RU2478637C2

RU2478637C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,8,9,10-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДО[4,5-d]АЗОЦИНОВ, ИМЕЮЩИХ В 4-М ПОЛОЖЕНИИ ТРИФЛАТНУЮ, ВТОРИЧНУЮ И ТРЕТИЧНУЮ АМИНОГРУППЫ

Info

Publication number: RU2478637C2
Application number: RU2011111101/04A
Authority: RU
Inventors: Алексей Васильевич Варламов; Максим Викторович Овчаров; Леонид Геннадьевич Воскресенский; Татьяна Николаевна Борисова; Лариса Николаевна Куликова; Александр Анатольевич Титов; Елена Анатольевна Сорокина
Priority date: 2011-03-24
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2013-04-10
Also published as: RU2011111101A

Abstract

Изобретение относится к получению новых производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы общей формулы, указанной ниже. Соединения при первичном скрининге проявили себя в качестве ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз и могут найти применение в качестве скаффолдов при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Общая структурная формула:

2 X=OTf (Tf означает трифлат),

X означает NR¹R2², соответствующее группам 3-12

Способ заключается в том, что 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он подвергают взаимодействию с метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1). Затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t=-10°C, после выделения и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля полученного продукта (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K₂CO₃ и 1,5 ммоля соответствующего амина. После кипячения в течение двух часов и удаления растворителя получают соответствующие 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины формулы 3-12. В результате способа получают продукты в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел. 10 пр.

Description

Изобретение относится к способу получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, с общей формулой 2-12:

2 X=OTf,

3-12 X=NR¹R²

Синтез близких по строению соединений описан в работе (Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev I.S., Kulikova L.N., Varlamov A.V. Tetrahydropyridine (THP) ring expansion under the action of activated terminal alkynes. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrimido[4,5-d]azocines. Tetrahedron Letters, 2006, Vol.47, p.999-1001).

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, которые при первичном скрининге проявили себя в качестве ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз. Полученные соединения могут найти применение в качестве скаффолдов при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы с общей структурной формулой:

2 X=OTf,

3-12 X=NR¹R²

заключается в том, что на 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он действуют метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1), затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t=-10°C, после обработки реакционной массы и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K₂CO₃, 1,5 ммоля амина (1-фенилэтанамина, или 3-метиламинопиридина, или (2-тетрагидрофурил)метиламина, или 3-(диметиламино)пропиламина, или N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, или 1,3-диаминопропана, или N,N-диметил-1,2-этилендиамина, или 4-гидроксипиперидина, или 2-метилпиперидина, или азепана) и кипятят в течение двух часов, после обработки реакционной массы и удаления растворителя получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.

Таким образом, предложенный способ позволяет после синтеза метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) из 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), а из него синтезировать 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12.

Способ осуществляется следующим образом.

I стадия. К раствору 3.7 ммоль 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 100 мл метанола прикапывают 4.1 ммоль метилпропиолата и перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ-метанол, 9:1. Выпавший после окончания реакции кристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают до 10 мл и получают дополнительное количество кристаллов метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) с суммарным выходом 72%.

II стадия. К охлажденному до -10°С раствору 2.1 ммоль метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) в 20 мл сухого дихлорметана и 5 мл сухого пиридина прикапывают при перемешивании 2.50 ммоль трифторметансульфангидрида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение двух часов при -10°С и два часа при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ. Затем реакционную массу промывают водой, органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают. Остаток растворяют в 50 мл эфира, пропускают через слой 4×4 см силикагеля, элюируя 150 мл эфира. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают светло-желтые кристаллы метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) с выходом 98%.

III стадия. К раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 2 ммоля измельченного K₂CO₃, 1.5 мммоль амина (1-фенилэтанамина, 3-метиламинопиридина, (2-тетрагидрофурил)метиламина, 3-(диметиламино)пропиламина, N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, 1,3-диаминопропана, N,N-диметил-1,2-этилендиамина, 4-гидроксипиперидина, 2-метилпиперидина, азепана) и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.

