FR2490225A1 - Le maleate de 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine, sa preparation et ses utilisations therapeutiques - Google Patents

Abstract

LE MALEATE DE LA 2-AMINO-3-CARBETHOXYAMINO-6-(P-FLUORO-BENZYLAMINO)-PYRIDINE, SA PREPARATION ET SES UTILISATIONS THERAPEUTIQUES. CE COMPOSE CHIMIQUE NOUVEAU A ETE OBTENU PAR REACTION DE LA BASE LIBRE AVEC L'ACIDE MALEIQUE DANS UN SOLVANT USUEL A UNE TEMPERATURE ALLANT DE 20C A LA TEMPERATURE D'EBULLITION DU SOLVANT UTILISE. IL PEUT ETRE UTILISE EN THERAPEUTIQUE POUR SES PROPRIETES ANTIPHLOGISTIQUES ET ANALGESIQUES.

Description

La présente invention concerne, à titre de composé

chimique nouveau, le maléate de la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine, des procédés pour sa prépara-

tion et ses utilisations thérapeutiques.

Le chlorhydrate de la 2-aLiino-3-carbéthoxyamino-6- (p-fluoro-benzylamino) -pyr-dine est décrit dans le brevet

allemand n 1 795 858. Le composé présente une activité anti-

phlogistique et analgésique. On prépare ce chlorhydrate en hydrogénant la 2-amino-3-nitro-6-(p-Eluoro-benzylamino)-pyridine en présence de nickel de Raney sous une pression manométrique de 30 atmosphères et en faisant ensuite réagir la solution d'hydrogénation débarrassée du catalyseur par filtration avec le

chloroformiate d'éthyle. Toutefois, lorsqu'on prépare le chlorhy-

drate à l'échelle industrielle, on forme des produits secondaires

de couleur bleue intense qui ne peuvent être éliinés complète-

ment qu'avec les plus grandes difficultés ou mëme qui ne peuvent

être éliminés.

L'invention concerne en premier lieu, à titre de composé

chimique nouveau, le maléate de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine répondant à la formule

1 NH-COOC2H5

HC - CO 2H

F CH2-NH N NH2 HC - C2

HC - Co2H des procédés de préparation de ce composé et ses utilisations thérapeutiques. Le maléate selon l'invention est plus facile à préparer

à la pureté nécessaire pour une substance active médicamenteuse.

En outre, le maléate selon l'invention convient tout particu-

li;rement à la -rooaration de compositions et eutiques t

est très bien toléré.

Le malaate possède la miême activité pharmacologique que

le chlorhydrate correspondant.

-) rDans les conditions habituelles, le maleate selon -enion est isolé à l'état de mélange des deux formtes cristaillines Aet B; ce mélange contient des quantités variables des deux formes A et B. En général, la teneur en la forme A est par exemnple de 0 à 50 % (le solde consista-Lnt en la forme B), Ces m.langes sont en gënéral obtenus à la pr paration sous une forme

rapPelant l'ouate ou le feutre.

On a en outre trouvé que le mélange des deux for-ies cris-

btallzes A et B à une teneur de 0 à 50 % de la forie A (le solde consistant en la forme B), tel qu'obtenu à la préparation habituelle du maleate, pouvait être modifié dans sa covtposition en les composants A et B par certaines menssures, de sorte que

l'on peut maintenant obtenir par exemple des mélanges reproduc-

ti-bles contenant de 60 à 90 %, de preférence de 65 à 85 % de la

forme A (solde: forme B).

Un tel mélange contenant de 60 à 90 % de la forme cristal-

line A est obtenu sous forme d'aiguilles plus courtes, non

feutrées qui, techniquement, peuvent être isolées plus facile-

ment (ainsi par exemple on peut les filtrer plus facilement et

plus rapidement).

La forme cristalline A du maleate de 2-amino-3-carbéthoxy-

amino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine et les mélanges de maléates enrichis en la forme A (teneur par exemple de 60 à 90 % en la forme A) possedent contre toute at-.tente des avantages sur la forme B et les mélanges dont la teneur en la forme B est superieure à 40 % et par exemple de 50 % et plus, pour ce qui concerne les transformations ultérieures, en particulier les

transformations galéniques conduisant à un médicament.

Ces avantages consistent essentiellement en les suivants:

1) Les cristaux, à l'état sec, s'écoulent plus facilement.

2) Au remplissage en machine, il faut une quantité beaucoup

moins forte d'agent lubrifiant (stéarate de magnésium).

3) Les cristaux possèdent une meilleure mouillabilité.

