7 является идентичным соединению формулы (VIb) способа по настоящему изобретению; и соединение 8 является идентичным соединению формулы (Ia) способа по настоящему изобретению. Стадия (1) способа по изобретению включает соединения с 5 по 6, приведенные выше, тогда как стадия (2) включает соединения с 6 по 8.
Пример 1а
К суспензии 2000 г соединения 1 (1,0 экв.) в 14,0 л MeCN добавляли 2848 г бензилбромида (1,05 экв.) и 2630 г K2CO3 (1,2 экв.). Смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до 13°C. Осадок отфильтровывали и промывали 5,0 л MeCN. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли 3,0 л ТГФ. Этот раствор ТГФ концентрировали с получением 3585 г неочищенного соединения 2 в виде масла. Соединение 2 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.60 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.4-7.3 (m, 5Н), 6.37 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 2.09 (s, 3Н).
Пример 1b
К 904 г неочищенного соединения 2 добавляли 5,88 л ТГФ и этот раствор охлаждали до -60°C. 5,00 л 1,0 М бис(триметилсилиламида) лития в ТГФ (1,25 экв.) по каплям добавляли в течение 2 часов к раствору соединения 2 при -60°C. Затем добавляли раствор 509 г бензальдегида (1,2 экв.) в 800 мл ТГФ при -60°С, и эту реакционную смесь выдерживали при -60°C в течение 1 часа. Раствор ТГФ выливали в смесь 1,21 л конц. HCl, 8,14 л ледяной воды и 4,52 л EtOAc при температуре ниже 2°C. Органический слой промывали 2,71 л рассола (дважды) и водный слой экстрагировали 3,98 л EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. К смеси добавляли 1,63 л толуола и концентрировали (дважды) с получением толуольной суспензии соединения 3. Фильтрация, промывка 0,90 л холодного толуола и сушка дали 955 г соединения 3 (выход 74% от соединения 1) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.62 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.5-7.2 (m, 10Н), 6.38 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.16 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 5.09 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 4.95 (dd, J=4,8, 9,0 Гц, 1Н), 3.01 (dd, J=9,0, 14,1 Гц, 1Н), 2.84 (dd, J=4,8, 14,1 Гц, 1Н).
Пример 1c
К раствору 882 г соединения 3 (1,0 экв.) в 8,82 л ТГФ добавляли 416 г Et3N (1,5 экв.) и 408 г метансульфонилхлорида (1,3 экв.) при температуре ниже 30°C. После подтверждения того, что соединение 3 полностью израсходовано, к этой реакционной смеси при температуре ниже 30°C добавляли 440 мл NMP и 1167 г DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) (2,8 экв.) и реакционную смесь выдерживали в течение 30 минут. Смесь нейтрализовали 1,76 л 16% серной кислоты и органический слой промывали 1,76 л 2% водн. Na2SO3. После концентрирования органического слоя добавляли 4,41 л толуола и смесь концентрировали (три раза). После добавления 4,67 л гексана смесь охлаждали на ледяной бане. Фильтрация, промывка 1,77 л гексана и сушка дали 780 г соединения 4 (выход 94%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.69 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.50-7.25 (m, 10Н), 7.22 (d, J=16,2 Гц, 1H), 7.03 (d, J=16,2 Гц, 1H), 6.41 (d, J=5,7 Гц, 1H), 5.27 (s, 2H).
Пример 1d
К смеси 822 г соединения 4 (1,0 экв.) и 11,2 г RuCl3⋅nH2O (0,02 экв.) в 2,47 л MeCN, 2,47 л EtOAc и 2,47 л H2O добавляли 2310 г NalO4 (4,0 экв.) при температуре ниже 25°C. После выдерживания в течение 1 часа к этой смеси при температуре ниже 25°C добавляли 733 г NaClO2 (3,0 экв.). После выдерживания в течение 1 часа осадок отфильтровывали и промывали 8,22 л EtOAc. К фильтрату добавляли 1,64 л 50% водн. Na2S2O3, 822 мл H2O и 630 мл конц. HCl. Водный слой экстрагировали 4,11 л EtOAc и органические слои объединяли и концентрировали. К остатку добавляли 4 л толуола и смесь концентрировали и охлаждали на водяной бане. Фильтрация, промывка 1 л толуола и сушка дали 372 г соединения 5 (выход 56%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.78 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.40-7.26 (m, 3Н), 6.48 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.6 (brs, 1Н), 5.31 (s, 2Н).
Пример 1e
Смесь 509 г соединения 5 (1,0 экв.) и 407 г 3-амино-пропан-1,2-диола (2,5 экв.) в 1,53 л EtOH перемешивали при 65°C в течение 1 часа и при 80°C в течение 6 часов. После добавления 18,8 г 3-амино-пропан-1,2-диола (0,1 экв.) в 200 мл EtOH смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После добавления 18,8 г 3-амино-пропан-1,2-диола (0,1 экв.) в 200 мл EtOH смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения и добавления 509 мл H2O смесь концентрировали. К остатку добавляли 2,54 л H2O и 2,54 л AcOEt. После разделения водный слой промывали 1,02 л EtOAc. К водному слою добавляли 2,03 л 12% серной кислоты при температуре ниже 12°C с получением кристаллического соединения 6. Фильтрация, промывка 1,53 л холодной H2O и сушка дали 576 г соединения 6 (выход 83%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.67 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.5-7.2 (m, 5Н), 6.40 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.07 (s, 2Н), 4.2-4.0 (m, 1Н), 3.9-3.6 (m, 2Н), 3.38 (dd, J=4,2, 10,8 Гц, 1Н), 3.27 (dd, J=6,0, 10,8 Гц, 1Н).
Пример 1f
К суспензии 576 г соединения 6 (1,0 экв.; содержит 5,8% H2O) в 2,88 л NMP добавляли 431 г NaHCO3 (3,0 экв.) и 160 мл метилиодида (1,5 экв.) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После охлаждения до 5°C к этой смеси при температуре ниже 10°C добавляли 1,71 л 2 н. HCl и 1,15 л 20% водн. NaCl с получением кристаллического соединения 7. Фильтрация, промывка 1,73 л H2O и сушка дали 507 г соединения 7 (выход 89%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.59 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.40-7.28 (m, 5Н), 6.28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.21 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5.12 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 5.07 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 4.83 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 3.97 (dd, J=2,4, 14,1 Гц, 1Н), 3.79 (s, 3Н), 3.70 (dd, J=9,0, 14,4 Гц, 1Н), 3.65-3.50 (m, 1Н), 3.40-3.28 (m, 1Н), 3.26-3.14 (m, 1Н).
Пример 1g
К смеси 507 г соединения 7 (1,0 экв.) в 5,07 л MeCN, 5,07 л H2O и 9,13 г AcOH (0,1 экв.) добавляли 390 г NalO4 (1,2 экв.) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 1,52 л 10% водн. Na2S2O3 смесь концентрировали и охлаждали до 10°C. Фильтрация, промывка H2O и сушка дали 386 г соединения 8 (выход 80%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.62 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.42-7.30 (m, 5Н), 6.33 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 6.29 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.95-4.85 (m, 1Н), 3.80 (s, 3Н), 3.74 (d, J=5,1 Гц, 2Н).