3-12 X=NR¹R²

Выходы 4-аминозамещенных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов 3-12 колеблются от 39 до 96% и зависят от характера заместителей в амине.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.

I стадия

К раствору 1,0 г (3.7 моль) 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 100 мл метанола прикапывают 0,32 г (4.1 ммоль) метилпропиолата и перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ-метанол, 9:1. Выпавший после окончания реакции кристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают до 10 мл и получают дополнительное количество кристаллов, всего 0,9 г соединения 1.

Метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (I): выход 72%, желтые кристаллы с т.пл. 253-255°С, ИК-спектр (в KBr): 1642, 1697 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.31 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 3.48 (т, 2Н, J=6.6 Гц, 10-CH₂), 3.54 (септ, 1Н, J=6.7 Гц, СН(СН₃)₂), 3.74 (с, 3Н, ОСН₃), 3.90 (т, 2Н, J=6.6 Гц, 9-СН₂), 4.15 (с, 2Н, 5-СН₂), 7.65-7.67 (м, 2Н, C₆H₅), 7.78 (с, 1Н, 7-Н), 7.79-7.81 (м, 1Н, С₆Н₅), 8.44 (д, J=7.8 Гц, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 353 (М⁺). C₂₀H₂₃N₃O₃. Вычислено: N 11.90%, найдено: N 11.98%.

II стадия

К охлажденному до -10°С раствору 0,74 г (2.1 ммоль) метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) в 20 мл сухого дихлорметана и 5 мл сухого пиридина прикапывают при перемешивании 2.50 ммоль трифторметансульфангидрида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение двух часов при -10°C и два часа при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ. Затем реакционную массу промывают водой, органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают. Остаток растворяют в 50 мл эфира, пропускают через слой 4×4 см силикагеля, элюируя 150 мл эфира. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 995 мг светло-желтых кристаллов соединения 2.

8-Изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2): выход 98%, желтые кристаллы с т.пл. 106-108°С, ИК-спектр (в KBr): 1682 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.17 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 3.42 (септ, 1Н, J=6.7 Гц, СН(СН₃)₂), 3.60 (т, 2Н, J=6.7 Гц, 10-CH₂), 3.74 (с, 3Н, ОСН₃), 3.86 (т, 2Н, J=6.7 Гц, 9-СН₂), 4.06 (с, 2Н, 5-СН₂), 7.52-7.43 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.54 (с, 1Н, 7-Н), 8.43-8.35 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 485 (М⁺). C₂₁H₂₂F₃N₃O₅S. Вычислено: N 8.66%, найдено: N 8.64%.

III стадия

Пример №1

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного К₂СО₃, 94 мг (0.77 ммоль) 1-фенилэтанамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 153 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(1-фенилэтил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (3): выход (65%), желтый порошок с т.пл. 120-123°С, ИК-спектр (в KBr): 1648 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ=1.17 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.63 (д, 3Н, J=5.5 Гц, СН-СН ₃), 3.30-3.40 (м, 2Н, 10-СН₂), 3.42-3.44 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3.72 (с, 3Н, ОСН₃), 3.75-3.86 (м, 2Н, 9-СН₂), 3.90 (с, 2Н, 5-СН₂), 5.48 (кв, 1Н, J=5.5 Гц, СН-СН₃), 7.20-7.50 (м, 8Н, С₆Н₅), 7.55 (с, 1Н, 7-Н), 8.25-8.35 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 456 (M⁺). C₂₈H₃₂N₄O₂. Вычислено: N 12.27%, найдено: N 12.02%.

