ES2870006T3 - Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV - Google Patents

Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV Download PDF

Info

Publication number
ES2870006T3
ES2870006T3 ES18203589T ES18203589T ES2870006T3 ES 2870006 T3 ES2870006 T3 ES 2870006T3 ES 18203589 T ES18203589 T ES 18203589T ES 18203589 T ES18203589 T ES 18203589T ES 2870006 T3 ES2870006 T3 ES 2870006T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
compound
solution
added
ethyl acetate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18203589T
Other languages
English (en)
Inventor
Yukihito Sumino
Kazuya Okamoto
Moriyasu Masui
Daisuke Yamada
Fumiya Ikarashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2870006T3 publication Critical patent/ES2870006T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Un cristal de un compuesto mostrado por la fórmula (U2) o un solvato del mismo: **(Ver fórmula)** (en la que Me es metilo y Bn es bencilo) que tiene máximos en un espectro de difracción de rayos X en polvo en un ángulo de difracción (2θ): 7,3° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,4° ± 0,2°, 22,3° ± 0,2° y 23,1° ± 0,2°.

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa de1HIV
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos cristales.
Antecedentes de la técnica
El Documento de Patente 1 describe los compuestos (I) y (II), que son útiles como fármacos contra el VIH y se muestran por las fórmulas:
Figure imgf000002_0001
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
Además, los Documentos de Patente 2 a 6 describen la siguiente fórmula de reacción como un procedimiento mejorado de producción del compuesto (I).
Figure imgf000003_0002
Sin embargo, los procedimientos de producción anteriores de estos documentos no son satisfactorios para el procedimiento de fabricación industrial por lo siguiente:
estos procedimientos de reacción para la obtención del compuesto (I) incluyen 16 u 11 etapas, respectivamente y son muy largos,
el rendimiento total es bajo, siendo por tanto ineficiente,
se usa una reacción altamente tóxica y perjudicial,
se usa un reactivo caro,
se usa un reactivo dañino para el medio ambiente.
Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un procedimiento para la producción en masa industrial más eficiente del compuesto (I), el compuesto (II) y sus derivados.
Los Documentos no de Patente 1 y 2 describen un procedimiento de producción de piran-4-ona y piridin-4-ona. El Documento de Patente 7 y el Documento no de Patente 3 describen un procedimiento de producción de derivados de enaminona. Sin embargo, no se describe ningún procedimiento de producción de pironadiéster ni piridonadiéster de la presente divulgación en estos documentos. Además, no se desvela ningún procedimiento de fabricación de compuestos que tengan actividad inhibidora de la integrasa del VIH usando el procedimiento de producción de la presente divulgación. El Documento de Patente 8 es una solicitud de patente internacional del presente solicitante. Aunque este documento describe el procedimiento de producción de pironadiéster y piridonadiéster idéntico a la presente divulgación, no se describen compuestos que tengan actividad inhibidora de la integrasa del VIH ni fármacos contra el VIH en el mismo.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente!
[Documento de Patente 1] Folleto de publicación internacional N.° 2006/116764
[Documento de Patente 2] Folleto de publicación internacional N.° 2010/011812
[Documento de Patente 3] Folleto de publicación internacional N.° 2010/011819
[Documento de Patente 4] Folleto de publicación internacional N.° 2010/068262
[Documento de Patente 5] Folleto de publicación internacional N.° 2010/067176
[Documento de Patente 6] Folleto de publicación internacional N.° 2010/068253
[Documento de Patente 7] Patente de los EE.UU. 4769380A
[Documento de Patente 8] Folleto de publicación internacional N.° 2010/110409
Documentos no de patente!
[Documento no de Patente 1] Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(16), 4963-4967
[Documento no de Patente 2] Science of Synthesis, 2005, 15, 285-387
[Documento no de Patente 3] Journal of Chemical Society Parkin Transaction. 1, 1997, Edición. 2, 163-169
Sumario de la invención
Problema que se resuelve por la divulgación
Un objeto de la presente divulgación es producir eficientemente compuestos útiles como fármacos contra el VIH que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH, mostrados por la fórmula (Y1) o la fórmula (Y2), una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o su solvato, mediante el uso de un nuevo derivado de pirona y un derivado de piridona, un procedimiento de producción de los mismos y un procedimiento de uso de los mismos:
Figure imgf000004_0001
(en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con constituyente E.
Sustituyente E: halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halógeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; Sustituyente F: halógeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino)
Medios para resolver los problemas
La presente invención proporciona los siguientes ítems, que se refieren a un procedimiento de producción mostrado por la siguiente fórmula de reacción:
(Ítem 1)
Figure imgf000006_0001
(en la que Me es metilo y Bn es bencilo)
que tiene máximos en un espectro de difracción de rayos X en polvo en un ángulo de difracción (20): 7,3° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,4° ± 0,2°, 22,3° ± 0,2° y 23,1° ± 0,2°.
(Ítem 2)
Un cristal de un compuesto mostrado por la fórmula (U3) o un solvato del mismo:
Figure imgf000006_0002
(en la que Me es metilo y Bn es bencilo)
que tiene máximos en un espectro de difracción por rayos X en polvo en un ángulo de difracción (20): 7,2° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2°, 20,6° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2° y 23,7° ± 0,2°.
Efecto de la invención
La presente divulgación permite la producción del compuesto (Y1) y el compuesto (Y2) útiles como fármacos contra el VIH que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH en una etapa corta en comparación con los procedimientos convencionales, de modo que los compuestos pueden producirse eficientemente en un alto rendimiento. Además, la presente divulgación tiene un número de ventajas, que el uso de un reactivo de reacción con toxicidad puede evitarse, el uso de la reacción perjudicial puede evitarse, el uso de un reactivo de reacción caro puede evitarse, el uso de un reactivo y un disolvente dañinos para el medio ambiente puede evitarse y similares. Por tanto, la presente divulgación es útil para la producción industrial de fármacos contra el VIH.
Además, los cristales del compuesto (U2) y el compuesto (U3) de acuerdo con la presente invención tienen ventajas tales como alta estabilidad frente al calor, alta estabilidad frente a la luz, alto efecto de purificación para eliminar impurezas, facilidad de manejo y/o poca higroscopía y, por lo tanto, se pueden producir de manera eficaz usando esas ventajas.
Breve descripción de los dibujos
[Fig. 1] La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto 12B obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 12. La ordenada representa la intensidad máxima y la abscisa representa un ángulo de difracción (20).
[Fig. 2] La Fig. 2 es un patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto 15A obtenido en el Ejemplo 15A. La ordenada representa la intensidad máxima y la abscisa representa un ángulo de difracción (20).
[Fig. 3] La Fig. 3 es un patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto 15B obtenido en el Ejemplo 15B. La ordenada representa la intensidad máxima y la abscisa representa un ángulo de difracción (20).
En lo sucesivo en el presente documento, se describirán los términos descritos en la presente memoria descriptiva. Cada término solo o en combinación con otros términos tiene el mismo significado.
El término "halógeno" incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "alquilo inferior" incluye un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, adicionalmente preferentemente de 1a 4 átomos de carbono, mucho más preferentemente 1 o 2 átomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo. Los ejemplos de realizaciones preferidas de "alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y npentilo. Los ejemplos de realizaciones más preferidas del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y tercbutilo.
La expresión "alquenilo inferior" abarca un alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 átomos de carbono, preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 6 átomos de carbono, adicionalmente preferentemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria. Específicamente, el "alquenilo inferior" abarca vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo y similares. Los ejemplos de realizaciones preferidas de "alquenilo inferior" incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo. Los ejemplos de realizaciones particularmente preferidas del mismo incluyen alilo.