Пример 1h
После растворения смеси 378 г соединения 8 (1,0 экв.) в 3,78 л MeOH при нагревании этот раствор концентрировали. К остатку добавляли 1,51 л толуола и эту смесь концентрировали. К остатку добавляли 1,89 л толуола, 378 мл AcOH и 137 г (R)-3-амино-бутан-1-ола (1,3 экв.) и эту смесь нагревали до 90°C, перемешивали при 90°C в течение 2,5 часа и концентрировали. К остатку добавляли 1,89 л толуола и смесь концентрировали. Остаток экстрагировали 3,78 л и 1,89 л CHCl3 и промывали 2×1,89 л H2O. Органические слои объединяли и концентрировали. К остатку добавляли 1,89 л EtOAc и эту смесь концентрировали. После добавления 1,89 л EtOAc, фильтрации, промывки 1,13 л EtOAc и сушки получили 335 г соединения 9 (выход 83%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.70-7.58 (m, 2Н), 7.40-7.24 (m, 3Н), 7.14 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 6.47 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.35 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.28 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.12 (dd, J=3,9, 6,3 Гц, 1Н), 5.05-4.90 (m, 1Н), 4.07 (dd, J=3,9, 13,5 Гц, 1Н), 4.00-3.86 (m, 3Н), 2.23-2.06 (m, 1Н), 1.48 (ddd, J=2,4, 4,5, 13,8 Гц, 1Н), 1.30 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 1i
К суспензии 332 г соединения 9 (1,0 экв.) в 1,66 л NMP добавляли 191 г NBS (N-бромсукцинимид) (1,1 экв.) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления 1,26 л H2O смесь перемешивали в течение 30 минут. После добавления 5,38 л H2O и выдерживания смеси при 10°C в течение 30 минут и при 5°C в течение 1 часа, фильтрации, промывки 1,33 л холодной H2O и сушки получили 362 г соединения 10 (выход 89%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 2Н), 7.59 (s, 1Н), 7.38-7.24 (m, 3Н), 5.33 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.25 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.12 (dd, J=3,9, 5,7 Гц, 1Н), 5.05-4.90 (m, 1Н), 4.11 (dd, J=3,9, 13,2 Гц, 1Н), 4.02-3.88 (m, 3Н), 2.21-2.06 (m, 1Н), 1.49 (ddd, J=2,4, 4,5, 14,1 Гц, 1Н), 1.31 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 1j
В атмосфере монооксида углерода смесь 33,5 г соединения 10 (1,0 экв.), 34,8 мл изо-Pr2NEt (2,5 экв.), 14,3 мл 2,4-дифторбензиламина (1,5 экв.) и 4,62 г Pd(PPh3)4 (0,05 экв.) в 335 мл ДМСО перемешивали при 90°C в течение 5,5 часов. После охлаждения осадок отфильтровывали и промывали 50 мл 2-пропанола. После добавления 502 мл H2O и 670 мл AcOEt к фильтрату органический слой промывали 335 мл 0,5 н. водн. HCl и 335 мл H2O и водный слой экстрагировали 335 мл AcOEt. Органические слои объединяли и концентрировали. К остатку добавляли 150 мл 2-пропанола и эту смесь концентрировали. После добавления 150 мл 2-пропанола, концентрирования, охлаждения до 20°C и фильтрации получили неочищенное кристаллическое соединение 11. После растворения неочищенного кристаллического вещества в 380 мл ацетона с помощью нагревания осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали. После добавления 200 мл EtOH, концентрирования, добавления 150 мл EtOH, концентрирования, охлаждения и фильтрации получили неочищенное кристаллическое соединение 11. После растворения этого неочищенного кристаллического вещества в 450 мл ацетона с помощью нагревания раствор концентрировали. К остатку добавляли 150 мл 2-пропанола и смесь концентрировали (дважды). После охлаждения остатка, фильтрации, промывки 2-пропанолом и сушки получили 34,3 г соединения 11 (выход 84%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.40 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 7.66-7.58 (m, 2Н), 7.42-7.24 (m, 5Н), 6.78-6.74 (m, 2Н), 5.30 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.26 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.15 (dd, J=3,9, 5,7 Гц, 1Н), 5.05-4.90 (m, 1Н), 4.64 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=3,9, 13,5, 1Н), 4.09 (dd, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 4.02-3.88 (m, 2Н), 2.24-1.86 (m, 1Н), 1.50 (ddd, J=2,4, 4,5, 14,1 Гц, 1Н), 1.33 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 1k
В атмосфере водорода смесь 28,0 г соединения 11 (1,0 экв.) и 5,6 г 10% Pd-C в 252 мл ТГФ и 28 мл MeOH перемешивали в течение 1 часа. После того как осадок (Pd-C) отфильтровали и промыли 45 мл ТГФ, добавляли 5,6 г 10% Pd-C и смесь перемешивали в течение 1,5 часа в атмосфере водорода. После того как Pd-C отфильтровали и промыли 150 мл смеси CHCl3/MeOH (9/1), фильтрат концентрировали. После растворения остатка в 1,38 л EtOH с помощью нагревания раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры. После фильтрации фильтрат концентрировали и охлаждали. Фильтрация, промывка EtOH и сушка дали 21,2 г соединения 12 (выход 92%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (s, 1Н), 10.36 (t, J=5,7 Гц, 1 Н), 8.50 (s, 1Н), 7.39 (td, J=8,7, 6,3 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=2,6, 9,5, 10,8 Гц, 1Н), 7.12-7.00 (m, 1Н), 5.44 (dd, J=3,9, 5,7 Гц, 1Н), 4.90-4.70 (m, 1Н), 4.65-4.50 (m, 1Н), 4.54 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 4.35 (dd, J=6,0, 13,8 Гц, 1Н), 4.10-3.98 (m, 1Н), 3.96-3.86 (m, 1Н), 2.10-1.94 (m, 1Н), 1.60-1.48 (m, 1Н), 1.33 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 1l
После растворения 18,0 г соединения 12 (1,0 экв.) в 54 мл EtOH с помощью нагревания с последующей фильтрацией к этому раствору при 80°C добавляли 21,5 мл 2 н. водн. NaOH (1,0 экв.). Раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры. Фильтрация, промывка 80 мл EtOH и сушка дали 18,8 г соединения 13 (выход 99%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.70 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.40-7.30 (m, 1Н), 7.25-7.16 (m, 1Н), 7.06-6.98 (m, 1Н), 5.22-5.12 (m, 1Н), 4.87-4.74 (m, 1Н), 4.51 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.35-4.25 (m, 1Н), 4.16 (dd, J=1,8, 14,1 Гц, 1Н), 4.05-3.90 (m, 1Н), 3.86-3.74 (m, 1Н), 2.00-1.72 (m, 1Н), 1.44-1.32 (m, 1Н), 1.24 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 1m
Пример 1m иллюстрирует способ получения кристаллического соединения 13b, которое является моногидратной формой соединения 13.
После растворения 30,0 г соединения 13 (1,0 экв.) в 600 мл раствора ТГФ - вода (8:2) при 30°C к этому раствору добавляли 36,0 мл 2 н. водн. NaOH (1,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, промывали 150 мл раствора ТГФ - вода (8:2), 150 мл ТГФ. Сушка при 85°C и установление требуемой влажности дали 30,4 г соединения 13b (моногидратная форма соединения 13, выход 93%) в виде кристаллического вещества.
Пример 3
Пример 3a
К суспензии 2000 г соединения 1 (1,0 экв.) в 14,0 л MeCN добавляли 2848 г бензилбромида (1,05 экв.) и 2630 г K2CO3 (1,2 экв.). Смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов и охлаждали до 13°C. Осадок отфильтровывали и промывали 5,0 л MeCN. Фильтрат концентрировали и к остатку добавляли 3,0 л ТГФ. Этот раствор ТГФ концентрировали с получением 3585 г неочищенного соединения 2 в виде масла. Соединение 2 использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.60 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.4-7.3 (m, 5Н), 6.37 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.17 (s, 2Н), 2.09 (s, 3Н).
Пример 3b
К 904 г неочищенного соединения 2 добавляли 5,88 л ТГФ и этот раствор охлаждали до -60°C. 5,00 л 1,0 М бис(триметилсилиламида) лития в ТГФ (1,25 экв.) по каплям добавляли в течение 2 часов к раствору соединения 2 при -60°C. Затем добавляли раствор 509 г бензальдегида (1,2 экв.) в 800 мл ТГФ при -60°С и реакционную смесь выдерживали при -60°C в течение 1 часа. Этот раствор ТГФ выливали в смесь 1,21 л конц. HCl, 8,14 л ледяной воды и 4,52 л EtOAc при температуре ниже 2°C. Органический слой промывали 2,71 л рассола (дважды) и водный слой экстрагировали 3,98 л EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали. К смеси добавляли 1,63 л толуола и концентрировали (дважды) с получением толуольной суспензии соединения 3. Фильтрация, промывка 0,90 л холодного толуола и сушка дали 955 г соединения 3 (выход 74% относительно соединения 1) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.62 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.5-7.2 (m, 10Н), 6.38 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.16 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 5.09 (d, J=11,4 Гц, 1Н), 4.95 (dd, J=4,8, 9,0 Гц, 1Н), 3.01 (dd, J=9,0, 14,1 Гц, 1Н), 2.84 (dd, J=4,8, 14,1 Гц, 1Н).
Пример 3c
К раствору 882 г соединения 3 (1,0 экв.) в 8,82 л ТГФ добавляли 416 г Et3N (1,5 экв.) и 408 г метансульфонилхлорида (1,3 экв.) при температуре ниже 30°C. После подтверждения того, что соединение 3 полностью израсходовано, к этой реакционной смеси при температуре ниже 30°C добавляли 440 мл NMP и 1167 г DBU (2,8 экв.) и реакционную смесь выдерживали в течение 30 минут. Смесь нейтрализовали 1,76 л 16% серной кислоты и органический слой промывали 1,76 л 2% водн. Na2SO3. После концентрирования органического слоя добавляли 4,41 л толуола и смесь концентрировали (три раза). После добавления 4,67 л гексана смесь охлаждали на ледяной бане. Фильтрация, промывка 1,77 л гексана и сушка дали 780 г соединения 4 (выход 94%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.69 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.50-7.25 (m, 10Н), 7.22 (d, J=16,2 Гц, 1Н), 7.03 (d, J=16,2 Гц, 1Н), 6.41 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.27 (s, 2Н).
Пример 3d
К смеси 10,0 г соединения 4 и 13,6 мг RuCl3⋅nH2O в 95 мл MeCN и 10 мл воды добавляли смесь 155 мл воды, 7,2 г сероводородной кислоты и 15,5 г NalO4 в течение 2,5 часов при 20°C. После выдерживания в течение 1 часа органический и водный слои разделяли и водный слой экстрагировали 30 мл этилацетата. Водный слой экстрагировали снова 30 мл этилацетата и органические слои объединяли. 6 мл 5% раствора NaHSO3 добавляли к объединенному органическому слою и слои разделяли. Органический слой доводили до pH 6,0 посредством добавления 4,0 г 2 М раствора NaOH и водный слой отделяли. После добавления 60 мл 5% раствора NaHCO3 и 257 мг TEMPO (2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси) к этой реакционной смеси при 25°C в течение 1 часа добавляли 25,9 г раствора NaClO и перемешивали в течение 30 минут, чтобы проконтролировать, что реакция закончилась. После разделения слоев добавляли 42,5 мл 5% раствора Na2SO3 и 30 мл AcOEt и разделяли. Водный слой экстрагировали 30 мл AcOEt и разделяли. К реакционной смеси при 20°C в течение 1 часа добавляли 12% H2SO4 и смесь охлаждали до 5°C. После перемешивания смеси в течение 30 минут смесь фильтровали, дважды промывали 30 мл воды и сушили с получением 5,7 г соединения 5 (выход 70%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.78 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 7.54-7.46 (m, 2Н), 7.40-7.26 (m, 3Н), 6.48 (d, J=5,7 Гц, 1Н), 5.6 (brs, 1Н), 5.31 (s, 2Н).
