SE454693B - 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat, forfarande for framstellning av detta och ett lekemedel med analgetisk och/eller antiflogistisk effekt - Google Patents
2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat, forfarande for framstellning av detta och ett lekemedel med analgetisk och/eller antiflogistisk effektInfo
- Publication number
- SE454693B SE454693B SE8105425A SE8105425A SE454693B SE 454693 B SE454693 B SE 454693B SE 8105425 A SE8105425 A SE 8105425A SE 8105425 A SE8105425 A SE 8105425A SE 454693 B SE454693 B SE 454693B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- fluoro
- benzylamino
- pyridine
- crystal modification
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
454 693 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin- maleat kan enkelt och lätt framställas med den renhet som er- fordras för ett aktivt läkemedel.
Därutöver är maleatet enligt uppfinningen särskilt väl lämpat för framställning av farmaceutiska beredningar och besitter en mycket god fördragbarhet. 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin- maleatet isoleras under sedvanliga betingelser som en bland- ning av tvâ kristallmodifikationer A och B, varvid en sådan blandning uppvisar växlande halter av de båda modifikationerna A och B. I allmänhet varierar halten av modifikation A exempel- vis mellan 0 och 50% (resten är alltid modifikation B). Sådana blandningar faller i allmänhet vid framställningen ut i en vadd- resp. filt-artad form. I Man har ytterligare funnit att den vid framställningen av maleatet på vanligt sätt erhållna blandningen av de båda kris- tallmodifíkationerna A och B med en halt av modifikation A mellan 0 till 50% (resten består alltid av modifikation B) genom bestämda åtgärder kan förändras med avseende till samman- sättningen av komponenterna A och B så att nu exempelvis re- producerbara blandningar kan erhållas med halter av 60 till 90%, företrädesvis 65 till 85% av modifikation A (resten är modifikation B).
En sådan blandning med en halt av kristallmodifikationen A mellan 60 och 90% utfaller i icke filtartade korta nålar, som teknologiskt bättre kan isoleras (de är exempelvis bättre och snabbare filtrerbara).
Kristallmodifikationen A av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p- fluor-bensylamino)-pyridin-maleatet resp. maleat-blandningen, som anrikats med modifikation A (halten av modifikation A är exempelvis 60 till 90%) besitter överraskande,i jämförelse med B-modifikationen resp. mot blandningar, vars halt av modifika- tion B är högre än 40%, exempelvis 50% och mera, fördelar be- 454 693 träffande vidareanvändning, speciellt beträffande den gale- niska bearbetningen till ett läkemedel.
Dessa fördelar är följande: l. Kristallerna är i torrt tillstånd bättre hällbara. 2. Vid den maskinella fyllningen erfordras en väsentligt mind- re mängd glidmedel (Mg-stearat). 3. Kristallerna besitter en bättre vätbarhet.
Gynnsamma, med modifikation A anrikade maleat-blandningar är exempelvis sådana med en halt av modifikation A mellan 70 till 85%, företrädesvis 75 till 85%, speciellt 78 till 82%.
Framställningen av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensyl~ amino)-pyridin-maleatet enligt uppfinningen sker genom omsätt- ning av l mol 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)- pyridin med l,l till l,5, företrädesvis 1,1 mol maleinsyra (lämpligen under kvävgasatmosfär) under omröring i ett härför vanligt lösningsmedel vid en temperatur mellan 20°C och det an- vända lösningsmedlets koktemperatur.
Lämpligen sker denna maleat-framställning vid en temperatur mellan 20°C och 60°C, exempelvis mellan 25°C och 55°C, före- trädesvis mellan 20°C och 50°C, varvid maleatet utkristallise- ras vid temperaturer under SOOC. Härvid bildas exempelvis en blandning av de båda kristallmodifikationerna A och B med väx- lande halt, exempelvis ligger halten av modifikation A mellan O och 50% (resten är modifikation B).
Genom upphettning av den så erhållna suspensionen till 30°C till koktemperaturen för det för maleat-framställningen an- vända organiska lösningsmedlet (exempelvis till 70 till l30°C resp. 40 till lO0°C), speciellt till 50 till BOQC, företrädes- vis till 60 till 70°C under 5 till 180 minuter (exempelvis 20 till 120 minuter) erhåller man en maleat-blandning, i vilken A-kristallmodifikationen överväger och föreligger till mer än 454 693 60%. I allmänhet erhåller man på detta sätt en maleat-bland- ning med en andel av A-kristallmodifikationen av 60 till 90% andel modifikation A.
Den övriga delen av maleat-blandningen består av B-kristall- modifikationen.
För att erhålla ett för vidarebearbetningen gynnsamt maleat, @.v.s. ett maleat med en andel av modifikation A av mer än 60%) skall koncentrationen 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p- fluor-bensylamino)-pyridin och maleinsyra i det använda lös- ningsmedlet under iakttagande av reaktionstemperaturen väljas så att maleatkristallisationen börjar omedelbart efter det att basen sammanförts med maleinsyran. Exempelvis använder man en lösning av pyridinbasen i isopropanol eller etanol som exempel- vis innehåller l kg pyridinbas i 35 till 38 liter isopropanol eller etanol. Motsvarande mängd maleinsyra (1,1 till 1,5 mol beräknat på l mol bas) tillsättes lämpligen som lösning i samma lösningsmedel, varvid företrädesvis lösningar i iso- propanol eller etanol användes, som innehåller 7 till 9 liter av denna alkohol per l kg maleinsyra.
Sker reaktionen mellan 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor- bensylamino)-pyridinen och mealeínsyran vid en temperatur, som är högre än 60°C erhåller man i allmänhet ett maleat, vilket består av den rena modifikationen B resp. är anrikad med modi- fikation B och som inte kan omvandlas eller endast med svårig- het kan omvandlas i modifikation A resp. en blandning med över- vägande halt modifikation A.
