KR800001594B1

KR800001594B1 - 5-플루오로 우라실 유도체의 제조법

Info

Publication number: KR800001594B1
Application number: KR7602805A
Authority: KR
Inventors: 이사오 미나미; 요시오 요시오가; 히로아기 노무라
Original assignee: 다쯔오가 스에오; 다게다 야구힝 고오교 가브시기 가이샤
Priority date: 1976-11-10
Filing date: 1976-11-10
Publication date: 1980-12-29

Abstract

내용 없음.

Description

5-플루오로 우라실 유도체의 제조법

본 발명은 5-플루오로 우라실과 2,3-디히드로푸란을 반응시켜서 얻어지는 1,3-비스-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실(비스화합물이라고 약칭하기도 함)을 비산성 조건하에 가용매 분해하는 것을 특징으로 하는 1-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실(모노화합물이라고 약칭하기도 함)을 제조하는 신규한 공업적으로 유용한 제조법에 관한 것이다. 이 목적화합물은 제암제(制癌劑)이다. 비스화합물은 모노화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용한 것이다.

이 목적물을 제조하는 공지방법의 대표적 예로서 5-플루오로 우라실과 2-클로로 테트라히드로 푸란을 반응시키는 방법이 있다. 그러나, 그 원료인 2-클로로테트라히드로푸란은 공업적으로는 2,3-디히드로푸란에 염화수소를 부가하여 제조되는 것이다.

본 발명자는 5-플루오로 우라실과 2,3-디히드로푸란에서 상기한 목적물을 제조하는 것을 목적으로 하여 여러 가지 연구를 한 결과, 5-플루오로 우라실과 2,3-디히드로푸란을 가압하에 반응시키면 상기 비스화합물이 생성되고 이 비스화합물이 비산성(悲酸性) 조건하에서 가용매분해(可溶媒分解)에 의하여 모노화합물로 변환하는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 5-플루오로 우라실과 2,3-디히드로푸란을 밀폐한 용기중에서 가열 반응시켜서 생성된 비스화합물을 비산성 조건하에 가용매 분해하여 모노화합물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 방법에서는 우선 5-플루오로 우라실을 2,3-디히드로푸란과 가압하에 가열 반응시켜 비스 화합물을 제조한다. 가열온도는 보통 약 100-250℃로서, 적당하기는 약 125-180℃, 더욱 바람직하기는 약 135-165℃이다.

반응온도는 용매의 종류, 반응스케일, 반응시간 등을 고려하여 상기한 범위에서 실험적으로 적의 선택할 수 있다. 밀폐용기로서는 오오토 클레이브(AUTO CLAVE)를 사용하여도 좋다.

본 반응은 용매의 존재하에 실시하여도 좋고, 용매로서는 원료의 일부인 2,3-디히드로푸란을 사용하여도 좋다. 그외에, 활성수소가 들어있지 않은 적의한 용매, 예를들면 아미드류(예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드,헥사메틸포스포를아미드 등), 에테르류(예, 테트라히드로푸란, 디옥산등), 3급 아민류(예, 피리딘, 트리에틸아민 등), 에스테르류(예, 의산에틸, 식초산에틸 등), 혹은 이들의 적의한 혼합물등을 사용할 수 있다.

일반적으로 5-클로로 우라실에 대하여 2,3-디히드로푸란을 과잉한 몰을 사용하여 반응시키는 것이 좋다. 또, 5-플루오로 우라실 및 2,3-디히드로푸란을 용매로 대하여 높은 농도로 조정하는 것이 알맞고, 용매는 5-플루오로 우라실에 대하여 예를들면, 약 15배(V/W)이하, 될수 있으면 약 8배-1.5배(V/W)의 비율로 사용된다.

그리고 2,3-디히드로푸란은 5-플루오로 우라실에 대하여 보통 약 3배의 몰이상, 될 수 있으면 약 3.5-10배로 실수할 수 있고, 용매량이 많은 경우에는 디히드로푸란의 비율을 증가시키는 것이 좋다. 이들의 비율은 용매의 종류, 사용량, 반응온도 등을 고려하여 실험적으로 정할 수 있다. 즉, 반응시간을 충분하게 하고 온도 135-165℃에서 디히드로푸란의 몰농도를 높일수록 비스체의 수율은 증가한다. 반응시간은 반응온도나 원료의 농도에 의하여 적의 선택하면 된다.