Пример 3e
Смесь 509 г соединения 5 (1,0 экв.) и 407 г 3-амино-пропан-1,2-диола (2,5 экв.) в 1,53 л EtOH перемешивали при 65°C в течение 1 часа и при 80°C в течение 6 часов. После добавления 18,8 г 3-амино-пропан-1,2-диола (0,1 экв.) в 200 мл EtOH эту смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После добавления 18,8 г 3-амино-пропан-1,2-диола (0,1 экв.) в 200 мл EtOH эту смесь перемешивали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения и добавления 509 мл H2O смесь концентрировали. К остатку добавляли 2,54 л H2O и 2,54 л AcOEt. После разделения водный слой промывали 1,02 л EtOAc. К водному слою добавляли 2,03 л 12% серной кислоты при температуре ниже 12°C с получением кристаллического соединения 6. Фильтрация, промывка 1,53 л холодной H2O и сушка дали 576 г соединения 6 (выход 83%) в виде кристаллического вещества.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.67 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.5-7.2 (m, 5Н), 6.40 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5.07 (s, 2Н), 4.2-4.0 (m, 1Н), 3.9-3.6 (m, 2Н), 3.38 (dd, J=4,2, 10,8 Гц, 1Н), 3.27 (dd, J=6,0, 10,8 Гц, 1Н).
Пример 3f
К суспензии 576 г соединения 6 (1,0 экв.; содержит 5,8% H2O) в 2,88 л NMP добавляли 431 г NaHCO3 (3,0 экв.) и 160 мл метилиодида (1,5 экв.), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После охлаждения до 5°C к этой смеси при температуре ниже 10°C добавляли 1,71 л 2 н. HCl и 1,15 л 20% водн. NaCl с получением кристаллического соединения 7. Фильтрация, промывка 1,73 л H2O и сушка дали 507 г соединения 7 (выход 89%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.59 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.40-7.28 (m, 5Н), 6.28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.21 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5.12 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 5.07 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 4.83 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 3.97 (dd, J=2,4, 14,1 Гц, 1Н), 3.79 (s, 3Н), 3.70 (dd, J=9,0, 14,4 Гц, 1Н), 3.65-3.50 (m, 1Н), 3.40-3.28 (m, 1Н), 3.26-3.14 (m, 1Н).
Пример 3g
К смеси 15,0 г соединения 7 (1,0 экв.) в 70,9 г MeCN добавляли смесь 60 мл H2O, 2,6 г H2SO4 и 11,5 г NalO4 в диапазоне температур от 17°C до 14°C. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 часа осадок отфильтровывали. Фильтрат добавляли в раствор 11,8 г натриевой соли аскорбиновой кислоты, 64 г воды и 60 мг H2SO4. После концентрирования смеси, охлаждения до 5°C, фильтрации, промывки H2O и сушки получили 12,9 г соединения 8 (выход 90%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.62 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.42-7.30 (m, 5Н), 6.33 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 6.29 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.08 (s, 2Н), 4.95-4.85 (m, 1Н), 3.80 (s, 3Н), 3.74 (d, J=5,1 Гц, 2Н).
Пример 3h
К смеси 10,0 г соединения 8 и 33,3 г диглима добавляли раствор 3,3 г (R)-3-амино-бутан-1-ола в 4,7 г диглима и 1,0 г уксусной кислоты при 60°C. После перемешивания реакционной смеси при 95°C в течение 9 часов эту реакционную смесь охлаждали до -5°C и фильтровали. Влажное кристаллическое вещество промывали и сушили с получением 8,3 г соединения 9 (78%).
Данные XRD (дифракции рентгеновских лучей):
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.70-7.58 (m, 2Н), 7.40-7.24 (m, 3Н), 7.14 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 6.47 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.35 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.28 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.12 (dd, J=3,9, 6,3 Гц, 1Н), 5.05-4.90 (m, 1Н), 4.07 (dd, J=3,9, 13,5 Гц, 1Н), 4.00-3.86 (m, 3Н), 2.23-2.06 (m, 1Н), 1.48 (ddd, J=2,4, 4,5, 13,8 Гц, 1Н), 1.30 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 3i
К суспензии 5,7 г NBS в 26,5 г дихлорметана добавляли 10 г соединения 9 в 92,8 г дихлорметана при комнатной температуре. После перемешивания реакционной смеси в течение 6,5 часа, эту реакционную смесь добавляли к раствору 2,0 г Na2SO3 и 40,3 г воды. Органический слой промывали разбавленным раствором NaOH и водой, дихлорметан концентрировали и заменяли на метанол. Смесь охлаждали до -5°C и фильтровали и влажное кристаллическое вещество промывали и сушили с получением 10,3 г соединения 10 (84%).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.69-7.63 (m, 2Н), 7.59 (s, 1Н), 7.38-7.24 (m, 3Н), 5.33 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.25 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.12 (dd, J=3,9, 5,7 Гц, 1Н), 5.05-4.90 (m, 1Н), 4.11 (dd, J=3,9, 13,2 Гц, 1Н), 4.02-3.88 (m, 3Н), 2.21-2.06 (m, 1Н), 1.49 (ddd, J=2,4, 4,5, 14,1 Гц, 1Н), 1.31 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 3j
В атмосфере монооксида углерода смесь 25,0 г соединения 10, 11,6 г изо-Pr2NEt, 12,8 г 2,4-дифторбензиламина, 335 мг Pd(OAc)2 и 1,9 г 1,4-бис(дифенилфосфино)бутана в 188 мл DMA (диметилацетамид) перемешивали при 85°C в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь разделяли и 10/25 смеси использовали на следующей стадии. К этой реакционной смеси при 40°C добавляли 6,6 г AcOEt, 29,9 г воды и 3 мг затравочных кристаллов. После перемешивания в течение 7 минут добавляли 29,9 г воды и охлаждали до комнатной температуры. Кристаллическое вещество отфильтровывали при комнатной температуре и промывали 47,2 г этанола с получением 10,1 г соединения 11 (выход 83%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.40 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 8.35 (s, 1Н), 7.66-7.58 (m, 2Н), 7.42-7.24 (m, 5Н), 6.78-6.74 (m, 2Н), 5.30 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 5.26 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.15 (dd, J=3,9, 5,7 Гц, 1Н), 5.05-4.90 (m, 1Н), 4.64 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.22 (dd, J=3,9, 13,5, 1Н), 4.09 (dd, J=6,0, 13,2 Гц, 1Н), 4.02-3.88 (m, 2Н), 2.24-1.86 (m, 1Н), 1.50 (ddd, J=2,4, 4,5, 14,1 Гц, 1Н), 1.33 (d, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 3k
В атмосфере водорода смесь 4,0 г соединения 11 и 0,8 г 5% Pd-C с влажностью 50% в 67,6 мл ТГФ и 1,6 мл H2O перемешивали в течение 1,5 часа при 50°C. Затем к этой реакционной смеси добавляли смесь 80 мг NaHSO3 и 2,0 мл очищенной воды и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, осадок отфильтровывали, промывали 20 мл ТГФ и фильтрат концентрировали до 11,97 г. После добавления 6,7 мл этанола и 33,6 мл очищенной воды в течение 1 часа реакционную смесь охлаждали до 25°C. Фильтрация, промывка 26,9 мл EtOH и сушка дали 2,33 г соединения 12 (выход 82%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.51 (s, 1Н), 10.36 (t, J=5,7 Гц, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 7.39 (td, J=8,7, 6,3 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=2,6, 9,5, 10,8 Гц, 1Н), 7.12-7.00 (m, 1Н), 5.44 (dd, J=3,9, 5,7 Гц, 1Н), 4.90-4.70 (m, 1Н), 4.65-4.50 (m, 1Н), 4.54 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 4.35 (dd, J=6,0, 13,8 Гц, 1Н), 4.10-3.98 (m, 1Н), 3.96-3.86 (m, 1Н), 2.10-1.94 (m, 1Н), 1.60-1.48 (m, 1Н), 1.33 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 3l
После растворения 18,0 г соединения 12 (1,0 экв.) в 54 мл EtOH с помощью нагревания с последующей фильтрацией к этому раствору при 80°C добавляли 21,5 мл 2 н. водн. NaOH (1,0 экв.). Раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры. Фильтрация, промывка 80 мл EtOH и сушка дали 18,8 г соединения 13 (выход 99%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.70 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.40-7.30 (m, 1Н), 7.25-7.16 (m, 1Н), 7.06-6.98 (m, 1Н), 5.22-5.12 (m, 1Н), 4.87-4.74 (m, 1Н), 4.51 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.35-4.25 (m, 1Н), 4.16 (dd, J=1,8, 14,1 Гц, 1Н), 4.05-3.90 (m, 1Н), 3.86-3.74 (m, 1Н), 2.00-1.72 (m, 1Н), 1.44-1.32 (m, 1Н), 1.24 (d, J=6,9 Гц, 3Н).
Аппаратура и условия, использованные для составления графических материалов (Фиг.1-7), являются следующими:
Измерения картины дифракции рентгеновских лучей на порошке
Использованные условия измерения были такими же, как и общая метрология измерений по картине дифракции рентгеновских лучей на порошке, описанная в «Фармакопее Японии, издание пятнадцатое».
Измерительная аппаратура
Дифрактометр RINT TTR III
Методика
Режим сбора данных был следующим.
Метод измерения: метод параллельного пучка
Анод трубки: Cu
Излучение: Cu Kα
Ток генератора: 300 мА
Напряжение генератора: 50 кВ
Образец готовили на алюминиевой подложке.
Угол падения: 4° и 40°
Измерения при анализе методом инфракрасной спектроскопии
Режим сбора данных был следующим.
Измерительная аппаратура
Спектрофотометр FT/IR-4200 type A (от JASCO Corporation)
Методика
Метод измерения: метод НПО (нарушенного полного отражения)
Разрешение: 4 (см-1)
Детектор: DLATGS
Накопление: 32 сканирования
Измерение 13С-ЯМР спектров в твердом состоянии
Спектр получали с использованием метода кросс-поляризации и вращения под магическим углом (CP/MAS). Режим сбора данных был следующим.
