SU1091855A3 - Способ получени 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-( @ -фторбензиламино)пиридин-малеата - Google Patents

Abstract

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИНО-3-КАРБЭТОКСИАШНО-6- (П;-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО )ПИРИДИНМАЛЕАТА формулы s.s llH-COO l,«5 не-СООН -CHj-HH-UgJk I Wl2 Нв-СООН отличающийс  тем, что 1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридина в инертном растворителе ввод т во взаимодействие с 1,1-1,5 моль малеиновой кислоты при температуре от 20 С до температуры кипени  растворител  и целевой продукт выдел ют в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В, при этом модификаци  А характеризуетс  полосой поглощени  в ИКспектре При 1170 , модификаци  В - полосой поглощени  при 1160 . § гт О)

Description

iSS

ел

СП

2. Способ по п. 1э о т л и ч а ю щ и и с   тем, что взаимодействие 2--амино-3-карбэтоксиамив:о-6- (п-фтор бензиламино)пиридина с малеиновой кислотой осуществл ют при 20-60 °С при необходимости с добавлением затравочных кристаллов.

3, Способ по пп. 1 и 2,, о т л и чающийс  тем, что 2-ам:ино-3-карбэтоксиамино-6- (п -фторбенз5-шами но)пиридин перед взаимодействием с

малеиновой кислотой обрабатывают активированным углем.

4. Способ по пп. 1-3j о т л и чающийс  тем,, что, с целью выделени  целевого продукта с содержанием кристаллической модификации А не менее 60%, выкристаллизовавшийс  малеат нагревают в присутствии используемого инертного растворител  при температуре от 30 ° С до температурыкипени  растворител  в течение 5-180 мин.

Изобретение относитс  к способу получени  новой соли 2-амино-3--карбйН2-1 нЛобладающего противовоспалительной и анальгетической активностью, Указг нноё соединение может найти применение в медицине.

Известен способ пол ченн  г.идрохлорида 2-амино-3-карбэтоксиамино--6- -(п-фторбензиламино)пиридина5 обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью,, путем гидрировани  2 амино-3-нитро-&-(г -фторбензиламино )пиридина в присутствии никел  Реце  с последую дим взимодействием полученного соедине п-:   с этиловым эфиром хлормуравьиной кисхйты С 1.

Однако в результате ,ествлени  указанного способа образуютс  окра-шенные в интенсивно синий цвет труднр устран емые побочньге продуктьь.

Цель изобретени  - получение новой соли 2-амино-З-карбзтоксиамиггЮ-6- (п-фторбензиламино)пиридина.

Поставленна  цель достигаетс  тем что согласно способу получени  2 -амино-3-карбэтоксиамнно-6-(п-фторбензиламино )пиридинмалеата 1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6(п-фтор бензиламино)пиридина в инертном растворителе ввод т во взаимодействие с

1.1-1.5 моль малеиновой кислоты при

0 температуре от 20 С до теьтературы

кипени  растворител  и целевой проэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридинаг э. именно его малеата формулы

- H-woc,H, j,.

«2 .КЙ-СООН

дукт выдел ют в виде смеси двух кристаллическ гх модификаций А и В,

д при этом модификаци  А характеризуетс  полосой поглощени  в ИК-спектре при 1170 см S модификаци  В полосой поглощени  при 1160 .

Предпочтительно взаимодействие

J 2-амино--3-карбэтоксиамико-6-(п-фторбензиламино ) п 4ридина с малеиковой кислотой осуществл ют при 20-60 С при необходимости с добавлением затравочных кристаллов.

Q 2-А1Мнно-3-карбэтоксиамино-6-(п фторбенз{-шамино )пиридин перед взаимодействием с малеиновой кислотой обрабатывают активированным углем. С целью выделени  целевого прод|дукта с содержанием кристаллической кодификации А не менее 60% выкристаллизовавшийс  мапеат нагревают в присутствнм используемого инертного растворител  при температуре от 30 С до

g температуры кипени  растворител  в течение 5-180 мин.

