JPH0459743A - ナフタレン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はナフタレン誘導体に関する。更に詳しく述べれ
ば、医薬として優れた作用を有するナフタレン誘導体に
関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

インターロイキン−１（以下単にＩＬ−１と称する）は
マクロファージ、好中球などから産生される蛋白質で、
炎症及び免疫系の中心的な因子であり、慢性関節リウマ
チに代表される自己免疫疾患や炎症性疾患等との関係が
明確になりつつある。

特に最近の報告によれば、慢性関節炎、ことに慢性関節
リウマチ患者の滑液中にＩＬ−１が検出され、更に滑液
中にあるリンパ球遊走因子は主としてＩＬ−１であるこ
と、更に活動期のリウマチ患者の末梢血単球はＩＬ−１
産生能が先進していることなどが判明している。

そこで本発明者等は主としてＩＬ−１の産生を抑制する
ことにより、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患及び
炎症性疾患等の疾病の治療・予防に応用しようと試みた
。

慢性関節リウマチは原因不明の慢性炎症性疾患であり、
薬物的な治療としては、非ステロイド抗炎症薬等が用い
られているが、治療効果、副作用の面で有用性が十分で
ない。

本発明者等は、ＩＬ−１産生抑制作用を有する化合物に
ついて長年にわたって検討を重ねてきたが、ナフタレン
誘導体が優れた作用を有することを見出した。

ナフタレン誘導体としては、例えば特開昭６１−２６３
９４３号が５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有している
として開示されている。

〔発明の構成及び効果〕

本発明は上述の背景を考慮して、優れたＩＬ−１産生抑
制作用を有する化合物について探索研究を行ってきた結
果、次の化学構造式で表されるナフタレン誘導体が所期
の目的を達することができることを見出し、完成した。

即ち、本発明の目的化合物は次の一般式（Ｉ）で示され
るナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容できる塩で
ある。

〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はアシル基
を意味する。

Ｒ２は独立して水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールアルコキシ
基、ヘテロアリールアルコキシ基、ハロゲン原子、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、水酸基、置
換されてもよいアリール基、アリール基が置換されてい
てもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘ
テロアリールアルキル基を意味する。

Ｒ３，Ｒ４は同−又は相異なって水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよいアリー
ル基、アリール基が置換されていてもよいアリールアル
キル基、アリール基が置換されていてもよいアリールア
ルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基
、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、カル
ボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基、
シアノ基を意味する。

Ｒ５は式−０Ｒ７（式中Ｒ７は水素原子又は低級アル（
式中Ｒ１１，Ｒ９は同−又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基を意味するか、又はＲ１１，Ｒ９はＲ８，Ｒ’
が結合している窒素原子と一緒になって酸素原子あるい
は窒素原子を含んでもよい環を形成することができる。

） で示される基を意味する。

Ｒ６は独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基、アミノ基、アリールアルキル基、アリール基を意
味する。

ｍは０又は１〜２の整数を意味し、ｎは０又は１〜４の
整数を意味する。〕 本明細書において、ナフタレン環のそれぞれの炭素の位
置番号は次の通りとする。

本発明化合物（Ｉ）における上記の定義において、Ｒ１
，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ１＋、　Ｒ？、　Ｒ１及びＲ′
の定義の中に見られる低級アルキル基とは、炭素数１〜
６の直鎖もしくは分岐状のアルキル基、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
、ペンチル基（アミル基）、インペンチル基、ネオペン
チル基、ｔｅｒｔ−ヘンチル基、１−メチルブチル基、
２−メチルブチル基、１．２−ジメチルプロピル基、ヘ
キシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２
−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１゜１−
ジメチルブチル基、１．２−ジメチルブチル基、２，２
−ジメチルブチル基、ｌ、３−ジメチルブチル基、２，
３−ジメチルブチル基、３，３−ジメ、チルブチル基、
１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１．１．２
−）ジメチルプロピル基、１．２．２−）ジメチルプロ
ピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチ
ル−２−メチルプロピル基などを意味する。これらのう
ち好ましい基としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基などを挙げることができるが、最も
好ましい基はメチル基、エチル基である。

Ｒ３，Ｒ’の定義にみられる低級アルケニル基とは、上
記の炭素数１〜６の低級アルキル基から誘導されるアル
ケニル基を意味する。

Ｒ２の定義にみられる低級アルコキシ基とは、上記の炭
素数１〜６の低級アルキル基から誘導される低級アルコ
キシ基を意味するが、好ましい例としては、例えばメト
キシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプロポキ
シ基、ｎ−ブトキシ基などを意味する。

Ｒ２の定義にみられるハロゲン原子とは、塩素、臭素、
ヨウ素、フッ素を意味する。

Ｒ２の定義中シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチノヘシクロペンチノペシクロヘキ
シノベシクロヘブチルなどの炭素数３〜７のシクロアル
キル基をいう。

シクロアルキルアルキル基とは、上記のシクロアルキル
基から誘導される基をいい、代表的なものとしては、例
えばシクロペンチルメチル、シクロプロピルメチル、シ
クロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基などを挙
げることができる。

Ｒ２，Ｒ６の定義にみられるアリール基とは、フェニル
基、ナフチル基などをいい、これらはメチル基、エチル
基などの低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基などで置換されていてもよい。アリール基が置換さ
れていてもよいアリールアルキル基とは、上記のアリー
ル基から誘導されたアリールアルキル基を意味する。

最も好ましい基としては、例えばベンジル基、フェネチ
ル基などを挙げることができる。

Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４の定義におけるヘテロアリール基とは
、ピリジル基、フリル基、ピリミジル基など複素環から
誘導された基をいい、ヘテロアリールアルキル基とは、
例えばピリジルメチル基などを意味する。

Ｒ２，１ｌｔ３．１ｌｔ４の「置換されてもよいアリー
ル基コの定義において、置換基としては、例えばメチル
基、エチル基、プロピル基などの低級アルキル基、メト
キシ基、エトキシ基などの低級アルコキシ基、ハロゲン
原子などを意味し、「アリール基が置換されていてもよ
いアリールアルキル基」とは、上記の置換されていても
よいアリール基から誘導された基をいう。

Ｒ２の定義中アルコキシアルコキシ基とは、上記の低級
アルコキシ基から誘導される基を意味するが、例えばメ
トキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、メトキシプロ
ポキシ基などをいう。

また、アリールアルコキシ基とは、上記のアリール基か
ら誘導される基を意味するが、例えばベンジルオキシ基
、フェネチルオキシ基などをいう。更にヘテロアリール
アルコキシ基とは、上記のへテロアリール基から誘導さ
れる基をいう。

また、Ｒ６の定義における低級アルコキシアルキル基と
は、上記の低級アルコキシ基の定義から誘導される基を
意味するが、例えばエトキシエトキシ基、メトキシプロ
ポキシ基、エトキシエトキシ基などを意味する。

Ｒ１の定義にみられるアシル基とは、脂肪族飽和カルボ
ン酸、脂肪族不飽和カルボン酸、炭素環式カルボン酸又
は複Ｓ環式カルボン酸のような有機酸の残基が挙げられ
るが、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピ
オニノヘブチリル、イソブチリノペバレリル、イソバレ
リノペヒハロイルなどの低級アルカノイル基、ペンゾイ
ノペ　トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロ
イル、ニコチノイノペイソニコチノイルなどのヘテロア
ロイル基などを挙げることができる。

またＲ３．　Ｒ’の定義中ｊＲ８，Ｒ９が結合している
窒素原子と一緒になって酸素原子あるいは窒素原子を含
んでもよい環を形成する」とは、例えば次のような基を
挙げることができる。