Измерительная аппаратура
Спектрометр: ЯМР-система Varian (частота 1Н: 599,8 МГц)
Методика
Проба: 3,2 мм Т3 НХ Probe
Ширина спектра: 43103,4 Гц
Время исследования: 0,04 с
Задержка повторного цикла: 10 с
Время контакта: 3 мс
Внешний стандарт: адамантан (углерод метина: 38,52 млн-1)
Температура: 10
Скорость MAS: 20 кГц.
Пример А
Исходным веществом в примере А является соединение 8, которое идентично соединению формулы (Ia). Таким образом, Пример А иллюстрирует способ получения промежуточного соединения для соединения формулы 17, приведенного ниже, которое является изомером соединения ZZ-2 на странице 237 в WO 2006/116764 Brian Johns et al.
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Пример Aa
После растворения смеси 320 г соединения 8 (1,0 экв.) в 3,20 л MeOH с помощью нагревания раствор концентрировали. К остатку добавляли 1,66 л MeCN, 5,72 мл AcOH (0,1 экв.) и 82,6 г (S)-2-амино-пропан-1-ола (1,1 экв.) и эту смесь нагревали до 70°C, перемешивали при 70°C в течение 4 часов и концентрировали. К остатку добавляли 1,67 л 2-пропанола и эту смесь концентрировали (дважды). После охлаждения остатка, фильтрации, промывки 500 мл холодного 2-пропанола и сушки получили 167 г соединения 14 (выход 52%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7.61-7.55 (m, 2Н), 7.40-7.20 (m, 4Н), 6.53 (d, J=7,2, 1Н), 5.46 (d, J=10,5 Гц, 1H), 5.23 (d, J=10,2 Гц, 1H), 5.20 (dd, J=3,9, 9,6 Гц, 1H), 4.46-4.34 (m, 1Н), 4.31 (dd, J=6,6, 8,7 Гц, 1H), 4.14 (dd, J=3,9, 12,3 Гц, 1H), 3.79 (dd, J=9,9, 12,3 Гц, 1H), 3.62 (dd, J=6,9, 8,7 Гц, 1H), 1.38 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример Ab
К суспензии 156 г соединения 14 (1,0 экв.) в 780 мл NMP добавляли 93,6 г NBS (1,1 экв.) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь добавляли в 3,12 л H2O. Фильтрация, промывка 8,0 л H2O и сушка дали 163 г соединения 15 (выход 84%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8.37 (s, 1Н), 7.55-7.50 (m, 2Н), 7.42-7.25 (m, 3Н), 5.34 (dd, J=3,6, 9,9 Гц, 1Н), 5.18 (d, J=10,8 Гц, 1Н), 5.03 (d, J=10,5 Гц, 1Н), 4.53 (dd, J=3,6, 12,0 Гц, 1Н), 4.40-4.20 (m, 2Н), 3.99 (dd, J=9,9, 11,7 Гц, 1Н), 3.64 (dd, J=5,7, 8,1 Гц, 1Н), 1.27 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример Ac
В атмосфере монооксида углерода смесь 163 г соединения 15 (1,0 экв.), 163 мл изо-Pr2Net (2,5 экв.), 68,4 мл 2,4-дифторбензиламина (1,5 экв.) и 22,5 г Pd(PPh3)4(0,05 экв.) в 816 мл ДМСО перемешивали при 90°C в течение 7 часов. После охлаждения, удаления осадка, промывки 50 мл ДМСО и добавления 11,3 г Pd(PPh3)4 (0,025 экв.) реакционную смесь снова перемешивали при 90°C в течение 2 часов в атмосфере монооксида углерода. После охлаждения, удаления осадка и добавления 2,0 л AcOEt и 2,0 л H2O органический слой промывали 1,0 л 1 н. водн. HCl и 1,0 л H2O (дважды) и водный слой экстрагировали 1,0 л AcOEt. Органические слои объединяли и концентрировали. Колоночная хроматография остатка на силикагеле дала соединение 16 (выход 96%) в виде пены.
1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 10.38 (t, J=6,3 Гц, 1Н), 8.39 (s, 1Н), 7.75-7.25 (m, 7Н), 6.90-6.70 (m, 2Н), 5.43 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.24 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5.19 (dd, J=3,9, 9,9 Гц, 1Н), 4.63 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4.50-4.25 (m, 3Н), 3.86 (dd, J=9,9, 12,3 Гц, 1Н), 3.66 (dd, J=6,9, 8,4 Гц, 1Н), 1.39 (d, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример Ad
В атмосфере водорода смесь 184 г соединения 16 (1,0 экв.) и 36,8 г 10% Pd-C в 3,31 л ТГФ и 0,37 л MeOH перемешивали в течение 3 часов. После фильтрации осадка (Pd-C), промывки смесью ТГФ/MeOH (9/1) и добавления 36,8 г 10% Pd-C эту смесь перемешивали в течение 20 минут в атмосфере водорода. После фильтрации осадка (Pd-C) и промывки смесью ТГФ/MeOH (9/1) фильтрат концентрировали. После добавления к остатку 200 мл AcOEt фильтрация дала неочищенное твердое соединение 17. Осадки объединяли и экстрагировали 4,0 л смеси CHCl3/MeOH (5/1). После концентрирования этого раствора CHCl3/MeOH и добавления к остатку 250 мл AcOEt фильтрация дала неочищенное твердое соединение 17. Неочищенные твердые вещества объединяли и растворяли в 8,2 л смеси MeCN/H2O (9/1) с помощью нагревания. После фильтрации фильтрат концентрировали. К остатку добавляли 1,5 л EtOH и смесь концентрировали (три раза). После охлаждения остатка, фильтрации и сушки получили 132 г соединения 17 (выход 88%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11.47 (brs, 1Н), 10.31 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 8.46 (s, 1Н), 7.40 (td, J=8,6, 6,9 Гц, 1Н), 7.24 (ddd, J=2,6, 9,4, 10,6, 1Н), 7.11-7.01 (m, 1Н), 5.39 (dd, J=4,1, 10,4 Гц, 1Н), 4.89 (dd, J=4,2, 12,3 Гц, 1Н), 4.55 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 4.40 (dd, J=6,8, 8,6 Гц, 1Н), 4.36-4.22 (m, 1Н), 4.00 (dd, J=10,2, 12,3 Гц, 1Н), 3.67 (dd, J=6,7, 8,6 Гц, 1Н), 1.34 (d, J=6,3 Гц, 3Н).
Пример Ae
После растворения 16,0 г соединения 17 (1,0 экв.) в 2,56 л EtOH и 0,64 л H2O с помощью нагревания с последующей фильтрацией к этому раствору при 75°C добавляли 39 мл 1 н. водн. NaOH (1,0 экв.). Раствор постепенно охлаждали до комнатной температуры. Фильтрация, промывка 80 мл EtOH и сушка дали 13,5 г соединения 18 (выход 80%) в виде кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10.73 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 7.89 (s, 1Н), 7.40-7.30 (m, 1Н), 7.25-7.16 (m, 1Н), 7.07-6.98 (m, 1Н), 5.21 (dd, J=3,8, 10,0 Гц, 1Н), 4.58 (dd, J=3,8, 12,1 Гц, 1Н), 4.51 (d, J=5,4 Гц, 2Н), 4.30-4.20 (m, 2Н), 3.75 (dd, J=10,0, 12,1 Гц, 1Н), 3.65-3.55 (m, 1Н), 1.27 (d, J=6,1 Гц, 3Н).
Пример B
В этом примере использован способ включения кольцевого атома азота вместо атома кислорода в пироновое кольцо и образования эквивалента альдегида посредством катализируемого осмием окисления двойной связи. Таким образом, этот пример не является бромированием по изобретению.
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Пример Ba
К бромбензольному (238 мл) раствору соединения А (23,8 г; 110 ммоль) добавляли диоксид селена (24,4 г; 220 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 13 часов при 140°C с удалением воды с помощью насадки Дина-Старка. Нерастворимые частицы удаляли посредством фильтрации после охлаждения и растворитель выпаривали. К остатку добавляли толуол и осадки отфильтровывали. После концентрирования под вакуумом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Соединение В (16,5 г; 65%) получили в виде желтого масла.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 5.51 (2Н, s), 6.50 (1Н, d, J=5,4 Гц), 7.36 (5Н, s), 7.75 (1Н, d, J=5,4 Гц), 9.88 (1Н, s).
Пример Bb
К охлажденному на льду водному (465 мл) раствору хлорита натрия (38,4 г; 424 ммоль) и сульфаминовой кислоты (54,9 г; 566 ммоль) добавляли ацетоновый (465 мл) раствор соединения В (46,5 г; 202 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 40 минут при комнатной температуре. После удаления ацетона под вакуумом осадки собирали посредством фильтрации и промывали холодной водой. Соединение C (42,8 г; 86%) получили в виде бесцветного кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 5.12 (2Н, s), 6.54 (1Н, d, J=5,6 Гц), 7.33-7.46 (5Н, m), 8.20 (1Н, d, J=5,6 Гц).
Пример Bc
Этанольный (17 мл) раствор аллиламина (13,2 г; 231 ммоль) добавляли к этанольной (69 мл) суспензии соединения С (17,2 г; 70 ммоль), затем смесь перемешивали в течение 4,5 часа при 50°C и в течение 3 часов при 75°C. К охлажденной реакционной смеси добавляли 2 н. соляную кислоту и лед и осадки собирали посредством фильтрации. Соединение D получили в виде бесцветного кристаллического вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 4.37 (2Н, brs), 4.95 (2Н, s), 5.26-5.39 (2Н, m), 5.81-5.94 (1Н, m), 6.32 (1Н, dd, J=0,8, 7,2 Гц), 7.29-7.37 (3Н, m), 7.48-7.51 (2Н, m), 7.99 (1Н, dd, J=0,8, 7,6 Гц), 8.11 (1Н, brs).