Полученный 2-амино-З-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридинмалеат обладает противовоспалительной и анальгетической активностью, выдел етс  в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В и удобен дл  приготовлени  фармацевтических препаратов . Смесь кристаллических модификации А и В может содержать 0-50% модифика ции А (остальное - модификаци  В). При этом целевой продукт может вы дел тьс  в пастообразной или волокно образной форме. Смеси модификаций, содержащие 6090% , предпочтительно 65-85%, модификации А (остальное модификаци  В), кристаллизуютс  в виде коротких игл, которые легко выдел ютс . Такие смеси имеют следующие преимущества: обладают лучшей сыпучестью, требуют меньшего количества смазки (стеарата магни ) при изготовлении таблеток, кроме того, кристаллы обладают лучшей смачиваемостью. Лучшие результаты показали смеси кристалллических модификаций с содер жанием модификаций А 70-85%, лучше 75-85%, в особенности 78-82%. Дл  получени  смеси кристаллических модификаций удобной дл  дальнейш переработки концентрации 2-амино-З-карбэтоксигмино-6- (п-фторбензш1амино )пиридина и малеиновой кислоты в используемом инертном растворителе дл  данной температуры выбирают так, чтобы непосредственно после смешени  этих реагентов начиналась кристаллизаци  малеата. Например, используют раствор пиридинового основани  в изо пропаноле или этаноле, который содержит , например, 1 кг пиридинового основани  в 35-38 л изопропанола. Со ответствующее количество малеиновой кислоты (1,1-1,5 моль в расчете на 1 моль основани ) добавл ют в виде раствора в инертном растворителе, предпочтительно в изопропаноле или этаноле, который содержит в 7-9 л спирта 1 кг. малеиновой кислоты. Если реакци  2-амино-З-карбэтокси амино-6-(п-фторбензиламино)пиридина с малеиновой кислотой протекает при температуре вьш1е 60 С, то получают мапеат, который состоит из чистой мо дификации В или обогащен модификацией В. Эта смесь гри желании может быть превращена в модификацию А или в смесь с преобладающим количеством модификации А. В качестве растворител  дл  получени  малеата используют, например, низшие алифатические С -j - С -спирты (предпочтительно, с минимальным количеством атомов углерода 2: этанол изопропанол), насыщенные циклические простые эфиры (пиоксан, тетрагидрофу 55 ран), дипол рные апротон ые растворители , такие как амнды, .-алкиламиды или С -С -диалкиламиды алифатических .-карбоновых кислот (диметилформамид , диметилацетамид), тетраметилмочевина , сульфолан или диметилсульфоксид . Эти растворители могут примен тьс  также в виде смесей друг с другом, а также в виде смеси с водой. Дл  устранени  по вл ющегос  (в некоторых случа х) синего окрашивани  из сырого малеата обычным образом выдел ют основание, причем целесообразно работать в атмосфере азота. Это основание затем раствор ют в обычном растворителе (изопропанол, этанол, метанол), смешивают с 3-12, предпочтительно 5-10 вес.%, активированного угл  (в расчете на основание) и кратковременно (5-20, предпочтительно 10 мин) нагревают при 50-80 С, предпочтительно при 65-70с. Затем отфильтровывают от угл . Указанную обработку углем также можно комбинировать с перекристаллизацией, т.е. 2-амино-З-карбэтокси-6- (п-фторбензиламино ) пиридин в присутствии такого же количества активированного угл  перекристаллизовывают из вышеуказанного растворител  при известных услови х при добавлении воды (целесообразно в атмосфере азота), причем раствор перед фильтрацией должен находитьс  в контакте с углем максимум 10 мин. Предпочтительно такого рода перекристаллизацию осуществл ть из изопропанола. В качестве активированных углей используют, например, активированные растительно-деревесные угли, которые готов т путем чистого активировани  вод ным паром и при известных услови х путем дополнительной обработки минеральной кислотой и деионизированной водой довод т до очень низкого содержани  золы, т.