Som lösningsmedel för framställningen av maleatet ifrâgakommer exempelvis: lägre alifatiska Cl-C6-alkoholer (företrädesvis med åtminstone 2 C-atomer, såsom etanol, isopropanol), mättade cykliska etrar (dioxan, tetrahydrofuran), dipolära aprotiska medel såsom amider, Cl-C4-alkylamider resp. Cl-C4-dialkylamider av alifa- tiska C -C4-karboxylsyror (dimetylformamid, dimetylacetamid), l tetrametylkarbamid, sulfolan eller dimetylsulfoxid. Dessa lös- 454 695 ningsmedel kan även användas som blandningar med varandra.
Likaså är vattenblandningar möjliga.
För att avlägsna en eventuellt uppträdande blåfärgning frigöres ur det så erhållna råmaleatet på sedvanligt sätt basen, varvid man lämpligen arbetar under kväve. Denna bas löses därefter i ett vanligt lösningsmedel (isopropanol, etanol, metanol), för- sättes med 3 till 12, företrädesvis 5 till l0 viktprocent ak- tivt kol (beräknat på basen) och uppvärmes en kort tid (5 till zo minuter, företrädesvis 1o minuter) till so till ao°c, före- trädesvis 65 till 70°C. Därefter avfiltreras kolet. Den ovan angivna kolbehandlingen kan även kombineras med en omkristalli- sation. D.v.s. 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)- pyridinen omkristalliseras i närvaro av samma mängd aktivt kol ur ett av de ovan angivna lösningsmedlen, eventuellt under till- sats av vatten, (lämpligen under kväve), varvid lösningen före filtreringen maximalt skall vara i kontakt med kolet i 10 minu- ter. Företrädesvis sker en sådan omkristallisation ur isopropa- nol. Som aktivt kol ifrågakommer exempelvis: aktiverat växt- träkol, som framställes genom ren vattenângåktivering och som eventuellt genom efterbehandling med mineralsyra och dejoni- serat vatten får en mycket låg askhalt, d.v.s. vegetabiliskt aktivt kol, som vid en låg totalaskhalt utmärker sig av en låg halt tungmetaller. Sådana kolpulver uppfyller exempelvis ford- ringarna enligt DAB 8 (West) (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8, utgåva från 1978). Polycykliska kolväten är inte påvisbara inom de föreskrivna gränserna. Lämpliga är exempelvis medicinal- kolpulver enligt DAB 8 (West) med följande porfördelning: mikroporer (diameter 0 - 20 ångström): 0,6 ml/g mesoporer (diameter 20 - 300 ångström): 0,15 ml/g makroporer (diameter större än 300 ångström) : 0,5 ml/g.
Dessutom ifrågakommer tvättat (d.v.s. efterbehandlade med mineralsyra och dejoniserat vatten) och pulveriserat avfärg- nings-aktivt kol, som beträffande askhalt, tungmetallhalt och fbxnesqygnde ämnen uppfyller fordringarna enligt DAB 8 och inte är så finporig som medicinalkolet. Sådant avfärgnings- aktivt kol besitter exempelvis följande porfördelning: 454-693 mikroporer: 0,2 - 0,4 ml/g, speciellt 0,4 ml/g mesoporer : 0,2 - 0,5 ml/g, speciellt 0,2 ml/g makroporer: ca. 0,5 ml/g, speciellt 0,5 ml/g.
Sådant avfärgnings-aktivt kol framställes exempelvis av Degussa Aktiengesellschaft och finns i handeln under de skyddade beteckningarna Eponit (exempelvis Eponit 114 special, Eponit ll3 Special, med fosforsyra neutraliserat kol såsom Eponit 113 Np, Eponit 114 Np) och Carbopuron.
Framställes ur denna med kol behandlade basen nu åter på ovan beskrivet sätt maleatet visar denna inte mer någon blâfärg- ning.
Frigöringen av basen ur råmaleatet sker pâ i och för sig känt sätt, exempelvis genom behandling av maleatet i ett enligt ovan för framställningen av maleatet angivna lösningsmedel (företrädesvis isopropanol, etanol) med basiska ämnen såsom ammoniak, tertiära aminer (lägre trialkylaminer såsom tri- etylamin), alkalikarbonater, alkalihydroxider vid temperatu- rer mellan 10 till 40°C, företrädesvis 20 till 30°C, speciellt zo till 2s°c.
En blandning med en halt mellan 60 och 90% av kristallmodifi- kation A kan exempelvis även erhållas om omsättningen mellan 2-amino-3-karbetoxi-amino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin med maleinsyra genomföras i närvaro av olösta ympkristaller. Före- trädesvis använder man härvid som ympkristaller sådana för A- modifikationen resp. kristaller av en med modifikation A an- rikad blandning. Den så erhållna blandningen kan exempelvis även innehålla mellan 60 till 90%, exempelvis 70 till 85% av modifikation A. För genomförandet försättes exempelvis en vid 25 till 8000 (exempelvis vid 25 till 70°C) speciellt 25 till 60°C hållen lösning av l mol 2-amino-3-karbetoxiamino-6- (p-fluor-bensyl-amino)-pyridin i ett enligt ovan angivet lös- ningsmedel, företrädesvis etanol eller isopropanol, under om- röring med en blandning av l,l till 1,5 mol, företrädesvis l,l mol maleinsyra i samma lösningsmedel varvid ympkristallen, 454 693 företrädesvis av modifikation A resp. ympkristaller av en enligt ovan med A anrikad blandning (60 till 90% A) är till- blandad i olöst tillstånd. Blandningens temperatur kan ligga mellan 20°C och BOOC, företrädesvis mellan 25°C och 70°C, speciellt mellan 25°C och 60°C. Därefter avkyler man genast till o till 2s°c, företrädesvis 5 till 1s°c, speciellt a°c och avcentrifugerar den utkristalliserade substansen.
Vidare kan man omvandla en godtycklig maleat-blandning, exem- pelvis en på vanligt sätt erhållen maleat-blandning med en övervägande andel av modifikation B (exempelvis 90 till 55% B) eller en maleat-blandning med hög A-andel (exemeplvis 60 till 90% A) genom upphettning utan lösningsmedel till temperaturer mellan 40 till l80°C, företrädesvis 80 till l50°C, speciellt 80 till l30°C i en blandning med större halt av modifikation B (ll till 100% B) resp. nästan ren modifikation B.