Los restos alquilo inferior de "alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior", "alquiloxicarbonilo inferior", "carbociclil alquilo inferior", "heterociclil alquilo inferior", "halógeno alquilo inferior", "carbociclil alquiloxi inferior", "heterociclil alquiloxi inferior', "halógeno alquiloxi inferior", "alquiloxi inferior alquilo inferior", "alquiloxi inferior alquiloxi inferior", "alquilamino inferior', "alquilcarbonilamino inferior", "alquilaminocarbonilo inferior", "alquilsulfonilo inferior", "alquilsulfonilamino inferior", "carbociclil alquiltio inferior", "heterociclil alquiltio inferior", "carbociclil alquilamino inferior" y "heterociclil alquilamino inferior" son también los mismos que el "alquilo inferior" descrito anteriormente.
Los restos halógeno de "halógeno alquilo inferior" y "halógeno alquiloxi inferior" son también los mismos que el "halógeno" descrito anteriormente. En este contexto, el "alquilo inferior" y el "alquiloxi inferior" pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno o más átomos de halógeno, idénticos o diferentes, en sus respectivas posiciones arbitrarias en los grupos alquilo.
El término "carbociclilo" significa un carbociclilo que tiene de 3 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 16 átomos de carbono, más preferentemente de 4 a 12 átomos de carbono y abarca cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, carbociclilo condensado no aromático y similares.
El "cicloalquilo" significa carbociclilo de 3 a 16 átomos de carbono, preferentemente de 3 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 4 a 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
El "cicloalquenilo" incluye un grupo que tiene uno o más dobles enlaces en una posición arbitraria en el anillo del cicloalquilo. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo.
El "arilo" abarca fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. En particular, se prefiere fenilo.
El "carbociclilo condensado no aromático" abarca un grupo en el que dos o más grupos cíclicos seleccionados entre el "cicloalquenilo", el "cicloalquilo" y el "arilo" descritos anteriormente están condensados. Los ejemplos del mismo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y adamantilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilo" incluyen cicloalquilo, arilo y carbociclilo condensado no aromático. Los ejemplos específicos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y fenilo.
Los restos carbociclilo del "carbociclil alquilo inferior", "carbociclil alquiloxi inferior", "carbociclil alquiltio inferior", "carbociclil alquilamino inferior", "carbocicliloxi", "carbociclilcarbonilo" y "carbociclilaminocarbonilo" son también los mismos que el "carbociclilo" descrito anteriormente. En este contexto, el "carbociclil alquilo inferior" en las realizaciones particularmente preferidas es bencilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquiloxi inferior" incluyen benciloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquiltio inferior" incluyen benciltio.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquilamino inferior" incluyen bencilamino.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbocicliloxi" incluyen peniloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilocarbonilo" incluyen fenilcarbonilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilaminocarbonilo" incluyen fenilaminocarbonilo.
El término "heterociclilo" abarca un heterociclilo que tiene, en el anillo, uno o más heteroátomos idénticos o diferentes seleccionados arbitrariamente entre O, S y N, tal como heteroarilo, heterociclilo no aromático, heterociclilo condensado bicíclico y heterociclilo condensado tricíclico.
Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen un ciclilo aromático de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
Los ejemplos del "heterociclilo no aromático" incluyen dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo , tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo y dioxolanilo.
Los ejemplos del "heterociclilo condensado bicíclico" incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxedinilo, dihidrobenzodioxepinilo y dihidrotienodioxinilo.
Los ejemplos del "heterociclilo condensado tricíclico" incluyen carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo y tetrahidrocarbazolilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilo" incluyen un heteroarilo o heterociclilo no aromático de 5 a 6 miembros y heterociclilo condensado tricíclico.
Los restos heterociclilo de "heterociclil alquilo inferior", "heterociclil alquiloxi inferior", "heterociclil alquiltio inferior", "heterociclil alquilamino inferior", "heterocicliloxi", "heterociclilcarbonilo" y "heterociclilaminocarbonilo" son también los mismos que el "heterociclilo" descrito anteriormente. En este contexto, el "heterociclil alquilo inferior" en realizaciones particularmente preferidas es piridilmetilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquiloxi inferior" incluyen piridilmetiloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquiltio inferior" incluyen piridilmetiltio.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquilamino inferior" incluyen piridilmetilamino.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterocicliloxi" incluyen piridiloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilcarbonilo" incluyen piridilcarbonilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilaminocarbonilo" incluyen piridilaminocarbonilo.
La expresión "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "alquilo inferior" está sin sustituir o está unido a uno o más sustituyentes químicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el alquilo inferior está unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Los ejemplos del mismos incluyen metilo, fluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, y
Figure imgf000008_0001
La expresión "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" está sin sustituir o está unido a uno o más sustituyentes químicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el carbociclilo está unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" abarca, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
La expresión "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" y/o el "alquilo inferior" están sin sustituir o están unidos a uno o más sustituyentes químicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el carbociclilo y/o el alquilo inferior está unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" abarca, por ejemplo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 4-metoxi-2-fluorobencilo y 4-metoxifenildifluorometilo.
Las expresiones "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" y "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" también se definen de forma similar.
La expresión "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el "carbocidilo" está sin sustituir o está unido a uno o más sustituyentes químicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F. Cuando el carbociclilo está unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" abarca, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
La expresión "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el resto "carbociclilo" está sin sustituir o está unido a uno o más sustituyentes químicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F. Cuando el resto carbociclilo está unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" abarca, por ejemplo, fluorobenciloxi, difluorobenciloxi y metoxifluorobenciloxi.
Las expresiones "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por sustituyente F", "carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente yente F", "heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" y "heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" también se definen de forma similar.
El "grupo protector de amino" puede ser cualquier general grupo protector para el grupo amino y se ejemplifica mediante los grupos protectores de amino descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). El "grupo protector de amino" es preferentemente un grupo terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
El "grupo protector de carboxilo" puede ser cualquier grupo protector general para el grupo carboxilo y sirven a modo de ejemplo los grupos protectores de carboxilo descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, terc-butilo, metoximetilo, alilo, bencilo y p-metoxibencilo.
Los ejemplos del "contraanión del catión amonio" representado por Xd incluyen halógeno' , CH3COO- HCOO' , NO3 ', BF4 ', PFa ', HO' , Ph-SO3 ', CH3-PIVSO3 ', CH3-SO3 ', PO43' , SO42' y HSO4 '. El "contraanión del catión amonio" es preferentemente halógeno-, CH3COO' , NO3' o SO42' . En el caso de anión divalente o trivalente, el contraanión representa que cada catión NH4+ está en un estado no cargado mediante la unión de dos o tres moléculas del mismo. Los ejemplos específicos de NH4+Xd- incluyen NH4+Cl-, N ^ +C ^C O O -, (NHa+)2SOa2 y (NH4+)3PO43-.
El "grupo saliente" se refiere a un sustituyente que se elimina a través de una reacción nucleófila. Los ejemplos del mismo incluyen halógeno, -O-SO2-CH3 , -O-SO2-CF3 , -O-SO2-Ph y -O-SO2-Ph-CH3. El "grupo saliente" es preferentemente halógeno. (En este contexto, Ph representa un grupo fenilo.)
Los ejemplos de la sal incluyen sales básicas o sales ácidas.
Los ejemplos de las sales básicas incluyen: sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio y sal de magnesio;
sal de amonio; sales de aminas alifáticas, tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína, sal de meglumina, sal de dietanolamina y sal de etilendiamina; sales de aralquilamina tales como N,N-dibenciletilendiamina y sal de benetamina; sales de aminas aromáticas heterocíclicas tales como sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina y sal de isoquinolina;
sales de amonio cuaternario tales como sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio y sal de tetrabutilamonio; y sales de aminoácidos básicos tales como sal de arginina y sal de lisina.
Los ejemplos de las sales ácidas incluyen: sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, bicarbonato y perclorato; sales de ácidos orgánicos tales como acetato, propionato, lactato, maleato, fumarato, tartrato, malato, citrato y ascorbato; sulfonatos tales como metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato, y p-toluenosulfonato; y aminoácidos ácidos tales como aspartato y glutamato.