Les mélanges de maléates avantageux, enrichis en la forme A sont par exemple ceux qui contiennent de 70 à 85 % de préférence de 75 à 85 % et plus spécialement de 78 à 82 % de la forme A. Pour préparer le maléate de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6- (p-fluoro-benzylamino)-.-pyridine selon l'invention on fait réagir

une mole de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-

pyridine avec 1,1 à 1,5 de préférence 1,1 mole d'acide maléique (de préférence en atmosphère d'azote) sous agitation dans un solvant usuel à cet effet, à une température allant de 20 C à

la température d'ébullition du solvant utilisé.

De préférence, cette préparation est effectuée à une

température de 20 C à 60 C, par exemple 25 C à 55 C, plus spécia-

lement de 20 C à 50 C; aux températures inférieures à 50 C, le maléate cristallise. On obtient par exemple un mélange de deux formes cristallines A et B à des teneurs variables, ainsi par exemple la teneur en la forme A peut aller de O à 50 %

(solde: forme B).

Par chauffage de la suspension obtenue dans ces condi-

tions à une température comprise entre 30 C et la température d'ébullition du solvant organique utilisé pour la préparation du maléate (et par exemple à une température de 40 à 130 C ou de à 100 C), plus spécialement de 50 à 80 C, ou mieux encore de à 70 C, pendant une durée de 5 à 180 mn (par exemple de 20 à 120 mn) on obtient un mélange de maléates dans lequel la forme cristalline A est prépondérante et représente au moins plus de 60 %. En général on obtient de cette manière un mélange de maléates contenant de 60 à 90 % de la forme A. Le solde du mélange consiste en la forme cristalline B. Pour obtenir un maléate convenant aux transformations ultérieures (c'est-à-dire un maléate contenant plus de 60 %

de la forme A), il faut choisir les concentrations de la 2-amino-

3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine et de l'acide

maléique dans le solvant utilisé en tenant compte de la tempé-

rature de réaction de manière que, immédiatement après la mise en contact de la base et de l'acide maléique, le maléate commence à cristalliser. Ainsi par exemple, on utilise une solution de la base pyridique dans l'isopropanol ou l'éthanol, contenant

par exemple 1 kg de la base pyridique dans 35 A 38 1 d'isopro-

panol ou d'éthanol. On ajoute la quantité correspondante d'acide maléique (1,1 à 1,5 mole pour 1 mole de la base) à l'état de solution dans le même solvant et de préférence on utilise des solutions dans l'isopropanol ou l'éthanol contenant 1 kg d'acide

maléique dans 7 à 9 litres de ces alcools.

Lorsque l'on fait réagir la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine avec l'acide maléique à une température supérieure à 60 C, on obtient en général un maléate qui consiste en la forme B pure ou est enrichi en la forme B ou ne peut être converti qu'avec les plus grandes difficultés en la forme A ou en un mélange à proportion prépondérante de la forme A. Parmi les solvants convenant pour la préparation du maléate, on citera par exemple: des alcools aliphatiques inférieurs en C1-C6 (de préférence à au moins 2 atomes de carbone, comme l'éthanol, l'isopropanol), des éthers cycliques saturés (dioxanne, tétrahydrofuranne), des solvants aprotoniques dipolaires tels que des amides, des alkylamides en C1-C4 ou des dialkylamides en C1-C4 d'acides aliphatiques carboxyliques en

C1-C4 (diméthylformamide, diméthylacétamide), la tétraméthyl-

urée, le sulfolanne ou le diméthylsulfoxyde. Ces solvants peuvent également être utilisés en mélange entre eux. Et on peut

également utiliser des mélanges avec l'eau.

Pour éliminer une coloration bleue éventuellement apparue, on libère la base à partir du maléate brut obtenu, de la manière habituelle, en opérant de préférence en atmosphère d'azote. Cette base est ensuite dissoute dans un solvant usuel (isopropanol, éthanol, méthanol), additionnée de 3 à 12, de préférence 5 à 10 % en poids de charbon actif (par rapport à la base) et chauffée un court moment (5 à 20 mn, de préférence mn) à une température de 50 à 800C, de préférence de 65 à

C. On filtre ensuite le charbon. Ce traitement par le char-

bon peut également être combiné avec une recristallisation. En

d'autres termes, on recristallise la 2-amino-3-carbéthoxyamino-

6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine en présence de la même

quantité de charbon actif dans l'un des solvants indiqué ci-

dessus, éventuellement avec adjonction d'eau (de préférence en atmosphère d'azote); avant la filtration, la solution doit

rester en contact avec le charbon pendant un maximum de 10 mn.