Пример Bd
К ацетонитрильной (146 мл) суспензии соединения D (14,6 г; 51 ммоль) добавляли 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (15,5 г; 102 ммоль) и метилиодид (18,2 г; 128 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол). Соединение E (14,2 г; 93%) получили в виде бесцветного твердого вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 3.75 (3Н, s), 4.40 (2Н, d, J=5,7 Гц), 5.16-5.35 (2Н, m), 5.29 (2Н, s), 5.81-5.94 (1Н, m), 6.62 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7.27-7.42 (6Н, m).
Пример Be
К диэтилэфирному (390 мл) раствору соединения E (13,3 г; 44 ммоль) добавляли дигидрат осмата калия(VI) (1,62 г; 4,4 ммоль) и метапериодат натрия (28,1 г; 132 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2,5 часа при комнатной температуре и осадки собирали посредством фильтрации. Собранное твердое вещество растворяли в смеси хлороформ-метанол и нерастворимые частицы отфильтровывали. Концентрирование под вакуумом дало неочищенный продукт соединения F (14,3 г).
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3.23 (3Н, s), 3.82 (3Н, s), 3.87 (2Н, t, J=4,4 Гц), 4.62 (1Н, dd, J=11,7, 4,8 Гц), 5.11 (2Н, s), 6.31 (1Н, d, J=7,5 Гц), 6.78 (1Н, d, J=6,6 Гц), 7.33-7.40 (5Н, m), 7.64 (1Н, d, J=7,5 Гц).
Пример Bf
К хлороформному (108 мл) и метанольному (12 мл) раствору соединения F (11,7 г; неочищенный продукт) добавляли 3-аминопропанол (2,77 г; 36,9 ммоль) и уксусную кислоту (1,2 мл) и эту смесь перемешивали в течение 90 минут при 70°C. После концентрирования под вакуумом остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол). Соединение G (8,48 г; 72% за две стадии) получили в виде бесцветного кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 1.54-1.64 (1Н, m), 1.85-2.01 (1Н, m), 3.00 (1Н, dt, J=3,6, 12,9 Гц), 3.74 (1Н, dt, J=2,7, 12,3 Гц), 3.93 (1Н, dd, J=5,1, 13,5 Гц), 4.07-4.21 (2Н, m), 4.63-4.69 (1Н, m), 4.94 (1Н, t, J=4,8 Гц), 5.25 (2Н, dd, J=10,2, 24,6 Гц), 6.56 (1Н, d, J=7,5 Гц), 7.22-7.38 (5Н, m), 7.63-7.66 (2Н, m).
Пример Bg
К уксуснокислому (93 мл) раствору соединения G (6,1 г; 18,7 ммоль) по каплям добавляли уксуснокислый (31 мл) раствор брома (1,44 мл; 28,0 ммоль) в течение 15 минут. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. После добавления 5% водного гидросульфита натрия (8 мл) по каплям в течение 20 минут добавляли 2 н. гидроксид натрия (500 мл). Осадки собирали посредством фильтрации и промывали смесью дихлорметана и диизопропилового эфира. Соединение Н (6,02 г; 79%) получили в виде бесцветного кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.55-1.74 (2Н, m), 3.12 (1Н, dt, J=3,0, 12,3 Гц), 3.84 (1Н, dt, J=2,7, 11,7 Гц), 4.00-4.05 (1Н, m), 4.20-4.26 (1Н, m), 4.40-4.46 (2Н, m), 5.03 (2Н, s), 5.15-5.17 (1Н, m), 7.31-7.40 (3Н, m), 7.56-7.58 (2Н, m), 8.39 (1Н, s).
Пример Bh
К диметилсульфоксидному (1,42 мл) раствору соединения Н (71 мг; 0,175 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (25 мг; 0,035 ммоль) добавляли 4-фторбензиламин (0,06 мл; 0,525 ммоль) и диизопропиламин (0,15 мл; 0,875 ммоль), затем эту смесь перемешивали в атмосфере монооксида углерода в течение 5 часов при 80°C. После охлаждения добавляли насыщенный водный хлорид аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и сушили безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/метанол). Соединение I (74,5 мг; 89%) получили в виде бесцветного кристаллического вещества.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1.58-1.74 (2Н, m), 3.10-3.18 (1Н, m), 3.80-3.88 (1Н, m), 4.02-4.07 (1Н, m), 4.43-4.59 (5Н, m), 5.05 (2Н, s), 5.20 (1Н, t, J=3,9 Гц), 7.13-7.19 (2Н, m), 7.32-7.40 (5Н, m), 7.56-7.59 (2Н, m), 8.61 (1Н, s).
Пример C
Синтез метил-5-бром-1-[2-гидрокси-2-(метилокси)этил]-4-оксо-3- [(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилата (в равновесии с соответствующим альдегидом).
Данный пример С демонстрирует перефункционализацию соединения 6, как показано выше в Примере 1 (соединение формулы (VI)), включая бромирование по положению Rx, с получением конечных продуктов 20 и 21 (соединение формулы (I)). Такие соединения с Br по положению Rx могут быть подвергнуты взаимодействию, как в Примерах 1 и 2, с присоединением боковой цепи R2-X-NR1-C(O)-.
Figure 00000042
Figure 00000043
Пример Ca
Метил-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат
Figure 00000044
В реактор загружали 1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоновую кислоту 6 (4,302 кг; 13,47 моль) с последующей загрузкой NaHCO3 (1,69 кг; 20,09 моль) и 242 г деионизированной воды. К этому добавляли 21,4 кг NMP, смесь перемешивали и температуру доводили до 28-35°C. К этой реакционной смеси в течение 1-3 часов добавляли по каплям через капельную воронку диметилсульфат (2,34 кг; 18,30 моль), поддерживая температуру при 28-33°C. Суспензию перемешивали при этой температуре в течение 14 часов. Когда процесс сочли завершенным, реакционную смесь охлаждали до 5°C или ниже и смесь нейтрализовали до pH 6 посредством добавления HCl (561 мл конц. HCl в 2806 г деионизированной воды). В реакционный сосуд медленно загружали холодный 20% рассол, состоящий из 8,7 кг NaCl, 20 кг деионизированной воды и 14,8 кг льда при максимальной температуре 10°C. Смесь перемешивали при 0-10°C в течение 2,5 часов. Суспензию фильтровали под вакуумом и осадок на фильтре промывали 15 кг деионизированной воды два раза. Влажный твердый продукт сушили при 45-55°C под вакуумом до достижения постоянной массы. Требуемый продукт, метил-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)-окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат 7, получили в виде светло-желтого твердого вещества (3,77 кг; чистота 99,42% по ВЭЖХ; 84%).
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.60 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7.36 (m, 5 Н), 6.28 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 5.23 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5.10 (Abq, J=10,8 Гц, 2Н), 4.85 (m, 1Н), 3.98 (dd, J=14,3, 2,4 Гц, 1Н), 3.79 (s, 3Н), 3.70 (dd, J=14,3, 9,0 Гц, 1Н), 3.58 (m, 1Н), 3.23 (m, 1Н).
Пример Cb
Метил-5-бром-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат
Figure 00000045
В реактор загружали метил-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат 7 (3,759 кг; 11,27 моль) и 188 л ДМФА. К этой перемешиваемой смеси при 18-20°C добавляли N-бромсукцинимид (2,220 кг; 12,47 моль) в течение 20 минут через насыпную воронку. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. На этот момент было установлено посредством ВЭЖХ наличие менее 1% исходного вещества. Половинную партию этой смеси обрабатывали посредством охлаждения до 10°C и добавляли смесь лед/вода (12 кг льда в 35 кг деионизированной воды) и эту смесь перемешивали, затем фильтровали. Эту процедуру повторяли для второй половинной партии. Объединенный осадок на фильтре промывали 14 л воды и сушили в вакуумной печи с получением 4,033 кг метил-5-бром-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилата 19 (91,6%) в виде желтоватого порошка с чистотой 99,2% по ВЭЖХ.
1Н-ЯМР (300 МГц, Метанол-d6) δ 8.21 (s, 1Н), 7.41-7.33 (m, 5Н), 5.16 (s, 2Н), 4.17 (dd, J=14,3, 2,4 Гц, 1Н), 3.90 (dd, J=14,3, 9,0 Гц, 1Н), 3.81 (s, 3Н), 3.78 (m, 1), 3.52 (dd, 7=11,3, 4,8 Гц, 1Н), 3.41 (dd, J=11,3, 6,3 Гц, 1Н).
Пример Cc
Метил-5-бром-1-[2-гидрокси-2-(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)-окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат (в равновесии с соответствующим альдегидом)
Figure 00000046
В реактор загружали периодат натрия (1,67 кг; 7,8 моль) и 44 л деионизированной воды. К этой перемешиваемой смеси добавляли 8,5 кг льда. Ее перемешивали до тех пор, пока весь лед не расплавился и температура смеси не составила 1,4°C. К этому добавляли метил 5-бром-1-(2,3-дигидроксипропил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридин-карбоксилат 19 (2,73 кг; 6,62 моль) через насыпную воронку. Смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и суспензию перемешивали в течение 16 часов. Образец контролировали посредством 1Н ЯМР, и было показано, что исходное веществ израсходовано. Эту смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали 20 кг деионизированной воды. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока не получали отрицательный результат по йодкрахмальной бумаге (4×20 л промывки). Твердые вещества сушили в вакуумной печи при 45-55°С с получением метил-5-бром-1-(2,2-дигидрокси-этил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилата 20 (2,176 кг; 88%) в виде смеси с соответствующей альдегидной формой 21. Установили, что чистота составила 99,5% по ВЭЖХ.