La sal derivada del grupo carboxilo o hidroxilo es preferentemente una sal básica, más preferentemente una sal de metal alcalino. Los ejemplos particularmente preferidos de la sal incluyen sal de sodio, sal de litio y sal de potasio. El ejemplo más preferido de la sal incluye la sal de sodio.
La sal derivada del sitio amina es preferentemente una sal ácida, más preferentemente una sal de ácido inorgánico. Los ejemplos de sales preferidas incluyen clorhidrato y sulfato.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo de la presente invención. Los Ejemplos correspondientes a procedimientos que ya no se reivindican se incluyen como ejemplos de referencia. Cada símbolo utilizado en los Ejemplos es como se indica a continuación:
Me: Metilo
Et: Etilo
Bn: Bencilo
Ph: Fenilo
DMI: Dimetilimidazolidinona
THF: Tetrahidrofurano
WSC: N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
DMF: N,N-Dimetilformamida
HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
NBS: N-Bromosuccinimida
Ejemplo 1
Figure imgf000010_0001
Una solución en THF (3 ml) de alcohol bencílico (1,00 g, 9,25 mmol) se añadió a una suspensión en THF (4 ml) de terc-pentóxido de sodio (2,55 g, 23,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. Esta solución de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución en THF (3 ml) del compuesto 1A (1,53 g, 10,2 mmol) gota a gota a 0-10 °C. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añadió ácido clorhídrico 2 N (15 ml) a la misma, seguido de la extracción dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 4:1, v/v) para obtener 1,89 g (rendimiento: 92 %) del compuesto 1B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,27-7,42 (5H, m).
Etapa 2
Se disolvió compuesto 1B (1,80 g, 8,1 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml). A la solución, se le añadió dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (1,45 g, 12,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 1:4, v/v) para obtener 1,77 g (Rendimiento: 79 %) del compuesto 1C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 2,90 (3H, a), 3,25 (3H, a), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H).
Etapa 3
Se añadieron terc-butóxido de sodio (2,55 g, 23,2 mmol), oxalato de dimetilo (639 mg, 5,41 mmol) y DMI (3 ml) a un matraz de tres bocas en una atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución en DMI (2 ml) del compuesto 1c (0,50 g, 1,80 mmol) gota a gota a 25-30 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la extracción dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1 ^ 1:1, v/v) para obtener 488 mg (rendimiento: 85 %) del compuesto 1D en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCb) 5: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,32-7,40 (3H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 2
Figure imgf000011_0001
Una solución en DMI (3 ml) de alcohol bencílico (0,66 g, 6,1 mmol) se añadió a una suspensión en DMI (4 ml) de tercpentóxido de sodio (1,67 g, 15,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. Esta solución de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución en DMI (3 ml) del compuesto 2A (1,10 g, 6,68 mmol) gota a gota a 0-10 °C. La solución de reacción se agitó a 0-5 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas y después se añadió ácido clorhídrico 2 N (15 ml) a la misma, seguido de extracción dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 4:1, v/v) para obtener 1,29 g (rendimiento: 90 %) del compuesto 2B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m).
Etapa 2
Se disolvió compuesto 2B (9,73 g, 41,2 mmol) en tolueno (45 ml). A la solución, se le añadió dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (7,36 g, 61,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solución salina saturada en este orden y después se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el aceite obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 ^ 3:7, v/v) para obtener 7,90 g (rendimiento: 66 %) del compuesto 2C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, a), 3,22 (3H, a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Etapa 3
Se añadieron terc-butóxido de sodio (495 mg, 5,15 mmol) y DMI (2 ml) a un matraz de tres bocas en una atmósfera de nitrógeno y se añadió al mismo una solución en DMI (3 ml) de oxalato de dimetilo (608 mg, 5,15 mmol) y compuesto 2C (0,50 g, 1,72 mmol) gota a gota a 25-30 °C. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de la extracción dos veces con tolueno, los extractos combinados se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1, v/v) para obtener 420 mg (rendimiento: 74 %) del compuesto 2D en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m), 7,45­ 7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 3
Figure imgf000012_0001
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (4,9 ml, 36,5 mmol) gota a gota al compuesto 3A (5,0 g, 30,4 mmol) con enfriamiento a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, se añadieron 100 ml de acetato de etilo a la solución de reacción y la fase orgánica se lavó con una solución 0,5 N de ácido clorhídrico acuoso (50 ml). La fase acuosa se separó, seguido de extracción con acetato de etilo (50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 (v/v) ^ acetato de etilo) para obtener 4,49 g (rendimiento: 67 %) del compuesto 3B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,29 (3H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Etapa 2
Se diluyó hexametildisilazida de litio (solución 1,0 M en tolueno, 49 ml, 49,0 mmol) con tetrahidrofurano (44 ml). Una solución en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto 3B (4,49 g, 20,4 mmol) se añadió a los mismos gota a gota con enfriamiento a -78 °C y después se añadió una solución en tetrahidrofurano (10 ml) de cloruro de etil oxalilo (3,35 g, 24,5 mmol) gota a gota a la mezcla. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y después se calentó a 0 °C. Se añadió ácido clorhídrico 2 N a la solución de reacción y la mezcla se agitó durante 20 minutos, seguido de extracción con acetato de etilo (200 ml, 2 veces). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 7:3 ^ 5:5 ^ 0:10 (v/v)) para obtener 1,77 g (rendimiento: 31 %) del compuesto 3C en forma de un sólido de color blanco. RMN-1H (CDCh) 5: 1,36-1,46 (6H, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).
Etapa 3
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldehído (0,13 ml, 1,20 mmol) a una solución en etanol (6 ml) del compuesto 3C (300 mg, 1,09 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas, después a temperatura ambiente durante 18 horas y a 60 °C durante 4 horas. El disolvente de la solución de reacción se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 5:5 ^ 0: 0 (v/v)) para obtener 252 mg (rendimiento: 64 %) del compuesto 3D en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,36-1,47 (6H, m), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,37 (3H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,2 Hz), 8,16 (1H, s).
Etap a 4
Se añadió H2SO4 al 62 % (892 mg, 5,64 mmol) a una solución en ácido fórmico (10 ml) del compuesto 3D (1,02 g, 2,82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El ácido fórmico se separó por destilación a presión reducida. Al residuo, se le añadió cloruro de metileno y la mezcla se ajustó a pH 6,6 mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase de cloruro de metileno se separó, mientras que la fase acuosa se sometió a extracción con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación para obtener 531,8 mg del compuesto 3E en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 8: 1,28-1,49 (6H, m), 4,27-4,56 (4H, m), 4,84 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,72 (1H, s).
Etapa 5
Se añadieron metanol (0,20 ml, 5,0 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (179 mg, 2,0 mmol) y ácido acético (0,096 ml, 1,70 mmol) a una solución en tolueno (5 ml) del compuesto 3E (531 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con cloroformo y después se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometió a extracción con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 90:10) para obtener 309,4 mg del compuesto 3F en forma de un aceite de color marrón.
RMN-1H (CDCla) 8: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,55-1,61 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 13,2, 3,8 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,00-5,05 (1H, m), 5,31 (1H, dd, J = 6,4, 3,9 Hz), 8,10 (1H, s).
Etapa 6
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (333 mg, 2,34 mmol) a una solución en 1,2-dimetoxietano (2 ml) del compuesto 3F (159 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada a la solución de reacción, seguidos de extracción con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación para obtener 34,4 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto 3G en forma de un polvo de color naranja.
RMN-1H (CDCls) 8: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4.6-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Etapa 7
Se disolvieron compuesto 3G (16 mg, 0,054 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (17 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la solución, se le añadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1-il)uronio (HATU) (53 mg, 0,14 mmol) y N-metilmorfolina (0,031 ml, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron adicionalmente a la misma 2,4-difluorobencilamina (17 mg, 0,12 mmol), HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se añadió ácido clorhídrico 0,5 N a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con ácido clorhídrico 0,5 N y después con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa para obtener 12,5 mg (rendimiento: 55 %) del compuesto 3H en forma de un sólido de color naranja.