De préférence, cette recristallisation est effectuée dans l'isopropanol. Parmi les charbons actifs utilisables on citera: les charbons de bois végétaux activés préparés par activation à la vapeur d'eau pure et éventuellement ramenés à une très faible teneur en cendres par un traitement subséquent par un acide minéral et de l'eau déminéralisée, c'est-à-dire des charbons actifs végétaux qui se distinguent par une très faible teneur en cendres totales et de faibles teneurs en métaux lourds. De tels charbons en poudre satisfont par exemple aux exigences du DAB 8 (West) (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8ème édition 1978). Les hydrocarbures polycycliques ne sont pas décelables à l'intérieur des limites prescrites. Conviennent par exemple les poudres de charbon médicinal selon DAB 8 (West) avec la répartition de pores ci-après: micropores (diamètre Oà o O A): 0,6 ml/g mésopores (diamètre'20 à 300 A): 0,15 ml/g o macropores (diamètre supérieur à 300 A): 0,5 ml/g. On peut en

outre utiliser des charbons actifs décolorants lavés (c'est-à-

dire soumis à un traitement subséquent par un acide minéral et de l'eau déminéralisée) et broyés, satisfaisant par la teneur

en cendres, la teneur en métaux lourds et les substances fluo-

rescentes aux exigences du DAB 8 et dont les pores ne sont pas aussi fins que ceux des charbons médicinaux. Ces charbons actifs décolorants possèdent par exemple les répartitions de pores ci-après: micropores: 0,2 à 0,4 ml/g, plus spécialement 0,4 ml/g mésopores: 0,2 à 0,5 ml/g, plus spécialement 0,2 ml/g

macropores: env. 0,5 ml/g, plus spécialement 0,5 ml/g.

De tels charbons actifs décolorants sont préparés par exemple par la firme Degussa Aktiengesellschaft et se trouvent dans le commerce sous les marques Eponit (par. exemple Eponit 114Spezial, Eponit 113Spezial, charbons neutralisés par l'acide phosphorique tels que Eponit 113 Np, Eponit 114 Np) et

Carbopuron.

Si, à partir de la base traitée par le charbon, on prépare le maléate à nouveau-décrit ci-dessus, celui-ci ne

présente plus la coloration bleue.

Pour libérer la base a partir du maleate brut on opère de manière connue en soi, par exemple en traitant le maléate dans i 'un des solvants indiqués pour la préparation de ce dernier (de préference l'isopropanol, l'éthanol) par des substances

D- basiques telles que l'ammoniac, des amines eriare (trialkyl-

amines inférieures comme la triêtylamine) des carbonates alcalins, des hydroxydes alcalins, à des temperatures de 0 à C, de préférence de 20 à 30 C, plus spécialement de 20 à 250C. On peut également obtenir un mélange contenant de 60 à % de la forme cristalline A en faisant par exemple réagir la 2-amino-3-carbêthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)- pyridi-ne avec l'acide maléique en présence de cristaux d'ensemencement

non dissous. De préférence, on utilise comme cristaux d'ense-

mencement des cristaux de la forme A ou des cristaux d'un mélange enrichi en cette forme. Le mélange obtenu dans ces conditions peut contenir également par exemple de 60 à 90 %, plus spécialement de 70 à 85 % de la forme A. On opère par exemple de la manière suivante: une solution maintenue à une

température de 20 à 80 C, par exemple 25 à 700C, plus spéciale-

ment 25 à 60 C, d'l mole de 2-amino-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-

benrzyl-amino)-pyridine dans un solvant tel que mentionné ci-

dessus, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, on ajoute sous agitation un mélange de 1,1 à 1,5 mole, de préférence 1,1 mole d'acide maléique dans le même solvant, dans laquelle on a introduit des cristaux d'ensemencement, de préférence de la forme A-ou des cristaux d'ensemencement d'un mélange enrichi en la forme A comme indiqué cidessus (60 à 90 %.de A) et non dissous. La température du mélange peut se situer entre 20 et 80 C, par exemple entre 25 et 70 C, plus spécialement entre 25 et 60 C. On refroidit alors immédiatement à une température de O à 25 C, de préférence de 5 a 15 C, plus spécialement de 8 C

et on centrifuge la substance qui a cristallisé.

En outre, on peut transformer un mélange quelconque de maléates, par exemple un mélange de maléates obtenu de la manière habituelle à une proportion prépondérante de la forme B (par exemple de 90 à 55 % de B) ou un mélange de maléates à

forte teneur en A (par exemple de 60 à 90 % de ais par chauf-

7.

fage sans solvant à des températures de 40 à 180 C, de préfé-

rence de 80 à 150 C, plus spécialement de 80 à 130 C, en un mélange à plus forte teneur en la forme B (11 à 100 % de B) ou

même en la forme B pure.