Lämpligen hâlles blandningen härvid under ständig mekanisk rörelse (exempelvis skakas). Tiden för en sådan omvandling kan exempelvis ligga mellan 10 minuter och 14 dagar. Den an- vända utgângs-maleat~blandningen erhåller man exempelvis genom den redan beskrivna omsättningen av 2-amino-3-karbetoxiamino- 6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin med maleinsyra, eventuellt utfällning av maleatet genom tillsats av vatten, avlägsnande resp. avfiltrering av maleatet och torkning av densamma i vakuum vid rumstemperatur.
Egenskaper hos kristallmodifikation B samt blandningen av de båda kristallmodifikationerna A och B. ggdifikation B Smältpunkt: 177,7 - l77,8°C (Mettler~SMPKT-l-anordning) 177,30 (Differential-kalorimetri) IR-spektrumet i KBr återges genom illustrationerna enligt figur 2a (I, II) och Zb. Figur 2b visar ett förstorat parti fav spektrumet enligt figur 2a i omrâdet mellan llO0 och 454 693 8 1200 cmfl i vilket de för modifikationerna A och B karaktä- ristiska banden ligger. Det analoga gäller för alla spektra -m med de ytterligare beteckningarna b.
'Maxima 1 IR-spektrum: 3318, 3179, 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, sso am'1.
Beskrivning av Mettler-SMPKT-1-anordningen Enligt definition är smältpunkten den temperatur, vid vilken en fast substans övergår från fast i flytande tillstånd. Där- vid förändrar de flesta substanserna sina optiska egenskaper.
I Mettler-SMPKT-1 genomlyses proven av en ljuskälla. Fotoceller registrerar ökningen av provsubstansernas ljusgenomsläpplig- het vid smältning och utlöser därigenom resultaträkneverket.
Provrören går ner i en upphettad metallcylinder. Dess tempe- ratur ökar elektriskt reglerat med en i förväg vald gradient konstant och lineärt. Ett mekaniskt räkneverk visar den momen- tana ugnstemperaturen i digitalform; tre medlöpande sido- räkneverk fixerar smältpunkt.
Karaktäriseringen av modifikationerna A och B samt bestämnin- gen av andelarna av dessa modifikationer i blandningarna sker exempelvis genom den nedan beskrivna kvantitativa IR-spektro-' skopiska analysen: Metodgrincig «2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin- ; xaíeat består av en blandning av kristallmodifikationerna A och B. Modifikationerna A och B skiljer sig kraftigt avseende É 'IR-spektrum. För kvantitativ bestämning av andelarna A och B :lämpar sig att aubbe1bana vid 1160 och 1170 cm'1. man rena É šmodifikationen B karaktäriseras genom ett band vid ll6O cm_1;š 454 693 9 . -l den rena modifikationen A genom ett band vid 1170 cm . Bland- ningar bestående av modifikationerna A och B är beträffande sammansättningen karaktäriserade genom det samtidiga uppträ- dandet av båda banden i ifrågavarande försvagade form. Genom bandens höjdförhâllande kan man beräkna andelarna A resp. B.
Betydelsen av kristallmodifikationen B ligger bl.a. däri att med dess hjälp den exakta halten av blandningarna kan bestäm- mas med olika halter av modifikation A och B på nedan angivet sätt.
Framställning av KBr-briketter (Denna framställning av briketterna gäller för samtliga IR- spektra enligt denna ansökan).
Vid blandning och malning av KBr och 2-amino-3-karbetoxiamino- 6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat utan lösningsmedel kan en omvandling av modifikation A till modifikation B ske. Där- för är det nödvändigt att framställa KBr-briketterna exakt en- ligt föreskrifterna.
Invägning: 0,8 till 1,0 mg 2-amino-3-karbetoxi- amino-6-(p-fluor-bensylamino)- pyridin-maleat och 300 mg KBr Malning och blandning: Elektromekanisk svängkvarn med en effektupptagning av 300 voltampere (firma Perkin Elmer) kromstâlkapsel med en stâlkula malningstid: till 15 sekunder, speciellt lO till 15 sekunder. En malningstid av mer än 15 sekunder skall undvikas.
”Pressning: 13 mm pressverktyg SPEAC F. Oriel 2 Avluftning: 2 minuter vid 5 torr Pressning: 2 minuter med 8 ton. 454 693 IR-upptagning och utvärdering Anordning: Perkin Elmer gitterspektrofotometer 521 Ordinatalutning: 1 x Slit-program: 10 Gain: ca. 3 Attenuator Speed: ll Scan Time: 2/2 Supression: 5 Signal.Ampl.förstärkar- Resonse: 3 För att förstora banden för bättre utvärdering sättes en jalusi-bländare i jämförelsestrâlen och vid 1140 cm_l in- ställes ordinatan på 90 till 100% transmission eller 0,0 till 0,01 extinktion och därefter registreras omrâdet från 1220 till ll3O cm_l.
För utvärdering av bandhöjderna förbindes de båda minima vid 1180 och 114o mfl ll60 till dessa förbindningslinjer mätes. med varandra och bandhöjderna vid 1170 och ' v _..- _.-..-.._.....-.1 ..-__ . , ________, 454 693 ll HW AT IR-spektrum av IR-spektrum av _ :en blandning med den rena modifi-L 85% A mellan kationen B mellan l l - :grund av spektrumet för den rena modifikationen B (se ovan- 'stående figurer samt figurerna enligt figur 2b) sker enligt 2 följande formel: ¿Halt av kristallmodifikation A i % 11oo-12oo cm' noo-lzoo cm' .
Beräkningen av halten av en blandning av modifikation A på i hA . 100 n+hB 454 695 12 nA = bananöja via 1176 mfl; nB = banahöja via 1160 cnfl.