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,55-1,60 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,04 (1H, t, J = 12,6 Hz), 4,38-4,41 (1H, m), 4,57-4,60 (1H, m), 4,81-4,83 (1H, m), 5,46-5,49 (1H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 7,25-7,30 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 15,3, 8,7 Hz), 8,53 (1H, s), 10,38 (1H, s), 12,53 (1H, s).
Ejemplo 4
Figure imgf000014_0001
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (12,2 ml, 92,2 mmol) gota a gota al compuesto 4A (10,0 g, 76,8 mmol) con enfriamiento a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1,5 horas y después a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se añadieron 100 ml de acetato de etilo a la solución de reacción y el disolvente se retiró por destilación. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 5:5 ^-0 :10 (v/v)) para obtener 12,45 g (rendimiento: 88 %) del compuesto 4b en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCb ) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 3,04 (6H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, s).
Etapa 2
Se diluyó hexametildisilazida de litio (solución 1,0 M en tolueno, 24 ml, 24,0 mmol) con tetrahidrofurano (20 ml). Una solución en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto 4B (1,85 g, 10,0 mmol) se añadió gota a gota a los mismos con enfriamiento a -78 °C y después se añadió a los mismos una solución en tetrahidrofurano (5 ml) de cloruro de etil oxalilo (1,34 ml, 12,0 mmol) gota a gota. Después de agitar a -78 °C durante 2 horas, se añadió ácido clorhídrico 2 N a la solución de reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de la extracción con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 75:25 ^ 455:5 (v/v)) para obtener 1,03 g (rendimiento: 43 %) del compuesto 4C en forma de un aceite de color marrón. RMN-1H (CDCls) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,33-4,47 (4H, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Etapa 3
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldehído (0,34 ml, 3,11 mmol) a una solución en etanol (6,8 ml) del compuesto 4C (680 mg, 2,83 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente de la solución de reacción se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 90:10 (v/v)) para obtener 875 mg (rendimiento: 94 %) del compuesto 4D en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,40 (6H, s), 4,33 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 (4H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Etapa 4
Se añadió N-bromosuccinimida (1,46 g, 8,18 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (10 ml) del compuesto 4D (2,68 g, 8,18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solución de reacción, seguido de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 90:10 (v/v)) para obtener 2,83 g (rendimiento: 85 %) del compuesto 4E en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (3H, c, J = 14,3 Hz), 4,54 (3H, s), 4,57 (3H, t, J = 5,4 Hz), 8,19 (1H, s).
Etapa 5
Se añadió H2SO4 al 62 % (1,74 g, 10,98 mmol) a una solución en ácido fórmico (15 ml) del compuesto 4E (2,23 g, 5,49 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se añadió una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio (120 ml), seguida de la extracción con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación para obtener 1,31 g del compuesto 4F en forma de un polvo de color blanco. RMN-1H (CDCh) 5: 1,31-1,46 (6H, m), 4,33-4,48 (4H, m), 4,82 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,71 (1H, s).
Etapa 6
Se añadieron metanol (0,44 ml, 10,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (389 mg, 4,36 mmol) y ácido acético (0,21 ml, 3,64 mmol) a una solución en tolueno (13 ml) del compuesto 4F (1,31 g, 3,64 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con cloroformo y después se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometió a extracción con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol cloroformo: 100:0 ^ 90:10) para obtener 1,58 g de compuesto 4G en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,40 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,56-1,60 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 4,11 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,3, 3,9 Hz), 4,36 (3H, c, J = 7,1 Hz), 4,49-4,56 (1H, m), 4,98-5,03 (1H, m), 5,34 (1H, dd, J = 6,6, 3,8 Hz), 8,07 (1H, s).
Etapa 7
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (249 mg, 1,95 mmol) a una solución en 1,2-dimetoxietano (3 ml) del compuesto 4G (300 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió trimetilsilanolato de potasio adicional (249 mg, 1,95 mmol) a los mismos y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora adicional. Se añadieron ácido clorhídrico 1 N y solución salina saturada a la solución de reacción, seguidos de extracción con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación para obtener 100,3 mg (rendimiento: 43 %) del compuesto 3G en forma de un polvo de color amarillo.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Ejemplo 5
Figure imgf000015_0001
Se disolvieron compuesto 5A (598 mg, 4,09 mmol) y dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (488 mg, 4,09 mmol) en tolueno (1 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. El disolvente de la solución de reacción se separó por destilación a presión reducida y el residuo obtenido (que contenía compuesto 5B) se utilizó en la Etapa 2 sin ser purificado.
Etapa 2
Se suspendió terc-butóxido de sodio (400 mg, 4,16 mmol) en dimetilimidazolidinona (5 ml). A esta suspensión, se le añadió una solución en dimetilimidazolidinona (5 ml) del producto en bruto obtenido en la etapa 1. Después, se añadió una solución en THF (10 ml) de oxalato de dimetilo (983 mg, 8,32 mmol) gota a gota a los mismos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de reacción se añadió a ácido clorhídrico 2 N-metanol (20 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 20 minutos. Se añadió agua a la misma, seguida de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 222 mg (rendimiento basado en el compuesto 5A: 22 %) del compuesto 5C.
RMN-1H (CDCl3) 5: 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 6
Figure imgf000016_0001
Etapa 1
Se diluyó hexametildisilazida de litio (solución 1,0 M en tolueno, 12 ml, 12,0 mmol) con tetrahidrofurano (11 ml). Una solución en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto 6A (1,46 g, 5,0 mmol) se añadió gota a gota a los mismos con enfriamiento a -78 °C y después una solución en tetrahidrofurano (2 ml) de cloruro de etil oxalilo (0,67 ml, 6,0 mmol) se añadió gota a gota a los mismos. Después de agitar a -78 °C durante 2 horas, se añadieron acetato de amonio (500 mg) y ácido acético (10 ml) a la solución de reacción y la mezcla se agitó a 65 °C durante 1,5 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio en este orden y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 55:45 ^ 45:55 (v/v)) para obtener 505,1 mg del compuesto 6B en forma de un sólido de color amarillo. Este sólido se lavó con éter isopropílico-hexano (1:2) y se secó a presión reducida para obtener 416,8 mg (rendimiento: 24 %) de compuesto 6B en forma de cristales de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,33-7,41 (3H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, s a).