е. с низким содержанием т желых меташлов. Пригодны медицинские угольные порошки со следующим поровым распределением: микропоры (диаметр 0-20 А) 0,6 мл/г; мезопоры (диаметр 20-300 А) 0,J5 мл/г; макропоры (диаметр более 300 А) 0,5 мл/г. Также используют промытые обработанные минеральной кислотой и деионизированной водой и доведенные до порошкообразного состо ни  обесцвечиваю;щие активированные угли,обладающие,например , следующим поровым распределением: микропоры 0,2-0,4 мл/г,в особенности 0,4 мл/г; мезопоры 0,2-0,5 мл/г, в особенности 0,2 мл/г; макропоры примерно 0,5 мл/г, в особенности О5 5 мл/ Вьщеление основани  из сьфого малеата осуществл ют известным путем, например путем обработки малеата в указанном растворителе (предпочтител но, изопропаноле, этаноле) основными веществами, такими как аммиак, трети ные амины (низшие триалкиламины, нап ример, триэтиламин), карбонаты щелоч ных металлов, гидроокиси щелочных при 10-40 С, предпочтител металлов но 20-30 С, особенно 20-25 С. Смесь с содержанием 60-90% кристаллической модификации А, например, может быть получена взаимодействием 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино )пиридина с малеиновой кислотой в присутствии нерастворимых затравочных кристаллов. Предпочтител но при этом используют в качестве затравочных кристаллов модификацию А или кристаллы обогащенной модификацией А смеси. Таким образом получают смесь, -содержащую 60-90%, например 70-85%J модификации А. Смесь с преобладающей долей модификации В (например , 90-55%) или смесь с высокой долей А (например, 60-90%) путем наг ревани  без растворител  при 40-180 предпочтительно 80-150 С, в особенности 80-130° С, можно превращать в смесь с большим содержанием модификации В (11-100%) или даже в чистую модификацию В, Целесообразно при этом смесь посто нно перемешивать (например, встр  хивать) . Продолжительность такого превращени  может составл ть, например , от 10 мин до 14 дней. Свойства кристаллической модификации В, а также смесей обеих кристаллических модификаций А и В. о Модификаци  В. Т.пл. 177,7-1775 (прибор MettJer FP-1), 177,3°С (дифференциальна  калориметри ) ИК-спектр в КВг представлен на. фиг. 6-8, на фиг, 8 - увеличенный от резок спектра, указанного на фиг, /, в области 1100-1200 , где наход тс  характерные полосы дл  модификаций А и В. Максимумы в ИК-спектре: 3318, 3179 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 см-1. Определение доли модификаций А и В в смес х осуществл етс  путем количественного ИК-спектроскопического анализа. Чиста  модификаци  В характеризуетс  полосой поглощени  при 1160 см, чиста  модификацкл А - при 1170 см. Смеси, состо щие из модификаций А и В, соответственно их составу характеризуютс  одновременным наличием обеих полос в ослабленной форме. Из соотношени  высоты полос можно рассчитывать долю Аи В соответственно. Дл  проведени  ИК-спектроскопии готов т таблетки с КВг. При смешивании и размалывании КВг и 2-амино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридинмалеата без растворител  может происходить превращение модификации А в модификацию В. Поэтому необходимо КВг-прессование производить следующим образом . Навеска: 0.,8 - 1,0 мг 2-амино-З-карбэтокси-амино-6- (п-фторбензиламино )пиридинмалеата и 300 мг КВг. Размалывание и смешивание: электромеханическа  вибромельница с расходуемой мощностью 300 (фирмы Перкин Элмер); капсула из хромированной стали со стальнь&1 шаром; длительность помола не более 15 сек, лучше 10-15 сек. Прессование: 13 мм (пресс-форма SPEAC F, OrieE), удаление воздуха 2 мин при 5 торр; прессование 2 мин с помощью 8 т. ИК-поглощение и оценка: Прибор - -дифракционный спектрофотометр 521 (фирмы Перкин Элмер): раст жение оси ординат - 1х; (щель) S it-программа - 10; коэффициент усилени  3; аттенюатор скорости 11; врем  сканировани  - 2/2; подавление - 5; сигнальный амплитудный усилитет: ь резонанса - 3 .Дл  того, чтобы увеличить полосы с целью лучшей оценки, используетс  жалюзийна  диафрагма, в сравнительом луче при 1140 см устанавливаетс  ордината при 90-100%-ном пропускаии или 0,0-0,01 экстинкции и затем егистрируетс  область 1220-1130 см. л  оценки высоты полос оба минимума и 1140 см соедин ют друг ри 1180 и высоту полос при 1170 и другом .-1 1160 измер ют по отношению к той соединительной линии. На фиг. 1 и 2 представлен ИК-спе смеси с 80% модификации А; на фиг ИК-спектр чистой модификации В. Расчет содержани  в смеси модифи кации А на основании спектра дл  чистой модификаг i В (см.фиг. 1-3, а также фиг. 8) осуществл етс  по с дующей формуле Ьд -100 где Ьд - высота полосы при 1170 см hg - высота полосы при 1160 см Стандартное отклонение SA - 5%. Малеатные смеси с различным содержанием обеих кристаллических модификаций А и В кроме ИК-спектра могут также характеризоватьс  определенной областью плавлени . Ниже представлены области плавле ни  дл  смесей определенных составо ( определение температуры плавлени  осуществл лось с помощью прибора Mettger FP-1): А - В, % Исходньш 2-амино-З-карбэтоксиам но-6-(П-фторбензиламино)пиридин по лучают исход  из 2,6-дихлор-З-нитр пиридина через 2-амино-3-нитро-6-х пиридин путем дальнейшего взаимоде стви  последнего соединени  с п-фт бензиламином, последующего восстанов- 0 60 л