Standardavvikelse sA = 5%. - Maleat-blandning med olika halt av de båda kristallmodifika- tionerna A och B kan förutom genom IR-spektrum även känne- tecknas genom ett definierat smältområde. Nedan anges några smältomrâden för sådana blandningar av bestämd sammansättning (bestämning av smältpunkten skedde med Mettler-SMPKT-l-anord- ning): Smältpunkt OOC 84 % A - 16 % B 175,5 - 176,0 77 % A - 23 % B 175,6 - 176,0 71 % A - 29 % B 176,5 - 176,7 56 % A - 44 % B 177,0 - 177,3 48 % A - 52 % B 176,4 - 177,0 31 % A - 69 % B 177,0 - 177,0 O % A - 100 % B 177,7 - 177,8 Den för framställning av maleatet enligt uppfinningen använda 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridinen kan erhållas utgående från 2,6-diklor-3-nitro-pyridin över 2-amino- 3-nitro-6-klor-pyridin (jämför DBP 1 795 797) och vidare om- sättning av den sistnämnda föreningen med p-fluor-bensylamin, efterföljande reduktion av nitrogruppen till en aminogrupp och acylering av aminogruppen med klormyrsyraetylester på härför känt sätt (jämför belgiska patenten 698 384 och 764 362). Om man vid omsättningen med klormyrsyraetylester inte arbetar i närvaro av ett basiskt ämne erhåller man hydrokloriden, ur vilken därefter den fria basen kan erhållas genom behandling 'med basiska ämnen (exempelvis tertiära aminer såsom trietyl- šamin). Exempelvis kan man arbeta på följande sätt: I en lös- ëning av 21,3 kg 2,6-diklor-3-nitropyridin (90%-ig, vatten- šfuktad) i 100 liter isopropanol inleder man under omröring :vid 20 - 30°C 6,8 kg (400 mol) ammoniakgas (man kan även in- :droppa flytande ammoniak). Därefter omrör man 24 timmar vid 454 693 13 rumstemperatur. Den bildade 2-amino-3-nitro-6-klor-pyridinen omsättes åter i suspension, då provningen avseende icke om- satt 2,6-diklor-3-nitro-pyridin är negativ medelst tunnskikts- kromatografi eller gaskromatografi.
Till suspensionen av 2-amino-3-nitro-6-klor-pyridin tillföres under omröring vid rumstemperatur en lösning av p-fluor- bensylamin i isopropanol (se vidare nedan). Därefter indroppas 22,3 kg trietylamin och blandningen omröres 6 timmar under återlopp. Därpå tillsättes 100 liter vatten och föreningen 2- amino-3-nitro-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin utkristallise- ras. Den avsugs, tvättas med isopropanol och torkas (utbyte: 21 kg; smä1:punkt= 179° - 1s1°c). p-fluorbensylamin-lösningen erhålles exempelvis på följande sätt: En lösning av 18,6 kg p-fluorbensaldehyd i 60 liter isopropa- nol försättes i en autoklav under kväve med 4 kg Raney- nickel. Man inleder 10,2 kg ammoniak och upphettar den för- slutna autoklaven under omröring i 3 timmar till 80°C. Där- efter spolar man med kväve och hydrerar med 5 - 10 bar väte vid 50 - 6S°C. Efter avslutad väteupptagning efterrördes .blandningen ytterligare l timme, katalysatorn avfiltreras; :den så erhållna lösningen kan direkt vidarebearbetas. 'l7,6 kg av den så erhållna 2-amino-3-nitro-6-(p-fluor- ibensylamino)-pyridínen hydreras i 60 liter dioxan under till- ¿sats av 12 kg magnesiumsulfat och 2 kg Raney-nickel vid 2 1 :till 30 bar och 60 - 80°C. Lösningen filtreras under nog- K .grann luftuteslutning. Efter tillsats av ytterligare 30 liter :dioxan (användes för uttvättning av filterkakan) tilldroppas :till filtratet under kväve 7,7 liter klormyrsyraetylester šsamt ll,7 liter trietylamin under kylning; en exoterm reak- ftion sker. Temperaturen ökar till cirka 75°C. Därefter efter- Érör man 2 timmar. Har innertemperaturen uppnått 30°C spärras íkylvattnet. 454 695 14 Isoleringen av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-f1uor-bensyl- amino)-pyridin sker exempelvis över maleatet: den enligt ovan erhållna hydreringsblandningen filtreras över ett tryckfilter och blandas med 510 liter isopropanol vid 25°C. Härtill kom- mer ytterligare 30 liter isopropanol, som användes för tvätt- ning av filterkakan. Denna lösning av hydreringsblandningen försättes nu med en varm lösning av 12 kg maleinsyra i 60 liter isopropanol under omröring (lämpligen i flera satser).
Det erhållna maleatet utfälles genast. pH-värdet skall all- tid provas och skall ligga vid 3 till 4. Den så erhållna sus- pensionen kyles till cirka 20°C, centrifugeras och tvättas med 30 liter isopropanol. Det så erhållna råmaleatet kan genom efterföljande upphettning (exempelvis i isopropanol) på ovan angivet sätt omvandlas i en med modifikation A anrikad bland- ning (exempelvis 60 till 90% av modifikation A) varvid den efterföljande upphettningen eventuellt upprepas upp till två gånger. Gynnsammare är dock följande vidarebearbetning: det enligt ovan erhållna råmaleatet (32,66 kg, isopropanol- fuktad, 74,5%) infördes i en rörapparat försedd med 50 liter isopropanol, och överfördes med 20 liter vattenhaltig kon- centrerad ammoniak i den fria basen. Därvid infylldes omväx- :lande maleatet och ammoniaken. Man arbetade under kväve. När flallt maleat och all ammoniak tillsatts,tillsattes 61 liter :vatten och efterrördes l time. Den fria basen av 2-amin0-3- :karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin centrifugera- šdes, tvättades neutral med vatten och torkades i vakuum vid š55°C._Denna râbas hade en smältpunkt av ll7 - l20°C. Tunn- Éskiktskromatogram (lösningsmedel metanol/kloroform 8:2) visar gen huvudfläck Rf 0,72 samt två spår av bifläckar: §Rf 0,78 och 0,80. IR-spektrum i Kßr (figur 1, I och II) švisar maxima vid: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, l62l, 1505, Él425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, §497 cm'l. ß... _....~.._..._. _-.__...._...i.~-,._.. __ _ ---------- 454 693 IRrspektrumet ändrar sig inte när denna râbas på ovan angivet sätt behandlas med aktivt kol (exempelvis 10 minuter i iso- propanol vid 50 till 60°C): endast de båda bifläckarna i tunn- skiktskromatogrammet blir ytterligare svagare och smältpunkten ligger nu efter föregående sintring (ll5°C) vid ll7°C.