Etapa 2
Se añadieron carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehído (38,0 mg, 0,23 mmol) a una solución en N,N-dimetilformamida (1 ml) del compuesto 6B (51,8 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron más carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehído (38,0 mg, 0,23 mmol) a los mismos y la mezcla se agitó a 100 °C durante 20 minutos adicionales. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina saturada en este orden y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 50:50 ^ 30:70 (v/v)) para obtener 35,3 mg (rendimiento: 54 %) del compuesto 6C en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCh) 5: 126 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (6H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,30 (2H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 7
Figure imgf000016_0002
Etapa 1
Se disolvieron compuesto 6A (291 mg, 1,0 mmol) y oxalato de dimetilo (354 mg, 3,0 mmol) en dimetilimidazolidinona (1,4 ml). A esta solución, se le añadió metóxido de sodio (solución al 28 % en metanol, 0,30 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 1,3-dioxolan-2-il-metilamina (154 mg, 1,5 mmol) y ácido acético (0,29 ml, 5,0 mmol) a los mismos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas. Una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio se añadió a la solución de reacción, seguida de la extracción con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y solución salina saturada en este orden y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano-acetato de etilo: 33:67 ^ 15:85) para obtener 294,8 mg (rendimiento: 70 %) del compuesto 6C' en forma de un aceite de color amarillo pálido.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73-3,75 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82-3,85 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 2,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,14 (1H, t, J = 2,3 Hz), 5,32 (2H, s), 7,34-7,37 (3H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 8
Figure imgf000017_0001
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldehído (7,80 mmol) a una solución en etanol (5 ml) del compuesto 8A (900 mg, 2,60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) a la solución de reacción, seguidos de extracción con acetato de etilo (5 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml). Después, el disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1) para obtener 0,37 g (rendimiento: 33 %) del compuesto 6C en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCb) 5: 7,90 (1H, s), 7,45-7,43 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,46 (6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2
Se añadió H2SO4 al 62 % (316 mg, 2,0 mmol) a una solución en ácido fórmico (4 ml) del compuesto 6C (433,5 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió cloruro de metileno a la solución de reacción y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio (12 ml). La fase acuosa se sometió a extracción con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación para obtener 207,6 mg (rendimiento: 51 %) de compuesto 8C en forma de una espuma de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,79 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,31-7,53 (5H, m ), 8,05 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Etapa 3
Se añadieron metanol (0,061 ml, 1,5 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (53,5 mg, 0,60 mmol) y ácido acético (0,029 ml, 0,50 mmol) a una solución en tolueno (2 ml) del compuesto 8C (202,6 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadió cloruro de metileno a la misma y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometió a extracción con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 91:9) para obtener 161,6 mg (rendimiento: 78 %) del compuesto 8D en forma de una espuma de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,34 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49-1,54 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 3,96-3,97 (2H, m), 4,03 (3H, dd, J = 13,3, 5,9 Hz), 4,17 (3H, dd, J = 13,3, 3,7 Hz), 4,41 (3H, c, J = 7,1 Hz), 5,01 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 5,9, 3,9 Hz), 5,33 (2H, d, J = 10,1 Hz), 5,39 (2H, d, J = 9,9 Hz), 7,33-7,36 (3H, m), 7,68-7,70 (2H,m), 8,05 (1H, s).
Etapa 4
Se disolvió compuesto 8D (50 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano-metanol (0,5 ml y 0,5 ml, respectivamente). A esta solución, se le añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (0,36 ml, 0,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se ajustó a pH 2,5 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se sometió a extracción con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación para obtener 46,2 mg (rendimiento: 99 %) de compuesto 8E en forma de una espuma de color amarillo pálido.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,38 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,53-1,56 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 3,98-3,99 (2H, m), 4,17 (1H, dd, J = 13,3, 5,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 13,4, 3,5 Hz), 5,02 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 5,5, 3,9 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 7,60-7,62 (2H, m), 8,33 (1H, s), 15,02 (1H, s).
Etapa 5
Se disolvieron compuesto 8E (50 mg, 0,13 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (20,5 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la solución, se le añadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-aza-benzotriazol-1 -iluronio (HATU) (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) adicionales a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo-metanol:
100:0 ^ 95:5) para obtener 48,4 mg (rendimiento: 73 %) del compuesto 8F en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,36 (4H, d, J = 7,1 Hz), 1,50-1,55 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 3,98-3,99 (2H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,4, 6,0 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,01-5,04 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J = 6,0, 3,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 7,31-7,43 (4H, m ), 7,63-7,65 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,42 (1H, s).
Ejemplo 9
Figure imgf000018_0001
Etapa 1
En un matraz de dos bocas, se disolvió compuesto 9C (291,3 mg, 10 mmol) en DMI (1,4 ml) en una atmósfera de nitrógeno. A la solución, se le añadieron oxalato de dimetilo (354,3 mg, 3,0 mmol) y metóxido de sodio (solución al 28 % en metanol 0,3 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron 2-(aminometil)-1,3-dioxano (154,7 mg, 1,5 mmol) y ácido acético (0,29 ml, 5,0 mmol) a la misma y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió acetato de etilo (50 ml) a la solución de reacción y la fase orgánica se lavó con agua (20 ml), una solución acuosa al 10 % de cloruro de amonio (20 ml), agua (20 ml) y solución salina saturada (20 ml) en este orden, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 ^ 1:3, v/v) para obtener 99,0 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto 9C' en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCh) 5: 8,14 (1H, s), 7,44-7,42 (5H, m), 5,29 (2H, s), 5,12 (1H, s), 4,19 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,83-3,70 (2H, m), 3,83 (2H, s).
Ejemplo 10
Figure imgf000018_0002
Etapa 1
Se mezcló compuesto 10A (944 mg, 2,33 mmol) con 2,4-difluorobencil amina (401 mg, 2,80 mmol). A la mezcla, se le añadió metanol (2 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora y después a 95 °C durante 1,5 horas. Se añadió más 2,4-difluorobencil amina (401 mg, 2,80 mmol) a los mismos y la mezcla se agitó a 95 °C durante 3 horas adicionales. Una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico se añadió a la solución de reacción, seguida de extracción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener 310 mg (rendimiento: 25 %) de compuesto 10B.
RMN-1H (CDCl3) 8: 3,41 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,04 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,79 -6,89 (2H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 8,44 (1H, s), 10,45 (1H, t, J = 5,5 Hz).
El resto acetal del compuesto 10B obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 se convirtió en un grupo aldehido de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 3. El compuesto resultante se hizo reaccionar con (R)-3-amino-butan-1 -ol o (S)-2-amino-propan-1-ol. El grupo bencilo, que es un grupo protector de alcohol, puede someterse a una reacción de desprotección (usando, por ejemplo, gas de Pd-C/H2) para inducir el compuesto (Y1) o (Y2) de interés.
Ejemplo 11
Figure imgf000019_0001
Etapa 1
Una solución en diclorometano (90 ml) del compuesto 11A (12,8 g, 89,4 mmol) y piridina (8,50 g, 107 mmol) se enfrió a 1-3 °C y se añadió una solución en diclorometano (90 ml) de cloruro de benciloxi acetilo (19,8 g, 107 mmol) gota a gota a la misma durante 50 minutos manteniendo la misma temperatura. La solución de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y después se calentó gradualmente a 15 °C durante 60 minutos y se añadió agua con hielo a la misma. La capa de diclorometano se separó, mientras que la fase acuosa se sometió a extracción una vez con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces y se lavaron con solución salina saturada, y después se secaron. El disolvente se retiró por destilación y el aceite obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para su purificación. La elución se realizó en primer lugar con n-hexano y después con nhexano-acetato de etilo (1:1, v/v). La fracción de interés se concentró para obtener 22,2 g de compuesto 11B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 8: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,24 (3H, s a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).
El compuesto 11B obtenido en el Ejemplo 11 puede usarse en la siguiente reacción de la misma manera que en el Ejemplo 6.
Ejemplo 12
Figure imgf000019_0002
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldehído (0,72 g, 6,9 mmol) gota a gota a una solución de suspensión en metanol (20 ml) del compuesto 12A (2,0 g, 6,3 mmol) a temperatura ambiente y después la mezcla se agitó durante 6 horas con calentamiento a reflujo. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:17 (v/v)) para obtener 2,26 g (rendimiento: 88 %) del compuesto 12B en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCla) 5: 3,38 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,47 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,29 (2H, s), 7,29-7,37 (3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 8,15 (1H, s).
El compuesto 12B se secó en condiciones de concentración a presión reducida y se dejó reposar a 5 °C durante aproximadamente 2 meses. En este caso, este compuesto estaba todavía en forma de aceite y no cristalizó. Como resultado de diversos estudios, sin embargo, el compuesto cristalizó satisfactoriamente mediante la repetición de la adición de acetato de etilo y la concentración y el aislamiento en forma de cristales de color blanco.