A cet effet, le mélange est de préférence maintenu sous agitation mécanique constante (par exemple secoué). La durée d'une telle transformation peut aller par exemple de 10 mn à 14 jours. Le mélange de maléates mis en oeuvre au départ est

obtenu par exemple par la réaction déjà décrite de la 2-amino-3-

carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine avec l'acide maléique, une précipitation éventuelle du maléate par addition d'eau, une centrifugation ou filtration du maléate et un

séchage de ce dernier sous vide à température ambiante.

Propriétés de la forme cristalline B et de mélanges des deux formes cristallines A et B. Forme B P.F.: 177,7 - 177,8 C (appareil Mettler FP-1)

177,3 C (calorimétrie différentielle).

Le spectre infra-rouge dans KBr est représenté dans les figures 2a (I, II) et 2b des dessins annexés. La figure 2b représente une coupe agrandie du spectre de la figure 2a dans l'intervalle de 1100 à 1200 cm -1 dans laquelle on trouve les raies caractéristiques de la forme A et de la forme B. La même observation s'applique à tous les spectres portant la lettre

de référence b.

Maxima du spectre IR:

3318, 3179, 1691,

1658, 1512, 1348,

1270, 1229, 1158,

1120, 1071, 861,

821, 779, 650 cm 1.

description de l'appareil Mettler-FP-l.

Par définition, le point de fusion est la température à

laquelle une substance passe de l'état solide à l'état liquide.

Dans cette transformation, la plupart des substances subissent une modification de leurs propriétés optiques. Dans l'appareil Mettler-FP-1, les échantillons sont éclairés par une source

lumineuse. Des cellules photo-électriques réagissent à l'augmen-

tation de la perméabilité à la lumière des échantillons à la fusion et déclenchent alors les mécanismes communiquant les résultats. Les petits tubes contenant les échantillons sont introduits dans un cylindre métallique chauffé dont la tempé- rature monte, réglée électriquement, selon un gradient réglable au préalable, constant et linéaire. Un dispositif compteur mécanique indique la température momentanée du four sous forme

digitale; trois dispositifs compteurs auxiliaires fonction-

nant en même temps fixent les points de fusion.

Pour caractériser les formes a et B et déterminer les proportions de ces formes dans les mélanges, on peut par exemple faire appel à l'analyse spectroscopique infra-rouge quantitative

décrite ci-après.

Principe de la méthode

Le maléate de la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-

benzylamino)-pyridine consiste en un mélange des formes cristal-

lines A et B. Les formes A et B diffèrent fortement par leur

spectre infra-rouge. Une double raie à 1160 et 1170 cm1 con-

vient pour la détermination quantitative des proportions de A et B. La forme B pure est caractérisée Par une raie à 1160 cm 1, la forme A pure par une raie àa1170 cm- Les mélanges consistant en les formes A et B se caractérisent, en fonction de leur composition, par l'apparition simultanée des deux raies sous une forme affaiblie. A partir du rapport des hauteurs des raies, on peut calculer les proportions respectives de A et B. L'importance de la forme cristalline B réside également

entre autres en ce que, à l'aide de cette forme, on peut déter-

-miner la teneur exacte de mélanges à teneurs variables en les formes A et B comme décrit ci-après Préparation du comprimé de KBr (cette préparation des comprimés est valable pour tous

les spectres infra-rouges décrits dans la présente demande).

Lorsqu'on mélange et qu'on broie KBr et le maléate de la 2-amino-3carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine sans solvant, on peut provoquer une conversion de la forme A en la forme B. Par suite, il est indispensable de préparer le comprimé de KBr exactement comme décrit ciaprès

Pesée: 0,8 à 1,0 mg du maléate de 2-amino-3-carbéthoxy-

amino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine et 300 mg de KBr.

Broyage et mélange: broyeur oscillant électromécanique

d'une puissance de 300 volt-ampères (de la firme Perkin Elmer).

Capsule en acier au chrome avec bille d'acier. Durée de broyage: jusqu'à 15 secondes, plus spécialement 10 à 15 secondes. Il faut éviter une durée de

broyage supérieure à 15 secondes.

Pressage: outil de presse de 13 mm SPEAC F. Oriel Désaération: 2 mn à 5 mm Hg Pressage: 2 mn sous 8 tonnes Prise du spectre IR-et exploitation Appareil: Spectrophotomètre à réseau 521 de la firme Perkin Elmer: Allongement en ordonnées:1 x Programme de fente:10 Gain:env. 3 Vitesse de l'atténuateur: 11 Durée d'examen:2/2 Suppression: 5 Réponse de l'amplificateur de signal: 3 Pour agrandir les raies et permettre une meilleure exploitation, on place un écran dans le faisceau témoin et on règle à 1140 cm 1 les ordonnées à 90 - 100-% de transmission ou 0,0 à 0, 01 d'extinction et on enregistre ensuite l'intervalle

de 1220 à 1130 cm 1.