En 5%-ig lösning i etanol visar fortfarande grönfärgning, som förstärkes inom 12 timmar under lufttillträde.
Den så erhållna råbasen av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p- fluor-bensylamino)-pyridin kan efter den redan beskrivna re- ningen med aktivt kol direkt användas för framställningen av det färglösa maleatet. Likaså kan även en på annat sätt er- hâllen râbas efter den redan beskrivna kölbehandlingen använ- das, varvid det i allmänhet är erforderligt att använda en större mängd aktivt kol än vid en ur maleatet utvunnen râbas: genomföres exempelvis omsättningen med klormysyraetylestern utan att ett ytterligare basiskt ämne (exempelvis trietylamin) finns närvarande erhåller man hydrokloriden av 2-amino-3- karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin (smältpunkt 214 - 2l5°C) vilken eventuellt kan omkristalliseras ur iso- ;propanol. Ur denna hydroklorid erhåller man råbasen genom be- -handling med ett basiskt ämne (tertiär amin såsom trietyl- lamin, alkalikarbonat, alkalihydroxid) i ett vanligt lösnings-É -resp. suspensionsmedel. Exempelvis kan en râbas med smält- _ _punkt: 117 till l20°C erhållas ur hydrokloriden i metanol- fhaltig lösning genom tillsats av vattenhaltig ammoniak. l I :Den ovan beskrivna råbasen av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p- Éfluor-bensylamino)-pyridin kan dock i stället eller även âytterligare omkristalliseras i närvaro av aktivt kol. Härvid šlöses het 15,9 kg råbas under kväve i 48 liter isopropanol ívid 75°C, försättes med aktivt kol och filtreras efter 10 šminuter. Under tillfällig omröring sker utkristallisation. Éßasen centrifugeras, tvättas med 5 liter isopropanol och tor- :kas i vakuum vid SSOC. I tunnskiktskromatogram (lösningsmedel 454 693 16 mycket svaga spår av två bifläckar (Rf 0,78 och 0,80). IR- spektrumet är identiskt med IRfspektrumet för râbasen enligt figur l, I och II. En 5%-ig lösning i etanol är färglös och färgas grön inom loppet av 20 timmar under lufttillträde. 7Den ovan beskrivna basen lämpar sig likaså för framställning av ett rent maleat och motsvarande modifikationsblandningar.
Den gynnsammaste framställningsmetoden är följande: 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin över- föres på ovan angivet sätt i maleatet. Ur detta maleat fram- ställes basen som beskrivits (råbas). Denna bas behandlas så- som angivits med aktivt kol och/eller omkristalliseras i när- varo av aktivt kol. Den så erhållna basen överföres nu åter _sâsom ovan angivits (lämpligen under kväve) i maleatet.
'Exempel l Framställning av den rena kristallmodifikationen B av 2- -amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin: _ maleat. å 'man via _so°c bereda lösning av 30,9 g (0,1 moi) z-amino-s- _ %karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin (râbas med É Ésmältpunkt ll7°C (sintring vid ll5°C) som behandlades 10 minufl :ter i isopropanol vid 50 till 60°C med aktivt kol; Rf 0,72 i šmetanol/kloroform 8:2; IR i KBr jämför figur 1, I och II; Émaxima vid: 3371, 3360,-3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, ;l286, 1255, 1220, ll62, llO5, 1073, 850, 838, 803, 584, É497 cmfl i 1080 ml isopropanol försattes med en lösning av Él2,8 g (0,ll mol) maleinsyra i 96 ml isopropanol vid 60 - 62°C ïvarvid ympkristallerna innehöll modifikation B. Man kylde till il7°C och avcentrifugerade den utkristalliserade föreningen. Éïmpkristallerna av modifikation B erhöll man exempelvis genom itorr upphettning av en enligt exempel 4 erhâllen maleat- åblandning under 2 timmar till l50°C i torrt tillstånd.
§Utbyte: 96,6% av det teoretiska. 454 693 17 smä1cpunkt= 177,7 - 177,a°c (Me:eler-smpxæ-1-anordning).
IR-spektrum 1 xBr= jämför figur za (1, II) och zb.
Exempel 2 Framställning av ett 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-f1uor- bensylamino)-pyridin-maleat med en halt av kristallmodifika- tion A av 80% (1 5% felgräns). g (0,1 mol) 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensy1- amino)-pyridin (råbas med smältpunkt: ll7°C (sintring vid 11500) såsom i exempel 1; Rf 0,72 i metanol/kloroform 8:2; IR i KBr jämför figur 1, I och II, Maxima vid: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm'l) löstes vid 6500 i 1100 ml isopropanol, kyldes till 2500 och försattes under om- röring med en lösning av 12,8 g (0,11 mol) maleinsyra 1 98 ml isopropanol vid 2500. Det som vaddartad fällning bildade "ma1eatet“ upphettade man i föreliggande suspension 60 minu- ter till 60°C, lät den kallna till 2500 och centrifugerade.
Utbyte: 96% av det teoretiska. Smältpunkt: 175,2 - l75,7°C.
(Mettler-SMPKT-l-anordning).
*Det så erhållna "ma1eatet“ bestod till 80% av kristallmodi- ïIR-spektrum i KBr jämför figur 3a (I, II) och 3b. ÉExemEe1 3 fikation A och till 20% av kristallmodifikation B (felgräns 1 5%). šFramställning av ett 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor- šbensylamino)-pyridin-maleat med en halt av kristallmodifika- tion A av 71% (1 5% felgräns).