Пример №2

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 83 мг (0.77 ммоль) 3-метиламинопиридина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 180 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (4): выход (79%), желтый порошок с т.пл. 128-130°С, ИК-спектр (в KBr): 1643 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ-1.17 (д, 6Н, J=6.6 Гц, СН(СН ₃)₂), 3.42-3.43 (м, 2Н, 10-СН₂), 3.43-3.45 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3.63 (с, 3Н, ОСН₃), 3.79 (с, 2Н, 5-СН₂), 3.79-4.04 (м, 2Н, 9-СН₂), 4.80 (д, 2Н, J=5.4 Гц, CH ₂-NH), 6.96 (уш.с, 1Н, NH), 7.23-7.25 (м, 1Н, C₆NH), 7.33-7.39 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.40 (с, 1Н, 7-Н), 7.74 (д, 1H, J=7.7 Гц, C₆H₄N), 8.30-8.35 (м, 2Н, С₆Н₅), 8.48 (д, 1Н, J=4.4 Гц, C₆H₄N), 8.65 (с, 1H, C₆H₄N). Масс-спектр, m/z: 443 (М⁺). C₂₆H₂₉N₅O₂. Вычислено: N 15.79%, найдено: N 15.83%.

Пример №3

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 78 мг (0.77 ммоль) (2-тетрагидрофурил)метиламина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 152 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (5): выход 65%, желтый порошок с т.пл. 99-101°С, ИК-спектр (в KBr): 1651 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ=1.16 (д, 6Н, J=6.6 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.62-1.81 (м, 1Н, ОСН(СН ₃)₂), 1.84-2.01 (м, 4Н, ОСН(СН ₂)₃), 3.42-3.43 (м, 2Н, 10-СН₂), 3.41-3.43 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3.59-3.74 (м, 2Н, OCH(CH ₂)₃), 3.74 (с, 3Н, ОСН₃), 3.76 (с, 2Н, 5-СН₂), 3.75-3.86 (м, 2Н, 9-СН₂), 3.94 (кв, 1H, J=6.9 Гц, СН ₂-NH), 4.19 (квинт, 1H, J=6.2 Гц, CH ₂-NH), 6.44 (уш.с, 1H, NH), 7.38 (с, 1H, 7-Н), 7.39-7.42 (м, 3Н, С₆Н₃), 8.34-8.37 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 436 (М⁺). C₂₅H₃₂N₄O₃. Вычислено: N 12.83%, найдено: N 12.75%.

Пример №4

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного К₂СО₃, 86 мг (0.77 ммоль) 3-(диметиламино)пропиламина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 212 мг белого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (6): выход 96%, белый порошок с т.пл. 76-78°С, ИК-спектр (в KBr): 1650 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 600 МГц): δ=1.14 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.84 (квинт, 2Н, J=7.2 Гц, (CH₃)₂N(CH ₂)₃NH), 2.24 (с, 6Н, (CH ₃)₂N(CH₂)₃NH), 2.39 (дд, 2Н, J=5.5, J=7.1 Гц, (СН₃)₂Н(СН ₂)₃NH), 3.35-3.44 (м, 3Н, 10-СН₂, СН(СН₃)₂), 3.57 (дд, 2Н, J=5.5, J=7.1 Гц, (СН₃)₂N(СН ₂)₃NH), 3.70 (с, 3Н, ОСН₃), 3.72 (с, 2Н, 5-СН₂), 3.73-3.90 (м, 2Н, 9-СН₂), 6.38 (уш.с, 1Н, NH), 7.34-7.40 (м, 4Н, С₆Н₅, 7-Н), 8.32-8.36 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 437 (M⁺). C₂₅H₃₅N₅O₂. Вычислено: N 16.00%, найдено: N 16.14%.

Пример №5

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 108 мг (0.77 ммоль) N,N-диэтил-1,3-пропандиамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 150 мг желтого порошка.

Метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}- 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (7): выход 64%, желтый порошок с т.пл. 82-84°С, ИК-спектр (в KBr): 1656 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ=1.02 (т, 6Н, J=7.1 Гц, (CH ₃CH₂)₂N(CH₂)₃NH)), 1.16 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.81-1.87 (м, 2Н, (СН₃СН₂)₂N(СН ₂)₃N), 2.55 (кв, 4Н, J=7.1 Гц, (CH₃ CH ₂)₂N(CH₂)₃NH), 2.55-2.58 (м, 2Н, (СН₃СН₂)₂N(СН ₂)₃NH), 3.36-3.43 (м, 3Н, 10-СН₂, СН(СН₃)₂), 3.57 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, (СН₃СН₂)₂N(СН ₂)₃NH), 3.71 (с, 3Н, ОСН₃), 3.73 (с, 2Н, 5-СН₂), 3.79-3.86 (м, 2Н, 9-СН₂), 6.38 (уш.с, 1H, NH), 7.37-7.43 (м, 4Н, С₆Н₅, 7-Н), 8.35-8.37 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 465 (М⁺). C₂₇H₃₉N₅O₂. Вычислено: N 15.04%, найдено: N 14.96%.

Пример №6

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 57 мг (0.77 ммоль) 1,3-диаминопропана и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 183 мг твердеющего масла.

Метил 4-[(3-аминопропил)амино]-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (8): выход 87%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1651 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ=1.15 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.74 (квинт, 2Н, J=6.8 Гц, N(CH ₂)₃NH), 2.71 (т, 2Н, J=6.8 Гц, N(CH ₂)₃NH), 3.28-3.37 (м, 3Н, 10-СН₂, СН(СН₃)₂), 3.58 (кв, 2H, J=6.7 Гц, N(СН ₂)₃NH), 3.64 (с, 3Н, ОСН₃), 3.66 (с, 2Н, 5-СН₂), 3.70-3.80 (м, 2Н, 9-СН₂), 6.30 (уш.с, 3H, NH), 7.28-7.35 (м, 4Н, С₆Н₅, 7-Н), 8.26-8.29 (м, 2Н, С₆Н₃). Масс-спектр, m/z: 409 (М⁺). C₂₃H₃₁N₅O₂. Вычислено: N 17.10%, найдено: N 17.17%.

Пример №7

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 68 мг (0.77 ммоль) N,N-диметил-1,2-этилендиамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой.

Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 167 мг белых кристаллов.

Метил 4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]|азоцин-6-карбоксилат (9): выход 76%, белые кристаллы с т.пл. 92-94°С, ИК-спектр (в KBr): 1651 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц): δ=1.16 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 2.33 (с, 6Н, (CH ₃)₂N(CH₂)₂NH), 2.58 (т, 2Н, J=6.6, Гц, (CH₃)₂N(CH ₂)₂NH), 3.36-3.43 (м, 3Н, 10-СН₂, СН(СН₃)₂), 3.64 (с, 3Н, ОСН₃), 3.69 (кв, 2H, J=6.5, Гц, (CH₃)₂N(CH ₂)₂NH), 3.79-3.83 (м, 2H, 9-СН₂), 4.06 (с, 2H, 5-СН₂), 6.40 (уш.с, 1Н, NH), 7.37-7.40 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.40 (с, 1Н, 7-Н), 8.35-8.38 (м, 2H, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 423 (М⁺). C₂₄H₃₃N₅O₂. Вычислено: N 16.55%, найдено: N 16.52%.

Пример №8

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 78 мг (0.77 ммоль) 4-гидроксипиперидина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 130 мг желтых кристаллов.