本発明化合物の特徴とするところは、ナフタレン環の１
の位置が式−０Ｒ１（式中Ｒ１は前記の意味を有する）
で示される置換基で置換され、２の位置が式−Ｃ＝［ニ
ーＣＵＲ５（式中Ｒ３，Ｒ’及びＲ５Ｒ３Ｒ’ は前記の意味を有する）で示される基で置換されている
構造を有することである。

この場合、Ｒｙは水素原子である場合又はアシル基であ
る場合が最も好ましい。アシル基の中でもアセチル基の
場合が最も好ましい。

Ｒ３，Ｒ’の上記の定義のうち最も好ましい場合は、そ
れぞれ独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基
、置換されても良いアリールアルキル基の場合である。

また−殺伐（１）において、式−（Ｒ”）、で表される
基は、独立して水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールアルコキシ
基、ヘテロアリールアルコキシ基、ハロゲン原子、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、水酸基、置
換されてもよいアリール基、アリール基が置換されてい
てもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基又ハヘ
テロアリールアルキル基を意味する。

「独立して」とは、ｍが２であるときナフタレン環の３
位又は４位での置換基が同一であっても異なっていても
よいという意味である。即ち換言すれば、式（Ｉ）は下
記の式（Ｉ”）でも示される。

（式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，ｎは前記の意
味を有し、Ｒ”、　Ｒｂは同−又は相異なる水素原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルコキシアルコ
キシ基、アリールアルコキシ基、ヘテロアリールアルコ
キシ基、ハロゲン原子、シクロアルキル基、シクロアル
キルアルキル基、水酸基、置換されてもよいアリール基
、アリール基が置換されていてもよいアリールアルキル
基、ヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基を
意味する。） これらのうち好ましい場合を挙げれば、ｍ＝１であり　
Ｒ２がナフタレン環の４の位置である場合である。

更に一般式（Ｉ）において、式−（Ｒ６）。で表される
基は、独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基、アミノ基、アリール基、アリールアルキル基を意
味する。「独立して」とは、ｎが２．３又は４であると
き、ナフタレン環の５〜８位での置換基が同一であって
も異なっていてもよいという意味である。即ち換言すれ
ば、式（１）は下記の式（Ｉ”）でも示される。

（式中、ＲＩ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒｆ＋、　、は前
記の意味を有し、Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ＠、　Ｒ’は同−
又は相異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、水
酸基、アミノ基、アリール基又はアリールアルキル基を
意味する。） 本発明において、最も好ましい化合物群は次の一般式（
Ａ）で示されるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許
容できる塩である。

Ｘ 〔式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又はアシル基
を意味する。

Ｒ″は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アルコキシアルコキシ基、アリールアルコキシ基、ヘテ
ロアリールアルコキシ基、）飄ロゲン原子、シクロアル
キル基、シクロアルキルアルキル基、水酸基、置換され
てもよいアリール基、アリール基が置換されていてもよ
いアリールアルキル基、ヘテロアリール基又はヘテロア
リールアルキル基を意味する。

Ｒ３，Ｒ４は同−又は相異なって水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよいアリー
ル基、アリール基が置換されていてもよいアリールアル
キル基、アリール基が置換されていてもよいアリールア
ルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル基
、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、カル
ボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル基、
シアン基を意味する。

Ｒ５は式−０Ｒ７（式中Ｒ７は水素原子又は低級アル（
式中Ｒ＠、　Ｒ９は同−又は相異なる水素原子、低級ア
ルキル基を意味するか、又はＲ８，Ｒ’はＲ’、　Ｒ”
が結合している窒素原子と一緒になって酸素原子あるい
は窒素原子を含んでもよい環を形成することができる。

）で示される基を意味する。

Ｒ’は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシアルキル基、水酸基、ア
ミノ基、アリールアルキル基、アリール基を意味する。

〕 即ち、本発明化合物の一般式（Ｉ）　において、ｍ、ｎ
のいずれも１であり　Ｒ２がナフタレン環の４の位置〔
式（Ａ）におけるＲ″〕であり、Ｒ６がナフタレン環の
８の位置〔式（Ａ）　におけるＲｙ〕にある場合である
。

式（Ａ）　　において、Ｒ１は水素原子である場合が最
も好ましく、次いでアシル基である場合が好ましい。

ＲＸは水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
アルコキシアルコキシ基、アリールアルコキシ基、ヘテ
ロアリールアルコキシ基、ノ＼ロゲン原子である場合が
好ましい。

Ｒ３，Ｒ’は上記の定義の置換基において好ましい基と
しては、同−又は相異なる水素原子、低級アルキル基の
場合である。

Ｒ５としては、式−ＯＲ’で表される場合が好ましく、
中でもＲ７が水素原子又は低級アルキル基である場合が
最も好ましい。

Ｒ’としては、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子、アリール基、アリールアルキル
基などが好ましい。

尚、本発明において薬理学的に許容できる塩とは、慣用
の無毒性塩類であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの
アミノ酸との塩などを挙げることができる。

更に、Ｎａ、に、　Ｃａ、　Ｍｇなどの金属塩をとるこ
ともあり、本発明の薬理学的に許容できる塩に包含され
る。

本発明の化合物は、分子内に不斉炭素を有し、種々の立
体異性体が存在する場合もあるが、本発明においては、
その各々あるいはその混合物のいずれもが本発明に包含
されることは言うまでもない。

更に、化合物によっては水和物を形成する場合は、それ
らも本発明に包含されることは言うまでもない。

本発明化合物は種々の方法で製造できるが、これらのう
ちで代表的な方法について述べれ（ｆ以下の通りである
。

（一連の式中Ｈ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｈ４，Ｒ５，Ｒ６，ｍ
及びｎは前記の意味を有する。） 即ち、一般式（ＩＩ）で表されるアルデヒド又はケトン
化合物に一般式（ＩＩＩ）、　（ＩＶ）又は（Ｖ）で表
されるリン酸エステルあるいはホスホニウム塩を常法に
よりＷｉｔｔｉｇ反応せしめ、目的物質（Ｉ）を得るこ
とができる。

一般式（ＩＶ）にふいて、Ｒｆｉ、　Ｒ１は低級アルキ
ル基を示すが、通常はエチル基の場合が最も好ましい。

これらの反応は塩基の存在下で行うことが好ましい結果
を与える。

塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナ
トリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、ｔ−ＢｕＯＫＳＭｅＬｌ。

ｎ−ＢｕＬｉなどがあげられる。

溶媒としては、無溶媒又はメタノーノペエタノールなど
のアルコール類、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジ
メチルスルホキシドなどが用いられる。反応温度は一り
０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは約０〜７０℃で
ある。

また、Ｒ５が水酸基である目的物質は次の方法によって
も製造することができる。

一般式（１）で表される目的物質はＲ５が式−ＯＲ’（
式中Ｒ７は上記の意味を有する）で表される基である場
合で、Ｒ７が低級アルキル基である場合はエステル体と
なっているが、このエステル体（Ｖｌ）を常法により加
水分解することにより、目的物質の一つであるカルボン
酸（ＶＩＩ）　　とすることができる。

（一連の式中Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ
’、　ｍ及びｎは前記と同様の意味を有する。） 上言己式（Ｖｌｌ）で表される目的物質において、トラ
ンス体、シス体が所望の場合は、それぞれ出発物質とし
ての化合物（Ｖｌ）としてトランス体又はシス体を用い
ることにより容易に得ることができる。