Pour apprécier les hauteurs des raies, on relie entre eux les deux minimas à 1180 et 1140 cm 1 et on mesure les hauteurs des raies à 1170 et 1160 jusqu'à cette ligne de combinaison. Spectre IR d'un mélange Spectre IR de la forme B à 85% de A entre pure entre 1100 et 1100 et 1200 cm-1 1200 cm-1 Le calcul de la teneur d'un mélange en la forme A sur la base du spectre pour la forme B pure (voir figure ci-dessus et figure 2b) est effectué par la formule ci-après: Teneur en la forme cristalline A en % hA. 100 hA + hB A-A ) h A = hauteur de la raie à 1170 cm h-B = hauteur de la raie

à 1160 cm1.

Ecart-type sA =. 5 % En dehors du spectre IR, les mélanges de maléates à teneur variable en les deux formes cristallines A et B peuvent également être caractérisés par un intervalle de fusion définio On donne ci-après quelques intervalles de fusecn pour de tels mélanges à des compositions déterminées (les points de fusion

249022S

ont été mesurés à l'appareil Mettler FP-1).

P.F. C

84 % A - 16 % B 175,5 - 176,0

77 % A - 23 % B 175,6 - 176,0

71 % A - 29 % B 176,5 - 176,7

56 % A - 44 % B 177,0 - 177,3

48 % A - 52 % B 176,4 - 177,0

31 % A - 69 % B 177,0 - 177,0

0. A - 100 % B 177,7 - 177,8

La 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-

pyridine utilisée pour préparer le maléate selon l'invention

peut elle-même être obtenue en partant de la 2,6-dichloro-3-

nitro-pyridine et en passant par la 2-amino-3-nitro-6-chloro-

pyridine (cf. brevet allemand n 1 795 797) et en faisant réagir ce dernier composé avec la p-fluoro-benzylamine, en réduisant ensuite le groupe nitro en groupe'amino et en acylant le groupe amino par le chloroformiate d'éthyle de manière connue en soi (cf. brevet belge n 698 384 et 764 362). Si la réaction avec le chloroformiate d'éthyle n'est pas effectuée en présence d'une substance basique, on obtient le chlorhydrate à partir duquel

on peut obtenir la base libre par traitement à l'aide de sub-

stances basiques (par exemples les amines tertiaires comme la triéthylamine). Ainsi par exemple on peut opérer de la manière

suivante: dans une solution de 21,3 kg de 2,6-dichloro-3-nitro-

pyridine (à 90 %, humide) dans 100 ml d'isopropanol on injecte sous agitation à 20 - 30 C 6,8 kg (400 moles) de gaz ammoniac -(on peut également faire couler goutte à goutte de l'ammoniac liquéfié). On agite ensuite pendant 24 heures à température ambiante. On obtient la 2-amino-3nitro-6-chloro-pyridine que l'on fait ensuite réagir en suspension, après avoir constaté à la chromatographie sur couche mince ou à la chromatographie

en phase gazeuse qu'il n'y a plus de 2,6-dichloro-3-nitro-

pyridine non convertie.

A la suspension de 2 amino-3-nitro-6-chloro-pyridine on ajoute à température ambiante une solution p-fluoro-benzylamine dans l'isopropanol (voirci-après) sous agitation. On introduit ensuite goutte à goutte 22,3 kg de triéthylamine et on agite le mélange au reflux pendant 6 heures. On ajoute ensuite 100 1

d'eau et on fait cristalliser la 2-amino-3-nitro-6-(p-fluoro-

benzylamino)-pyridine. On l'essore, on le lave àl'isopropanol

et on la sèche (rendement: 21 kg de produit fondant à 179 -

1810C.

La solution de p-fluorobenzylamine peut être obtenue par exemple de la manière suivanite: A une solution de 18,6 kg de p-fluorobenzaldéhyde dans 1 d'isopropanol, à l'autoclave et en atmosphère d'azote, on ajoute 4 kg de nickel de Raney. On injecte 10,2 kg d'ammoniac et on chauffe l'autoclave fermé pendant 3 heures à 80 C sous

agitation. On balaie ensuite à l'azote et on hydrogène à 50 -

C sous une pression d'hydrogène de 5 à 10 bars. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée on agite encore pendant 1 heure et on filtre le catalyseur; la solution obtenue est

utilisée directement.