Ленин нитрогруппы в аминогруппу и ацилировани  аминогруппы с помощью этилового эфира хлормуравьиной кислоты .

Если при взаимодействии с этиловым эфиром хлормуравьиной кислоты не используют основное вещество, то получают гидрохлорид, гз которого получают свободное основание путем обработки его основными веществами (тре- 50 тичными аминами, например триэтиламином ). Например, в раствор 21,3 кг 2,6-дихлор-З-нитропиридина (90%-ный, влажный) в 100 л изопропанола при перемещивании при 20-30 с пропускают 55 6,8 кг (400 моль) газообразного аммиака (можно также прикапывать раствор аммиака). Затем реакционную массу

сульфата магни  и 2 кг никел  Рене  гидрируют под давлением 2-30 бар при 60-80 С. Раствор отфильтровывают в отсутствие воздуха. После добавлени  следующих 30 л диоксана (служит дл  отмывки осадка на фильтре) к фильтрату в атмосфере азота прикапывают 7,7 л этилового эфира хлормуравьиной кислоты, а тлкже 11,7 л триэтиламина при охлаждении (экзотермическа  реакци ) . Температура повьпиаетс  примерно до 75 С. Затем продолжают перемешивание 2 ч. Если температура реакционной массы достигнет 30 С, то охлаждают холодной водой.