本反応の溶媒としては、水あるいは水と混和しろる溶媒
、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン
、アセトニトリノ収アセトンなどから適宜選択された溶
媒中、塩基の存在下に常法により加水分解する。

塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのア
ルカリ金属炭酸塩あるいは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの水酸化アルカリがあげられる。

反応温度は約０℃又は室温から溶媒の沸点である。

一般式（１）で表される目的物質において　Ｒ１が水素
原子である目的物質、即ちナフタレン環の１の位置が水
酸基である化合物は、次の方法によって製造することが
できる。

（一連の式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒｇ、　ｍ及
びｎは前記の意味を有し、Ｙは水酸基の保護基を意味す
る。）即ち、一般式（Ｖｌｌｌ）で表される水酸基が適
当な保護基で保護されている化合物を出発物質とし、こ
れを常法により脱保護して、目的物質の一つである化合
物（ＪＸ）を得ることができる。

保護基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、フラン−２−イル基、ピラン−２−イル基など
のほか、アセタール系の保護基、例えばメトキシメチル
基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基など
をあげることができるが、最も好ましい基としてはメト
キシメチル基をあげることができる。

本反応の溶媒としては、水あるいは水と混和しろる溶媒
、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテ
ル類、メタノーノペエタノールなどのアルコール類、ア
セトン、アセトニトリルなどがあげられる。また、酢酸
エチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの芳
香族炭化水素類も用いることができる。

酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、Ｄ
−１０−カンファースルポン酸などがあげられる。

反応温度は一り０℃〜溶媒の沸点であるが、好ましくは
室温から溶媒の沸点である。

更にＲ１がアシル基である目的物質、即ちナフタレ’ｙ
％の１の位置がアシルオキシ基でアル化合物は、例えば
次のような方法で製造することができる。

（式中Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，Ｒｒ′、　ｍ及びｎ
は前記）意味を有し、Ｒ１＋はアシル基を意味する。）
即ち、ナフトール誘導体（ＩＸ）を常法により、例えば
無水酢酸、所望のカルボン酸又は酸ハロゲン化物、無水
カルボン酸などの反応性酸誘導体などのアシル化剤とピ
リジンなどの脱酸剤を約り℃〜溶媒の沸点までの温度で
反応させ、目的物の一つである一般式（Ｘ）で表される
トランス−アシルオキシ誘導体を容易に得ることができ
る。この場合、置換基によってはトランス体、シス体が
あり、通常はトランス体が得られる。

本発明の化合物を製造する際の出発物質である上述の一
般式（Ｉ　Ｉ）で表される化合物は新規化合物であり、
医薬として優れた作用を有する本発明のナフタレン誘導
体を製造する際の重要な中間体として有用である。

出発物質の製造方法Ａ 上記の製造方法において、出発物質として用いられる一
般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１が水酸基の
保護基で保護されており、Ｒ３が水素原子である化合物
（Ｘｒｌ）　　は、例えば次の方法によって製造できる
。

（式中、Ｒ２，Ｒ’、　ｍ、　ｎは前記の意味を有する
。）即ち、一般式（ＸＩ）で表される化合物と強塩基、
例えばｎ−ブチルリチウムとを反応させ、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドを作用させることにより、アルデヒド
誘導体（Ｘｌｌ）を得ることができる。この際溶媒とし
ては、エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類
を用い、−７８℃〜３０℃、好ましくは一り０℃〜室温
で反応を行うことができる。

出発物質の製造方法Ｂ 上記の製造方法Ａにおいて、一般式（Ｘｌりで表される
化合物のうち、Ｒ２が水素原子又は低級アルキル基であ
る場合は、例えば次の製造方法によって製造することも
できる。

Ｈ （ＸＩＶ） （ＸＶ） （式中、Ｒ’、　ｍ、　ｎは前記の意味を有する。）即
ち、一般式（ＸＩＩＩ）で表されるナフトール誘導体を
、例えばオルトギ酸メチノペオルトギ酸エチルなどのオ
ルトエステル誘導体、ジクロロメチルメチルエーテルな
どと反応させ、ヒドロキシアルデヒド誘導体（ＸＩＶ）
又は（ＸＶ）　　を得ることができる。この際、触媒と
して塩化アルミニウム、四塩化チタンなどをあげること
ができる。反応溶媒としては、例えばジクロロメタン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエンナトカアケられる。

得られるヒドロキシアルデヒド誘導体（ＸＩＶ）を常法
により、例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチ
ルアミンなどを塩基とし、クロロメチルメチルエーテル
などと反応させ、アルデヒド誘導体（ＸＶＩ）を得るこ
とができる。

出発物質の製造方法Ｃ 製造方法Ａにおいて、一般式（ＸＩＩ）で表される化合
物のうちＲ２がハロゲンで、ｍ＝１である場合は、例え
ば次の製造方法によって製造することができる。

Ｈ （式中、Ｒ６，０は前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを
意味する。） 即ち、ヒドロキシアルデヒド誘導体（ＸＶＩＩ）を、例
えば塩化スルフリル、臭素などのハロゲン化剤と反応さ
せ、ハロゲン化物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。

得られるハロゲン化物（ＸＶＩＩＩ）を常法により、例
えば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミンな
どの脱酸剤を用いてクロロメチルメチルエーテルと反応
させ、一般式（ＸＩＸ）で表されるアルデヒド誘導体を
得ることができる。

出発物質の製造方法り 製造方法Ａにおいて、一般式（ＸＩ）で表される化合物
のうちＲ２がメチル基で、ｍ＝１である場合は、例えば
次の製造方法によって製造することができる。

ＨＯ ＣＨ３ （式中、Ｒ６，ｎは前記の意味を有する。

ＨＯ ＣＩ（［１ 即ち、ヒドロキシアルデヒド誘導体（ＸＸ）を、例えば
水素化アルミニウムリチウムと塩化アルミニウムを一２
０℃から室温で反応させ、一般式（ＸＸＩ）で表される
ナフトール誘導体を得ることができる。反応溶媒として
は、テトラヒドロフランなどのエーテル類が挙げられる
。

次いで、１−ナフトール誘導体（ＸＸＩ）を常法通り、
例えば水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン
などの塩基を用いてクロロメチルメチルエーテルと反応
させて、ナフトール誘導体（ＸＸＩＩ）を得ることがで
きる。

出発原料の製造方法Ｅ 製造方法Ａにおいて、一般式（ＸＩ）で表される化合物
のうちＲ２が低級アルキル基、アリール基が置換されて
もよいアリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル
基で、ｍ＝１である場合は、例えば次の製造方法によっ
て製造することができる。

口ＣＨ２０ＣＨ３ ＯＣＨ２０ＣＨ。

（式中、Ｒ６，ｎは前記の意味を有し、ＲＩＯは低級ア
ルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ａｃはアセチル基を意味する。）即ち、ヒドロキシアル
デヒド誘導体（ＸＸ）を常法通り、例えば水素化ナトリ
ウム、ジイソプロピルエチルアミンなどの脱酸剤を用い
てクロロメチルメチルエーテルと反応させ、アルデヒド
誘導体（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。

得られるアルデヒド誘導体（ＸＸＩＩＩ）を、例えばア
ルキルリチウム試薬やグリニヤール試薬と反応させ、ア
ルコール誘導体（ＸＸｍを得ることができる。反応溶媒
はエーテノペテトラヒドロフランなどを挙げることがで
きる。

得られるアルコール誘導体（ＸＸＩＶ）を常法通り、具
体的にはピリジンを脱酸剤として無水酢酸と室温から６
０℃まで加熱し、アセチル化し、アセテート（ＸＸＶ）
を得ることができる。