Etapa 2
Una solución acuosa al 62 % de ácido sulfúrico (307 mg, 1,9 mmol) se añadió gota a gota a una solución en ácido fórmico (3,7 ml) del compuesto 12B (525 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución se enfrió a 5 °C y se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (24,5 g), seguida de la extracción con diclorometano (5 ml, 4 veces). El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Después, se añadió tolueno (5,2 ml) al residuo obtenido y se añadieron adicionalmente metanol (125 mg, 3,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (127 mg, 1,4 mmol) y ácido acético (78 mg, 1,4 mmol) gota a gota, en este orden a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 °C, se agitó durante 3 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, se añadió agua (2 ml) a la misma, seguida de la extracción con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo: metanol = 97:3 (v/v)) para obtener 418 mg (rendimiento: 81 %) del compuesto 12C en forma de una espuma de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,50 (2H, dd, J = 13,9, 2,3 Hz), 2,11-2,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,96 (1H, s a), 4,02 (1H, dd, J = 13,4, 5,8 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 13,4, 3,8 Hz), 5,04-4,96 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,1,4,1 Hz), 5,35 (2H, dd, J = 22,8, 10,1 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, s). Etapa 3
Se añadieron 2,4-difluorobencilamina (75 mg, 0,52 mmol) y ácido acético (31 mg, 0,52 mmol) gota a gota a una solución de suspensión en tolueno (3,4 ml) del compuesto 12C (171 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante 7 horas. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (cloroformo:metanol = 97:3 (v/v)) para obtener 150 mg (rendimiento: 69 %) del compuesto 12D en forma de cristales de color amarillo.
Ejemplo 13
Figure imgf000020_0001
Etapa 1
Se añadieron 2,4-difluorobencilamina (209 mg, 1,4 mmol) y ácido acético (88 mg, 1,4 mmol) a una suspensión en tolueno (5,4 ml) del compuesto 12B (539 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a 90 °C y se agitó durante 7 horas. Después de la finalización de la reacción, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo = 3:7 (v/v)) para obtener 666 mg (rendimiento: 97 %) del compuesto 13C en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN-1H (CDCls) 5: 3,37 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,47 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,65 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,26 (2H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,30-7,42 (6H, m), 8,42 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Etapa 2
Una solución acuosa al 62 % de ácido sulfúrico (306 mg, 1,9 mmol) se añadió a una solución en tolueno (2,7 ml)-ácido fórmico (6,7 ml) del compuesto 13C (666 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la solución se enfrió a 5 °C y se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (37,0 g), seguida de extracción con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiró por destilación a presión reducida. Después, se añadió tolueno (6,7 ml) al residuo obtenido y se añadieron adicionalmente gota a gota metanol (124 mg, 3,9 mmol), (R)-3-aminobutan-1-ol (138 mg, 1,6 mmol) y ácido acético (85 mg, 1,4 mmol), en este orden a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 °C, se agitó durante 2 horas y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después, se añadió agua (7 ml) a la misma, seguida de extracción con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiró por destilación a presión reducida y se añadió tolueno al residuo. Después, el disolvente se retiró por destilación a presión reducida para llevar el contenido a aproximadamente 4,0 g. El residuo se concentró y se cristalizó. La solución de suspensión de color amarillo obtenida se filtró para obtener 429 mg (rendimiento: 65 %) del compuesto 12D en forma de cristales de color amarillo pálido.
Ejemplo 14
Figure imgf000021_0001
Etapa 1
Se añadieron agua (2,5 ml) y dimetil acetal de aminoacetaldehído (756 ml, 7,0 mmol) al compuesto 14A (1,0 g, 7.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 65 °C durante 1,5 horas y después se agitó a 100 °C durante 3,5 horas. Después de la concentración a sequedad, se depositaron cristales mediante la adición de agua (5 ml). Se añadió 2-propanol (10 ml), seguido de filtración. Los cristales se lavaron con 2-propanol (5 ml) y se secaron a través de flujo para obtener 0,98 g (rendimiento: 76 %) de cristales del compuesto 14B.
RMN-1H (CDCls) 5: 4,56 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,38 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 2,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Etapa 2
Se diluyó (R)-3-amino-butan-1-ol (75,1 mg, 0,82 mmol) con 2-propanol (1 ml) y se añadió compuesto 14B (100,6 mg, 0,56 mmol) a los mismos. A la mezcla, se le añadió ácido acético (50 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró por destilación y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (agua-acetonitrilo: 95:5 ^ 70:30 (v/v)) para obtener 42,0 mg (rendimiento: 32 %) del compuesto 14C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (1H, m), 1,96 (1H, m), 3,87 (1H, ddd, J = 11,6 Hz, 5,1 Hz, 2,3 Hz), 4.01 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 4,9 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 4,0 Hz), 4,79 (1H, m), 5,40 (1H, dd, J = 4.9 Hz, 4,0 Hz), 6,23 (1H, d, J = 7,4 Hz, 2,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz).
Etapa 3
Se añadió gota a gota una solución en acetonitrilo (1,5 ml) de NBS (191,4 mg, 1,08 mmol) a una solución en acetonitrilo (1,5 ml) del compuesto 14C (100,0 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas (incluyendo 30 min a 40 °C). Después, se añadió NBS adicional (50,1 mg, 0,28 mmol) a la misma. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se retiró por filtración. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (agua-acetonitrilo: 95:5 ^ 40:60 (v/v)) para obtener 30,2 mg (rendimiento: 18 %) del compuesto 14D en forma de cristales.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (1H, m), 1,96 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 6,2 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,8 Hz), 4,74 (1H, m), 5,37 (1H, dd, J = 6,2 Hz, 3,8 Hz), 8,50 (1H, s). Etapa 4
Se añadió una solución 1 mol/l de bencilóxido de sodio en alcohol bencílico (100ml, 0,1 mmol) a una solución en alcohol bencílico (0,5 ml) de compuesto 14D (5,11 mg, 0,013 mmol) ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 50 minutos. La solución de reacción obtenida se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (agua-acetonitrilo: 95:5 ^ 40:60 (v/v)) para obtener 2,98 mg (rendimiento: 55 %) del compuesto 14E en forma de cristales.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,59 (1H, m), 1,93 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 5,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 4,0 Hz), 4,77 (1H, m), 5,04 (2H, s) , 5,32 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 3,5 Hz), 7,31 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 15A: Obtención de cristales 15A de anhídrido mediante cristalización del compuesto 12C
Figure imgf000022_0001
Se añadió gota a gota una solución en acetato de etilo (3 ml) de hidroquinona (168 mg, 1,52 mmol) a una solución en acetato de etilo (4 ml) del compuesto 12C (1,01 g, 2,53 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la solución en suspensión obtenida se filtró para obtener 0,95 g (rendimiento: 81 %) del compuesto 15A en forma de cristales de color amarillo pálido. Se confirmó que el compuesto 15A era cristales de hemisolvato de hidroquinona del compuesto 12C.
RMN-1H (CDCls ) 5: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,50 (1H, dd, J = 14,2, 2,0 Hz), 2,16 (1H, ddd, J = 21,8, 8,1, 5,8 Hz), 3,93 (3H, s), 3,94-3,97 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J = 13,2, 6,1 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 13,2, 3,5 Hz), 4,58 (1H, s a), 5,00 (1H, td, J = 6,7, 2,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 6,1, 3,5 Hz), 5,34 (2H, dd, J = 22,8, 10,1 Hz), 6,72 (1H, s), 7,32 (3H, dt, J = 18,9, 5,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, s).
Ejemplo 15B: Obtención de cristales 15B de hidrato mediante cristalización del compuesto 15A
Figure imgf000022_0002
Se añadió agua (500 ml) al compuesto 15A (50mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después, la solución en suspensión obtenida se filtró para obtener el compuesto 15B en forma de cristales de color amarillo pálido. Se confirmó que el compuesto 15B era cristales de hemihidrato y hemisolvato de hidroquinona del compuesto 12C.
Ejemplo 16
Medición del patrón de difracción de rayos X de polvo
La difractometría de rayos X de polvo de los cristales obtenidos en cada Ejemplo se realizó en las siguientes condiciones de medición de acuerdo con la difractometría de rayos X de polvo descrita en los procedimientos de ensayo generales de la Farmacopea Japonesa.