§En vid 65°C beredd lösning av 45 g 2-amino-3-karbetoxiamino- 454 693 18 6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin (bas såsom i exempel 2) i 1626 ml etanol försattes med en blandning av 18,9 g maleinsyra i 146 ml etanol, vartill ympkristallen olöst tillblandats en med modifikation A anrikad blandning (halt av A = 80%, er- hållen enligt exempel 2). Man kylde genast till 8°C och av- centrifugerade den utkristalliserade föreningen.
Utbyte: 94,l% av det teoretiska. Smältpunkt: 176,5-l76,7°C (Mettler-SMPKT-l-anordning) IR-spektrum i KBr jämför figur 4a (I, II) och 4b.
Maxima vid: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm_l. ' Exemgel 4 Framställning av ett 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor- bensylamino)-pyridin-maleat med en halt av kristallmodifikation A av 84% (i 5% felgräns).
I en upphettningsbar med kväve begasad 500 liter rörapparat , (Pfaudler-apparat)xggwänmæs 370 liter isopropanol till 50°C, 43,0 kg (l4l,29 mol) 2-amino-3-karbetoxi-amino-6-(p-f1uor- bensylamino)~pyridin (bas såsom i exempel 2) tillsattes och blandningens temperatur ökades till 70°C. Efter tillsats av en uppslamning av 4,3 kg aktivt kol i 13 liter isopropanol :hölls lösningen 10 minuter vid 70°C och filtrerades under É èkvävgastryck över en filterpress. Filtratet ledde man under Ékvävebegasning genast in i en 2000 liter rörapparat (Pfaudler- Eapparat) innehållande 1151 liter isopropanol. Denna lösning Éinställdes pâ 25°C och försattes under bibehållande av denna štemperatur under kvävgasatmosfär med en lösning av 18,04 kg šmaleinsyra i 138 liter isopropanol. Maleatet bildade en om- šröringsbar volyminös form. Man upphettade 1 time till 60°C, Ékylde till 18 - 20°C, avcentrifugerade maleatet och tvättadei šmed 3 x 15 liter iskall isopropanol. Den isolerade förenin- 'l626 ml isopropanol försattes med en blandning av 18,9 g .olöst en med modifikation A anrikad maleat-blandning (80% 'modifikation A enligt exempel 2 erhölls). Man kylde genast till x18°C och avcentrifugerade den utkristalliserade föreningen. 454 693 19 gen torkades i vakuum vid 50°C.
Utbyte: 95% av det teoretiska.
Det så erhållna maleatet bestod till 84% av kristallmodifi- kation A.
Smältpunkt: 175,5 - 176,0°C (Mettler-SMPKT-l-anordning).
IR-spektrum 1 KBr jämför figur Sa (I, II) och 5b.
Maxima vid: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126-, 1076, 970, ass, ess cnfl.
Exemgel 5 Framställning av ett 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor- bensylamino)-pyridin-maleat med en halt av kristallmodifika- tion A av 77% (l 5% felgräns).
En vid 60°C beredd lösning av 45 g 2~amino~3-karbetoxiamíno- 6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin (bas såsom i exempel 2) i 1 maleinsyra i 146 ml isopropanol, ympkristallen tillblandades šUtbyte: 94,l% av det teoretiska. Smältpunkt 175,6 - l76,0°C L (Mettler-SMWKT-1-anordning). åra-spektrum i ma: jämför figur sa (I, n) och eb.
Claims (12)
1. 2-Amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin- maleat med formeln: NH-cooczfls /'| Hc - cozn F.___<(::>>---cnz-NH N NH2 - fl ac - cozn I eventuellt bestående av en blandning av kristallmodifikation A, karaktäriserad av ett IR-band vid 1170 cm_l, och kristall- modifikation B, karaktäriserad av ett IR-band vid 1160 cm_l.
2. 2-Amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)~pyridin- maleat enligt patentkravet 1, bestående av en blandning av de två kristallmodifikationerna A och B, varvid andelen av kri- stallmodifikation A uppgår till mer än 60 %.
3. 2~Amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin- maleat enligt patentkravet 1, bestående av den rena kristall- modifikationen B (med ett IR~spektrum enligt figur 2a och 2b); eller bestående till 80 % av kristallmodifikation A och 20 % av kristallmodifikation B (med ett IR~spektrum enligt figur 3a och 3b); eller bestående till 71 % av kristallmodifikation A och 29 % av kristallmodifikation B (med ett IR-spektrum enligt figur 4a - och 4b); eller bestående till 84 % av kristallmodifikation A och 16 % av kristallmodifíkation B (med ett IR~spektrum enligt figur Sa och 5b); eller bestående till 77 % av kristallmodifikation A och 23 % av kristallmodífikation B (med ett IR-spektrum enligt figur 6a och 6b). 454 693 21
4. Kristallmodifikation B av föreningen 2-amino-3-karbetoxi- amino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat enligt patent- kravet 1, k ä n n e t e c k n a d av ett IR-band vid 1160 cm-1.
5. Förfarande för framställning av 2-amino-3-karbetoxiamino- 6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat med formeln: NH-COOCZHS / l Hc - cozn \ F CHZ-NH N NHZ - i Hc - C021; k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter l mol 2-amino- 3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin i ett sed- vanligt lösningsmedel med l,l till 1,5 mol maleinsyra vid en temperatur mellan 20°C och det använda lösningsmedlets kok- temperatur.
6. Förfarande för framställning av 2-amino-3-karbetoxíamino-6- (p-fluor-bensylamino)-pyrídin-maleat enligt patentkravet 5 Nn-cooczns / l Hc - cozn \ NH E F cnz-Nn N 2 - Hc - cozn k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter l mol 2-amino- 7 3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin i ett vanligt lösningsmedel med l,l till 1,5 mol maleinsyra vid en tempera- tur mellan 20 och 60°C.