得られるアセテート（ＸＸＶ）を、例えばパラジウム炭
素などの触媒を用いて接触水素添加すると、還元体（Ｘ
ＸＶＩ）を得ることができる。反応溶媒としては、メタ
ノーノペエタノールなどのアルコールＬ　酢酸エチル、
テトラヒドロフランなどが挙げられる。反応温度は具体
的には室温で行うことができる。

出発原料の製造方法Ｆ 製造方法Ｂにおいて、−殺伐（Ｘｌｌｌ）で表される化
合物のうち、Ｒ２が水素原子で、Ｒ６が低級アルキル基
又はアリール基が置換されてもよいアリールアルキル基
で、ｎ−１である場合に、例えば次の製造方法によって
製造することができる。

（式中、Ｒ１１は低級アルキル基又はアリール基を意味
し、ＡＣはアセチル基を意味する。）即チ、１．８−ナ
フタレンカルボラクトン（ＸＸＶＩＩ）を、例えばアル
キルリチウム、グリニヤール試薬などと反応させ、ケト
ン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。反応溶
媒としては、エーテノペテトラヒドロフラン、ヘキサン
などを挙げることができる。反応温度は一９０℃〜６０
℃であり、好ましくは一８０℃〜０℃で、ある。

得られるケトン誘導体（ＸＸＶＩＩＩ）を常法に従って
、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウムなどの還元剤を用いて還元すると、ジオール誘
導体（ＸＸＩＸ）を得ることができる。

得られたジオール誘導体（ＸＸＩＸ）を常法通り、例え
ばピリジンなどの脱酸剤を用いて無水酢酸と水冷から室
温で反応させ、ジアセテー）　（ＸＸＸ）を得ることが
できる。

得られたジアセテー）　（ＸＸＸ）を、例えばパラジウ
ム炭素などの触媒を用いて接触水素添加すると、還元体
（ＸＸＸＩ）を得ることができる。反応溶媒としては、
メタノーノペエタノールなどのアルコール類、酢酸エチ
ノペテトラヒドロフランなどが挙げられる。反応温度は
具体的には室温で行うことができる。

得られる還元体（ＸＸＸＩ）を常法通り加水分解し、ナ
フトール誘導体（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。

次に本発明の効果を詳細に述べるために１．本発明化合
物の代表化合物についての薬理実験例を以下に示す。

実験例 健常成人男子よりクエン酸存在下で静脈血を採取した。

この血液からＦｉｃｏｌｌ／Ｐａｑｕｅ比重遠心法によ
り単核細胞を得た。細胞を３回Ｈａ・ｎｋ’ｓ溶液で洗
浄後、非動化自己血清を１０％含んだＲＰＭ１１６４０
培養液に２〜３×１０６個／ｍ１になるように浮遊させ
た。この浮遊液を２４穴プレートに０．５−ずつ入れて
、３７℃、５％ＣＯ２／９５％ａｉｒで２時間培養した
。ＲＰＭ１１６４０で３回培養プレートをゆるやかに洗
浄して、非付着細胞を除去した後の接着細胞を単球とし
て実験に用いた。

被験薬はエタノールに溶解し、エタノールの最終濃度が
０．１％になるように培地に加えた。

３０分後にリポポリサッカライドを最終濃度１μｇ／−
になるように添加し、３７℃、５％ＣＯ７／９５％ａｉ
ｒで１８時間培養した。

培養後、培養上清はミリポアフィルタ−を通過させて細
胞外ＩＬ−１の測定試料とした。また、接触細胞に新た
に培養液を加えて細胞を超音波で破砕した後、ミリポア
フィルタ−を通過させて細胞内ＩＬ−１の測定試料とし
、ＩＬ−１の産生抑制率を算出した。

結果を表１に示す。

尚、ＩＬ−１の定量は次の方法に従った。

ＩＬ−１の定量 ＩＬ−１の定量は常法に従い、Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスの
胸腺細胞を用い、１μｍ２７ｄ！のフィトヘマグルチニ
ン（Ｄｉｆｃｏ社製）存在下でのＩＬ−１による増殖反
応を〔３日〕−チミジンの取り込みを指標にして行った
。

ヒト単球からのＩＬ−１産生を検討する際は、標準ＩＬ
−１としてリコンビナントヒトＩ　Ｌ　−ＩＢ　（Ｇｅ
ｎｚｙｍｅ社製）を、ソノ他ノ場合はりコンビナンドヒ
トＩ　Ｌ　−１ｃｒ（Ｇｅｎｚｙｍｅ社製）を用い、そ
の標準曲線をもとに測定試料のＩＬ−１量（Ｕｎｉｔ／
ｒ＋＋ｊりを算出した。対照との比較から各被験薬のＩ
Ｌ−１産生抑制率を求ｔた。

表 ］ 表 １　（続き） 上記の実験例により、本発明化合物は、優れたインター
ロイキン−１産生抑制作用を有することが明らかである
。

更に、本発明の化合物はＩＬ−１に代表されるサイトサ
インあるいは各種炎症性メデイエータ−の産生遊離を抑
制又は阻害することが判明しており、これらの作用に基
づく医薬として有用である。

従っ′て、本発明化合物は慢性関節リウマチ、全身性エ
リテマトーデス、全身性強皮症、べ一チェット病、結節
性動脈周囲炎、潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体
腎炎などをはじめとする各種自己免疫疾患；変形性関節
炎、痛風、アテローム硬化症、乾癖、アトピー性皮膚炎
、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎など炎症症状が病態の
基本になっている難治性各種疾患の治療及び予防に有効
である。

これらの他に全身症状として発熱、急性期反応蛋白ある
いは赤沈先進を伴う病態、更にはある種の糖尿病の治療
・予防剤として有効である。

ＩＬ−１、特にＩＬ−１βは末梢において痛覚過敏を引
き起こすペプチドであることが示唆されていることから
、鎮痛作用も期待できる。

本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防剤として投与
する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ
剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注
射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい
が、本発明の場合は、経口剤として投与することが好ま
しい。

投与量は、疾患の種類、症状の程度、年令などにより著
しく異なるが、経口剤としてヒトに投与する場合は、０
．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ　、好ましくは０．０１〜１
５ｍｇ／ｋｇであり、更に好ましくはＯ１１〜１０ｍｇ
／ｋｇを１日１〜４回にわけて投与する。

経口・非経口投与のための製剤化は、通常の製薬的に許
容できる担体を用い、常法により製造する。

注射剤、点滴剤などを調製する場合は、生薬に必要によ
りｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加
し、必要ならば凍結乾燥などを行って、常法により皮下
・筋肉・静脈内用注射剤、点滴注射剤とする。

〔実　施　例〕

次に本発明化合物及びその製造方法をさらに説明するた
めに実施例を記載するが、本発明はこの実施例に限定さ
れるものではない。

なお、以下の実施例で使用する原料化合物の製造方法を
参考例で説明する。

下記、参考例、実施例において、φはフェニル基、Ａｃ
はアセチル基を意味する。

注）核磁気共鳴スペクトルデータにおいて、水酸基及び
カルボン酸のピークが検出されないものもある。

１．８−ナフタレンカルボラクトン３０ｇのテトラヒド
ロフラン（３００ｍｆｆ）溶液に一６０℃窒素雰囲気で
１．９Ｍフェニルリチウムシクロヘキサン−ジエチルエ
ーテル（７０：３０）溶液１８７ｄを一４０℃以下で滴
下した。滴下後、室温まで昇温しながら３時間攪拌した
。反応液に水を加え、希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。