(Aparato)
D-8 Discover fabricado por Bruker Corp.
(Procedimiento de operación)
Cada muestra se sometió a ensayo en las siguientes condiciones:
Procedimiento de medición: Procedimiento de reflexión
Tipo de fuente de luz: tubo de Cu
Longitud de onda utilizada: rayos CuKa
Corriente del tubo: 40 mA
Voltaje del tubo: 40 Kv
Placa de muestra: vidrio
Ángulo incidente de rayos X: 3 ° y 12 °
Se mostrarán a continuación procedimientos para producir los diastereómeros A-5 y B-5 del compuesto 3H en los Ejemplos de Referencia:
Ejemplo de referencia 1
Figure imgf000023_0001
Etapa 1
Se añadió ácido acético (180 mg, 3,00 mmol) a una solución en tolueno (90 ml) del compuesto A-1 (4,39 g, 9,33 mmol) y (R)-3-aminobutan-1-ol (998 mg, 11,2 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 90 minutos. La solución de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió a una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separó, mientras que la fase acuosa se sometió a extracción tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solución salina saturada y después se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró por destilación para obtener 4,29 g de producto A-2 en bruto.
Etapa 2
El producto A-2 en bruto obtenido en la etapa anterior se disolvió en etanol (40 ml). A la solución, se le añadió una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La solución de reacción se neutralizó a pH 7 utilizando una solución acuosa 2 N de de ácido clorhídrico. El disolvente se retiró por destilación directamente. El producto A-3 en bruto obtenido se sometió a azeotropía con tolueno (100 ml) y se utilizó en la siguiente etapa sin ser purificado.
Etapa 3
Se añadieron HOBt (1,65 g, 12,2 mmol) y WSC HCl (2,34 g, 12,2 mmol) a temperatura ambiente a una solución en DMF (100 ml) del producto A-3 en bruto obtenido en la etapa anterior y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 horas. Se añadió agua a la solución de reacción, seguida de extracción tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces y después se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiró por destilación y el aceite obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice para su purificación. La elución se realizó primero con n-hexano-acetato de etilo (3:7, v/v) y después con acetato de etilo solamente. La fracción de interés se concentró y el aceite obtenido después se disolvió en acetato de etilo. La solución se cristalizó con diisopropil éter como disolvente pobre. Los cristales obtenidos se recogieron por filtración y se disolvieron de nuevo en acetato de etilo. La solución se recristalizó para obtener 1,84 g del compuesto A-4.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,88-1,96 (1H, m), 2,13-2,26 (1H, m), 3,90-4,17 (4H, m), 4,42-4,47 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,12-5,17 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,77-6,87 (2H, m), 7,27-7,42 (4H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,35 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 4
El compuesto A-4 se sometió a la reacción de desprotección de hidroxi descrita en la Etapa F del párrafo [0088] para obtener el compuesto A-5.
RMN 1H (DMSO d6) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,50-1,75 (1H, m), 4,02-4,09 (3H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,37 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 2
Figure imgf000024_0001
Se hizo reaccionar el compuesto A-1 con (S)-3-aminobutan-1-ol en la Etapa 1. El compuesto B-5 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 17.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,50-1,75 (1H, m), 4,02-4,09 (3H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,37 (1H, s a).
Aplicabilidad industrial
El uso del procedimiento de producción de acuerdo con la presente divulgación puede reducir el número de etapas para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH desde, por ejemplo, las 16 a 11 etapas requeridas convencionalmente, a preferentemente 8 a 6 etapas. Por tanto, el procedimiento de producción de la presente divulgación es aplicable como un procedimiento de producción industrial eficiente y, como tal, tiene aplicabilidad industrial.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un cristal de un compuesto mostrado por la fórmula (U2) o un solvato del mismo:
Figure imgf000025_0001
(en la que Me es metilo y Bn es bencilo)
que tiene máximos en un espectro de difracción de rayos X en polvo en un ángulo de difracción (20): 7,3° ± 0,2°, 14,4° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,4° ± 0,2°, 22,3° ± 0,2° y 23,1° ± 0,2°.
2. Un cristal de un compuesto mostrado por la fórmula (U3) o un solvato del mismo:
Figure imgf000025_0002
(en la que Me es metilo y Bn es bencilo)
que tiene máximos en un espectro de difracción por rayos X en polvo en un ángulo de difracción (20): 7,2° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2°, 20,6° ± 0,2°, 22,6° ± 0,2°, 23,1° ± 0,2° y 23,7° ± 0,2°.
ES18203589T 2010-08-05 2011-08-04 Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV Active ES2870006T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010175899 2010-08-05
JP2010277713 2010-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2870006T3 true ES2870006T3 (es) 2021-10-26

Family

ID=45559561

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11814690.1T Active ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2011-08-04 Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
ES16190894T Active ES2710609T3 (es) 2010-08-05 2011-08-04 Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
ES18203589T Active ES2870006T3 (es) 2010-08-05 2011-08-04 Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11814690.1T Active ES2608377T3 (es) 2010-08-05 2011-08-04 Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
ES16190894T Active ES2710609T3 (es) 2010-08-05 2011-08-04 Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV

Country Status (18)

Country Link
US (8) US20140011995A1 (es)
EP (3) EP3127908B1 (es)
JP (1) JP5636054B2 (es)
CN (3) CN103154004B (es)
BR (1) BR112013002461A2 (es)
CY (1) CY1124582T1 (es)
DK (1) DK3456721T3 (es)
ES (3) ES2608377T3 (es)
HR (1) HRP20210748T1 (es)
HU (1) HUE054473T2 (es)
LT (1) LT3456721T (es)
PL (1) PL3456721T3 (es)
PT (3) PT2602260T (es)
RS (1) RS61796B1 (es)
SG (1) SG187683A1 (es)
SI (1) SI3456721T1 (es)
TW (1) TWI510451B (es)
WO (1) WO2012018065A1 (es)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101695807B1 (ko) 2008-07-25 2017-01-13 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 화합물
MX2011006241A (es) 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
ES2964383T3 (es) 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
TWI518084B (zh) 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
CN103154004B (zh) * 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法
ES2926068T3 (es) 2012-12-21 2022-10-21 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclicos y su uso farmacéutico
PT3252058T (pt) 2013-07-12 2021-03-09 Gilead Sciences Inc Compostos policíclicos-carbamoílpiridona e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
US9856271B2 (en) * 2014-01-21 2018-01-02 Laurus Labs Limited Process for the preparation of dolutegravir and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN106831819B (zh) * 2014-03-19 2019-01-04 杭州普晒医药科技有限公司 德罗格韦钠盐的晶型及其制备方法
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) * 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