Бьщеление 2-амино-З-карбэтоксиамино-б- (п-фторбензиламино)пиридина осуществл ют, например, через малеат. перемеигивают 24 ч при комнатной температуре . Образовавшийс  2-амино-З-нитро-6-хлорпиридин вводитс  во взаимодействие в виде суспензии после того, как исследование на непрореагировавший 2,6-дихлор-З-нитропиридин с помощью тонкослойной или газовой хроматографии дало отрицательные результаты. С суспенции 2-амино-З-нитро-6-хлорпиридина при комнатной температуре добавл ют раствор п-фторбензиламина в изопропаноле (получение приведено ниже) при перемешивании. Затем прикапывают 22,3 кг триэтиламина и смесь -перемешивают в течение 6 ч при температуре кипени  с обратным холодильником. Затем добавл ют 100 л воды и выкристаллизовываетс  2-амино-З-нитро-б- (п-фторбензиламино)пиридин, который отсасывают, промывают изопропанолом и высушивают (выход 21 кг, т.пл. 179-181 °С). Раствор п-фторбензиламина готов т следующим образом. Раствор 18,6 кг п-фторбензальдегида в 60 л изопропанола в автоклаве в атмосфере азота смешивают с 4 кг никел  Рене . Пропускают 10,2 кг аммиака и закрытый автоклав нагревают в течение 3 ч при перемешивании при . Затем продувают азотом и гидрируют при 50-65 С под давлением 5-10 бар водорода. По окончании поглощени  водорода продолжают перемешивание еще 1 ч, отфильтровывают от катализатора , полученньй раствор непосредственно перерабатывают далее. 17,6 кг полученного 2-амино-З-нитро-6- (п-фторбензиламино)пиридина в диоксана при добавлении 12 кг Полученную смесь после гидрирова ни  отфильтровывают через фильтр под давлением и смешивают с 510 л изопр панола при 25 , затем добавл ют еще 30 л изопропанола, которые использовались дл  промьшки осадка на фильтре. Этот раствор после гидриро вани  приливают при перемешивании к нагретому раствору 12 кг малеиновой кислоты в 60 л изопропанола (целесо образно в несколько загрузок). Обра зующийс  малеат тотчас осаждаетс . рН должно быть равно 3-4. Полученную суспензию охлаждают примерно до 20 С, центрифугируют и промывают 30 л изопропанола. Сырой малеат путем последующего нагревани ( например, в изопропаноле), как ука зано вьппе, можно превращать в обога щенную модификацией А смесь (например , 60-90% модификации А). Причем нагревание при известных услови х может повтор тьс  двукратно., Предпочтительно, сырой малеат (32,66 кг, влажный от изопропанола, 74,5%) в аппаратуре, в которую предварительно помещено 50 л изопропанола , при перемешивании, с помощью 2и л водного концентрированного аммиака перевод т в свободное основание (причем малеат и аммиак ввод т попеременно). Процесс ведут в атмосфере азота. После добавлени  малеата и аммиака приливают 61 л воды и допо нительно перемешивают в течение 1ч Свободное основание 2-амино-З-карбэтоксиамино-б- (П-фторбензиламино)пиридина выдел ют путем центрифугировани , промывают водой до нейтральной реакции и высушивают в вакууме при 55 °С, т.пл. 117-120° С. Тонкослойна  хроматограмма (элюирующее средство - метанол:хлороформ 8:2) показывает основное п тно при R - 0,72, а также два.следа.дополнительных п тен: Rr 0,78 и 0,80. ,.ИК-спектр в КВг Гфиг. 4 и 5) показывает максимумы при: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073,, 850, 838, 803, 584, 497 см-т. ИКспектр не измен етс , если это сырое основание обрабатывают, как указано вьше, активным углем (например, в течение 10 мин в иэопропаноле при 50-60 С), лишь оба дополнительных п тна в тонкослойной кроматограмме станов тс  еще слабее и т.пл. теперь 55 после предшествующего прокаливани  () составл ет 117С. 5%-ный раствор в этаноле имеет зеленую окраску, котора  усиливаетс  в течение 12 ч при доступе воздуха. Полученное сырое основание 2-амино--3-карбэтоксиакино-6- (п-фторбензиламино )пиридина можно использовать после описанной очистки активированным углем непосредственно дл  получени  бесцветного малеата. Исходное основание может быть получено из гидрохлорида 2-амино-З-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензилами|Но )пиридина (т. пл. 214-215° С) путем обработки основанием (третичные амины, например, триэтиламин; карбон ты щелочных металлов, гидроокиси щелочных металлов) в обычном растворителе или суспендирующем агенте. Например , сырое основание с т.пл. 117 можно получать из гидрохлорида в метанольном растворе путем добавки водного аммиака. Сьфое основание 2-амино-З-карбэтоксиамино--6-1 ,п-фторбензиламино) пиридина можно перекристаллизовывать в присутствии активированного угл . Дл  этого 15,9 кг сырого основани  в атмосфере азота раствор ют в 48 л изопропанола при 75° С, смешивают с активированным углем и спуст  10 мин отфильтровывают. При нерегул рном перемешивании происходит выкристаллизовывание . Основание отдел ют путем центрифугировани , промывают с помощью 5 л изопропанола и высушивают в вакууме при 55 С. В тонкослойной хроматограмме обнаруживаетс  основное п тно при R 0,72, а также очень слабые следы двух дополнительных п тен (Rf 0,7§ и 0,80). ИК-спектр идентичен ИК-спектру сырого основани  (фиг. 4 и 5). 5%-ный раствор основани  в этаноле бесцветен, в течение 20 ч при доступе воздуха окрашиваетс  в зеленьй цвет. Описанное основание также пригодно дл  получени  чистого малеата и соответствующей смеси модификаций. Наиболее предпочтителен следующий метод, 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино )пиридин,как указано, превращают в малеат.