得られる結晶を酢酸エチル−イソプロピルエーテルにて
洗浄し、濾取すると、標記化合物２４、８　ｇが褐色結
晶として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ
；７．０５（ｍ、２Ｈ）、　７．４４〜７．６２（ｍ、
６Ｈ）、　７．８４（ｍ、　２Ｈ）　、　８．０３　（
＋ｎ、　ＬＨ）グネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。

得られる結晶性残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、
濾取すると、標記化合物１７．２　ｇが褐色結晶として
得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（４００！、ｌＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　
　δ：３．５２（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、　６．５２（ｍ、
ＬＨ）、　７．０Ｈｄｄ。

Ｊ＝１．１Ｈｚ、　６．６）１ｚ、　ＩＨ）、　７．１
８〜７．４１　（ｍ、　９Ｈ）。

７、４７　（ｄ、　Ｊ＝８．２１（ｚ、　ＬＨ）、　　
７．８４（ｄｄ、　Ｊ＝１．１Ｈｚ。

８．４Ｈｚ、ＬＨ）、　９．１５（ｍ、ＬＨ）８′−ヒ
ドロキシ−１′−ベンゾナフトン２４，８ｇのエタノー
ル（２００ｍｌり溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム
３．９ｇを加え３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ
希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を
無水硫酸マ８−　（１−ヒドロキシ−１−フェニルメチ
ル）−１−ナフトール１７．２　ｇと無水酢酸１９．５
−のピリジン（１００ｍｌ）溶液を室温で２時間攪拌し
、８０℃で１時間加熱した。反応液を濃縮した後、酢酸
エチルを加え、水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、得られる濃
緑色油状物をエタノール４００ｒｄに溶かし、１０％パ
ラジウム炭素（５０％含水品）Ｉｇを加え、６０℃、５
０ｋｇ／ｃｍ２で２４時間接触水素添加した。触媒を濾
去した後、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
標記化合物１２．９　ｇが白色結晶として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；１
．９６（ｓ、３Ｈ）、　４．５８（ｓ、２Ｈ）、　６．
９０〜７．７６（ｍ、ＩＩＨ） で乾燥し、溶媒を留去すると、標記化合物１０、２　ｇ
が褐色結晶として得られた。

・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；４．６
８（ｓ、２Ｈ）、　５．０３（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）、　６
．５６（ｄｄＪ＝ＩＨｚ、７）１ｚ、ＩＨ）、　６．９
６〜７．４１（ｍ、９Ｈ）。

７、６１（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　７Ｈｚ、　ＬＨ）酢
酸８−ベンジル−１−ナフチル１２．９　ｇとＩＮ水酸
化ナトリウム５８ｍｊ！のメタノール／テトラヒドロフ
ラン（１２０ｍＥ１５０ｍＮ）溶液を室温で１時間攪拌
した。反応液に希塩酸を加え中和し、有機層を飽和炭酸
水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウム８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−ナフタレ
ン力ルバルデヒドの合成 フタレン力ルバルデヒド０．７ｇが黄褐色油状物として
得られた。

ＨＤ ８−ベンジル−１−ナフトール１０．２　ｇのジクロロ
メタン（６０ｍｌｌり溶液に氷冷下で四塩化チタン９．
４ｍｊ！を滴下した。黒紫色反応液にα。

α−ジクロロメチルメチルエーテル６．２ｍｌを滴下し
、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。反応液に水冷
下で氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、結晶性
残渣が得られた。結晶をテトラヒドロフラン−酢酸エチ
ルで洗浄すると、８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−
ナフタレンカルバルデヒド４．５ｇが褐色結晶として得
られた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（２％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製すると、
８−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−す・’Ｈ−ＮＭＲ
（９０ＭＨｚ、　　ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；４．６８（ｓ
、２Ｈ）、　６．８４〜７．６８（ｍ、８Ｈ）、　７．
８７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　９．１６（ｍ、ＩＨ
）、　　１０．０８（ｓ、ＬＨ）。

１１、４３（ｓ、　ＬＨ） Ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ）ｌｚ。

４、８２　（ｓ、　２Ｈ）　。

（ｓ、１）１） ＣＤＣ１，）δ； ７．０８〜７．７７（ｍ、ｌ０Ｈ）、　　９．９２（ｂ
） ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−メチ２．５６（Ｓ
、３Ｈ）、　４．’７０（Ｓ、２Ｈ）、　　４．８７（
ｂｒ、ｓ、ＬＨ）。

６、４９（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）、　６．９４〜
７．４６（ｍ、　８Ｈ）。

７、７９　（ｍ、　１）１） 水素化アルミニウムリチウム１．９ｇのテトラヒドロフ
ラン（８０ｒｎｆり懸濁液に一２０℃で８−ベンジル−
１−ヒドロキシ−４−ナフタレンカルバルデヒド４．４
ｇのテトラヒドロフラン（７０ｒｎｌ）溶液を加え、続
いて塩化アルミニウム２．２４　ｇをゆっくり加え、室
温まで昇温しながら１．５時間攪拌した。反応液を一５
℃に冷却し、水をゆっくり加えた。更に希塩酸を加えエ
ーテル抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合
物３．０ｇが淡緑褐色結晶として得られた。

・’！（−ＮＭＲ（９０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣ１３）δ；
８−ベンジルー１−ヒドロキシ−４−メチル−１−ナフ
トール３．０ｇのジクロロメタン（２０ｍｆ）溶液に四
塩化チタン２．７ｍｌ？を水冷下で加え、２０分間攪拌
した。反応液にα、α−ジクロロメチルメチルエーテル
１．８ｍｆ！を滴下し、室温まで昇温しながら１時間攪
拌した。

反応液を氷冷し、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫鼠マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去した。

得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物
０．９６　ｇが黄色結晶として得られた。

一’Ｈ−ＮＭＲ＜９０）ＡＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ；２
．５６（ｓ、３Ｈ）、　４．８２（ｓ、２Ｈ）、　７．
０１〜７．９０（ｍ、９Ｈ）、　９．８２（ｓ、ＬＨ）
・’　ＨＮＭＲ（９０！、ＩＨ２，ＣＤＣ１３）δ；２
．６７（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、３Ｈ）、　　３．４７（ｓ、
３Ｈ）、　　４．７８（ｓ、２Ｈ）、　　４．８５（ｓ
、２Ｈ）、　　７．０４〜８．００（ｍ、９ｔｌ）。

１２、４４（ｓ、　ＩＨ） の合成 φ）ＩｉＩＣ）Ｉ・［］Ｃ１（・ Ｈ３ ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−ナフ
タレンカルバルデヒド０゜９６ｇのジクロロメタン（５
−）溶液に過剰量のジイソプロピルエチルアミンとクロ
ロメチルメチルエーテルを加え室温で一晩攪拌した。反
応液を短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通じ
ると、標記化合物１．７ｇが粗油状物として得られた。

４−ヒドロキシ−５−メチル−１−ナフタレンカルバル
デヒド８５ｇを水素化アルミニウムリチウム５２ｇのテ
トラヒドロフラン（３１）溶液に一１０℃でゆっくり加
え、その後、塩化アルミニウム６３ｇを３℃で加え、室
温で２時間攪拌した。反応液に氷水、ＩＮ塩酸を加え、
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸
エチル／ヘキサン）にて精製すると、標記化合物７４ｇ
が淡褐色結晶として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ）ｌｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；２
、５５（ｓ、　３Ｈ）、　２．９３（ｓ、　３Ｈ）、　
４．９６（ｂｒ、　ｓ、　ＬＨ）。