1Н-ЯМР (300 МГц, ацетон-d6) δ 8.12 (s, 1Н), 7.49-7.30 (m, 5Н), 5.56 (dd, J=6,0, 2,4 Гц, 1Н), 5.23 (m, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 3.97 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 3.87 (s, 3Н).
Пример 2
Метил-5-({[(2,4-дифторфенил)метил]амино}карбонил)-1-[2-гидрокси-2-(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат (в равновесии с соответствующим альдегидом)
Этот пример демонстрирует взаимодействие соединения 5 формулы (II) с одним из соединений формулы (III) на стадии (1) и стадию перефункционализации (2) соединений формулы (V) (соединения 22, 23, 24 и 25) с получением соединений формулы (I).
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Пример 2а
1-[2,2-Бис(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоновая кислота
Figure 00000050
В колбу (1 л), загруженную 500 мл безводного этанола, добавляли 49,2 г (0,2 моль) 4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-4Н-пиран-2-карбоновой кислоты 5.
Суспензию медленно нагревали до 55~60°C, затем добавляли диметилацеталь 2-амино-ацетальдегида (84,1 г; 0,8 моль). Реакционную смесь доводили до 65°С и дополнительно перемешивали в течение 18 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-[2,2-бис(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридин-карбоновой кислоты 22 (неочищенная) в виде коричневого масла, которую использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 2b
Метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат
Figure 00000051
Неочищенную 1-[2,2-бис(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоновую кислоту 22, полученную как описано выше, растворяли в ДМФА (500 мл). К этому раствору добавляли NaHCO3 (50,5 г; 0,6 моль). Суспензию интенсивно перемешивали механической мешалкой при одновременном введении CH3I в ТВМЕ (трет-бутилметиловый эфир) (2,0 M; 300 мл) посредством капельной воронки в течение 30 минут. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (примерно 1,5 л) и промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным Na2SO4. Выпаривание растворителей дало метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат 23 в виде коричневого масла, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример 2c
Метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-5-бром-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат
Figure 00000052
В колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, загружали метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридин-карбоксилат 23, который получен выше, и 500 мл дихлорметана. В эту колбу порциями добавляли NBS (30 г; 0,17 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения взаимодействия (контролировали посредством ТСХ (тонкослойной хроматографии), примерно 6 часов). Эту смесь затем разбавляли дихлорметаном и промывали NaHCO3 (ss). Органическую фазу сушили над Na2SO4, затем растворители выпаривали. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOH/ДХМ: 0-40%) с получением метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-5-бром-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилата 24 в виде светло-коричневого твердого вещества (50 г; 60% за три стадии).
1Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ млн-1 7.7 (s, 1Н), 7.4 (m, 2Н), 7.3 (d, J=7,9 Гц, 3Н), 5.3 (s, 2Н), 4.4 (s, 1Н), 3.8 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3.8 (s, 3Н), 3.4 (s, 6Н). LC-MS (М+Н+): рассчитано 426, обнаружено 426.
Пример 2d
Метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-5-({[(2,4-дифторфенил)метил]амино}-карбонил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат
Figure 00000053
В сосуд под давлением загружали метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-5-бром-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат 24 (6,4 г; 15 ммоль), 2,4-дифторбензиламин (3,2 г; 22,5 ммоль), K3PO4 (9,45 г; 45 ммоль), Pd(OCOCF3)2 (398 мг; 1,2 ммоль), Xantphos (694 мг; 1,2 ммоль) и толуол (200 мл). Смесь продували CO (4×), затем нагревали до 100°C в течение 22 часов в атмосфере CO (60 функт/кв.дюйм (0,41 МПа)). После охлаждения до комнатной температуры твердые вещества отфильтровывали через целит и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/гексан 0~80%) с получением метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-5-({[(2,4-дифторфенил)метил]амино}карбонил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилата 25 в виде светло-коричневого масла (4,7 г; 61%).
1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ млн-1 10.4 (m, 1Н), 8.4 (s, 1Н), 7.4 (m, 6Н), 6.8 (d, J=9,3 Гц, 2Н), 5.3 (s, 2Н), 4.6 (d, J=5,7 Гц, 2Н), 4.5 (s, 1Н), 4.0 (d, J=4,8 Гц, 2Н), 3.8 (s, 3Н), 3.4 (s, 6Н). LC-MS (М+Н+): рассчитано 517, обнаружено 517.
Пример 2e
Метил-5-({[(2,4-дифторфенил)метил]амино}карбонил)-1-[2-гидрокси-2-(метилокси)этил]-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат (в равновесии с соответствующим альдегидом)
Figure 00000054
Метил-1-[2,2-бис(метилокси)этил]-5-({[(2,4-дифторфенил)метил]амино}-карбонил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридинкарбоксилат 25 (11,6 г) обрабатывали 90% муравьиной кислотой (250 мл) при 40°C в течение примерно 12 часов (контролировали посредством LC-MS (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия)). После выпаривания растворителей при <40°C остаток повторно растворяли в EtOAc (примерно 1 л) и полученный раствор промывали NaHCO3 и рассолом. Органическую фазу затем сушили над Na2SO4. После выпаривания растворителей указанные в заголовке соединения 26 и 27 получали в виде равновесной смеси приблизительно 80/20 (10,57 г).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ млн-1 10.3 (m, 1Н), 9.47 (s, альдегид-Н. ~0.2Н), 8.4 (m, 1Н), 7.3 (s, 6Н), 7.2 (m, 1Н), 7.0 (m, 1Н), 6.3 (m, 2Н), 5.1 (s, 3Н), 4.9 (m, 1Н), 4.5 (m, 3Н), 3.9 (m, 2Н), 3.8 (s, 3Н). LC-MS для 26 (М+Н+): рассчитано 503, обнаружено 503; для 27 (М+H2O+Н+): рассчитано 489, обнаружено 489.
Пример СС
(4aS,13aR)-N-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4a,5,9,11,13,13a-октагидро-1H-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Пример CCa: (4aS,13aR)-8-Бром-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4a,5,13,13a-гексагидро-1H-пиридо[1,2-a]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-9,11-дион (DD)
В реактор загружали [(2R)-2-пирролидинилметил]амин (0,75 кг) и добавляли 4,6 л ДМФА с последующим добавлением 0,45 кг ледяной уксусной кислоты. Затем добавляли ацетонитрил (41,4 л) и эту смесь перемешивали в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли метил-5-бром-1-(2,2-дигидроксиэтил)-4-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1,4-дигидро-2-пиридин-карбоксилат (2,30 кг). После перемешивания в течение 20 минут при температуре окружающей среды смесь нагревали при 75-85°C до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не подтвердил израсходование бромидного исходного вещества (примерно 6 часов). По завершении смесь охлаждали до тех пор, пока дефлегмация не уменьшилась, затем загружали 6,9 л метанола и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение примерно 45 минут, затем охлаждали до 15°C, фильтровали и сушили с получением (4aS,13aR)-8-бром-10-[(фенил метил)окси]-2,3,4a,5,13,13a-гексагидро-1H-пиридо[1,2-a]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-9,11-диона (1,93 кг; 78%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ млн-1 8.65 (m, 1Н), 7.54 (m, 2Н), 7.33 (m, 3Н), 5.15 (d, 1Н), 4.99 (d, 1Н), 4.60 (m, 1Н), 4.36 (m, 1Н), 4.03 (m, 1Н), 3.90 (m, 1Н), 3.65 (m, 1Н), 3.06-2.84 (m, 3Н), 1.92-1.60 (m, 4Н).
Пример CCb: (4aS,13aR)-N-[(2,4-Дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид
В реакционный сосуд загружали (4aS,13aR)-8-бром-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4a,5,13,13a-гексагидро-1H-пиридо[1,2-a]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-9,11-дион (1,4 кг), 2,4-дифторбензиламин (705 г), основание Хунига (1,4 л), dppf (60 г) и ДМСО (12 л). Смесь дегазировали азотом высокой степени чистоты 4 раза. К этой смеси добавляли трифторацетат палладия(II) (18 г) в ДМСО (2 л). Смесь снова дегазировали 3 раза азотом высокой степени чистоты и затем продували CO 3 раза и оставляли в атмосфере 45 функт/кв.дюйм (0,31 МПа) CO. Эту смесь нагревали при 80°C в атмосфере 45 функт/кв.дюйм (0,31 МПа) CO до тех пор, пока ВЭЖХ-анализ не подтвердил, что взаимодействие завершено (24 часа). Смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно переносили в ледяную суспензию хлорида аммония. Смесь фильтровали и промывали водой и изопропанолом. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением (4aS,13aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамида (952 г; 56%). Перекристаллизация маточного раствора от изопропанола дала вторую порцию кристаллов требуемого продукта в количестве 327 г (19%).
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ млн-1 10.44 (m, 1Н), 8.55 (s, 1Н), 7.56-7.07 (m, 8Н), 5.18 (d, 1Н), 5.03 (d, 1Н), 4.62-4.54 (m, 4Н), 4.06-3.60 (m, 3Н), 3.20-2.80 (m, 3Н), 1.93-1.60 (m, 4Н).