Из малеата, как описано,готов т основание (сырое),которое как указано, обрабатывают активированным углем и/или перекристаллиювывают в присутствии активированно io угл . Г олученное ,основание снова, как указано, целесообразно в атмосфе ре азота, перевод т в малеат. Пример 1. Получение чистой кристаллической дификации В 2-амино-З-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензил амино)пиридинмалеата. Приготовленный при 60 С раствор 30,0 г (0,1 моль) 2- мино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридина (сырое основание, т.пл. , прокалено при 115 С) в изопропаноле в течение 10 мин при 50-60 С обраба тывают активированным углем. Описанное основание имеет Rr 0,72 в смеси метанол:хлороформ 8:2. ИК-спектр в КВг (фиг. 4 и 5), максимумы при: 3371,3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 см-ч. 1080 мл изопропанола смешивают с раствором 12,8 г (0,11 моль) малеино вой кислоты в 96 мл изопропанола при 60-62с, который содержит затравочные кристаллы модификации В. Охлажда ют до 17 С и путем центрифугировани отдел ют выкристаллизовавшеес  соеди нение. Затравочные кристаллы модификации В получают, например, путем сухого нагревани  полученной согласно примеру 4 малеатной смеси в течение 2 ч при 150 С в высушенном состо нии . Выход 96.6% от теории. Т.пл. 177, 177, (прибор MettBer FP-1). ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 6-8. Пример 2. Получение 2-аминЬ -3-карбзтоксиамино-6-(п-фторбензиламино )пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 80% (предел ошибки + 5%) . 2-Амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино )пиридин (сырое основание , Т.пл. 117 с) подвергают прокаливанию при 115 С.. R 0,72 в смеси метанол:хлороформ 8:2. ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 4 и 5, максимумы при: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838,.803, 584, 497 см-1. 30 г (0,1 моль) этого основани  раствор ют при 65 С в 1100 мл изопр панола, охлаждают до 2S С и при перемешивании смешивают с раствором 12,8 г (0,11 моль) малеиновой кислоты в 98 мл изопропанола при 25° С. Выделившийс  ватообразный осадок малеата нагревают при 60 °С в течение 60 мин, оставл ют охлаждатьс  до 25 ° С и отдел ют путем центрифугировани  . Выход 96% от теории. Т.пл.175,2175 ,7 (прибор Mettler FP-1). Полученньш малеат содержит 80% кристаллической модификации А и 20% кристаллической модификации В (предел ошибки J- 5%) . ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 9-11. Пример 3. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино )пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 71% (предел ошибки -f 5%) . Приготовленный при 65 С раствор 45 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридина (основание получают, как в примере 2) в 1626 мл этанола смешивают с раствором 18,9 г малеиновой кислоты в 146 мл зтанола, к которому добавл ют затравочные кристаллы обогащенной модификацией А смеси (содержание А 80%, получена согласно примеру 2). Реакционную массу охлаждают до 8 С и вьшавшее в осадок соединение отдел ют путем центрифугировани . Выход 94,1% от теории. Т.пл.176,5176 ,7 с (прибор Mettfer FP-1). ИКспектр в КВг представлен на фиг. 1214 , максимумы при: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1090, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 смЧ. Пример 4. Получение 2-амино-3-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино ) пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации А 84% (предел ошибки + 5%). В обогреваемую 500-литровую емкость , содержаш;ую 370 л изопропанола, при перемешивании, пропускании азота и нагревани  до 50 ° С добавл ют 43,0 кг (141,29 моль) 2-амино-З-карбэтоксиамнно-6- (п-фторбензиламино)пиридина (основание, см. пример 2), температуру смеси повьш1ают до 70 С. После добавлени  4,3 кг-активированного угл  в 13 л изопропанола раствор выдерживают в течение 10 мин при 70 ° С и фильтруют под азотом на фильтре, работающем под давлением. 13 Фильтрат в атмосфере азота тотчас перевод т в гппарат с перемешиванием емкостью 2000 л, где находитс  1151 иэопропанола. Устанавливают температуру раствора и в атмосфере азота при перемешивании добавл ют раствор 18,04 кг малеиновой кислоты в 138 л изопропанола, Малеат ньщел етс  в рыхлой форме, его нагревают в течение 2 ч при 60 С, охлаждают до 18-20 С, отдел ют малеат центрифугированием и промывают охлажденным льдом изопропанолом (15 л х 3). Выделенное соединение сушат в вакууме при 50 с. Выход 95% от теории. Полученный малеат состоит из 84% кристаллической модификации А, Т.пл, 175,7 - 176,0 С (прибор MettBer FP-1). ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 15-17, максимумы при: 3430 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 Пример 5. Получение 2-амиыо - 3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбенэиламино )пиридинмалеата с содержанием кристаллической модификации К 117,: (предел ошибки +5%). Приготовленный при 60° С раствор 45 г 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбеКЗиламино )пиридина (основание, см. пример 2) в 1626 мл изопропанола смешивают с растьором 18,9 г малеиновой кислоты в 146 мл изопропанола, к которому добавлены нерастворенными затравочные кристаллы обогащенной модификацией А малеатной смеси (80% модификации А, получена согласно примеру 2). Реакционную массу охлаждают до 18° С и выкристаллизовавшеес  соединение отдел ют путем центрифугировани  , Выход 94,1% от теории. Т.пл.175,6Р6 , (прибор Mettler FP-1). ИК-спектр в КВг представлен на фиг. 18-20. Полученньй 2-амино-З-карбэтоксиамино-6- (п-фторбензиламино)пиридинмалеат обладает той же активностью, что и гидрохлорид указанного соединени , но более пригоден дл  получени  фармацевтических препаратов по своим физическим свойствам, выдел етс  в чистом виде.