7. Förfarande för framställning av 2-amino-3-karbetoxiamino-6- (p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat enligt ett eller flera av ovannämnda patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att om- 454 693 ll isättningen genomföres med en med aktivt kol behandlad râbas av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-oyridin med en smältpunkt av ll?-l20°C.
8. Förfarande för framställning av 2-amino-3-karbetoxiamíno- -6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat vari andelen av kri- stallmodifikation A är åtminstone 60 %, enligt ett eller flera av ovannämnda patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man upphettar det genom reaktion av 2-amino-3-karbetoxiamino- -6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin med maleinsyra vid en tem- peratur mellan 20 och 60°C erhållna och utkristalliserade maleatet i närvaro av det använda lösningsmedlet under 5-180 minuter till en temperatur mellan 30°C och det använda lös- ningsmedlets koktemperatur.
9. Förfarande för framställning av 2-amino-3~karbetoXiamino- 6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat, vari andelen av kri- stallmodifikation A är minst 60 %, enligt ett eller flera av ovannämnda patentkrav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-py- ridinen med maleinsyra i närvaro av olösta ympkristaller vid en temperatur mellan 20 och 60°C.
10. Förfarande enligt patentkravet 5 för framställning av den rena kristallmodifikationen B (karaktäriserad av ett band vid ll6O cm_l) av 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylami- no)-pyridin-maleat med formeln: NH-COOCZHS \ -NH N NH ' I F-Q-Û CHZ 2 ac - cozn k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter l mol 2-amino- -3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridín med 1,1 till 454 Bšs 15 1,5 mol maleinsyra i ett lösningsmedel vid en temperatur högre än 60°C, företrädesvis i närvaro av ympkristaller av form B, eller att man upphettar en på vanligt sätt erhållen maleat- blandning av de båda kristallmodifikationerna A och B utan lösningsmedel till en temperatur mellan 40 och l80°C.
11. ll. Läkemedel med analgetisk och/eller antiflogistisk effekt, k ä n n e t e c k n a t därav, att det som aktiv substans innehåller 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)- pyridin-maleat med formeln: NH-cooczus f' Hc - co H \ P--{Ä::>>--cuz-NH N Naz - H Hc - cozn eventuellt bestående av en blandning av kristallmodifikation A, karaktäriserad av ett IR~band vid ll70 cm_l, och kristall- modifikation B, karaktäriserad av ett IR-band vid ll60 cm-1.
12. 2-Amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin- maleat med formeln nu-cooczns /” Hc - co H \ F cnz-NH N Naz - H Hc - cozn eventuellt bestående av en blandning av kristallmodifikatíon A, karaktäriseraa av ett IR-bana vid 1170 cm'1, och kritall- modifikation B, karaktäriserad av ett IR-band vid ll60 cm-1, till användning som analgetikum och/eller antiflogistikum.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3034638 | 1980-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8105425L SE8105425L (sv) | 1982-03-14 |
| SE454693B true SE454693B (sv) | 1988-05-24 |
Family
ID=6111900
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8105425A SE454693B (sv) | 1980-09-13 | 1981-09-11 | 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat, forfarande for framstellning av detta och ett lekemedel med analgetisk och/eller antiflogistisk effekt |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4481205A (sv) |
| JP (1) | JPS5781465A (sv) |
| KR (1) | KR860000585B1 (sv) |
| AR (1) | AR229101A1 (sv) |
| AT (1) | AT375924B (sv) |
| AU (1) | AU541020B2 (sv) |
| BE (1) | BE890331A (sv) |
| CA (1) | CA1147736A (sv) |
| CH (1) | CH646952A5 (sv) |
| CS (1) | CS226037B2 (sv) |
| DD (1) | DD201786A5 (sv) |
| DK (1) | DK159878C (sv) |
| EG (1) | EG15446A (sv) |
| ES (1) | ES8206481A1 (sv) |
| FI (1) | FI79531C (sv) |
| FR (1) | FR2490225B1 (sv) |
| GB (1) | GB2084138B (sv) |
| GR (1) | GR75777B (sv) |
| HU (1) | HU182720B (sv) |
| IE (1) | IE51547B1 (sv) |
| IL (1) | IL63801A (sv) |
| IN (1) | IN155674B (sv) |
| IT (1) | IT1171520B (sv) |
| LU (1) | LU83633A1 (sv) |
| NL (1) | NL189856C (sv) |
| NO (1) | NO160919C (sv) |
| PL (1) | PL130030B1 (sv) |
| SE (1) | SE454693B (sv) |
| SU (1) | SU1091855A3 (sv) |
| YU (1) | YU43037B (sv) |
| ZA (1) | ZA816336B (sv) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3416609A1 (de) * | 1984-05-05 | 1985-11-07 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | 2-amino-3-ethoxycarbonylamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-gluconat und pharmazeutische zubereitungen, die diese substanz enthalten |
| NO860825L (no) * | 1985-03-23 | 1986-09-24 | Degussa | Fremgangsmaate til fremstilling av 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin samt 2-amino-3-karbetoksyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin. |
| JPH0568848U (ja) * | 1991-11-18 | 1993-09-17 | 京都機械工具株式会社 | チューブ絞り器 |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| DE19625582A1 (de) * | 1996-06-27 | 1998-01-02 | Asta Medica Ag | Verwendung von Flupirtin zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen die mit einer unphysiologisch hohen Zellsterberate einhergehen |
| DE19716984A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von reinem Flupirtin-Maleat und dessen Modifikation A |
| US6187324B1 (en) * | 1998-08-11 | 2001-02-13 | Kabushiki Kaisha Ogi Kogei | Cosmetic composition comprising at least one of Kumazasa extract and medicinal carbon |
| US6821995B1 (en) | 1999-12-01 | 2004-11-23 | Duke University | Method of treating batten disease |
| DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