Метил 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (10): выход 58%, желтые кристаллы с т.пл. 102-104°С, ИК-спектр (в KBr): 1677 см^-1. ¹Н ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ=1.21 (д, 6Н, J=6.7 Гц, CH(CH ₃)₂), 1.71-1.86 (м, 2H, СН₂ СН ₂СН(OH)(CH₂)₂NH), 2.03-2.11 (м, 2H, (CH₂)₂CH(OH)CH ₂CH₂NH), 3.13-3.28 (м, 2H, CH ₂CH₂CH(OH)(CH₂)₂NH), 3.60-3.69 (м, 2H, (CH₂)₂CH(OH)CH₂ CH ₂NH), 3.83-3.93 (м, 1Н, (CH₂)₂ CH(OH)(CH₂)₂NH), 3.41-3.44 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3.45-3.47 (м, 2Н, 10-CH₂), 3.69 (с, 3Н, ОСН₃), 3.79 (т, 2Н, J=6.5 Гц, 9-СН₂), 4.02 (с, 2Н, 5-СН₂), 7.38-7.46 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.58 (с, 1Н, 7-Н), 8.35-8.43 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 424 (M⁺). C₂₅H₃₂N₄O₃. Вычислено: N 12.83%, найдено: N 12.73%.

Пример №9

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 76 мг (0.77 ммоль) 2-метилпиперидина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 130 мг твердеющего масла.

Метил 8-изопропил-4-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (II): выход 66%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1682 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ=1.08 (д, 3Н, J=6.2 Гц, СН₂(СН₂)₃СН(СН ₃)NH), 1.16 (д, 6Н, J=6.0 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.42-1.95 (м, 6Н, CH₂(CH ₂)₃CH(CH₃)NH), 3.04-3.26 (м, 2Н, СН ₂(СН₂)₃СН(СН₃)NH), 3.34-3.39 (м, 1Н, СН(СН₃)₂), 3.39-3.49 (м, 2Н, 10-СН₂), 3.73-3.84 (м, 1Н, (СН₂)₃СН₂ СН(СН₃)NH), 3.67 (с, 3Н, ОСН₃), 3.86-4.00 (м, 2Н, 9-СН₂), 3.93 (с, 2Н, 5-СН₂), 7.41-7.43 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.53 (с, 1Н, 7-Н), 8.37-8.43 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 434 (М⁺). C₂₆H₃₄N₄O₂. Вычислено: N 12.89%, найдено: N 12.65%.

Пример №10

К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K₂CO₃, 76 мг (0.77 ммоль) азепана и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na₂SO₄, упаривают досуха, получают 87 мг твердеющего масла.

Метил 4-азепан-1-ил-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (12): выход 39%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1685 см^-1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 300 МГц): δ=1.21 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН ₃)₂), 1.61-1.63 (м, 4Н, (CH₂)₂(CH ₂)₂(CH₂)₂N), 1.84-1.89 (м, 4Н, (CH ₂)₂(CH₂)₂(CH₂)₂N), 3.41-3.44 (м, 3Н, 10-СН₂, СН(СН₃)₂), 3.68-3.73 (м, 4Н, (СН₂)₂(CH₂)₂(CH ₂)₂N), 3.67 (с, 3Н, ОСН₃), 3.79 (т, 2Н, J=6.5 Гц, 9-СН₂), 3.92 (с, 2Н, 5-СН₂), 7.38-7.44 (м, 3Н, С₆Н₅), 7.52 (с, 1Н, 7-Н), 8.36-8.38 (м, 2Н, С₆Н₅). Масс-спектр, m/z: 434 (M⁺). C₂₆H₃₄N₄O₂. Вычислено: N 12.89%, найдено: N 12.71%.

Claims

Способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы с общей структурной формулой:

2 X - OTf;
3-12 X - NR¹R²

отличающийся тем, что на 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он действуют метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1), затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t°=-10°C, после обработки реакционной массы и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10- тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K₂CO₃, 1,5 ммоля амина (1-фенилэтанамина, или 3-метиламинопиридина, или (2-тетрагидрофурил)метиламина, или 3-(диметиламино)пропиламина, или N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, или 1,3-диаминопропана, или N,N-диметил-1,2-этилендиамина, или 4-гидроксипиперидина, или 2-метилпиперидина, или азепана) и кипятят в течение двух часов, после обработки реакционной массы и удаления растворителя получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.