1170 ПВО

ч. ,/,1160

Фиг. 2

Cpvi. 3 I I I 1 I I I I I 1 . . I I I I I . I 11111

N5%

Ш

«VJ

s Q .1

0/Q dnHo j/itJodu M-l I . -. I I M I l I I I I

4i

S eПропусна/ е I § УО

J300 то то rooo

fC/

Фиг..8

: ЧI II tI

Ч1IfI

-i IMI

1 i I I i-:C Ir±-r1 I

I , t i%

«o

Cvj

cs;

§

s

%, 11 Пропускание, % 11 1 I I f I I I I 1 1 1 I I I 1 I I I -l I I I 1 I I 1 1 I I I

ч

5s QI II I II I II I Г1-Ч-- II II I H i

гзоо

Я,М((П

100

1200 тт гт

фиг. //

CM

% 3nMD fJ UOClU

o/ элио /з ио ц

o 1300 1200 1100 woo

ю

X,Hf№f

100

70

l

«

-.0

-r

Cpvz. 1 Пропускание, S % I I I iO-, , I I I I I I I I t I I I I I I I I I f I I I M I I

A,MKfi 100

I

i

«ч

о iSx

so

то то

О

t смпоо

гооо

-,17

Cs,

Лропускан1 е, % -il I I I I М I И I I I I I I I 1 1 I I I I I Mil A 11 I I ft. t 11 II

Claims (3)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АМИН0-3-КАРБЭТОКСИАМИНО-6-(П-ФТОРБЕНЗИЛАМИНО)ПИРИДИНМАЛЕАТА формулы

-О^сн*^_янАА_та2

Ηΰ-€00Η

I не-еоон отличающийся тем, что

1 моль 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фторбензиламино)пиридина в инерт ном растворителе вводят во взаимодействие с 1,1-1,5 моль малеиновой кислоты при температуре от 20 ⁰ С до температуры кипения растворителя и целевой продукт выделяют в виде смеси двух кристаллических модификаций А и В, при этом модификация А характеризуется полосой поглощения в ИКспектре При 1170 см“¹, модификация В - полосой поглощения при 1160 см~1.

777/7 1160

Фиг. 1

2. Способ по π. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что взаимодействие 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(п-фтор~ бензиламино)пиридина с малеиновой кислотой осуществляют при 20-60 °C при необходимости с добавлением зат равочных кристаллов.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и -чающийся тем, что 2-амино~3~ -карбэтоксиамино-6-(п -фторбензиламино)пиридин перед взаимодействием с малеиновой кислотой обрабатывают активированным углем.

ч. Способ по пп. 1-3-, Отличающийся тем, что, с целью выделения целевого продукта с содержанием кристаллической модификации А не менее 60%, выкристаллизовавшийся малеат нагревают в присутствии используемого инертного растворителя при температуре от 30 ° С до температуры кипения растворителя в течение 5-180 мин.

ί