On hydrogène 17,6 kg de la 2-amino-3-nitro-6-(p-fluoro-

benzylamino)-pyridine ainsi obtenue dans 60 1 de dioxanne en présence de 12 kg de sulfate de magnésium et 2 kg de nickel de Raney sous une pression de 2 à 30 bars et à une température de

à 80 C. On filtre la solution à l'abri complet de l'air.

Après addition de 30 1 de dioxanne (qui sert à laver le gâteau

de filtration) on ajoute goutte à goutte au filtrat en atmos-

phère d'azote 7,7 1 de chloroformiate d'éthyle et 11,7 de trié-

thylamine en refroidissant; il se produit une réaction exother-

mique. La température monte à 75 C environ. On agite encore pendant 2 heures. Lorsque la température atteint 30 C, on coupe

l'eau de refroidissement. On peut isoler par exemple la 2-

amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine en passant par le maléate: le mélange d'hydrogénation obtenu comme décrit ci-dessus est filtré sur un filtre sous pression et mélangé avec 510 1 d'isopropanol à 25 C. On ajoute encore

1 d'isopropanol qui servent à laver le gâteau de filtration.

Cette solution de mélange d'hydrogénation est ensuite addition-

née d'une solution chaude de 12 kg d'acide maléique dans 60 1 d'isopropanol sous agitation (de préférence en plusieurs portions). Le maléate correspondant précipite immédiatement. Il faut contrôler dans chaque cas le pH qui doit rester entre 3 et 4. On refroidit la suspension à 20 C environ, on essore et on lave avec 30 1 d'isopropanol. Le maléate brut ainsi obtenu peut être converti par chauffage subséquent (par exemple dans l'iso- propanol) comme décrit ci-dessus en un mélange enrichi en la forme A (contenant par exemple 60 à 90 % de cette forme); le chauffage subséquent peut être répété jusqu'à 2 fois le cas échéant. Toutefois, il est plus avantageux de poursuivre de la

manière suivante: le maleate brut obtenu comme décrit ci-

dessus (32,66 kg, humide d'isopropanol, à 74,5 %) est converti

en la base libre dans un appareil équipé d'un dispositif d'agi-

tation contenant déjà 50 1 d'isopropanol par 20 1 d'ammoniac

concentrée. Le maleate et l'ammoniaque sont introduits alterna-

tivement. On opère en atmosphère d'azote. Lorsqu'on a ajouté tout le maleate et toute l'ammoniaque, on ajoute 61 1 d'eau

et on agite pendant 1 heure. On essore la base libre de la 2-

amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine, on la lave à l'eau jusqu'à neutralité et on la sèche à 55 C sous vide. Cette base libre fond à 117 - 120 Ct le chromatogramme sur couche mince (éluant: méthanol/chloroforme, 8: 2) présente

une tache principale à Rf 0,72 et deux traces de taches secon-

daires à Rf 0,78 et 0,80. Le spectre IR dans KBr (figure 1, I et II) présente des maximas à 3371, 3360, 3200, 2982, 1698,

1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838,

803, 584, 497 cm-.

- Le spectre IR ne change pas lorsque cette base brute est traitée comme décrit ci-dessus par le charbon actif (par exemple mn dans l'isopropanol à 50 - 60 C); simplement, les deux

taches secondaires du chromatogramme sur couche mince devien-

nent encore plus faibles et le produit fond à 117 C après avoir

fritté (à 115 C).

Une solution à 5 % dans l'éthanol présente encore une

coloration verte qui se renforce en 12 heures en présente d'air.

La base brute de la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine peut être utilisée directement, après avoir été purifiée par le charbon actif comme décrit ci-dessus, pour la préparation du maléate incolore. On peut également utiliser une base brute obtenue par un autre moyen, après le traitement au charbon;décrit ci-dessus, mais en général il faut alors une quantité de charbon actif plus forte que dans le cas d'une base brute obtenue à partir du maléate: si par exemple la réaction avec le chloroformiate d15thyle est effectuée en l'absence d'une substance basique additionnelle (par exemple la triéthtrlamine), on obtient le chlorhydrate de la 2-amino-3carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine fondant à 214 - 215 C, que l'on peut recristalliser le cas échéant dans l'isopropanol. A partir de ce chlorhvdrate on obtient la base brute par traitement à l'aide d'une substance basique (amines tertiaires comme la triéthylaminep carbonates alcalins, hydrojIdês alcalins) dans un solvant ou milieu de suspension usuel. Ainsi par exemple, on peut obtenir la base

brute fondant à 117 - 120 C à partir du chlorhydrate en solu-

tion méthanolique par addition d'ammoniaque.

Toutefois, au lieu d'opérer comme indiqué ci-dessus ou en plus de ces opérations, on peut encore recristalliser la

base brute de la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzyl-

amino)-pyridine décrit ci-dessus en présence de charbon actif.