EP3229804B1 (en) * 2014-12-09 2020-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Spirocyclic heterocycle compounds useful as hiv integrase inhibitors
WO2016092527A1 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited A process for the preparation of dolutegravir
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
CN104557686A (zh) * 2014-12-29 2015-04-29 徐俊烨 一种吡啶酮类化合物的合成方法
EP3045461A1 (en) * 2015-01-16 2016-07-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Processes for preparing dolutegravir and analogues thereof
ES2837383T3 (es) 2015-04-02 2021-06-30 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridonas policíclicos y su utilización farmacéutica
WO2017109649A1 (en) * 2015-12-21 2017-06-29 Lupin Limited Process for the preparation of hiv integrase inhibitors
JP7160466B2 (ja) * 2016-06-23 2022-10-25 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 治療薬の送達のための組成物及び方法
JOP20190130A1 (ar) 2016-12-02 2019-06-02 Merck Sharp & Dohme مركبات حلقية غير متجانسة رباعية الحلقات مفيدة كمثبطات إنزيم مدمج لفيروس نقص المناعة البشرية (hiv)
WO2018229798A1 (en) * 2017-06-13 2018-12-20 Cipla Limited Process for the preparation of bictegravir and intermediate thereof
SG11202002789XA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Shionogi & Co Stereoselective process for preparing substituted polycyclic pyridone derivatives
CN108101838B (zh) * 2017-12-18 2020-10-20 安徽唯诗杨信息科技有限公司 一种度鲁特韦中间体的合成方法及其有关物质检测方法
EP3820875B1 (en) 2018-07-12 2024-01-17 Laurus Labs Limited A process for purification of protected polycyclic carbamoylpyridone derivatives
JP7437051B2 (ja) 2018-10-22 2024-02-22 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ 抗ウイルスプロドラッグおよびそのナノ製剤
EP4122537A1 (en) 2019-03-22 2023-01-25 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN110396099A (zh) * 2019-05-22 2019-11-01 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种度鲁特韦原料中非对映异构体杂质的合成方法
CN110128448A (zh) * 2019-05-22 2019-08-16 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种度鲁特韦原料及中间体中非对映异构体杂质的合成方法
US20200398978A1 (en) 2019-06-20 2020-12-24 Bell Helicopter Textron Inc. Low-drag rotor blade extension
US11248005B2 (en) 2019-07-08 2022-02-15 Lupin Limited Process for preparation of intermediates used for the synthesis of HIV integrase inhibitor
CN110698473B (zh) * 2019-10-08 2020-12-18 浙江大学 哌嗪酮并羟基吡啶酮-5-羧基类化合物及制备和应用
AU2021225809B2 (en) 2020-02-24 2023-08-24 Gilead Sciences, Inc. Tetracyclic compounds for treating HIV infection
CN111620891B (zh) * 2020-05-27 2023-07-14 上海启讯医药科技有限公司 一种多替拉韦关键中间体溶剂化物多晶型物及其制备方法和用途
JPWO2022107755A1 (es) 2020-11-17 2022-05-27
CN112480007B (zh) * 2020-12-08 2022-11-18 宿迁市科莱博生物化学有限公司 一种1，3-二甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
CR20230315A (es) 2021-01-19 2023-09-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
CN115572257B (zh) * 2021-06-21 2024-07-09 江西帝劢药业有限公司 一种吡啶酮类化合物的合成方法
WO2023175386A2 (en) * 2021-10-08 2023-09-21 Laurus Labs Limited Processes for preparation of cabotegravir or its pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI843506B (zh) 2022-04-06 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4769380A (en) 1983-04-29 1988-09-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic 5-benzoyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylates
JP4436229B2 (ja) 2004-10-20 2010-03-24 株式会社沖データ 電子装置
ATE516026T1 (de) 2005-02-21 2011-07-15 Shionogi & Co Bicyclisches carbamoylpyridonderivat mit hiv- integrase-hemmender wirkung
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
ES2567197T3 (es) * 2005-04-28 2016-04-20 Viiv Healthcare Company Derivado de carbamoilpiridona policíclico que tiene actividad inhibidora de la integrasa del VIH
JP5297105B2 (ja) 2008-07-04 2013-09-25 株式会社クボタ 乗用型田植機
JP4975690B2 (ja) 2008-07-07 2012-07-11 アルファフーズ株式会社 レトルト食品の製造方法
PT2320908E (pt) 2008-07-25 2014-03-06 Shionogi & Co Pró-fármacos de dolutegravir
WO2010011819A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2010068253A (ja) 2008-09-10 2010-03-25 Sony Corp 暗号処理装置
JP2010068262A (ja) 2008-09-11 2010-03-25 New Japan Radio Co Ltd 電子ボリウム
JP2010067176A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Nec Corp 情報処理装置
MX2011006241A (es) * 2008-12-11 2011-06-28 Shionogi & Co Sintesis de inhibidores de integrasa de vih de carbamoil-piridona e intermediarios.
JP5629268B2 (ja) 2008-12-11 2014-11-19 塩野義製薬株式会社 マルトールエーテルの製造方法および中間体
ES2964383T3 (es) * 2008-12-11 2024-04-05 Viiv Healthcare Co Procesos e intermedios para inhibidores de la integrasa del VIH de carbamoilpiridona
TWI518084B (zh) * 2009-03-26 2016-01-21 鹽野義製藥股份有限公司 哌喃酮與吡啶酮衍生物之製造方法
TWI582097B (zh) * 2010-03-23 2017-05-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 製備胺甲醯吡啶酮衍生物及中間體之方法
CN103154004B (zh) * 2010-08-05 2016-07-06 盐野义制药株式会社 具有hiv整合酶抑制活性的化合物的制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106083891A (zh) 2016-11-09
HUE054473T2 (hu) 2021-09-28
TWI510451B (zh) 2015-12-01
EP3127908B1 (en) 2018-11-28
HRP20210748T1 (hr) 2021-06-25
EP3456721A3 (en) 2019-03-27
EP3456721A2 (en) 2019-03-20
US20180037593A1 (en) 2018-02-08
CN103154004A (zh) 2013-06-12
CN106046022B (zh) 2018-06-19
WO2012018065A1 (ja) 2012-02-09
ES2710609T3 (es) 2019-04-26
CN106083891B (zh) 2018-03-23
US20180037591A1 (en) 2018-02-08
US9802959B2 (en) 2017-10-31
SI3456721T1 (sl) 2021-05-31
US20160229870A1 (en) 2016-08-11
LT3456721T (lt) 2021-07-12
US9969750B2 (en) 2018-05-15
RS61796B1 (sr) 2021-06-30
DK3456721T3 (da) 2021-04-26
US20140011995A1 (en) 2014-01-09
US20180044351A1 (en) 2018-02-15
US10000508B2 (en) 2018-06-19
TW201210990A (en) 2012-03-16
JP5636054B2 (ja) 2014-12-03
PT3456721T (pt) 2021-05-04
SG187683A1 (en) 2013-03-28
PT2602260T (pt) 2016-12-27
EP2602260A4 (en) 2014-01-01
BR112013002461A2 (pt) 2016-05-24
EP3127908A3 (en) 2017-02-15
PT3127908T (pt) 2019-02-04
US9650394B2 (en) 2017-05-16
EP2602260B1 (en) 2016-09-28
PL3456721T3 (pl) 2021-10-25
US20170240564A1 (en) 2017-08-24
US9321789B2 (en) 2016-04-26
CN106046022A (zh) 2016-10-26
US10125146B2 (en) 2018-11-13
JPWO2012018065A1 (ja) 2013-10-03
CN103154004B (zh) 2016-07-06
EP2602260A1 (en) 2013-06-12
US20180037592A1 (en) 2018-02-08
EP3456721B1 (en) 2021-02-24
ES2608377T3 (es) 2017-04-10
US20150038702A1 (en) 2015-02-05
EP3127908A2 (en) 2017-02-08
CY1124582T1 (el) 2022-07-22
US10125147B2 (en) 2018-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2870006T3 (es) Procedimiento para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del HIV
ES2582211T3 (es) Proceso para producir derivados de pirona y de piridona
ES2475741T3 (es) Ciclopropil dicarboxamidas y análogos que presentan actividades antic�ncer y antiproliferativas
AU2007211789A1 (en) Viral polymerase inhibitors
CA2756099A1 (fr) Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux
CA2690337A1 (fr) Derives de 7-alkynyl-1,8-naphthyridones, leur preparation et leur application en therapeutique
CN116964058A (zh) Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
CA3127701A1 (en) Acylamino bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
WO2022107755A1 (ja) 新規アクリジニウム塩およびその製造方法
ES2777550T3 (es) Profármaco de roflumilast
Kumar et al. Synthesis of some novel 1, 2, 4-triazolo [4, 3-a] 2h-pyrano [3, 2-e] pyridine derivatives
RU2478637C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,8,9,10-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[4,5-d]АЗОЦИНОВ, ИМЕЮЩИХ В 4-М ПОЛОЖЕНИИ ТРИФЛАТНУЮ, ВТОРИЧНУЮ И ТРЕТИЧНУЮ АМИНОГРУППЫ
CN116332904A (zh) Hpk1抑制剂及其在医药上的应用