예를들면, 약 150℃의 경우 약 4시간이상 반응시키는 것이 좋고, 그보다 단시간으로는 비스체의 수율이 적다. 그리고 용매가 비교적 소량인 경우에는 반응시간이 길수록 좋다.

상기한 바와같이 제조된 화합물은 반응화합물에서 통상의 수단으로 채취할 수 있다.

예를들면 반응혼합물을 감압하에 농축, 건고하고, 잔사를 용매로 추출하여 용매를 유거하여도 채취할수 있다. 재결정 용매로서는 예를 들면 석유에테르가 적당하다. 비스체는 일단 분리하거나, 또는 분리하지 아니하여, 반응혼합물 그대로 가용매 분해반응에 공여할 수 있다. 이 가용매 분해는 비스체를 단순히 물 또는 함수용매(예, 함수메탄올, 에탄올, 피리딘, 디옥산, 테트라히드로푸란, 아세톤 등)와 비산성 조건하에 가온하여서 실시할 수 있다. 산의 존재하에서 일반적으로 가용매 분해의 반응속도가 너무 빠르므로 조건을 맞추기가 어렵다.

즉, 반응혼합물 중에서 비스체가 소실하고 모노체가 축척하여 5-플루오로 우라실이 생성하지 않는 시점에서 반응을 중지시키는 것이 어렵다. 또, 모노체의 제품중에 산 자체가 불순물로서 포함될 우려가 있다. 그러므로, 산의 첨가는 일반적으로 불리하므로, 중성 또는 염기성 조건하의 가용매 분해가 좋은 결과를 가져온다. 가용매 분해는 가온(예, 약 40-80℃)하에 유리하게 진행하는 경우가 많다.

예를들면 함수알코올의 경우는 약 50℃에서 반응계의 환류온도가 적당하다. 그러나, 반응은 가온하지 않아도 진행하는 경우도 있다. 예를들면, 함수알코올은 알코올 함량이 약 40-80%의 것이 적당하다.

상기한 바와 같이 본 가용매 분해의 반응은 비산성 조건에서 진행하므로 목적하는 모노체를 극히 간편한 조작으로 고순도, 고수율로 제조할 수 있다.

본 방법에 의하여 제조한 모노체는 통상의 수단, 예를들면 반응종료 혼합물에서 용매를 유거하여서 채취할 수 있다.

본 발명의 방법에서 제조되는 비스화합물은 모노화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용할 뿐만 아니라 그것 자체 P-388 암실험용 마우스에 대하여 연명효과가 있고, 제암제로서 유용하다.

본 발명의 방법은 다음과 같은 기술적 잇점이 있다.

(1) 고수율, 고순도로 목적물을 제조할 수 있다.

(2) 상기한 공지방법으로 사용하는 2-클로로테트라히드로푸란은 본 발명의 원료인 2,3-디히드로푸란에 염화수소를 반응시켜 공업적으로 제조되므로 본 발명의 방법은 그 공지방법보다 공정수가 실질적으로 적고, 원가도 저렴하여 유리하다.

(3) 상기한 공지방법으로 사용하는 2-클로로테트라히드로푸란은 화학적으로 불안정한 것이나, 본 발명으로 사용하는 2,3-디히드로푸란은 화학적으로 안정하므로 이것을 사용하는 본 발명은 반응조작상 극히 유리하다.

(4) 상기한 공지방법으로는 부생되는 염산으로 목적물이 분해되기 쉬우나, 본 발명의 방법으로는 그와 같은 목적물의 분해는 일어나지 않는다.

(5) 상기한 공지방법에 비교하여 부생물이 적으므로 목적물의 분리가 용이하다.

이하의 실시예에서의 수율은 실험을 반복하여서 더욱 향상시킬 수가 있다.

[실시예 1]

5-플루오로 우라실 1.3g, 피리딘 6.5ml, 2,3-디히드로푸란 7.0g을 봉관중 200℃, 6시간 가열한다. 냉각한 후 반응액을 감압하에 농축 건고하고, 잔사를 에틸에테르 10ml에 현탁하여 잠시 교반한 다음 불용액을 여거(濾去)한다. 이 에테르모액을 약 5ml까지 농축하고, 석유에테르 50ml을 적하(滴下)하여 석출하는 1.3-비스(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실 1.5g을 얻는다. 융점 98℃

원소분석치 C₁₂H₁₅FN₂O₄로서

계산치 C 55.33; H 5.59; N 10,36;F 7.03

실측치 C 53.42; H 5.89; N 9.98;F 7.01

자외부(紫外部)흡수 스펙트럼; λmaxMeOH 274mμ NMR흡수 스펙트럼; (60MC, CDCI₃중측정) δ7.33, 1H (d, J=6Hz) δ6.58, 1H, t=δ5.97, 1H m; δ3.67∼4.50, 4H, m; δ1.67∼2.67, 8H, m.