Пример CCc: (4aS,13aR)-N-[(2,4-Дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4a,5,9,11,13,13a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-а]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид
В реакционный сосуд под давлением загружали (4aS,13aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-9,11-диоксо-10-[(фенилметил)окси]-2,3,4a,5,9,11,13,13a-октагидро-1H-пиридо[1,2-a]пирроло[1',2':3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамид (950 г), 192 г палладия на угле (влажность 50%), этанол (9,5 л) и концентрированный гидроксид аммония (124 мл). Смесь дегазировали азотом 3 раза и затем помещали в атмосферу 50 функт/кв.дюйм (0,345 МПа) водорода до тех пор, пока взаимодействие не завершилось. Смесь снова дегазировали азотом и затем фильтровали через целит. Осадок на фильтре экстрагировали дефлегмирующим дихлорметаном и затем снова фильтровали. Объединенные фильтраты концентрировали до небольшого объема (4 л), подвергали азеотропной перегонке с этанолом (28,5 л) до конечного объема 9 л. Суспензию фильтровали, промывали этанолом и сушили с получением (4aS,13aR)-N-[(2,4-дифторфенил)метил]-10-гидрокси-9,11-диоксо-2,3,4a,5,9,11,13,13a-октагидро-1Н-пиридо[1,2-a]пирроло[1',2,:3,4]имидазо[1,2-d]пиразин-8-карбоксамида (616 г; 78,4%) в виде белого твердого вещества.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ млн-1 10.37 (m, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 7.41-7.05 (m, 3Н), 4.72-4.53 (m, 4Н), 4.05 (m, 1Н), 3.86 (m, 1Н), 3.70 (m, 1Н), 3.16 (m, 1Н), 2.88 (m, 2Н), 1.92-1.60 (m, 4Н).

Claims (30)

1. Кристаллическая форма натриевой соли или моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА)
Figure 00000058
где
кристаллическая форма натриевой соли имеет:
(a) характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4°±0,2°; 9,2°±0,2°; 13,8°±0,2°; 19,2°±0,2° и 21,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или
(b) характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1503 см-1 ± 2 см-1 и 1424 см-1 ± 2 см-1 и/или
(c) 13С-ЯМР спектры в твердом состоянии, по существу как показано на Фиг. 3, и кристаллическая форма моногидрата натриевой соли имеет:
(d) характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 16,0°±0,2° и 22,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или
(e) характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1501 см-1 ± 2 см-1 и 1422 см-1 ± 2 см-1.
2. Кристаллическая форма натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4°±0,2°; 9,2°±0,2°; 13,8°±0,2°; 19,2°±0,2° и 21,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке.
3. Кристаллическая форма натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 6,4°±0,2°; 9,2°±0,2°; 13,8°±0,2°; 14,6°±0,2°; 15,2°±0,2°; 17,6°±0,2°; 19,2°±0,2°; 21,8°±0,2°; 24,1°±0,2° и 28,7°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке.
4. Кристаллическая форма натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1503 см-1 ± 2 см-1 и 1424 см-1 ± 2 см-1.
5. Кристаллическая форма натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1641 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1503 см-1 ± 2 см-1, 1424 см-1 ± 2 см-1, 1282 см-1 ± 2 см-1, 1258 см-1 ± 2 см-1, 1093 см-1 ± 2 см-1 и 1069 см-1 ± 2 см-1.
6. Кристаллическая форма натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая один или более чем один спектр, выбранный из группы, состоящей из (а)-(с):
(a) картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на Фиг. 1,
(b) инфракрасных спектров поглощения, по существу как показано на Фиг. 2, и
(c) 13С-ЯМР спектров в твердом состоянии, по существу как показано на Фиг. 3.
7. Кристаллическая форма моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 16,0°±0,2° и 22,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке.
8. Кристаллическая форма моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические дифракционные пики при углах 2-тета, равных 8,0°±0,2°; 9,3°±0,2°; 11,3°±0,2°; 15,4°±0,2°; 16,0°±0,2°; 18,7°±0,2°; 19,1°±0,2°; 19,8°±0,2°; 22,8°±0,2° и 26,8°±0,2°, на картине дифракции рентгеновских лучей на порошке.
9. Кристаллическая форма моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1501 см-1 ± 2 см-1 и 1422 см-1 ± 2 см-1.
10. Кристаллическая форма моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая характеристические инфракрасные спектры поглощения при 1637 см-1 ± 2 см-1, 1536 см-1 ± 2 см-1, 1501 см-1 ± 2 см-1, 1422 см-1 ± 2 см-1, 1277 см-1 ± 2 см-1, 1258 см-1 ± 2 см-1, 1093 см-1 ± 2 см-1 и 1069 см-1 ± 2 см-1.
11. Кристаллическая форма моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА) по п. 1, имеющая один или более чем один спектр, выбранный из группы, состоящей из (d) и (е):
(d) картины дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу как показано на Фиг. 4, и
(e) инфракрасных спектров поглощения, по существу как показано на Фиг. 5.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении интегразы ВИЧ (интегразы вируса иммунодефицита человека), содержащая кристаллическую форму по любому из пп. 1-11.
13. Способ получения кристаллической формы моногидрата натриевой соли соединения формулы (АА), как она определена в любом из пп. 7-11, включающий стадии:
а) растворения натриевой соли соединения формулы (АА) в растворе ТГФ (тетрагидрофуран) - вода,
б) добавления к полученному раствору водного NaOH,
в) перемешивания полученной смеси,
г) фильтрования полученного осадка, промывания его раствором ТГФ - вода и ТГФ и сушки.
RU2013153004A 2008-12-11 2013-11-29 Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений RU2638923C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19363408P 2008-12-11 2008-12-11
US61/193,634 2008-12-11

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121785/04A Division RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2009-12-08 Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013153004A RU2013153004A (ru) 2015-06-10
RU2638923C2 true RU2638923C2 (ru) 2017-12-19

Family

ID=42242992

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121785/04A RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2009-12-08 Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений
RU2013153004A RU2638923C2 (ru) 2008-12-11 2013-11-29 Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011121785/04A RU2527451C2 (ru) 2008-12-11 2009-12-08 Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений

Country Status (15)

Country Link
US (4) US8624023B2 (ru)
EP (2) EP2376080B1 (ru)
JP (3) JP5086478B2 (ru)
KR (2) KR101733625B1 (ru)
CN (1) CN102245182B (ru)
AU (1) AU2009325128B2 (ru)
BR (1) BRPI0923217A2 (ru)
CA (2) CA2744019C (ru)
ES (1) ES2641765T3 (ru)
HK (1) HK1243626A1 (ru)
MX (2) MX2011006241A (ru)
RU (2) RU2527451C2 (ru)
SG (1) SG171308A1 (ru)
TW (1) TWI483947B (ru)
WO (1) WO2010068253A1 (ru)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン， インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
CN105198804B (zh) 2008-07-25 2018-03-23 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
BRPI0923217A2 (pt) 2008-12-11 2017-05-23 Glaxosmithkline Llc processos para a preparação de um composto de piridona, e para a preparação de uma forma cristalina, composto, sal ou um hidrato deste, forma cristalina de um sal de sódio ou um hidrato deste, e, composição farmacêutica.
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
US20120295898A1 (en) 2010-01-27 2012-11-22 Mark Richard Underwood Antiviral Therapy
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
ES2870006T3 (es) * 2010-08-05 2021-10-26 Shionogi & Co Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
WO2012151361A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Concert Pharmaceuticals Inc. Carbamoylpyridone derivatives
EP2742051B1 (en) 2011-09-14 2016-10-12 Mapi Pharma Limited Amorpous form of the dolutegravir sodium salt
JO3387B1 (ar) 2011-12-16 2019-03-13 Glaxosmithkline Llc مشتقات بيتولين
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR20150093819A (ko) * 2012-12-14 2015-08-18 글락소스미스클라인 엘엘씨 약제 조성물
MD4841B1 (ru) * 2012-12-21 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Полициклические соединения карбамоилпиридона и их фармацевтическое применение
EP2767272A1 (en) 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
EP2956123A1 (en) 2013-02-18 2015-12-23 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9951079B2 (en) 2013-06-13 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic heterocyclic compounds as HIV integrase inhibitors
EP3016935B1 (en) 2013-07-04 2018-09-05 Hetero Research Foundation Process for the preparation of intermediate of dolutegravir
EP3252058B1 (en) 2013-07-12 2021-01-20 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their use for the treatment of hiv infections
NO2865735T3 (ru) 2013-07-12 2018-07-21
EP3022209B1 (en) 2013-07-17 2018-03-07 ratiopharm GmbH Dolutegravir potassium salt
WO2015019310A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of dolute-gravir and intermediates thereof
WO2015092752A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Mylan Laboratories Ltd. Novel crystalline form of dolutegravir sodium
EP3096763B1 (en) * 2014-01-21 2019-12-25 Laurus Labs Limited Novel process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
US10087193B2 (en) 2014-02-07 2018-10-02 Mylan Laboratories Limited Crystalline forms of dolutegravir sodium
WO2015139591A1 (zh) * 2014-03-19 2015-09-24 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (ru) 2014-06-20 2018-06-23
EP2980091A1 (en) 2014-07-29 2016-02-03 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel hydrates of dolutegravir sodium
WO2016016279A1 (en) * 2014-07-29 2016-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel hydrates of dolutegravir sodium
MX2017003928A (es) 2014-09-26 2017-06-28 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Composiciones farmaceuticas de accion prolongada.