A cet effet, on dissout 15,9 kg de la base brute en atmosphère d'azote dans 40 1 d'isopropanol à 75 C, on ajoute le charbon actif et on filtre 10 mn plus tard. Il y a cristallisation sous agitation occasionnelle. On essore la base, on la lave avec 5 1 d'isopropanol et on la sèche sous vide à 550 C. Dans le chromatogramme sur couche mince (éluant: méthanol/chloroforme, 8: 2) on trouve la tache principale à Rf 0,72 et des traces très faibles de deux taches secondaires (Rf 0,78 et 0,80). Le spectre IR est identique à celui de la base brute représenté

dans la figure 1, I et II. Une solution à 5 % dans l'éthanol est incolore; elle se

colore en vert en 20 heures en présence d'air.

La base décrite ci-dessus convient également à la préparation d'un maléate pur et des mélanges contenant les

diverses formes de ce dernier.

Le mode de préparation le plus avantageux est le suivant:

on convertit la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzyl-

amino)-pyridine en le maléate comme indiqué ci-desSUS. A partir de ce maleate, on prépare la base comme décrit ci-dessus (base brute). On traite cette base par le charbon actif et/ou on la recristallise en présence de charbon actif comme indiqué ci-dessus. Cette base est alors convertie en le maleate, ici encore comme indiqué ci-dessus (de préférence en atmosphère d'azote). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indica-

tions de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf

mention contraire.

Exemple 1

Préparation de la forme cristalline B pure du maléate

de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine.

A une solution préparée à 60 C de 30,0 g (0,1 mole) de 2-amino-3carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine (base brute fondant à 117 C (frittant à 115 C), traitée pendant mn par le charbon actif à 50 60 C dans l'isopropanol; Rf 0,72 dans le mélange méthanol/chloroforme; 8: 2; spectre IR dans KBr voir figure 1, I et II; maxima à 3371, 3360, 3200,

2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105,

1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm-1 dans 1080 ml d'isopropanol, on ajoute une solution de 12,8 g (0,11 mole) d'acide maléique dans 96 ml d'isopropanol à 60 - 62 C, solution qui contient des cristaux d'ensemencement de la forme B. On refroidit à 17 C et on essore le composé qui a cristallisé. On obtient par exemple les cristaux d'ensemencement de la forme B en chauffant à sec un mélange de maléates obtenu comme décrit dans l'exemple

4 pendant 2 heures à 150 C.

Rendement: 96,6 % de la théorie P.F.: 177,7- 177,8 C (appareil Mettler FP1)

Spectre IR dans KBr: cf. figures 2a (I, II) et 2b.

Exemple 2

Préparation d'un maleate de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine contenant 80 % de la forme

cristalline A (limite d'erreur: + 5 %).

On dissout 30 g (0,1 mole) de 2-amino-3-carbéthoxyamino-

6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine (base brute fondant à 117 C (frittant à 115 C) comme dans l'exemple 1; Rf 0,72 dans le mélange méthanol/chloroforme, 8: 2; spectre IR dans KBr: cf. figure 1, I et II. Maxima à 3371, 3360, 3200, 2982, 1698,

1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850,

838, 803, 584, 497 cm-1 à 65 C dans 1100 ml d'isopropanol, on refroidit à 25 C et on ajoute sous agitation une solution de 12,8 g (0,11 mole) d'acide maléique dans 98 ml d'isopropanolà C. Le "maléate" obtenu à l'état de précipité cotonneux est chauffé dans la suspension pendant 60 mn à 60 C; on laisse refroidir à 25 C et on essore. Rendement: 96 % de la théorie,

de produit fondant à 175,2 - 175,7 C (appareil Mettler FP-1).

Le "maléate" ainsi obtenu consiste pour 80 % en la forme cristalline A et pour 20 % en la forme cristalline B (limite

*d'erreur + 5 %).

Spectre IR dans KBr: cf. figure 3a (I, II) et 3b.

Exemple 3

Préparation d'un maléate de 2-amino-3-carbéthoxyaLino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine contenant 71 % de la forme cristalline A (limite d'erreur + 5 %)

A une solution préparée à 65 C de 45 g de 2-amino-3-

carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine (base comme dans l'exemple 2) dans 1626 ml d'éthanol on ajoute un mélange de 18,9 g d'acide maléique dans 146 ml d'éthanol contenant à l'état non dissous des cristaux d'ensemencement d'un mélange enrichi en la forme A (teneur en A 80 %, obtenu dans l'exemple 2). On refroidit immédiatement à 8 C et on essore le composé

qui a cristallisé.

Rendement: 94,1 % de la théorie, de produit fondant à

176,5 - 176,7 C (appareil Mettler FP - 1).

Spectre IR dans KBr: cf figures 4a (I, II) et 4b.

Maxima à 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571,

1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865,

656 cm-1.

Exemple 4

Préparation d'un maleate de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine contenant 84 % de la forme

cristalline A (limite d'erreur T 5 %).

Dans un appareil de 500 1 équipé d'un dispositif d'agitation et de chauffage et en atmosphère d'azote (appareil Pfaudler) on chauffe 370 1 d'isopropanol à 50 C, on

ajoute 43,0 kg (141,29 moles) de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine (base comme dans l'exemple 2) et on porte la température du mélange à 70 C. Après addition d'une dispersion de 4,3 kg de charbon actif dans 13 1 d'isopro- panol on maintient la solution pendant 10 mn à 70 C et on

filtre sur filtre-presse sous pression d'azote. On envoie immé-

diatement le filtrat en atmosphère d'azote dans un appareil de 2000 1 équipé d'un dispDsitif d'agitation (appareil Pfaudler contenant 1151 1 d'isopropanol. On règle cette solution à 25 C et en maintenant cette température, en atmosphère d'azote, on ajoute une solution de 18,04 kg d'acide maléique dans 138 1

d'isopropanol. Le maléate précipite à l'état volumineux, permet-

tant-l'agitation. On chauffe 1 heure à 60 C, on refroidit à 18 - 20 C, on essore le maléate et on le lave par 3 fois 15 1 d'isopropanol refroidi à la glace. Le composé isolé est séché

sous vide à 50 C.

Rendement: 95 % de la théorie.

Le maléate obtenu consiste pour 84 % en la forme cristal-

line A. Il fond à 175,5 - 176,0 C (appareil Mettler-FP-1).

Spectre IR dans KBr: cf figures 5a (I, II) et 5b.

Maxima à 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571,

1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855,

653 cm1

Exemple 5

Préparation d'un maléate de 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine contenant 77 % de la forme

cristalline A (limite d'erreur + 5 %).

A une solution préparée à 60 C de 45 g de 2-amino-3-

carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine (base comme dans l'exemple 2) dans 1626 ml d'isopropanol on ajoute un mélange de 18,9 g d'acide maléique dans 146 ml d'isopropanol contenant à l'état non dissous des cristaux d'ensemencement d'un mélange de maléates enrichi en la forme A (80 % de cette forme, obtenu comme décrit dans l'exemple 2). On refroidit

immédiatement à 18 C et on essore le composé qui a cristallisé.

Rendement: 94,1 % de- la théorie, de produit fondant

à 175,6-176,0 C (appareil Mettler FP-1).

Spectre IR dans KBr: cf figures 6a (I, II) et 6 b.

Claims (9)

- REVENDICATIONS -

1. A titre de composé chimique nouveau, le maleate de la 2-amino-3carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine, répondant à la formule

NH-COC2H5

- Co2H

F CH2-NH N NH2 2

HC - C02H

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en un mélange des deux formes cristallines A et B, la proportion de la forme cristalline A étant supérieure

à 60 %.

3. Procédé de préparation du composé selon la revendi-

cation 1, caractérisé en.ce que l'on fait réagir 1 mole de la 2-amino-3carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine, dans un solvant usuel avec 1,1 à 1,5 mole d'acide maléique à

une température comprise entre 20 C et la température d'ébul-

lition du solvant utilisé.

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce

que l'on opère à une température de 20 à 60 C.

5. Procédé selon la revendication 3 ou 4, caractérisé

en ce que l'on part de la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-

benzylamino)-pyridine à l'état de base libre brute traitée par

du charbon actif et présentant un point de fusion de 117 à 120 C.

6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3â

, pour préparer le maléate de la 2-amino-3-carbéthoxramino-6- (p-fluorobenzylamino)-pyridine à une teneur d'au moins 60 % en la forme cristalline A, caractérisé en ce que l'on part du maléate obtenu entre 20 et 60 C et recristallisé et on le chauffe en présence du solvant utilisé pendant 5 à 180 mn à une température comprise entre 30 C et la température d'ébullition

du solvant utilisé.

7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3

à 5 pour préparer le maléate de la 2-amino-3-carbéthoxyamino-6-

(p-fluoro-benzylamino)-pyridine à une teneur d'au moins 60 % en la forme cristalline A, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 2-amino-3carbéthoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine avec l'acide maléique en présence de cristaux d'ensemencement

non dissous à une température de 20 à 60 C.

8. A titre de médicament nouveau, utile notamment en raison de son activité antiphlogistique et analgésique, le

composé selon la revendication 1.

9. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que substance active le composé

selon la revendication 1.