얻어진 1.3-비스-(테트라히드로-2-푸릴)-플루오로 우라실의 1.1g를, 70%함수에탄올 10ml에 용해하고, 70℃에서 1시간 30분 가열한다. 얻어진 반응액을 감압하에서 농축하고, 석출하는 결정을 여취, 건조하면, 7.2g의 1-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실이 얻어진다.

[실시예 2]

5-플루오로 우라실 1.3g, 벤젠 5ml, 2,3-디히드로푸란 14g을 봉관중 200℃에 6시간 가열한다. 냉각한후 반응액을 감압하에 농축 건고하고, 잔사를 실리카겔 25g을 사용하여 컬럼크로마토그라피를 행하여 분리 정제한다. 클로로포름 유출액에서 목적 분획액(分劃液)을 수집하여 용매를 유거하고, 잔사를 석유에테르로 재결정하여 1,3-비스-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실 1.3g을 얻었다.

[실시예 3]

5-플루오로 우라실 520g, 2,3-디히드로푸란 1400g, 피리딘 1.56ℓ을 내압용기중에서 185℃, 3시간 가열한다. 냉각한 후 반응액을 감압하에 농축 건고하여 얻은 잔사를 에탄올수(1:1)6ℓ에 녹이여 70℃, 2시간 가열한다. 다음에 이것을 탄말(炭末)을 사용하여 탈색 여과하고, 감압농축에 의하여 액량을 약 1/2로 농축한다. 냉각한 후, 석출하는 결정을 여과, 건조하여 780g의 1-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실을 얻는다. 필요하면 이것을 에탄올에서 재결정하여 무색 침상정(晶) 600g이 얻어진다.

융점 167.6℃

원소분석(C₈H₉FN₂O₃)

계산치 C 48.00; H 4.53; N 13.99

C 47.93; H 4.52; N 13.85

[실시예 4]

1,3-비스-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실의 합성, 5-플루오로 우라실 5.2g(40밀리몰)2,3-디히드로푸란 14g(200밀리몰)을 피리딘 20.8ml에 녹이고, 봉관중 교반하에 약 150℃, 6시간 가열한다. 종료한 후 반응액을 감압하에 농축 건고하고, 잔사를 클로로포름에 녹이고 실리카겔 컬럼에 흡착시킨다. 이것을 클로로포름으로 용출하고, 용출액을 감압하에 농축 건고하여 잔사를 소량의 석유에테르로 세척하여서 상기한 화합물을 무색결정으로 얻는다. 수량 9.2g(수율 85%). 융점 98℃

[실시예 5]

1,3-비스-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실의 합성, 5-플루오로 우라실 5.2g(40밀리몰) 2,3-디히드로푸란 9.8g(140밀리몰)을 피리딘 20.8ml에 녹이여 약 160℃, 5시간 교반하면서 봉관중 반응을 행한다. 반응액을 실시예 1과 동양으로 처리하고, 상기한 화합물 7.67g을 얻는다. (수율 71%)융점 98℃

[실시예 6]

1-(테트라히드로-2-푸란)-5-플루오로 우라실의 합성. 5-플루오로 우라실 5.2g(40밀리몰), 2,3-디히드로푸란9.8g(140밀리몰)을 피리딘 20.8ml에 녹이고 교반하에 약 150℃, 6시간 봉관중 가열한다. 반응액을 감압하에 농축 건고하고, 잔사를 50% 함수에탄올에 녹이어 70℃로 가온한다. 종료한후 액을 감압하에 농축 건조하고, 잔사를 90% 에탄올에서 재결정하여서 무색침상결정 6.56g을 얻었다. (수율 82%)

Claims

5-플루오로 우라실과 2,3-디히드로푸란을 밀폐용기중 가열하에 반응시켜서 생성되는 1,3-비스-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실을 비산성 조건하에서 가용매 분해시켜 1-(테트라히드로-2-푸릴)-5-플루오로 우라실을 제조하는 방법.