| US7741358B2 (en) * | 2005-04-14 | 2010-06-22 | N.V. Organon | Crystal form of asenapine maleate |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| US8501778B2 (en) | 2008-06-20 | 2013-08-06 | Nhwa Pharma. Corporation | Aralkyl piperidine derivatives and their uses as antalgic or ataractic agent |
| AU2009279604A1 (en) * | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bionevia Pharmaceuticals, Inc. | Flupirtine hydrochloride maleic acid cocrystal |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
| WO2012004391A1 (en) | 2010-07-09 | 2012-01-12 | K.H.S. Pharma Holding Gmbh | Process for the preparation of flupirtine maleate |
| CN102241626B (zh) * | 2011-05-03 | 2013-07-03 | 北京华睿鼎信科技有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成工艺 |
| WO2013080215A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN103086963A (zh) * | 2013-01-29 | 2013-05-08 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种马来酸氟吡汀a晶型化合物及中间体的合成方法 |
| CN104086481B (zh) * | 2014-07-18 | 2016-05-11 | 四川新斯顿制药股份有限公司 | 一种马来酸氟吡汀的合成方法 |
| CN111100010A (zh) * | 2019-12-30 | 2020-05-05 | 山东省越兴化工有限公司 | 一种对氟苄胺的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795858C2 (de) * | 1968-07-19 | 1979-01-11 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler, 6000 Frankfurt | Benzylaminopyridine |
| US3969361A (en) * | 1972-05-10 | 1976-07-13 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 2-Benzoyl-3-amino-pyridines |
-
1981
- 1981-09-02 US US06/298,886 patent/US4481205A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-09-04 GB GB8126788A patent/GB2084138B/en not_active Expired
- 1981-09-04 IE IE2055/81A patent/IE51547B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 AR AR286685A patent/AR229101A1/es active
- 1981-09-09 YU YU2157/81A patent/YU43037B/xx unknown
- 1981-09-10 SU SU813332400A patent/SU1091855A3/ru active
- 1981-09-10 IN IN1018/CAL/81A patent/IN155674B/en unknown
- 1981-09-10 NO NO813082A patent/NO160919C/no unknown
- 1981-09-11 IT IT49272/81A patent/IT1171520B/it active
- 1981-09-11 AT AT0393481A patent/AT375924B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 HU HU812635A patent/HU182720B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 PL PL1981232999A patent/PL130030B1/pl unknown
- 1981-09-11 GR GR66021A patent/GR75777B/el unknown
- 1981-09-11 JP JP56143721A patent/JPS5781465A/ja active Granted
- 1981-09-11 BE BE6/47521A patent/BE890331A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 SE SE8105425A patent/SE454693B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 ES ES505423A patent/ES8206481A1/es not_active Expired
- 1981-09-11 CA CA000385703A patent/CA1147736A/en not_active Expired
- 1981-09-11 CH CH591081A patent/CH646952A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 IL IL63801A patent/IL63801A/xx unknown
- 1981-09-11 FI FI812836A patent/FI79531C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DD DD81233226A patent/DD201786A5/de unknown
- 1981-09-11 AU AU75163/81A patent/AU541020B2/en not_active Expired
- 1981-09-11 DK DK404681A patent/DK159878C/da active
- 1981-09-11 KR KR1019810003406A patent/KR860000585B1/ko active
- 1981-09-11 NL NLAANVRAGE8104211,A patent/NL189856C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 ZA ZA816336A patent/ZA816336B/xx unknown
- 1981-09-11 LU LU83633A patent/LU83633A1/de unknown
- 1981-09-11 CS CS816725A patent/CS226037B2/cs unknown
- 1981-09-13 EG EG81515A patent/EG15446A/xx active
- 1981-09-14 FR FR8117328A patent/FR2490225B1/fr not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE454693B (sv) | 2-amino-3-karbetoxiamino-6-(p-fluor-bensylamino)-pyridin-maleat, forfarande for framstellning av detta och ett lekemedel med analgetisk och/eller antiflogistisk effekt | |
| EP0304019B1 (en) | Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| EP1654263B2 (en) | Phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor | |
| JP5842819B2 (ja) | ピロロキノリンキノンのカルシウム塩 | |
| MXPA06014458A (es) | Cristal del compuesto de 1,2-dihidropiridina y metodo para producir el mismo. | |
| KR840002064B1 (ko) | 피롤리돈의 제조방법 | |
| CA2265712C (en) | Intermediates and process for preparing olanzapine | |
| EP3845538B1 (en) | Dihydroimidazopyrazinone compound, composition including same, and use thereof | |
| EP2573071A1 (en) | Preparation method of (s)-4-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide | |
| EP3459939A1 (en) | Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7 | |
| DE3133519A1 (de) | "2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleat" | |
| EP3480197B1 (en) | Pyrroloquinone quinone monosodium, method for manufacturing same, and composition including same | |
| CA2673510C (en) | Maleic acid monosalt of antiviral agent and pharmaceutical composition containing the same | |
| EP2376499B1 (en) | 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6)1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene citrate salt | |
| US10100055B2 (en) | Imidazopyrroloquinoline salt, method for producing the same, medicament, cosmetic, and food | |
| KR101673979B1 (ko) | 화합물 jk12a 및 그 제조 | |
| CN113264873B (zh) | 一种依托考昔的纯化及制备方法 | |
| CN109053808A (zh) | 一种高纯度双环铂针状晶体的工业化制备方法 | |
| CN110003220B (zh) | 一种枸橼酸托法替布的制备方法 | |
| US4011231A (en) | 2-Phenyl-6-(1-hydroxy-2-t-butylaminoethyl)-4H-pyrido[3,2-d]-1,3-dioxin maleate and its use as an intermediate | |
| EP0189679B1 (en) | Novel crystalline form of 1-benzhydryl-4-allylpiperazine dihydrochloride and method for the production thereof | |
| Marković et al. | Synthesis and antioxidant activity of novel vanillin-based ferrocenyl chalcones | |
| CN106432077A (zh) | 匹杉琼马来酸盐的制备方法 | |
| CN114685508A (zh) | 一种6-(5-氯-2-吡啶基)-吡咯并[3,4-b]吡嗪-5,7-二酮的制备方法 | |
| CN118546121A (zh) | 作为Kif18A抑制剂的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8105425-6 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8105425-6 Format of ref document f/p: F |