６、５４（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．００（
ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）。

６、９６〜７．２２（ｍ、　ＩＨ）、　７．２８（ｔ、
　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）。

７、５５　（ｂｒ、　ｃｌ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ）４
．８−ジメチル−１−ナフトール１５３ｇのジクロロメ
タン（１，２１）溶液に０℃で四塩化チタン１９５ｒｎ
１を加え、続いてジクロロメチルメチルエーテル１３０
ｍ１を滴下し、０℃で３０分間攪拌した。反応液に氷水
を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５
％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製すると、標記化合物
８２ｇが黄色結晶として得られた。

・融点；９７〜９９℃ ・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）δ；２．５２
（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、３Ｈ）、　２．９２（ｓ、３Ｈ）、
　７．１０（Ｓ、ＩＨ）、　７．１６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ、ＩＨ）、　７．４３（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　Ｌ
Ｈ）、　７．６０（ｂｒ、　ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＬＨ
）。

９、７２（ｓ、　ＬＨ）、　１３．１８（ｓ、　ＩＨ）
Ｈ３ ＩＨ）、　　７．７６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１）１
）、　　１０．４６（ｓ、ＬＨ）４，８−ジメチル−１
−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルバルデヒド８２ｇの
ジクロロメタン（３１）溶液に、０℃でジイソプロピル
エチルアミン７１４ｍ１．クロロメチルメチルエーテル
２００ｍｊ！を滴下し、室温で１時間攪拌した。

反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エ
チル／ヘキサン）にて精製すると、標記化合物６０ｇが
赤橙色結晶として得られた。

・融点；４８〜４９℃ ・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）δ；２．
６１（ｄ、Ｊ＝Ｅｚ、３Ｈ）、　２．８９（ｓ、３Ｈ）
、　３．５２（ｓ、３Ｈ）、　５．０２（ｓ、２８）、
　７．’２６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＬＨ）、　７．４３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、　７．
６２（ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ。

８−エチル−１−ナフトール５．０ｇのジクロロメタン
（４０ｒｎＩり溶液に、氷冷下凸塩化チタン６．３７ｒ
ｎＩ！、ジクロロメチルメチルエーテル４．２７ｄをゆ
っくり加えた。３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去し、析出する結晶を３０％クロロホルム
−゛イソプロピルエーテルで洗浄すると、標記化合物２
．８ｇが淡褐色結晶として得られた。

−’ｌ（−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＩ］Ｃ１３）　
　δ；１、３３　（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、　３Ｈ）、
　３．３８　（Ｑ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ。

２Ｈ）、　７．００（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、　７．
３２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＬＨ）、　７．５４（ｔ、Ｊ＝８）１ｚ、ＬＨ）、　７
．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。

ＩＨ）、　９．２５（ｄ、Ｊ＝８）１ｚ、１）１）、　
１０．１４（Ｓ、ＩＨ）。

１０、２６　（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ） （社）　８−エチル−４−メチル−１−ナフトールの合
成 ５−エチル−４−ヒドロキシ−１−ナフタレンカルバル
デヒド２．８ｇを参考例２（ｂ）と同様に処理すると、
標記化合！２．３ｇが淡褐色油状物として得られた。

Ｏ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　　ＣＤＣｌ＊）　　δ
；１．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、　　２．５
８（ｓ、３Ｈ）、　　３．３５（ｑ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ
、　２Ｈ）、　　５．１８（ｓ、　ＩＨ）、　　６．６
３（ｄ、　Ｊ＝７．５）１ｚ、　ＩＨ）、　　７．１０
（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｚ、１）１）、　　７．２７（ｄ、
　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）、　　７．４１　（ｄｄ、　Ｊ
＝７Ｈｚ、　８）１ｚ、　ＩＨ）。

７、７９　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１８）８−エチル−
４−メチル−１−ナフトール２．３ｇのＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド溶液（２０ｍ７’）に、水冷下で５５％
水素化ナトリウム０、５９　ｇをゆっくり加えた。１０
分間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル１．１２
ｍ１’ヲユっくり加えた。室温で２０分間攪拌後、反応
液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムて乾燥した。溶
媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると
、標記化合物２．７４　ｇが淡黄色油状物として得られ
た。

・’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
１．３２（ｔ、Ｊ＝７．３）＋２，３Ｈ）、　２．６０
（Ｓ、３Ｈ）、　３．３４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ
）、　３．５５　（ｓ、　３Ｈ）　、　５．３３　（ｓ
。

２Ｈ）、　７．０３（ｃｌ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＩＨ）、
　７．１８　（ｄ、　Ｊ＝７．７Ｈｚ、　ＬＨ）、　７
．２９（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．４２（ｄ
ｄ、　Ｊ・７Ｈｚ、　８Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．８０（
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）合成 ルリチウムへキサン溶液１１．１ｍ１２をゆっくり加え
た。滴下後、室温まで昇温し、５時間攪拌した。再び５
℃に冷却し、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１．８４ｍ
１を加えた。３０分間攪拌後、２０−の水を加え、酢酸
エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると
、標記化合物２．６ｇが黄色油状物として得られた。

・’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣ１３）　　δ；１
、３０　（ｔ、　Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、　２．６６
（ｓ、３Ｈ）、　３．３３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ
）、　３．５５（ｓ、３Ｈ）、　５．０９（ｓ、２Ｈ）
。

７、４３　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＩＨ）　、　７．５
６　（ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　８Ｈｚ。

ＬＨ）、　７．７２（ｓ、ＩＨ）、　７．８７（ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ、ＩＨ）。

１０、５０　（ｓ、　１ｆｔ） ８−エチル−１−メトキシメトキシ−４−メチルナフタ
レン２．７４　ｇの無水エーテル溶液（２０ｍｌ）に窒
素気流下５℃で１．６Ｍｎ−ブチ（ａ）　　酢酸１−（
４−メトキシメトキシ−５−メ［１１゜ ８−プロピル−１−ナフトールを参考例４と同様に処理
すると、標記化合物が褐色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）δ；０、
９４（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．６０　（ｄ
、　Ｊ＝ＩＨｚ、　３Ｈ）。

３．０４〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、　３．５０（ｓ、３
Ｈ）、　５．０２（ｓ、２Ｈ）。

７゜３１（ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８）１ｚ、　ＩＨ）
、　７．４６（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．６３（ｓ、　ＬＨ）、　７．７６（ｄｄ、　Ｊ＝２
Ｈｚ、　８Ｈｚ、　ＩＨ）。

１０、４１　（ｓ、　ＩＨ） ４−メトキシメトキシ−５−メチル−１ナフタレン力ル
バルデヒド４４０ｍｇ（Ｄ無水ｘ　−チル溶液（１０ｍ
ｌ）　　に、窒素気流下−５０℃で１．４Ｍメチルリチ
ウムエーテル溶液１．５ｍｌをゆっくり加えた。滴下後
、室温まで昇温し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。

有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
、得られる残渣をピリジン１０ｍ１に溶解した。室温で
無水酢酸０．３６ｄを加えた後、５０℃で１時間攪拌し
た。反応液を希塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。水
洗後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグ
ラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、
標記化合物５１０ｍｇが無色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ
；１、６８（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．
１０（ｓ、　３Ｈ）、　’２．９３（ｓ、３Ｈ）、　３
．５４（ｓ、３Ｈ）、　５．３３（ｓ、３Ｈ）、　６．
５７（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、　７．０７（ｄ、Ｊ＝８
ｆｌｚ、ＩＨ）、　７．２５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１ｔ（
）、　７．３８（ｍ、ＩＨ）、　７．４８（ｄ、Ｊ＝８
Ｈｚ、ＩＨ）、　７．８６（ｄ、Ｊ＝８）ｌｚ、１）１
）去した後、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン
）で精製すると、標記化合物３３０ｍｇが無色油状物と
して得られた。

・’Ｈ−Ｎ！ＪＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　
δ；１、３３（ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　３Ｈ）、　２
．９３（ｓ、　３Ｈ）、　３．０１（ｑ、　Ｊ＝７．５
Ｈｚ、　２）１）、　３．５４（ｓ、　３Ｈ）、　５．
３０（ｓ、　２Ｈ）。

７、０１（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．２
０（ｄ、　Ｊ＝７．９Ｈｚ、　ＬＨ）。

７．２３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、ＩＨ）、　７．３６（ｄｄ
、Ｊ＝７Ｈｚ、８Ｈｚ。

ＩＨ）、　７．８５（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　１）１）合
成 酢酸１−（４−メトキシメトキシ−５−メチル−１−ナ
フタレニル）エチル５１０ｍｇのメタノール溶液（２０
ｍｉりに、１０％パラジウム炭素（５０％含水晶）　５
０ｍｇを加え、常温常圧で１２時間水素添加を行った。

パラジウム炭素を濾４−エチルー１−メトキシメトキシ
−８−メチルナフタレンを参考例４（６）と同様に処理
すると、標記化合物が黄色油状物として得られた。

−’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ
；１．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、　２．９３
（ｓ、３Ｈ）、　３．０７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ
）、　　３．５７（ｓ、３Ｈ）、　　５．０９（ｓ、２
Ｈ）。

７、３５　（ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＬＨ）、　７．５１
　（ｄｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　８Ｈｚ。

ＬＨ）、　７．７３（ｓ、ＩＨ）、　７．９２（ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ；ＩＨ）。

１０、４９　（ｓ、　ＩＨ） ８−エチル−１−ナフトールを参考例４（Ｃ）。

（６）と同様に処理すると、標記化合物が淡褐色結晶と
して得られた。

・融点；　４１．５〜４２．５℃ ・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ；１．
３１（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　３．３０（ｑ、Ｊ＝
７）１ｚ；２Ｈ）。

３．５３（ｓ、３Ｈ）、　５．０９（ｓ、２Ｈ）、　７
．２１〜７．８７（ｍ。

５Ｈ）、　　１０．４６（ｓ、ＬＨ） ｒ ８−メチル−１−ナフトールを参考例２（ａ）と同様に
処理して得られる１−ヒドロキシ−８−メチル−２−ナ
フタレンカルバルデヒド２．０　ｇのクロロホルム溶液
（３０−）に−３０℃で臭素０．５８ｍ１！をゆっくり
加えた。２０分間攪拌した後、水を加え、クロロホルム
で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣をジクロロメタン３０ｒｒＬＩ！に
溶かした。これに水冷下でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン３．６４ｍＡ’、りｏロメチルメチルエーテル
１．６ｍｔ’をゆっくり加えた後、室温で３０分間攪拌
した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢
酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物２．９
６　ｇが黄色結晶として得られた。

・融点；９９〜１００℃ ・’ＨＮＭＲ（９０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δ；２．８８
（ｓ、３Ｈ）、　３．５２（ｓ、３Ｈ）、　５．０４（
ｓ、２Ｈ）。

７、１６〜７．５８（ｍ、　２Ｈ）、　７．９２〜８．
２０（ｍ、　２Ｈ）。

１０、２６　（ｓ、　ＬＨ） １−ヒドロキシ−８−メチル−２−ナフタレンカルバル
デヒド１．８６　ｇのベンゼン溶液（３０ｍＪｌりに塩
化スルフリル０．８８ｍｆを加え、７０℃で１時間加熱
した。室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られる黄色結晶をジクロロメタン３０ｍｆに溶か
し、水冷下でＮ、Ｎジイソプロピルエチルアミン３．４
ｒｄ、クロロメチルメチルエーテル１．４９ｄをゆっく
り加えた。

室温で３０分間攪拌した後、反応液に水を加え、ジクロ
ロメタンで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製する
と、標記化合物２．２０　ｇが淡黄色結晶として得られ
た。

・融点；８６〜８７℃ ・’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ）Ｉｚ、　ＣＤＣｌ５）　　
δ；２．９３（ｓ、３Ｈ）、　３．５７（ｓ、３）１）
、　５．１１（ｓ、２Ｈ）。

７、４３　（ｄ、　Ｊ＝７ｔｌｚ、　ＩＨ）　、　７．
６０　（ｄｄ、　Ｊ＝７）１ｚ、　８Ｈｚ、　ＩＨ）　
。

７．９７（ｓ、ＬＨ）、　８．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１）１）、　１０．４２（ｓ、　ＬＨ） キシ−２−ナフタレンカルバルデヒド （Ｅ） ３−（４，８−ジメチル−１−ヒドロキシＩ ８−ベンジル−１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルバ
ルデヒド０．７　ｇのベンゼン（１０ｍｌ’）溶液に塩
化スルフリル０．２５ｍｆ！を加え、７０℃で１０分間
加熱した。室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られる黄色結
晶を１０ｍｊ！のジクロロメタンに溶解し、過剰量のジ
イソプロピルエチルアミンとクロロメチルメチルエーテ
ルを加え、室温で１時間攪拌した。水を加えた後、酢酸
エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去すると、標記化合物が得られた。精製するこ
となく反応に使用した。

Ｈ３ ５５％水素化ナトリウム０．７ｇの１．２−ジメトキシ
エタン（２０ｄ）懸濁液に水冷下でホスホノ酢酸トリエ
チル３，５ｇの１．２−ジメトキシエタン（５−）溶液
を滴下し、５分間攪拌した。４，８−ジメチル−１−メ
トキシメトキシ２−ナフタレンカルバルデヒド１．９ｇ
の１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｆ）溶液を滴下し
、水冷下で３０分間攪拌した。水を注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。

溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１
０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、標記化合物
２．３ｇが淡黄色結晶として得られた。

・融点；７０〜７２℃ ・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）δ；ＩＪ
４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　２．５９（ｄ、Ｊ＝Ｉ
Ｈｚ、３Ｈ）。

２．８６（ｓ、３Ｈ）、　３．６２（ｓ、３Ｈ）、　４
．２４（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。

２ｔ（）、　４．９２（ｓ、２Ｈ）、　６．４０（ｄ、
Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）。

７．０６〜７．２６（ｍ、ＩＨ）、　７．２３（ｔ、Ｊ
＝８Ｈｚ、ＩＨ）。

７、３８　（ｂｒ、ｓ、　ＬＨ）　、　７．６７　（ｄ
ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　８Ｈｚ、　ＬＨ）ペン酸の合成 （Ｅ）　−３−（４，８−ジメチル−１−メトキシメト
キシ−２−ナフタレニル）−２−プロペン酸エチル５８
ｇのエタノール（７００Ｔｎｌ）　ｍ液にＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液５５０ｍｊ！を加え、３０分間還流した
。反応液を濃縮し、酢酸エチルで洗浄後、水層を希塩酸
で酸性とした。析出した結晶を濾取し、水、酢酸エチル
、エーテルで洗浄し、乾燥すると、標記化合物４８．７
ｇが淡黄色結晶として得られた。

・融点；１６１〜１６２℃ ”　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩｓ−ＤＣＤＣ
ｌ５−Ｄδ；２．６１（ｓ、３Ｈ）、　２．８７（ｓ、
３Ｈ）、　３．６０（ｓ、３Ｈ）。

４．９３（ｓ、２Ｈ）、　６．４０（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ
、ＩＨ）、　７．００〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、　７．
４０（ｓ、ＬＨ）、　７．７０（ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、８
Ｈｚ、ＩＨ）、　８．２３（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＬＨ）
、　９．４７（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ） （Ｃ）　　（Ｅ）　　−３−（４，８−ジメチル−１−
ヒドロキの合成 実施例２〜９ 参考例２，４〜１０で得られたアルデヒドとホスホノ酢
酸トリエチルを用いて実施例１と同様に処理して表２の
実施例２〜９の化合物を得た。

（ε）−３−（４，８−ジメチル−１−メトキシメトキ
シ−２−ナフチル）プロペン酸４．８ｇのアセトン（１
００ｍｆ）溶液に濃塩酸２ｍｌを加え、２時間還流した
。反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥
した。これをジクロロメタンで洗浄すると、標記化合物
２．１８　ｇが黄色結晶として得られた。

・融　点；１３９℃以上（分解） Ｏ’ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ；２
．５０（ｓ、３Ｈ）、　２．８８（ｓ、３Ｈ）、　６．
３２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、ＩＨ）、　７．１１（ｄ、Ｊ
＝８）１ｚ、ＩＨ）、　７．４０（ｓ、１８）。

７、５１　（ｔ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．５９
　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）。

８、０９（ｄ、　Ｊ＝１６Ｈｚ、　ＩＨ）、　９．３４
（ｂｒ、　ｓ、　ＩＨ）実 ン酸 施 例 ドと適当なＷｉｔｔｉｇ試薬を用いて実施例１と同様に
処理して表３の実施例１１〜１３の化合物を得た。

参考例７で得た８−エチル−１−メトキシメトキシ−２
−ナフタレンカルバルデヒドと２−ジニトキシホスフイ
ニル−３−フェニルプロピオン酸エチルを用いて実施例
１と同様に処理すると、標記化合物が黄色結晶として得
られた。

・融点；１３７〜１３８℃ 一’Ｈ−ＮＭＲ（９０Ｍ）１２．　ＣＤＣ１３−ＤＣＤ
Ｃ１３−Ｄδ；１．３２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３ｔｌ）、
　３．３２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）。

３．８２（ｓ、２Ｈ）、　６．９２〜７．３６（ｍ、９
Ｈ）、　７．５０（ｄｄ、　Ｊ＝１．８Ｈｚ、　７Ｈｚ
、　ＬＨ）　、　７．９０　（ｓ、　ＬＨ）実施例１１
〜１３ 参考例３で得られた４、８−ジメチル−１−メトキシメ
トキシ−２−ナフタレンカルノイルデヒ実施例１４ 実施例１ら）で得られる（Ｅ）　−３−（４，８−ジメ
チル−１−メトキシメトキシ−２−ナフタレニル）−２
−プロペン酸０．８ｇのテトラヒドロフラン（２０ｍｌ
り溶液に窒素雰囲気、水冷下でトリエチルアミン０．７
８ｍ１！、続いてジエチルクロロホスフェ−）０．．８
１−を滴下し、３０分間攪拌した。

得られる懸濁液にピペリジン０．５６ｍｊ！を加え、室
温で一晩攪拌した。水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製す
ると、無色油状物０．７　ｇが得られた。この油状物を
アセトン２０ｍ１に溶解し、濃塩酸０．５ｍｊ？を加え
、室温で２時間攪拌した。析出する結晶を濾取し、アセ
トンと水で洗浄し、乾燥すると、標記化合物０．４５　
ｇが淡黄色結晶として得られた。

・融　点；１６５〜１６６℃ ・’Ｈ−Ｎ！ＪＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳ［］−ｄｄ
）　　δ；１．３８〜１．６５（ｍ、６Ｈ）、　２．５
１（ｓ、３Ｈ）、　２．８７（ｓ、３Ｈ）。

３、４０〜３．７５　（ｍ、　４ｆｔ）　、　４．６０
（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）、　７．１４（ｄｃｌ、Ｊ＝２Ｈｚ
、１５Ｈｚ、ＩＨ）、　７．２０（ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝７
Ｈｚ、ＬＨ）。

７．３５（ｍ、ＩＨ）、　７．６６〜７．７２（ｍ、２
Ｈ）、　８．０４（ｄｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、　１５Ｈｚ、　ＬＨ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアシル
   基を意味する。 Ｒ＾２は独立して水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールアルコキ
   シ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ハロゲン原子、シ
   クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、水酸基、
   置換されてもよいアリール基、アリール基が置換されて
   いてもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基又は
   ヘテロアリールアルキル基を意味する。 Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一又は相異なって水素原子、低級ア
   ルキル基、低級アルケニル基、置換基を有してもよいア
   リール基、アリール基が置換されていてもよいアリール
   アルキル基、アリール基が置換されていてもよいアリー
   ルアルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキ
   ル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、
   カルボキシ基、カルボキシアルキル基、アミノアルキル
   基、シアノ基を意味する。 Ｒ＾５は式−ＯＲ＾７（式中Ｒ＾７は水素原子又は低級
   アルキル基を意味する）で示される基又は式▲数式、化
   学式、表等があります▼（式中Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又
   は相異なる水素原子、低級アルキル基を意味するか、又
   はＲ＾８、Ｒ＾９はＲ＾８、Ｒ＾９が結合している窒素
   原子と一緒になって酸素原子あるいは窒素原子を含んで
   もよい環を形成することができる。） で示される基を意味する。 Ｒ＾６は独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、
   水酸基、アミノ基、アリールアルキル基、アリール基を
   意味する。ｍは０又は１〜２の整数を意味し、ｎは０又
   は１〜４の整数を意味する。〕 で表されるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容で
   きる塩。 ２　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はアシル
   基を意味する。 Ｒ＾２は独立して水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基、アルコキシアルコキシ基、アリールアルコキ
   シ基、ヘテロアリールアルコキシ基、ハロゲン原子、シ
   クロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、水酸基、
   置換されてもよいアリール基、アリール基が置換されて
   いてもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基又は
   ヘテロアリールアルキル基を意味する。 Ｒ＾３は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
   、置換基を有してもよいアリール基、アリール基が置換
   されていてもよいアリールアルキル基、アリール基が置
   換されていてもよいアリールアルケニル基、シクロアル
   キル基、アルコキシアルキル基、ヘテロアリール基、ヘ
   テロアリールアルキル基、カルボキシ基、カルボキシア
   ルキル基、アミノアルキル基、シアノ基を意味する。 Ｒ＾６は独立して水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
   ル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ基、
   水酸基、アミノ基、アリールアルキル基、アリール基を
   意味する。ｍは０又は１〜２の整数を意味し、ｎは０又
   は１〜４の整数を意味する。〕 で表されるナフタレン誘導体又はその薬理学的に許容で
   きる塩。 ３　請求項１記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的
   に許容できる塩を有効成分とするインタ−ロイキン−１
   の産生抑制剤。 ４　請求項１記載のナフタレン誘導体又はその薬理学的
   に許容できる塩を有効成分とするインタ−ロイキン−１
   の産生抑制作用が有効な疾患の治療・予防剤。 ５　疾患が慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス
   、全身性強皮症、ベーチェット病、結節性動脈周囲炎、
   潰瘍性大腸炎、活動性慢性肝炎、糸球体腎炎、変形性関
   節炎、痛風、アテローム硬化症、乾癬、アトピー性皮膚
   炎、肉芽腫を伴う肺疾患又は各種脳炎である請求項４記
   載の疾患の治療・予防剤。