JPH11509239A

JPH11509239A - チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３―ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number: JPH11509239A
Application number: JP10538390A
Authority: JP
Inventors: ヨンホーイー; キョンエーキム; ヒョンホーイー; ジョンクォンチェー; サンファイー
Original assignee: エルジケミカルリミテッド
Priority date: 1997-03-06
Filing date: 1998-03-02
Publication date: 1999-08-17
Anticipated expiration: 2018-03-02
Also published as: CN1102139C; WO1998039279A1; KR19980079558A; AU6122698A; IN188006B; EP0909267A1; DE69803264D1; CN1217709A; US6093836A; EP0909267B1; KR100270410B1; ATE209172T1; JP3012005B2; DE69803264T2; TW513391B

Abstract

(57)【要約】本発明は下式（Ｉ）式中、---は、二重結合または単一結合を表し、Ｒ₁は、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキル若しくはＣ₁−Ｃ₅のアルコキシアルキルか、またはＲ₁及びＲ₂は結合して、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキルで置換されていても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子として酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、Ｒ₃は、水素またはＣ₁−Ｃ₇のアルキルを表し、Ｒ₄は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、Ｒ₅及びＲ₆は同一または異なって、水素またはＣ₁−Ｃ₅のアルキルを表す。で表される、チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３−ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３−ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法技術分野本発明は下式（Ｉ）式中、 ---は、二重結合または単一結合を表し、Ｒ₁は、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキル若しくはＣ₁−Ｃ₅のアルコキシアルキルか、またはＲ₁及びＲ₂は結合して、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキルで置換されてても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子として酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、Ｒ₃は、水素またはＣ₁−Ｃ₇のアルキルを表し、Ｒ₄は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、Ｒ₅及びＲ₆は同一または異なって、水素またはＣ₁−Ｃ₅のアルキルを表す。で表される、チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３−ジフェニルプロパン誘導体に関する。更に本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方法に関する。背景技術メラニンはクロマトホアに存在するチロシナーゼの作用により、チロシンからドパ(DOPA)、ドパキノン(Dopaquinone)に変換された後、非酵素的酸化反応を介して生成される。メラニンは皮膚に分布し、様々な刺激から身体を保護する重要な機能を有している。しかし、メラニンの過剰生産は黒色腫と密接に関連し、メラニン沈着した皮膚、しみ等を誘発することが報告されている。従って、最近は、メラニンの過剰生産を予防とする為の様々な化粧品および薬剤の開発が盛んに行われている。これまで、メラニンの過剰生産を予防する物質としてヒドロキノンが主に用いられてきた。しかし、この化合物はメラニンの変性または致命的な変異を引起こしたり、細胞の機能を損傷させたりする等の副作用を招く為、現在、韓国、日本等では化粧品にヒドロキノンを使用することは禁じられている(J．Soc．Cosmet ．Chem.，42，361，1991を参照)。更に、アルブチン、ヒドロキノンの糖誘導体は商品化されたものの、美白効果は殆どない。また、アスコルビン酸、コウジ酸等は製品安定性に乏しく、使用が制限されている。一方、甘草の根、桑白皮の根等からの抽出物等は、古くから皮膚美白効果を表わすものとして広く知られている。しかし、これらの抽出物は時折、生産地によっては効果が殆ど見られないことがあるため、製品の品質を一定に保つことは困難である(Fragrance．J.，6，5 9，1990を参照)。最近では、楮の木から抽出されたカルジノールF(Chem．Parm. ，Bull.，34(5)，1968，1986;Cosmetics & Toiletries，101，51，1995を参照) が良好なチロシナーゼ阻害活性を表わすとことから商品化されている。しかし、カルジノールＦもまた抽出物である為、製品の品質を一定に保つことが困難であるという問題がある。特に、カルジノールＦのなかには合成しにくいプレニルカテコール基が含まれている為、カルジノールＦの刺激性及び安定性に関するデータは入手されていない。発明の開示従って、本発明者らはチロシナーゼに対して微量でも優れた阻害活性を有する新規な化合物を開発すべく鋭意検討してきた。更に、所望の化合物は、出発物質から容易に合成することができ、しかも安定であるべきである。上記研究過程で、本発明者らは、美白効果を有することが知られている様々な天然物の効果および構造について分析した。その結果、式（Ｉ）の新規な１，３−ジフェニルプロパン誘導体が上述した目的を満足することを見出し、本発明を完成したのである。この様に本発明の目的は、下式（Ｉ）式中、 ---は、二重結合または単一結合を表し、Ｒ₁は、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキル若しくはＣ₁−Ｃ₅のアルコキシアルキルか、またはＲ₁及びＲ₂は結合して、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキルで置換されていても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子として酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、Ｒ₃は、水素またはＣ₁−Ｃ₇のアルキルを表し、Ｒ₄は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、Ｒ₅及びＲ₆は同一または異なって、水素またはＣ₁−Ｃ₅のアルキルを表す。で表される新規な１，３−ジフェニルプロパン誘導体を提供することにある。前述した式（Ｉ）で表される化合物における置換基の定義のうち用語“アルキル”は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは種々のブチル異性体等の様な直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、これらは単独で、または“アルキルオキシ”若しくは“アルコキシアルキル”等の混合形態として用いられる。本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物を製造する新規な方法を提供することにある。発明を実施する為の最良の形態前述した定義で表される上記式（Ｉ）の新規な化合物のなかで好ましいのは、Ｒ₁が水素、メチルまたはエチル、Ｒ₂がメチル、Ｒ₁及びＲ₂が結合して、Ｒ₃が水素またはメチル、Ｒ₄は水素またはヒドロキシ、Ｒ₅及びＲ₆が夫々メチルである化合物である。式（Ｉ）の化合物において、Ｒ₄がヒドロキシである式（Ｉａ）の化合物は、下記反応工程１に示す様に、通常、溶媒の存在下に式（IV）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物に還元した後、保護基を除去することによって製造することができる。反応工程１式中、Ｐ₁、Ｐ₂及びＰ₃はヒドロキシ保護基、即ち、Ｐ₁は、ベンジル、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、メトキシチル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジルを表わし、Ｐ₂は、ベンジル、メチルまたはエチルを表わし、Ｐ₃は、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジルを表わし、Ｒ₁〜Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₆は上記で定義した通りである。以下、上記反応工程１に記載の方法について、より詳細に説明する。化合物（IV）を還元して化合物（Ｖ）を製造する反応工程では、溶媒として、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル類が好ましく用いられ、還元剤としては水素化アルミニウムリチウム(LAH)が好ましく用いられる。反応は−３０〜３０℃の温度範囲で行なうことが好ましい。還元終了後、化合物（Ｖ）に含まれる保護基を脱離し、化合物（Ｉａ）を得る。保護基は、除去されるべき保護基に応じて、通常知られている方法によって容易に除去することができる。当業者であれば、適切な脱保護条件を選択することができる。特に、保護基がベンジルの場合、酢酸エチルで水素化反応を行なうか、または塩酸と酢酸の混合溶媒中で還流することにより、化合物（Ｉａ）を製造することができる。化合物（IV）から化合物（Ｖ）への還元は、通常、上述した方法に従って行なうことができる。しかしながら、化合物（Ｖ）は、水素化反応（Ｈ₂，Pd-C）を介して化合物（IV）に含まれる二重結合を先に還元し、式（Ｖ′）で表されるケトン化合物を得た後、該化合物（Ｖ′）のケトン基を化合物（Ｖ）のアルコール基に変えて製造することもできる。一方、Ｒ₄がオキソである式（Ｉｂ）で表される化合物は、化合物（Ｖ′）を還元する代わりに、該化合物（Ｖ′）に含まれる保護基を除去することによって製造することができる。化合物（Ｉｂ）はまた、ホウ水素化ナトリウまたは水素化アルミニウムリチウムの存在下に化合物（Ｉａ）に還元することもできる。上記の如く説明した工程は、下記反応工程２に要約される。反応工程２式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｒ₁〜Ｒ₃、Ｒ₅、及びＲ₆は上記で定義した通りである。上記反応工程２において、化合物（IV）から化合物（Ｖ″）への還元は、酢酸エチル等の溶媒の存在下、化合物（IV）に含まれる二重結合を常温及び常圧下で２時間水素化反応させることによって行われる。このケトン化合物（Ｖ″）は、ホウ水素化ナトリウまたは水素化アルミニウムリチウムで処理することにより、アルコール化合物（Ｖ）に還元される。上記化合物（Ｖ″）化合物に対して脱保護反応を行うことにより化合物（Ｉｂ）を得る方法は、上記反応工程１で説明した方法と同じである。特に、保護基がベンジルの場合、化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｖ″）を、（ｉ）常温及び２〜４atmの圧力下、酢酸エチルの溶媒中１０〜１５時間、または（ii）３５〜５５℃の温度範囲及び常圧下、酢酸エチルと低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）の混合溶媒中、２０分〜１時間、水素化させることにより製造することができるし、或いは、上記（ｉ）または（ii ）の条件下で水素化反応させることにより、化合物（IV）から化合物（Ｉｂ）を直接得ることもできる。上記反応工程１で出発物質として用いられる化合物（IV）は、下記反応工程３に示す様に、塩基の存在下、溶媒中で、式（II）の化合物を式（III）の化合物と縮合させることにより製造することができる。反応工程３式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｒ₂、Ｒ₅及びＲ₆は上記に定義した通りである。この反応では、溶媒として、エタノールおよびテトラヒドロフラン及びジメチルホルアミドよりなる群から選択される少なくとも１種を用いることが好ましく、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水素化ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種を用いることが好ましい。目的化合物は、反応物を約５〜２４時間撹拌させることにより得られる。Ｐ₁及びＰ₂が夫々異なる場合、式（II）の化合物は、既存の化合物から容易に製造することができる(C hem.Ber.，95，1413，1962；J．Med．Chem.，34，2152，1991を参照)。式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ₁及びＲ₂が結合して複素環を形成している化合物は、式（II）の化合物の代わりに、下式（IIａ）で表される化合物（J．Chem．Soc．Perkin Trans I，1437，1981を参照）を用いて上記に説明したのと同じ製造方法によって製造することができる。最終的に、Ｒ₄が水素である式（Ｉｃ）で表される化合物は、下記反応工程４に示す通り、酸の存在下、溶媒中で化合物（Ｖ）を脱水反応させることにより式（VI）で表される化合物を製造した後、該化合物（VI）を還元し、脱保護反応に付すことによって製造することができる。反応工程４式中、Ｐ₁〜Ｐ₃、Ｒ₁〜Ｒ₃、Ｒ₅及びＲ₆は前に定義した通りである。以下、反応工程４に記載の方法をより詳細に説明する。化合物（IV）は、硫酸、リン酸及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸の存在下に、ベンゼン、トルエン及びキシレンよりなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、化合物（Ｖ）を脱水反応させることにより製造される。この脱水反応は、８０〜１００℃の温度範囲で行なうことが好ましい。目的化合物（Ｉｃ）は、水素化反応を介して化合物（VI）を還元した後、保護基を除去することによって製造される。保護基の除去工程は、反応工程１と同じ方法で行なわれる。上記に説明した方法によって製造された化合物（Ｉ）の代表例を下記表１に表す。次に、本発明者らは、本発明の化合物（Ｉ）のチロシナーゼ阻害活性を下記方法で確認した。即ち、試料をマイクロプレートに入れ、そのなかにリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ６．８）及びＬ−チロシン溶液を加えた。上記混液中にチロシナーゼ酵素溶液を添加して酵素反応を開始させ、４７５ｎｍにおける吸光度を測定することによってチロシナーゼに対する阻害率（％）を計算した（実験例１を参照）。更に、メラニン生合成に対する化合物（Ｉ）の阻害活性を調べる為、この化合物をＢ−１６黒色腫細胞含有培養培地に添加して培養した。次に、この細胞を遠心分離してメラニンを抽出した後、生成されたメラニンの量を吸光度に基づいて測定した(実験例２を参照)。その結果、本発明による式（Ｉ）の化合物は、既存の美白物質に比べて優れているか、若しくは同程度のチロシナーゼ阻害効果及びメラニン生合成阻害効果を示すことが確認された。従って、この様な効果を有する本発明の化合物は、医薬品、医薬部外品及び化粧品に適用することが可能である。上記化合物（Ｉ）の適用量は、剤型、使用目的等によって変化し得る。以下、下記製造例、実施例及び実験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明を説明する為になされたものであって、本発明の範囲を限定する趣旨ではない。製造例１３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノンの合成１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン１．７ｇ（4.54mmol）及び２，４−ジベンジルオキシ−ベンズアルデヒド２．９ｇ（9.08mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（1/1，v/v ）３２ｍｌに溶解した後、５０％水酸化ナトリウム溶液６ｍｌを徐々に滴加した。滴加終了後、この反応混液を常温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧蒸溜によって除去し、得られた残渣を水２５ｍｌで希釈した後、１０％ＨＣＩ溶液でｐＨ７に中和した。この反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液中に含まれる溶媒を減圧蒸溜して除去した。生成した粘性の高い混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝7/1，v/v）にかけることにより、標題の化合物１．８ｇ（2.61mmol，収率５８％）を得た。実施例１４−［３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチル −フェニル）−プロピル］ベンゼン−１，３−ジオールの合成工程１：３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパン−１−オールの製造方法１製造例１で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン０．５７ｇ（0.83mmol）を乾燥したテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解した後、−３０℃で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）０．１ｇ（2.52mmol）を徐々に添加した。この反応液を更に１時間撹拌した後、水０．１ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液０．１ｍｌ及び水０．３ｍｌを順次加え、全ての混合物を更に３０分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸溜して白色固体を得た。これをシリカゲルカラクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝5/1，v/v）で精製することにより標題の化合物０．５６ｇ（収率９８％）を得た。方法２製造例１で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン０．１５ｇ（0.22mmol）を酢酸エチル（EtOAc）４ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒５ｍｇを徐々に加え、水素雰囲気加圧下（２atm）で３０分間反応させた。この反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）− プロパノン０．１７ｇを得た。この様にして得られた化合物０．１７ｇ（0.22mm ol）をメタノール２ｍｌに溶解した後、０℃でホウ水素化ナトリウム（ＮａＢＨ₄ ）２０ｍｇ（0.53mmol）を少しずつ加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、溶媒を減圧蒸溜して除去した。この残渣を水１０ｍｌで希釈した後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を減圧蒸溜し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1，v/v）にかけることにより、標題の化合物０．１ｇ（収率６６％）を得た。工程２：４−［３−ヒドロキシ−３−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの製造３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリチル−フェニル）−プロパン−１−オール０．３１ｇ（ 0.45mmol）を酢酸エチル６ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒１０ｍｇをゆっくり加えた後、水素雰囲気加圧下（４atm）で１２．５時間反応させた。この反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより標題の化合物０．１４ｇ（収率１００％）を得た。実施例２４−［３−（２，５−ジヒドロキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパン−１−オール２．３９ｇ（3.46mmol）をドライベンゼン１００ｍｌで希釈した後、ｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇを加えた。この混合物を還流しながら４時間撹拌し、水を除去した。この様にして得られた溶液の温度を室温まで下げた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回（×１）洗浄した。この洗浄液をジクロロメタンで抽出し、得られた抽出液をもとの有機層と合わせた。次に、この混合物を乾燥して減圧蒸溜した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝10/1，v/v）にかけることにより４−［３−（２，５−ジベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−アリル］−１，３−ベンジルオキシ−ベンゼン２．１ｇ（収率９０％）を得た。この様にして得られた化合物２．１ｇ（3.12mmol）を酢酸エチル３０ｍｌで希釈した後、１０％パラジウム触媒４５ｍｇをゆっくり加えた。得られた溶液を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、７２時間撹拌した後、酢酸エチル５０ｍｌで希釈してから濾過した。この濾液を減圧蒸溜した後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：ｎ− ヘキサン／酢酸エチル＝1/1，v/v）にかけて標題の化合物０．７４ｇ（収率７９％）を得た。製造例２３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（５−ベンジルオキシ−２ −メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノンの合成１−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン０．２３ｇ（0.77mmol）と２，４−ジベンジルオキシベンズアルデヒド０．６２ｇ（1.94mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（ 1/1，v/v）７ｍｌ中に溶解した後、５０％水酸化ナトリウム溶液１．５ｍｌを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を常温で１６時間撹拌した。この溶液中に含まれる溶媒を除去した後、残渣を水で希釈してから、１０％塩酸溶液でｐＨ７に中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を減圧蒸溜して除去した。粘性の高い残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝7/1，v/v）にかけることにより標題の化合物０．３０ｇ（収率６５％）を得た。実施例３４−［３−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−２−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成製造例２で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（５ −ベンジルオキシ−２−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン２９０ｍｇ（0.48mmol）を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒１５ｍｇを徐々に加えた後、水素雰囲気加圧下（４atm）、１２時間反応させた。この反応液を酢酸エチル１００ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパノン１６０ｍｇ（0.48mmol，収率９８％）を得た。この様にして得られた化合物１６０ｍｇ（0.48mmol）をジエチルエーテル２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化アルミニウムリチウム１６０ｍｇ（4.21mmol）を少しずつ加えた。この溶液を１時間撹拌した後、水０．１ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液０．１ｍｌ、水０．３ｍｌを順次添加した後、この混合物を更に３０分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝5/1，v/v）にかけることにより標題の化合物１５８ｍｇ（収率９８％）を得た。実施例４４−［３−（２−メトキシ−５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（５−ジベンジルオキシ −２−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン５５０ｍｇ（0.92mmol）を酢酸エチル７ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒１５ｍｇを徐々に加えた後、常圧（１atm）の水素雰囲気下、２時間反応させた。この反応液を酢酸エチル１５ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２ −メトキシ−５−ベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパノン５５２ｍｇ（収率１００％）を得た。この様にして得られた化合物２２５ｍｇ（0.37mmol）をＮａＢＨ₄を用いてアルコール化合物に還元した後、ドライベンゼン１０ｍｌで希釈した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇを加えた後、この混合物を還流しながら４時間撹拌した。この反応液の温度を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回（×１）洗浄した。この洗浄液を更にジクロロメタンで抽出した後、得られた抽出物をもとの有機層と合わせた。この混合物を乾燥した後、減圧蒸溜してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝10/1，v/v）にかけて４−［３ −（２−メトキシ−５−ベンジルオキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル） −アリル］−１，３−ジベンジルオキシ−ベンゼン１６９ｍｇ（0.29mmol，収率７８％）を得た。この様にして得られた化合物１６０ｍｇ（0.27mmol）を酢酸エチル３０ｍｌで希釈した後、１０％パラジウム触媒４５ｍｇを徐々に加えた。得られた混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、４８時間撹拌した後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈してから濾過した。この濾液を減圧蒸溜し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ｎ −ヘキサン／酢酸エチル＝1/1，v/v）にかけることにより標題の化合物７４ｍｇ（0.234mmmol，収率８６％）を得た。製造例３３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２−ベンジルオキシ−５ −メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノンの合成１−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン１．２２ｇ（4.09mmol）及び２，４−ジベンジルオキシ−ベンズアルデヒド２．８ｇ（99mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（ 1/1，v/v）４０ｍｌに溶解した後、５０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を常温で１６時間撹拌した。反応液中に含まれる溶媒を減圧蒸溜によって除去した後、得られた残渣を水４０ｍｌで希釈した後、１０％塩酸溶液でｐＨ７に中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した後、該抽出液に含まれる溶媒を減圧蒸溜して除去した。生成した粘性の高い混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝7／1 ，v/v）にかけることにより標題の化合物２．３７ｇ（収率９７％）を得た。実施例５４−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成製造例３で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２ −ベンジルオキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン１．２８ｇ（0.21mmol）を酢酸エチル６ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒４５ｍｇを徐々に加えた後、水素素雰囲気加圧下（４atm ）下、１２時間反応させた。この反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパノン６６０ｍｇ（収率９５％）を得た。この様にして得られた化合物６６０ｍｇ（2mmol）をジエチルエーテル１２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化アルミニウムリチウム７５０ｍｇを少しずつ加えた後、この混合物を１時間撹拌した。この反応液に、水１ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液１ｍｌ、水３ｍｌを順次添加した後、得られた溶液を更に３０分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5/1，v/v）にかけることにより標題の化合物５２４ｍｇ（1.58mmol，収率７９％）を得た。実施例６４−［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２−ベンジルオキシ− ５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン３００ｍｇ（ 0.50mmol）を酢酸エチル３ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒１５ｍｇを徐々に加えた後、常圧（１atm）の水素雰囲気下、３時間反応させた。この反応液を酢酸エチル２０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２− ベンジルオキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパノンを得た。この様にして得られた化合物はそれ以上精製することなく、ＮａＢＨ₄４０ｍｇのメタノール溶液５ｍｌによりアルコール化合物に還元した。このアルコール化合物を含む反応液を減圧蒸溜してメタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出することによりアルコール化合物２７７ｍｇ（収率９２％）を得、これをドライベンゼン１０ｍｌで希釈した。この溶液中にｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇを加えた後、還流しながら４時間撹拌した。この反応溶液の温度を室温まで冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回（×１）洗浄した。洗浄液を更にジクロロメタンで抽出した後、この抽出液をもとの有機層と合わせた。次に、この混合物を乾燥した後、減圧蒸溜し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝10/1，v/v）にかけることにより４−［３ −（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル） −アリル］−１，３−ジベンジルオキシ−ベンゼン２４４ｍｇ（0.42mmol，収率９１％）を得た。この様にして得られた化合物を酢酸エチル３０ｍｌで希釈した後、１０％パラジウム触媒４５ｍｇを徐々に加えた。得られた混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、２０時間撹拌した後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈してから濾過した。この濾液を減圧蒸溜した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/1，v/v）にかけることにより標題の化合物１１８ｍｇ（収率８８％）を得た。製造例４３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２−ベンジルオキシ−５ −エトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノンの合成１−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン３１０ｍｇ（1mmol)及び２，４−ジベンシルオキシ−ベンズアルデヒド６５０ｍｇ（2.1mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（1 /1，v/v）１５ｍｌに溶解した後、５０％水酸化ナトリウム溶液５ｍｌを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を常温で２４時間撹拌した。反応液中に含まれる溶媒を減圧蒸溜により除去した後、得られた残渣を水１０ｍｌで希釈してから、１０％塩酸溶液でｐＨ７に中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した後、抽出物中に含まれる溶媒を減圧蒸溜して除去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝7/1，v/v）にかけることにより標題の化合物４４０ｍｇ（収率７２％）を得た。実施例７４−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−エトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成製造例４で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２ −ベンジルオキシ−５−エトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン４４０ｍｇ（0.72mmol）を酢酸エチル６ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒１５ｍｇを徐々に加えた後、水素雰囲気加圧下（４atm）、１５時間反応させた。この反応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−エトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパノン２０５ｍｇ（収率９１％）を得た。この様にして得られた化合物２０５ｍｇ（0.66mmol）をジエチルエーテル１２ｍｌに溶解した後、０℃で水素化アルミニウムリチウム２００ｍｇを少しずつ加え、この混合物を１時間撹拌した。反応液中に、水０．２ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液０．２ｍｌ、水０．６ｍｌを順次添加した後、得られた溶液を更に３０分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5/1，v/v）にかけることにより標題の化合物１６０ｍｇ（収率７０％）を得た。製造例５３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（６−ベンジルオキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロペノンの合成１−（６−ベンジルオキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５− イル）−エタノン１．６９ｇ（5mmol）及び２，４−ジベンシルオキシ−ベンズアルデヒド３．２ｇ（10.5mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（1/1，v/v）５０ｍｌに溶解した後、５０％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を常温で１６時間撹拌した。反応液中に含まれる溶媒を減圧蒸溜によって除去した後、得られた残渣を水５０ｍｌで希釈してから、１０％塩酸溶液によりｐＨ７に中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した後、該抽出物中に含まれる溶媒を減圧蒸溜して除去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝7/1，v /v）にかけることにより標題の化合物２．１３ｇ（収率６８％）を得た。実施例８４−［３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル −クロマン−５−イル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成製造例５で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（６ −ベンジルオキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロペノン２．１３ｇ（3.33mmol）を酢酸エチル５ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒３０ｍｇを徐々に加えた後、水素雰囲気加圧下（４atm）、１２時間反応させた。この反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１−（６−ヒドロキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロパノン１．１４ｇ（0.31mmol ，収率９４％）を得た。この様にして得られた化合物１．１４ｇをジエチルエーテル１０ｍｌに溶解した後、０℃で水素化アルミニウムリチウム１．０ｇを少しずつ加え、この混合物を１時間撹拌した。この反応液に、水１ｍｌ、１５％ＮａＯＨ溶液１ｍｌ、水３ｍｌを順次添加した後、得られた溶液を更に３０分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/1，v/v）にかけることにより標題の化合物１．０４ｇ（2.80mmol，収率９０％）を得た。実施例９４−［３−（６−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成製造例５で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（６ −ベンジルオキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロペノン５５０ｍｇ（0.86mmol）を酢酸エチル７ｍｌに溶解した。この溶液に１０％パラジウム−炭触媒１０ｍｇを徐々に加えた後、常圧（１atm）の水素雰囲気下、１２時間反応させた。この反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜することにより３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（６−ベンジルオキシ−２，２，７，８−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロパノン４７８ｍｇ（0.75mmol，収率８７％）を得た。この様にして得られた化合物２００ｍｇ（0.3lmmol）をＮａＢＨ₄１２５ｍｇにより、アルコール化合物に還元した後、ドライベンゼン１０ｍｌで希釈した。この溶液中にｐ−トルエンスルホン酸３０ｍｇを加えた後、還流しながら４時間撹拌した。この反応液の温度を室温まで冷却した後、飽和炭酸素ナトリウム溶液で１回（×１）洗浄した。この洗浄液を更にジクロロメタンで抽出した後、該抽出物をもとの有機層と合わせた。次に、この混合物を乾燥した後、減圧蒸溜し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝ 10/1，v/v）にかけることによりオレフィン化合物１６９ｍｇ（0.271mmol，収率８８％）を得た。このオレフィン化合物１６０ｍｇ（0.26mmol）を酢酸エチル３０ｍｌで希釈した後、１０％パラジウム触媒４．５ｍｇを徐々に加えた。得られた混合物を６０ｐｓｉの水素雰囲気下、４８時間撹拌した後、酢酸エチル１０ｍｌで希釈してから濾過した。この濾液を減圧蒸溜した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝3/1，v/v）にかけることにより標題の化合物７４ｍｇ（0.21mmol，収率８０％）を得た。実施例１０４−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−１，３−ジオールの合成製造例３で得られた３−（２，４−ジベンジルオキシ−フェニル） −１−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロペノン５．５ｇ（9.2mmol）をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（1 /3，v/v）２０ｍｌに溶解した後、１０％パラジウム−炭触媒５０ｍｇを徐々に滴加した。該混合物の温度を４０℃に高めた後、常圧下で０．５時間水素化反応させた。この反応溶液を酢酸エチル６０ｍｌで希釈した後、濾過し、得られた濾液を減圧蒸溜した。得られた残渣をジエチルエーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから濾過した。この濾液を減圧下で蒸溜することにより３−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−１ −（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３，４，６−トリメチル−フェニル）−プロパノン２．８８ｇ（8.73mmol，収率９５％）を得た。この様にして得られた化合物２．８８ｇ（8.73mmol）をメタノール１２ｍｌに溶解した後、ホウ水素化ナトリウム１６５ｍｇ（4.37mmol)を０℃で少しずつ加えた。この反応液を常温で１時間撹拌した後、減圧下で蒸溜し、酢酸エチル１０ｍｌで希釈してから水１０ｍｌで３回（×３）洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過した。この濾液を減圧下で蒸溜した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5/1，v/v）にかけることにより標題の化合物７６７ｍｇ（2.31mmol,収率８０％）を得た。上記製造例及び実施例によって合成された化合物を表１に示すと共に、その物理化学的性質を下記表２に示す。本発明による化合物（Ｉ）のチロシナーゼ阻害効果及びメラニン生合成阻害効果を下記実験例１及び２に記載の方法により測定した。実験例１チロシナーゼ阻害活性この実験では、茸類から抽出したチロシナーゼ酵素（Sigma社製）を使用した。まず、基質であるＬ−チロシンを１．５ｍＭの濃度になる様リン酸緩衝液（0. 05Ｍ，ｐＨ6.8）に溶解した後、この溶液０．０１ｍｌを分光光度計用０．３ｍｌキュベットに加えた。コファクターとして０．０６ｍＭのdopa（ドパ）溶液を調製した後、このドパ溶液０．０１ｍｌを基質溶液に添加した。得られた混合物中に式（Ｉ）の阻害剤を添加した後、合計容量が０．３１ｍｌになる様上記リン酸緩衝液を添加した。これに、チロシナーゼをリン酸緩衝液に溶解した酵素溶液６０Ｕ／ｍｌを０．１ｍｌ添加し、反応を開始させた。対照群としては、酵素溶液の代わりにリン酸緩衝液０．１ｍｌを添加した。反応は３７℃で１０分間進行させた後、分光光度計（Beckman DU-7500）を用いて４７５ｎｍでの吸光度を測定した。化合物（Ｉ）のチロシナーゼに対する阻害率（％）を４７５ｎｍにおける吸光度に基づいて算出すると共に、ＩＣ₅₀値は、酵素活性阻害率（％）が５０％に達する阻害剤の濃度として決定した。上記阻害率（％）は、下式により算出することができる。得られた結果を下記表３に示す。式中、Ａは、阻害剤が添加されたときの４７５ｎｍにおける吸光度を表し、Ｂは、阻害剤が添加されていないときの４７５ｎｍにおける吸光度を示す。上記表３の結果から明らかな様に、本発明による式（Ｉ）の化合物は、既存のチロシナーゼ阻害剤に比べ、チロシナーゼ阻害活性は同等であるか、それよりも優れていることが分かる。従って、本発明の化合物は、かかる目的に効果的に用いられる。実験例２Ｂ−１６マウスの黒色腫細胞におけるメラニン生合成阻害効果本発明による化合物をＢ−１６マウス黒色腫細胞の培養液に添加して観察し、細胞レベルにおける美白効果を調べた。Ｂ−１６マウスの黒色腫細胞を培養培地中で10⁶cells/dishの密度になるまで培養した後、様々な濃度の化合物を夫々添加してから３日間培養した。培養した細胞をトリプシン処理し、培養皿から分離した後、遠心分離することによりメラニンを抽出した(その際、ペレットを２Ｎ過塩素酸で抽出した)。この様にして抽出したメラニンに１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１ｍｌを加え、得られた混合物を加熱してメラニンを溶解した。分光光度計で４００ｎｍにおける吸光度を測定することにより、生成したメラニンの量を細胞数（10⁶cell）当りの吸光度で表わした。ＩＣ₅₀値は、酵素活性阻害率（％）が５０％に達する阻害剤の濃度で決定した。これらの結果を表４に示す。上記表４の結果より、本発明の化合物は、マウス黒色腫細胞のメラニン生合成に対して優れた阻害活性を示すことが分かる。従って、本発明の化合物は、基本的にチロシナーゼを阻害することによりメラニンの生成を防止する結果、顕著な美白効果を発揮し得ることが確認された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｃ 43/23 Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 45/62 45/62 49/83 49/83 Ａ 49/84 49/84 ＥＣ０７Ｄ 311/72 １０１Ｃ０７Ｄ 311/72 １０１１０２１０２ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者イーヒョンホー大韓民国デジョンユソン―クドリョン―ドン 381―42 エルジーアパート９―305 (72)発明者チェージョンクォン大韓民国デジョンユソン―クシンソン―ドンラッキーハナアパート101― 1101 (72)発明者イーサンファ大韓民国デジョンソ−クドゥンサン ―ドンユンハスーアパート 104―108

Claims

【特許請求の範囲】１．下式（Ｉ）式中、 ---は、二重結合または単一結合を表し、Ｒ₁は、水素またはＣ₁−Ｃ₁₀のアルキル、Ｒ₂は、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキル若しくはＣ₁−Ｃ₅のアルコキシアルキルか、またはＲ₁及びＲ₂は結合して、Ｃ₁−Ｃ₅のアルキルで置換されていても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子として酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、Ｒ₃は、水素またはＣ₁−Ｃ₇のアルキルを表し、Ｒ₄は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、Ｒ₅及びＲ₆は同一または異なって、水素またはＣ₁−Ｃ₅のアルキルを表す。で表される１，３−ジフェニルプロパン誘導体。２．Ｒ₁が水素、メチルまたはエチル，Ｒ₂がメチル，Ｒ₁及びＲ₂が結合してＲ₃が水素またはメチル，Ｒ₄が水素またはヒドロキシ，並びにＲ₅及びＲ₆が夫々メチルである請求項１に記載の化合物。３．下式（Ｉａ）式中、Ｒ₁〜Ｒ₃，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。で表される化合物を製造する方法であって、下式（IV）式中、Ｐ₁は、ベンジル、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル、メトキシチル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジルを表わし、Ｐ₂は、ベンジル、メチルまたはエチルを表わし、Ｐ₃は、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジルを表わし、Ｒ₂、Ｒ₅及びＲ₆は請求項１で定義した通りである。で表される化合物を溶媒の存在下に還元することにより下式（Ｖ）式中、Ｐ₁〜Ｐ₃は前に定義した通りであり、Ｒ₂，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。の化合物を得た後、該式（Ｖ）の化合物の保護基を除去することを特徴とする製造方法。４．前記還元反応は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）の存在下、ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）よりなる群から選択される溶媒中で行うものである請求項３に記載の製造方法。５．前記還元反応を−３０〜３０℃の温度範囲で行なうものである請求項４に記載の製造方法。６．下式（Ｉｂ）式中、Ｒ₁〜Ｒ₃，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。の化合物を製造する方法であって、下式（IV）式中、Ｐ₁〜Ｐ₃は請求項３に定義した通りであり、Ｒ₂，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。で表される化合物における二重結合を溶媒中で水素化反応させることにより、下式（Ｖ′）式中、Ｐ₁〜Ｐ₃は請求項３に定義した通りであり、Ｒ₂，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。の化合物を得た後、該式（Ｖ′）の化合物の保護基を除去することを特徴とする製造方法。７．前記溶媒が酢酸エチルである請求項６に記載の製造方法。８．前記保護基がベンジルで式（Ｉｂ）の化合物は、酢酸エチル若しくは酢酸エチルと低級アルコールの溶媒混合物で水素化反応することにより、式（Ｖ″）の化合物から製造するか、または式（IV）の化合物から直接製造するものである請求項６に記載の製造方法。９．前記溶媒は酢酸エチルであり、水素化反応は、常温及び２〜４atmの圧力範囲下、１０〜１５時間行うものである請求項８に記載の製造方法。１０．前記溶媒が酢酸エチルと低級アルコールの混合物であり、前記水素化反応は、３５〜５５℃の温度範囲及び常圧下で２０分〜１時間行うものである請求項８に記載の製造方法。１１．下式（Ｉｃ）式中、Ｒ₁〜Ｒ₃，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。で表される化合物を製造する方法であって、下式（Ｖ）式中、Ｐ₁〜Ｐ₃は請求項３に定義した通りであり、Ｒ₂，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。で表される化合物を溶媒中、酸の存在下に脱水反応させることにより下式（VI）式中、Ｐ₁〜Ｐ₃は請求項３に定義した通りであり、Ｒ₂，Ｒ₅及びＲ₆は請求項１に定義した通りである。で表される化合物を得た後、得られた式（VI）の化合物を還元し、脱保護することを特徴とする製造方法。１２．前記脱水反応は、ベンゼン、トルエン及びキシレンよりなる群から選択される溶媒中、硫酸、リン酸及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選択される酸の存在下に行うものである請求項１１に記載の製造方法。１３．前記脱水反応は、８０〜１００℃の温度範囲で行うものである請求項１２に記載の製造方法。