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
WO2016102078A1 (en) * 2014-12-24 2016-06-30 Ratiopharm Gmbh Solid state forms of dolutegravir sodium
EP3045461A1 (en) 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
CZ201599A3 (cs) 2015-02-13 2016-08-24 Zentiva, K.S. Pevné formy solí dolutegraviru a způsob jejich přípravy
SG11201707905WA (en) 2015-04-02 2017-10-30 Gilead Sciences Inc Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CZ2015537A3 (cs) 2015-08-04 2017-02-15 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního dolutegraviru
EP3337479B1 (en) 2015-08-19 2023-12-13 Laurus Labs Limited Novel polymorphs of dolutegravir and salts thereof
WO2017046131A1 (en) * 2015-09-15 2017-03-23 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing solid state forms of dolutegravir sodium
WO2017109649A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
WO2017208105A1 (en) 2016-05-30 2017-12-07 Lupin Limited Novel crystalline form of dolutegravir sodium
WO2018020380A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Lupin Limited Enzymatic process for the preparation of (r)-3-aminobutan-1-ol, useful in preparation of dolutegravir
WO2018109786A1 (en) * 2016-12-16 2018-06-21 Cipla Limited Novel polymoprphs and salts of polycyclic carbamoyl pyridone derivatives
CN108250215B (zh) * 2016-12-28 2022-04-19 华创合成制药股份有限公司 一种新型抗hiv药物及其制备方法和用途
EP3363802B1 (en) 2017-02-16 2019-11-20 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
EP3583107B1 (en) 2017-02-16 2020-11-18 Sandoz AG Crystalline form of cabotegravir sodium
US20210040116A1 (en) 2017-09-07 2021-02-11 Cipla Limited New Polymorphs of Dolutegravir Sodium
EP3693373A4 (en) 2017-10-06 2021-11-03 Shionogi & Co., Ltd. PROCESS FOR THE STEREOSELECTIVE PRODUCTION OF SUBSTITUTED POLYCYCLIC PYRIDONE DERIVATIVES
CN109879843B (zh) * 2019-02-11 2020-08-28 常州制药厂有限公司 一种巴洛沙韦的中间体及其制备方法与应用
MX2021011394A (es) 2019-03-22 2021-10-13 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona triciclica puenteada y su uso farmaceutico.
CN113795491A (zh) * 2019-04-30 2021-12-14 上海拓界生物医药科技有限公司 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
JP7453399B2 (ja) 2020-02-24 2024-03-19 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖ感染症を治療するための四環式化合物及びその使用
CN114426540B (zh) * 2020-10-29 2024-04-26 上海拓界生物医药科技有限公司 吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮类前药衍生物、其制备方法及其应用
JPWO2022107755A1 (ru) 2020-11-17 2022-05-27
WO2022159387A1 (en) 2021-01-19 2022-07-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
TW202400172A (zh) 2022-04-06 2024-01-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040034221A1 (en) * 2000-10-12 2004-02-19 Anthony Neville J Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
WO2006116764A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4524149A (en) 1982-03-15 1985-06-18 Sterling Drug Inc. 5-Alkanoyl-6-alkyl-2(1H)-pyridinones, their preparation and their cardiotonic use
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
US4735964A (en) 1984-08-16 1988-04-05 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4812474A (en) 1984-08-16 1989-03-14 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US4603144A (en) 1984-08-16 1986-07-29 G. D. Searle & Co. Kojic acid ether-ester derivatives
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
GB2280435A (en) 1993-07-29 1995-02-01 Merck & Co Inc Anti-viral agent
CA2220509C (en) * 1995-05-31 2005-07-05 Eisai Co., Ltd. Fused polycyclic heterocycle derivatives
ATE299135T1 (de) 1995-09-29 2005-07-15 Novartis Pharma Gmbh Hydroxypyridinone
GB9711093D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 British Tech Group Novel orally active iron (III) chelators
US6452008B2 (en) 1998-02-25 2002-09-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Pyridone derivatives and process for preparing the same
US7256286B2 (en) 1999-11-30 2007-08-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Bryostatin analogues, synthetic methods and uses
WO2003013528A1 (en) 2001-08-02 2003-02-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyridin-4-ones and their use as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists.
US6426418B1 (en) 2001-11-02 2002-07-30 Apotex, Inc. Processes for the manufacturing of 3-hydroxy-N,1,6-trialkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide
CA2379370A1 (en) 2002-03-28 2003-09-28 Apotex Inc. Carboxylic acid derivatives of 3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridine as iron chelators
AU2003267098B2 (en) 2002-09-11 2008-11-20 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as HIV integrase inhibitors
WO2004035577A2 (en) 2002-10-16 2004-04-29 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
US7414045B2 (en) * 2002-12-27 2008-08-19 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Substituted pyrimido[1,2-a]azepines useful as HIV integrase inhibitors
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
JP2006232849A (ja) * 2003-08-13 2006-09-07 Japan Tobacco Inc 含窒素縮合環化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
DE10349500A1 (de) 2003-10-23 2005-06-02 Bayer Cropscience Ag Verfahren zum Herstellen von 2-Dihalogenacyl-3-amino-acrylsäureestern und 3-Dihalogenmethyl-pyrazol-4-carbonsäureestern
US20070161639A1 (en) 2004-03-09 2007-07-12 Philip Jones Hiv integrase inhibitors
JP2007528394A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害薬
WO2005117904A2 (en) 2004-04-14 2005-12-15 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
CN101014572B (zh) 2004-09-15 2011-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
CA2488034C (en) 2004-11-19 2009-10-06 Apotex Inc. Process for the manufacture of 3-hydroxy-n-alkyl-1-cycloalkyl-6-alkyl-4-oxo-1,4-dihydropyridine-2-carboxamide and its related analogues
WO2006066414A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Virochem Pharma Inc. Hydroxydihydropyridopy razine-1,8-diones and methods for inhibiting hiv integrase
EP1852434B1 (en) 2005-02-21 2011-07-13 Shionogi Co., Ltd. Bicyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibiting activity
EP1888581A2 (en) 2005-05-16 2008-02-20 Gilead Sciences, Inc. Hiv-integrase inhibitor compounds
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
EP1762250A1 (en) 2005-09-12 2007-03-14 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Conjugates of hydroxyalkyl starch and an active substance, prepared by chemical ligation via thiazolidine
US8188271B2 (en) 2005-10-27 2012-05-29 Shionogi & Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having HIV integrase inhibitory activity
JP2010519204A (ja) 2007-02-16 2010-06-03 アムジエン・インコーポレーテツド 窒素含有複素環ケトン類およびそれらのｃ−Ｍｅｔ阻害薬としての使用
MX2010007375A (es) * 2008-01-03 2010-09-30 Virochem Pharma Inc Nuevos derivados de lupano.
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
ES2395705T3 (es) 2008-07-25 2013-02-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos químicos
EP2320908B9 (en) 2008-07-25 2014-06-18 VIIV Healthcare Company Dolutegravir Prodrugs
CN105198804B (zh) 2008-07-25 2018-03-23 盐野义制药株式会社 用作hiv整合酶抑制剂的化合物
BRPI0923217A2 (pt) 2008-12-11 2017-05-23 Glaxosmithkline Llc processos para a preparação de um composto de piridona, e para a preparação de uma forma cristalina, composto, sal ou um hidrato deste, forma cristalina de um sal de sódio ou um hidrato deste, e, composição farmacêutica.
SG171731A1 (en) 2008-12-11 2011-07-28 Glaxosmithkline Llc Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
ES2870006T3 (es) 2010-08-05 2021-10-26 Shionogi & Co Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV
US8361208B2 (en) 2010-10-20 2013-01-29 Cameron International Corporation Separator helix

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040034221A1 (en) * 2000-10-12 2004-02-19 Anthony Neville J Aza-and polyaza-naphthalenyl-carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
RU2266906C1 (ru) * 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
WO2006116764A1 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 Smithkline Beecham Corporation Polycyclic carbamoylpyridone derivative having hiv integrase inhibitory activity
EA014162B1 (ru) * 2005-04-28 2010-10-29 Смитклайн Бичем Корпорейшн Полициклическое карбамоилпиридоновое производное, обладающее ингибиторной активностью в отношении интегразы вич

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110094336A (ko) 2011-08-23
US9365587B2 (en) 2016-06-14
US20140094605A1 (en) 2014-04-03
JP5848595B2 (ja) 2016-01-27
MX351942B (es) 2017-11-03
US8624023B2 (en) 2014-01-07
JP2016041727A (ja) 2016-03-31
US20140243521A1 (en) 2014-08-28
US20110282055A1 (en) 2011-11-17
CN102245182A (zh) 2011-11-16
CN102245182B (zh) 2014-07-23
JP2012131791A (ja) 2012-07-12
CA2744019A1 (en) 2010-06-17
SG171308A1 (en) 2011-07-28
EP2376080A1 (en) 2011-10-19
AU2009325128A1 (en) 2011-07-07
JP2012511573A (ja) 2012-05-24
EP2376080A4 (en) 2012-07-11
JP6130891B2 (ja) 2017-05-17
KR101847887B1 (ko) 2018-04-11
AU2009325128B2 (en) 2015-01-29
TWI483947B (zh) 2015-05-11
KR20170038116A (ko) 2017-04-05
EP2376080B1 (en) 2017-09-13
RU2013153004A (ru) 2015-06-10
RU2011121785A (ru) 2013-01-20
US9242986B2 (en) 2016-01-26
KR101733625B1 (ko) 2017-05-10
CA2744019C (en) 2017-03-14
ES2641765T3 (es) 2017-11-13
RU2527451C2 (ru) 2014-08-27
TW201030010A (en) 2010-08-16
US20160060274A1 (en) 2016-03-03
CA2955957A1 (en) 2010-06-17
BRPI0923217A2 (pt) 2017-05-23
US8754214B2 (en) 2014-06-17
MX2011006241A (es) 2011-06-28
HK1243626A1 (zh) 2018-07-20
EP3210603A1 (en) 2017-08-30
JP5086478B2 (ja) 2012-11-28
WO2010068253A1 (en) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2638923C2 (ru) Синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы ВИЧ и промежуточных соединений
EP3617194B1 (en) Processes and intermediates for carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors
AU2014277831B2 (en) Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates