JP3012005B2 - チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３―ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３―ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法

Info

Publication number
JP3012005B2
JP3012005B2 JP10538390A JP53839098A JP3012005B2 JP 3012005 B2 JP3012005 B2 JP 3012005B2 JP 10538390 A JP10538390 A JP 10538390A JP 53839098 A JP53839098 A JP 53839098A JP 3012005 B2 JP3012005 B2 JP 3012005B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
ethyl acetate
solvent
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP10538390A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH11509239A (ja
Inventor
ヨン ホー イー
キョン エー キム
ヒョン ホー イー
ジョン クォン チェー
サン ファ イー
Original Assignee
エルジ ケミカル リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エルジ ケミカル リミテッド filed Critical エルジ ケミカル リミテッド
Publication of JPH11509239A publication Critical patent/JPH11509239A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3012005B2 publication Critical patent/JP3012005B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/12—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C39/15—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic with no unsaturation outside the aromatic rings with all hydroxy groups on non-condensed rings, e.g. phenylphenol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/17—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/172—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は下式（Ｉ） 式中、 は、二重結合または単一結合を表し、 R1は、水素またはC1−C10のアルキル、 R2は、C1−C5のアルキル若しくはC1−C5のアルコキシ
アルキルか、または R1及びR2は結合して、C1−C5のアルキルで置換されて
ても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子として
酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、 R3は、水素またはC1−C7のアルキルを表し、 R4は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、 R5及びR6は同一または異なって、水素またはC1−C5の
アルキルを表す。
で表される、チロシナーゼに対する阻害活性を有する新
規な1,3−ジフェニルプロパン誘導体に関する。
更に本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を製造する
新規な方法に関する。
背景技術 メラニンはクロマトホアに存在するチロシナーゼの作
用により、チロシンからドパ（DOPA）、ドパキノン（Do
paquinone）に変換された後、非酵素的酸化反応を介し
て生成される。メラニンは皮膚に分布し、様々な刺激か
ら身体を保護する重要な機能を有している。しかし、メ
ラニンの過剰生産は黒色腫と密接に関連し、メラニン沈
着した皮膚、しみ等を誘発することが報告されている。
従って、最近は、メラニンの過剰生産を予防とする為の
様々な化粧品および薬剤の開発が盛んに行われている。
これまで、メラニンの過剰生産を予防する物質として
ヒドロキノンが主に用いられてきた。しかし、この化合
物はメラニンの変性または致命的な変異を引起こした
り、細胞の機能を損傷させたりする等の副作用を招く
為、現在、韓国、日本等では化粧品にヒドロキノンを使
用することは禁じられている（J.Soc.Cosmet.Chem.,42,
361,1991を参照）。更に、アルブチン、ヒドロキノンの
糖誘導体は商品化されたものの、美白効果は殆どない。
また、アスコルビン酸、コウジ酸等は製品安定性に乏し
く、使用が制限されている。一方、甘草の根、桑白皮の
根等からの抽出物等は、古くから皮膚美白効果を表わす
ものとして広く知られている。しかし、これらの抽出物
は時折、生産地によっては効果が殆ど見られないことが
あるため、製品の品質を一定に保つことは困難である
（Fragrance.J.,6,59,1990を参照）。最近では、楮の木
から抽出されたカルジノールＦ（Chem.Parm.,Bull.,34
（５）,1968,1986;Cosmetics ＆ Toiletries,101,51,19
95を参照）が良好なチロシナーゼ阻害活性を表わすとこ
とから商品化されている。しかし、カルジノールＦもま
た抽出物である為、製品の品質を一定に保つことが困難
であるという問題がある。特に、カルジノールＦのなか
には合成しにくいプレニルカテコール基が含まれている
為、カルジノールＦの刺激性及び安定性に関するデータ
は入手されていない。
発明の開示 従って、本発明者らはチロシナーゼに対して微量でも
優れた阻害活性を有する新規な化合物を開発すべく鋭意
検討してきた。更に、所望の化合物は、出発物質から容
易に合成することができ、しかも安定であるべきであ
る。上記研究過程で、本発明者らは、美白効果を有する
ことが知られている様々な天然物の効果および構造につ
いて分析した。その結果、式（Ｉ）の新規な1,3−ジフ
ェニルプロパン誘導体が上述した目的を満足することを
見出し、本発明を完成したのである。
この様に本発明の目的は、下式（Ｉ） 式中は、 は、二重結合または単一結合を表し、 R1は、水素またはC1−C10のアルキル、 R2は、C1−C5のアルキル若しくはC1−C5のアルコキシ
アルキルか、または R1及びR2は結合して、C1−C5のアルキルで置換されて
いても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子とし
て酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、 R3は、水素またはC1−C7のアルキルを表し、 R4は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、 R5及びR6は同一または異なって、水素またはC1−C5の
アルキルを表す。
で表される新規な1,3−ジフェニルプロパン誘導体を提
供することにある。
前述した式（Ｉ）で表される化合物における置換基の
定義のうち用語“アルキル”は、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたは種々のブチル異
性体等の様な直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意
味し、これらは単独で、または“アルキルオキシ”若し
くは“アルコキシアルキル”等の混合形態として用いら
れる。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）の化合物を製造する新
規な方法を提供することにある。
発明を実施する為の最良の形態 前述した定義で表される上記式（Ｉ）の新規な化合物
のなかで好ましいのは、R1が水素、メチルまたはエチ
ル、R2がメチル、R1及びR2が結合して 、R3が水素またはメチル、R4は水素またはヒドロキシ、
R5及びR6が夫々メチルである化合物である。
式（Ｉ）の化合物において、R4がヒドロキシである式
（I a）の化合物は、下記反応工程１に示す様に、通
常、溶媒の存在下に式（IV）で表される化合物を式
（Ｖ）で表される化合物に還元した後、保護基を除去す
ることによって製造することができる。
反応工程１ 式中、 P1、P2及びP3はヒドロキシ保護基、即ち、 P1は、ベンジル、メチル、エチル、テトラヒドロピラ
ニル、メトキシチル、メトキシエトキシメチルまたはｐ
−メトキシベンジルを表わし、 P2は、ベンジル、メチルまたはエチルを表わし、 P3は、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメ
チル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−メトキシベン
ジルを表わし、 R1〜R3、R5及びR6は上記で定義した通りである。
以下、上記反応工程１に記載の方法について、より詳
細に説明する。
化合物（IV）を還元して化合物（Ｖ）を製造する反応
工程では、溶媒として、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン（THF）等のエーテル類が好ましく用いられ、
還元剤としては水素化アルミニウムリチウム（LAH）が
好ましく用いられる。反応は−30〜30℃の温度範囲で行
なうことが好ましい。還元終了後、化合物（Ｖ）に含ま
れる保護基を脱離し、化合物（I a）を得る。保護基
は、除去されるべき保護基に応じて、通常知られている
方法によって容易に除去することができる。当業者であ
れば、適切な脱保護条件を選択することができる。特
に、保護基がベンジルの場合、酢酸エチルで水素化反応
を行なうか、または塩酸と酢酸の混合溶媒中で還流する
ことにより、化合物（I a）を製造することができる。
化合物（IV）から化合物（Ｖ）への還元は、通常、上
述した方法に従って行なうことができる。しかしなが
ら、化合物（Ｖ）は、水素化反応（H2,Pd−Ｃ）を介し
て化合物（IV）に含まれる二重結合を先に還元し、式
（Ｖ′）で表されるケトン化合物を得た後、該化合物
（Ｖ′）のケトン基を化合物（Ｖ）のアルコール基に変
えて製造することもできる。
一方、R4がオキソである式（I b）で表される化合物
は、化合物（Ｖ′）を還元する代わりに、該化合物
（Ｖ′）に含まれる保護基を除去することによって製造
することができる。化合物（I b）はまた、ホウ水素化
ナトリウまたは水素化アルミニウムリチウムの存在下に
化合物（I a）に還元することもできる。
上記の如く説明した工程は、下記反応工程２に要約さ
れる。
反応工程２ 式中、P1、P2、P3、R1〜R3、R5、及びR6は上記で定義
した通りである。
上記反応工程２において、化合物（IV）から化合物
（Ｖ′）への還元は、酢酸エチル等の溶媒の存在下、化
合物（IV）に含まれる二重結合を常温及び常圧下で２時
間水素化反応させることによって行われる。このケトン
化合物（Ｖ′）は、ホウ水素化ナトリウまたは水素化ア
ルミニウムリチウムで処理することにより、アルコール
化合物（Ｖ）に還元される。上記化合物（Ｖ′）化合物
に対して脱保護反応を行うことにより化合物（I b）を
得る方法は、上記反応工程１で説明した方法と同じであ
る。特に、保護基がベンジルの場合、化合物（I b）
は、化合物（Ｖ′）を、（ｉ）常温及び２〜4atmの圧力
下、酢酸エチルの溶媒中10〜15時間、または（ii）35〜
55℃の温度範囲及び常圧下、酢酸エチルと低級アルコー
ル（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）の
混合溶媒中、20分〜１時間、水素化させることにより製
造することができるし、或いは、上記（ｉ）または（i
i）の条件下で水素化反応させることにより、化合物（I
V）から化合物（I b）を直接得ることもできる。
上記反応工程１で出発物質として用いられる化合物
（IV）は、下記反応工程３に示す様に、塩基の存在下、
溶媒中で、式（II）の化合物を式（III）の化合物と縮
合させることにより製造することができる。
反応工程３ 式中、P1、P2、P3、R2、R5及びR6は上記に定義した通
りである。
この反応では、溶媒として、エタノールおよびテトラ
ヒドロフラン及びジメチルホルアミドよりなる群から選
択される少なくとも１種を用いることが好ましく、塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水素
化ナトリウムよりなる群から選択される少なくとも１種
を用いることが好ましい。目的化合物は、反応物を約５
〜24時間撹拌させることにより得られる。P1及びP2が夫
々異なる場合、式（II）の化合物は、既存の化合物から
容易に製造することができる（Chem.Ber.,95,1413,196
2;J.Med.Chem.,34,2152,1991を参照）。
式（I a）の化合物において、R1及びR2が結合して複
素環を形成している化合物は、式（II）の化合物の代わ
りに、下式（II a） で表される化合物（J.Chem.Soc.Perkin Trans I,1437,1
981を参照）を用いて上記に説明したのと同じ製造方法
によって製造することができる。
最終的に、R4が水素である式（I c）で表される化合
物は、下記反応工程４に示す通り、酸の存在下、溶媒中
で化合物（Ｖ）を脱水反応させることにより式（VI）で
表される化合物を製造した後、該化合物（VI）を還元
し、脱保護反応に付すことによって製造することができ
る。
反応工程４ 式中、P1〜P3、R1〜R3、R5及びR6は前に定義した通り
である。
以下、反応工程４に記載の方法をより詳細に説明す
る。
化合物（IV）は、硫酸、リン酸及びｐ−トルエンスル
ホン酸よりなる群から選択される少なくとも１種の酸の
存在下に、ベンゼン、トルエン及びキシレンよりなる群
から選択される少なくとも１種の溶媒中で、化合物
（Ｖ）を脱水反応させることにより製造される。この脱
水反応は、80〜100℃の温度範囲で行なうことが好まし
い。目的化合物（I c）は、水素化反応を介して化合物
（VI）を還元した後、保護基を除去することによって製
造される。保護基の除去工程は、反応工程１と同じ方法
で行なわれる。
上記に説明した方法によって製造された化合物（Ｉ）
の代表例を下記表１に表す。
次に、本発明者らは、本発明の化合物（Ｉ）のチロシ
ナーゼ阻害活性を下記方法で確認した。即ち、試料をマ
イクロプレートに入れ、そのなかにリン酸塩緩衝溶液
（pH6.8）及びＬ−チロシン溶液を加えた。上記混液中
にチロシナーゼ酵素溶液を添加して酵素反応を開始さ
せ、475nmにおける吸光度を測定することによってチロ
シナーゼに対する阻害率（％）を計算した（実験例１を
参照）。
更に、メラニン生合成に対する化合物（Ｉ）の阻害活
性を調べる為、この化合物をＢ−16黒色腫細胞含有培養
培地に添加して培養した。次に、この細胞を遠心分離し
てメラニンを抽出した後、生成されたメラニンの量を吸
光度に基づいて測定した（実験例２を参照）。
その結果、本発明による式（Ｉ）の化合物は、既存の
美白物質に比べて優れているか、若しくは同程度のチロ
シナーゼ阻害効果及びメラニン生合成阻害効果を示すこ
とが確認された。従って、この様な効果を有する本発明
の化合物は、医薬品、医薬部外品及び化粧品に適用する
ことが可能である。上記化合物（Ｉ）の適用量は、剤
型、使用目的等によって変化し得る。
以下、下記製造例、実施例及び実験例に基づいて本発
明をより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本
発明を説明する為になされたものであって、本発明の範
囲を限定する趣旨ではない。
製造例１ ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（2,5
−ジベンジルオキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）
−プロペノンの合成 １−（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−トリメチル−
フェニル）−エタノン1.7g（4.54mmol）及び2,4−ジベ
ンジルオキシ−ベンズアルデヒド2.9g（9.08mmol）をエ
タノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（1/1,v/v）3
2mlに溶解した後、50％水酸化ナトリウム溶液6mlを徐々
に滴加した。滴加終了後、この反応混液を常温で16時間
撹拌した。溶媒を減圧蒸溜によって除去し、得られた残
渣を水25mlで希釈した後、10％HCI溶液でpH7に中和し
た。この反応溶液を酢酸エチルで抽出した後、抽出液中
に含まれる溶媒を減圧蒸溜して除去した。生成した粘性
の高い混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝7/1,v/v）にかけ
ることにより、表題の化合物1.8g（2.61mmol,収率58
％）を得た。
実施例１ ４−［３−ヒドロキシ−３−（2,5−ジヒドロキシ−3,
4,6−トリメチル−フェニル）−プロピル］ベンゼン−
1,3−ジオールの合成 工程1:3−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−
（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−トリメチル−フェニ
ル）−プロパン−１−オールの製造 方法１ 製造例１で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−ト
リメチル−フェニル）−プロペノン0.57g（0.83mmol）
を乾燥したテトラヒドロフラン5mlに溶解した後、−30
℃で撹拌しながら水素化アルミニウムリチウム（LAH）
0.1g（2.52mmol）を徐々に添加した。この反応液を更に
１時間撹拌した後、水0.1ml、15％NaOH溶液0.1ml及び水
0.3mlを順次加え、全ての混合物を更に30分間撹拌し
た。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸溜して白色
固体を得た。これをシリカゲルカラクロマトグラフィー
（溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝5/1,v/v）で精製
することにより標題の化合物0.56g（収率98％）を得
た。
方法２ 製造例１で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−ト
リメチル−フェニル）−プロペノン0.15g（0.22mmol）
を酢酸エチル（EtOAc）4mlに溶解した。この溶液に10％
パラジウム−炭触媒5mgを徐々に加え、水素雰囲気加圧
下（2atm）で30分間反応させた。この反応液を酢酸エチ
ル50mlで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜す
ることにより３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニ
ル）−１−（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−トリメチ
ル−フェニル）−プロパノン0.17gを得た。この様にし
て得られた化合物0.17g（0.22mmol）をメタノール2mlに
溶解した後、０℃でホウ水素化ナトリウム（NaBH4）20m
g（0.53mmol）を少しずつ加えた。この混合物を０℃で1
0分間撹拌した後、溶媒を減圧蒸溜して除去した。この
残渣を水10mlで希釈した後、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒を減圧蒸溜し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,v/v）にかけるこ
とにより、標題の化合物0.1g（収率66％）を得た。
工程2:4−［３−ヒドロキシ−３−（2,5−ジヒドロキシ
−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベン
ゼン−1,3−ジオールの製造 ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−
（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−トリチル−フェニ
ル）−プロパン−１−オール0.31g（0.45mmol）を酢酸
エチル6mlに溶解した。この溶液に10％パラジウム−炭
触媒10mgをゆっくり加えた後、水素雰囲気加圧下（4at
m）で12.5時間反応させた。この反応液を酢酸エチル50m
lで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜するこ
とにより標題の化合物0.14g（収率100％）を得た。
実施例２ ４−［３−（2,5−ジヒドロキシ−3,4,6−トリメチル−
フェニル）−プロピル］−ベンゼン−1,3−ジオールの
合成 ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−
（2,5−ジベンジルオキシ−3,4,6−トリメチル−フェニ
ル）−プロパン−１−オール2.39g（3.46mmol）をドラ
イベンゼン100mlで希釈した後、ｐ−トルエンスルホン
酸30mgを加えた。この混合物を還流しながら４時間撹拌
し、水を除去した。この様にして得られた溶液の温度を
室温まで下げた後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回
（×１）洗浄した。この洗浄液をジクロロメタンで抽出
し、得られた抽出液をもとの有機層と合わせた。次に、
この混合物を乾燥して減圧蒸溜した後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチ
ル＝10/1,v/v）にかけることにより４−［３−（2,5−
ジベンジルオキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−
アリル］−1,3−ベンジルオキシ−ベンゼン2.1g（収率9
0％）を得た。この様にして得られた化合物2.1g（3.12m
mol）を酢酸エチル30mlで希釈した後、10％パラジウム
触媒45mgをゆっくり加えた。得られた溶液を60psiの水
素雰囲気下、72時間撹拌した後、酢酸エチル50mlで希釈
してから濾過した。この濾液を減圧蒸溜した後、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:n−ヘキサン／
酢酸エチル＝1/1,v/v）にかけて標題の化合物0.74g（収
率79％）を得た。
製造例２ ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（５
−ベンジルオキシ−２−メトキシ−3,4,6−トリメチル
−フェニル）−プロペノンの合成 １−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシ−3,4,6−
トリメチル−フェニル）−エタノン0.23g（0.77mmol）
と2,4−ジベンジルオキシベンズアルデヒド0.62g（1.94
mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒
（1/1,v/v）7ml中に溶解した後、50％水酸化ナトリウム
溶液1.5mlを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物
を常温で16時間撹拌した。この溶液中に含まれる溶媒を
除去した後、残渣を水で希釈してから、10％塩酸溶液で
pH7に中和した。この溶液を酢酸エチルで抽出した後、
溶媒を減圧蒸溜して除去した。粘性の高い残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢
酸エチル＝7/1,v/v）にかけることにより標題の化合物
0.30g（収率65％）を得た。
実施例３ ４−［３−ヒドロキシ−３−（５−ヒドロキシ−２−メ
トキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロピル］
−ベンゼン−1,3−ジオールの製造 製造例２で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（５−ベンジルオキシ−２−メトキシ
−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロペノン290mg
（0.48mmol）を酢酸エチル5mlに溶解した。この溶液に1
0％パラジウム−炭触媒15mgを徐々に加えた後、水素雰
囲気加圧下（4atm）、12時間反応させた。この反応液を
酢酸エチル100mlで希釈した後、濾過した。この濾液を
減圧蒸溜することにより３−（2,4−ジヒドロキシ−フ
ェニル）−１−（５−ヒドロキシ−２−メトキシ−3,4,
6−トリメチル−フェニル）−プロパノン160mg（0.48mm
ol,収率98％）を得た。この様にして得られた化合物160
mg（0.48mmol）をジエチルエーテル2mlに溶解した後、
０℃で水素化アルミニウムリチウム160mg（4.21mmol）
を少しずつ加えた。この溶液を１時間撹拌した後、水0.
1ml、15％NaOH溶液0.1ml,水0.3mlを順次添加した後、こ
の混合物を更に30分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去
した後、濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液:n−ヘキサン／酢
酸エチル＝5/1,v/v）にかけることにより標題の化合物1
58mg（収率98％）を得た。
実施例４ ４−［３−（２−メトキシ−５−ヒドロキシ−3,4,6−
トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−1,3
−ジオールの合成 ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−
（５−ジベンジルオキシ−２−メトキシ−3,4,6−トリ
メチル−フェニル）−プロペノン550mg（0.92mmol）を
酢酸エチル7mlに溶解した。この溶液に10％パラジウム
−炭触媒15mgを徐々に加えた後、常圧（1atm）の水素雰
囲気下、２時間反応させた。この反応液を酢酸エチル15
mlで希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜するこ
とにより３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−
１−（２−メトキシ−５−ベンジルオキシ−3,4,6−ト
リメチル−フェニル）−プロパノン552mg（収率100％）
を得た。この様にして得られた化合物225mg（0.37mmo
l）をNaBH4を用いてアルコール化合物に還元した後、ド
ライベンゼン10mlで希釈した。この溶液にｐ−トルエン
スルホン酸30mgを加えた後、この混合物を還流しながら
４時間撹拌した。この反応液の温度を室温まで冷却した
後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回（×１）洗浄し
た。この洗浄液を更にジクロロメタンで抽出した後、得
られた抽出物をもとの有機層と合わせた。この混合物を
乾燥した後、減圧蒸溜してから、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝10
/1,v/v）にかけて４−［３−（２−メトキシ−５−ベン
ジルオキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−アリ
ル］−1,3−ジベンジルオキシ−ベンゼン169mg（0.29mm
ol,収率78％）を得た。この様にして得られた化合物160
mg（0.27mmol）を酢酸エチル30mlで希釈した後、10％パ
ラジウム触媒45mgを徐々に加えた。得られた混合物を60
psiの水素雰囲気下、48時間撹拌した後、酢酸エチル10m
lで希釈してから濾過した。この濾液を減圧蒸溜し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液:n−ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,v/v）にかけるこ
とにより標題の化合物74mg（0.234mmol,収率86％）を得
た。
製造例３ ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２
−ベンジルオキシ−５−メトキシ−3,4,6−トリメチル
−フェニル）−プロペノンの合成 １−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−3,4,6−
トリメチル−フェニル）−エタノン1.22g（4.09mmol）
及び2,4−ジベンジルオキシ−ベンズアルデヒド2.8g（9
9mmol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒
（1/1,v/v）40mlに溶解した後、50％水酸化ナトリウム
溶液10mlを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を
常温で16時間撹拌した。反応液中に含まれる溶媒を減圧
蒸溜によって除去した後、得られた残渣を水40mlで希釈
した後、10％塩酸溶液でpH7に中和した。この溶液を酢
酸エチルで抽出した後、該抽出液に含まれる溶媒を減圧
蒸溜して除去した。生成した粘性の高い混合物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液:n−ヘキサン／
酢酸エチル＝7/1,v/v）にかけることにより標題の化合
物2.37g（収率97％）を得た。
実施例５ ４−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロピル］
−ベンゼン−1,3−ジオールの合成 製造例３で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ
−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロペノン1.28g
（0.21mmol）を酢酸エチル6mlに溶解した。この溶液に1
0％パラジウム−炭触媒45mgを徐々に加えた後、水素素
雰囲気加圧下（4atm）下、12時間反応させた。この反応
液を酢酸エチル50mlで希釈した後、濾過した。この濾液
を減圧蒸溜することにより３−（2,4−ジヒドロキシ−
フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−3,
4,6−トリメチル−フェニル）−プロパノン660mg（収率
95％）を得た。この様にして得られた化合物660mg（2mm
ol）をジエチルエーテル12mlに溶解した後、０℃で水素
化アルミニウムリチウム750mgを少しずつ加えた後、こ
の混合物を１時間撹拌した。この反応液に、水1ml、15
％NaOH溶液1ml、水3mlを順次添加した後、得られた溶液
を更に30分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、
濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝
5/1,v/v）にかけることにより標題の化合物524mg（1.58
mmol,収率79％）を得た。
実施例６ ４−［３−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−3,4,6−
トリメチル−フェニル）−プロピル］−ベンゼン−1,3
−ジオールの合成 ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−
（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−3,4,6−トリメ
チル−フェニル）−プロペノン300mg（0.50mmol）を酢
酸エチル3mlに溶解した。この溶液に10％パラジウム−
炭触媒15mgを徐々に加えた後、常圧（1atm）の水素雰囲
気下、３時間反応させた。この反応液を酢酸エチル20ml
で希釈した後、濾過した。この濾液を減圧蒸溜すること
により３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１
−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ−3,4,6−トリ
メチル−フェニル）−プロパノンを得た。この様にして
得られた化合物はそれ以上精製することなく、NaBH440m
gのメタノール溶液5mlによりアルコール化合物に還元し
た。このアルコール化合物を含む反応液を減圧蒸溜して
メタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出することに
よりアルコール化合物277mg（収率92％）を得、これを
ドライベンゼン10mlで希釈した。この溶液中にｐ−トル
エンスルホン酸30mgを加えた後、還流しながら４時間撹
拌した。この反応溶液の温度を室温まで冷却した後、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液で１回（×１）洗浄した。洗
浄液を更にジクロロメタンで抽出した後、この抽出液を
もとの有機層と合わせた。次に、この混合物を乾燥した
後、減圧蒸溜し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝10/1,v/v）にかける
ことにより４−［３−（２−ベンジルオキシ−５−メト
キシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−アリル］−1,3
−ジベンジルオキシ−ベンゼン244mg（0.42mmol,収率91
％）を得た。この様にして得られた化合物を酢酸エチル
30mlで希釈した後、10％パラジウム触媒45mgを徐々に加
えた。得られた混合物を60psiの水素雰囲気下、20時間
撹拌した後、酢酸エチル10mlで希釈してから濾過した。
この濾液を減圧蒸溜した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/
1,v/v）にかけることにより標題の化合物118mg（収率88
％）を得た。
製造例４ ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（２
−ベンジルオキシ−５−エトキシ−3,4,6−トリメチル
−フェニル）−プロぺノンの合成 １−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシ−3,4,6−
トリメチル−フェニル）−エタノン310mg（1mmol）及び
2,4−ジベンシルオキシ−ベンズアルデヒド650mg（2.1m
mol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（1
/1,v/v）15mlに溶解した後、50％水酸化ナトリウム溶液
5mlを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を常温
で24時間撹拌した。反応液中に含まれる溶媒を減圧蒸溜
により除去した後、得られた残渣を水10mlで希釈してか
ら、10％塩酸溶液でpH7に中和した。この溶液を酢酸エ
チルで抽出した後、抽出物中に含まれる溶媒を減圧蒸溜
して除去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝7/1,v/v）
にかけることにより標題の化合物440mg（収率72％）を
得た。
実施例７ ４−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−エ
トキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロピル］
−ベンゼン−1,3−ジオールの合成 製造例４で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（２−ベンジルオキシ−５−エトキシ
−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロペノン440mg
（0.72mmol）を酢酸エチル6mlに溶解した。この溶液に1
0％パラジウム−炭触媒15mgを徐々に加えた後、水素雰
囲気加圧下（4atm）、15時間反応させた。この反応液を
酢酸エチル30mlで希釈した後、濾過した。この濾液を減
圧蒸溜することにより３−（2,4−ジヒドロキシ−フェ
ニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−エトキシ−3,4,6
−トリメチル−フェニル）−プロパノン205mg（収率91
％）を得た。この様にして得られた化合物205mg（0.66m
mol）をジエチルエーテル12mlに溶解した後、０℃で水
素化アルミニウムリチウム200mgを少しずつ加え、この
混合物を１時間撹拌した。反応液中に、水0.2ml、15％N
aOH溶液0.2ml、水0.6mlを順次添加した後、得られた溶
液を更に30分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した
後、濾液を蒸溜して白色固体を得、これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝5/1,v/v）にかけることにより標題の化合物160mg
（収率70％）を得た。
製造例５ ３−（2,4−ジベンジルオキシ−フェニル）−１−（６
−ベンジルオキシ−2,2,7,8−テトラメチル−クロマン
−５−イル）−プロペノンの合成 １−（６−ベンジルオキシ−2,2,7,8−テトラメチル
−クロマン−５−イル）−エタノン1.69g（5mmol）及び
2,4−ジベンシルオキシ−ベンズアルデヒド3.2g（10.5m
mol）をエタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒（1
/1,v/v）50mlに溶解した後、50％水酸化ナトリウム溶液
10mlを徐々に滴加した。滴加終了後、この混合物を常温
で16時間撹拌した。反応液中に含まれる溶媒を減圧蒸溜
によって除去した後、得られた残渣を水50mlで希釈して
から、10％塩酸溶液によりpH7に中和した。この溶液を
酢酸エチルで抽出した後、該抽出物中に含まれる溶媒を
減圧蒸溜して除去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル
＝7/1,v/v）にかけることにより標題の化合物2.13g（収
率68％）を得た。
実施例８ ４−［３−ヒドロキシ−３−（６−ヒドロキシ−2,2,7,
8−テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロピル］
−ベンゼン−1,3−ジオールの合成 製造例５で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（６−ベンジルオキシ−2,2,7,8−テ
トラメチル−クロマン−５−イル）−プロペノン2.13g
（3.33mmol）を酢酸エチル5mlに溶解した。この溶液に1
0％パラジウム−炭触媒30mgを徐々に加えた後、水素雰
囲気加圧下（4atm）、12時間反応させた。この反応液を
酢酸エチル50mlで希釈した後、濾過した。この濾液を減
圧蒸溜することにより３−（2,4−ジヒドロキシ−フェ
ニル）−１−（６−ヒドロキシ−2,2,7,8−テトラメチ
ル−クロマン−５−イル）−プロパノン1.14g（0.31mmo
l,収率94％）を得た。この様にして得られた化合物1.14
gをジエチルエーテル10mlに溶解した後、０℃で水素化
アルミニウムリチウム1.0gを少しずつ加え、この混合物
を１時間撹拌した。この反応液に、水1ml、15％NaOH溶
液1ml、水3mlを順次添加した後、得られた溶液を更に30
分間撹拌した。析出した沈殿物を濾去した後、濾液を蒸
溜して白色固体を得、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1/1,v/
v）にかけることにより標題の化合物1.04g（2.80mmol,
収率90％）を得た。
実施例９ ４−［３−（６−2,2,7,8−テトラメチル−クロマン−
５−イル）−プロピル］−ベンゼン−1,3−ジオールの
合成 製造例５で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（６−ベンジルオキシ−2,2,7,8−テ
トラメチル−クロマン−５−イル）−プロペノン550mg
（0.86mmol）を酢酸エチル7mlに溶解した。この溶液に1
0％パラジウム−炭触媒10mgを徐々に加えた後、常圧（1
atm）の水素雰囲気下、12時間反応させた。この反応液
を酢酸エチル50mlで希釈した後、濾過した。この濾液を
減圧蒸溜することにより３−（2,4−ジベンジルオキシ
−フェニル）−１−（６−ベンジルオキシ−2,2,7,8−
テトラメチル−クロマン−５−イル）−プロパノン478m
g（0.75mmol,収率87％）を得た。この様にして得られた
化合物200mg（0.31mmol）をNaBH4125mgにより、アルコ
ール化合物に還元した後、ドライベンゼン10mlで希釈し
た。この溶液中にｐ−トルエンスルホン酸30mgを加えた
後、還流しながら４時間撹拌した。この反応液の温度を
室温まで冷却した後、飽和炭酸素ナトリウム溶液で１回
（×１）洗浄した。この洗浄液を更にジクロロメタンで
抽出した後、該抽出物をもとの有機層と合わせた。次
に、この混合物を乾燥した後、減圧蒸溜し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エ
チル＝10/1,v/v）にかけることによりオレフィン化合物
169mg（0.271mmol,収率88％）を得た。このオレフィン
化合物160mg（0.26mmol）を酢酸エチル30mlで希釈した
後、10％パラジウム触媒4.5mgを徐々に加えた。得られ
た混合物を60psiの水素雰囲気下、48時間撹拌した後、
酢酸エチル10mlで希釈してから濾過した。この濾液を減
圧蒸溜した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝3/1,v/
v）にかけることにより標題の化合物74mg（0.21mmol,収
率80％）を得た。
実施例10 ４−［３−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−５−メ
トキシ−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロピル］
−ベンゼン−1,3−ジオールの合成 製造例３で得られた３−（2,4−ジベンジルオキシ−
フェニル）−１−（２−ベンジルオキシ−５−メトキシ
−3,4,6−トリメチル−フェニル）−プロペノン5.5g
（9.2mmol）をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒（1/
3,v/v）20mlに溶解した後、10％パラジウム−炭触媒50m
gを徐々に滴加した。該混合物の温度を40℃に高めた
後、常圧下で0.5時間水素化反応させた。この反応溶液
を酢酸エチル60mlで希釈した後、濾過し、得られた濾液
を減圧蒸溜した。得られた残渣をジエチルエーテルで希
釈した後、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させてから濾過した。この濾液を減圧
下で蒸溜することにより３−（2,4−ジヒドロキシ−フ
ェニル）−１−（２−ヒドロキシ−５−メトキシ−3,4,
6−トリメチル−フェニル）−プロパノン2.88g（8.73mm
ol,収率95％）を得た。この様にして得られた化合物2.8
8g（8.73mmol）をメタノール12mlに溶解した後、ホウ水
素化ナトリウム165mg（4.37mmol）を０℃で少しずつ加
えた。この反応液を常温で１時間撹拌した後、減圧下で
蒸溜し、酢酸エチル10mlで希釈してから水10mlで３回
（×３）洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後、濾過した。この濾液を減圧下で蒸溜
した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝5/1,v/v）に
かけることにより標題の化合物767mg（2.31mmol,収率80
％）を得た。
上記製造例及び実施例によって合成された化合物を表
１に示すと共に、その物理化学的性質を下記表２に示
す。
本発明による化合物（Ｉ）のチロシナーゼ阻害効果及
びメラニン生合成阻害効果を下記実験例１及び２に記載
の方法により測定した。
実験例１ チロシナーゼ阻害活性 この実験では、茸類から抽出したチロシナーゼ酵素
（Sigma社製）を使用した。まず、基質であるＬ−チロ
シンを1.5mMの濃度になる様リン酸緩衝液（0.05M,pH6.
8）に溶解した後、この溶液0.01mlを分光光度計用0.3ml
キュベットに加えた。コファクターとして0.06mMのdopa
（ドパ）溶液を調製した後、このドパ溶液0.01mlを基質
溶液に添加した。得られた混合物中に式（Ｉ）の阻害剤
を添加した後、合成容量が0.31mlになる様上記リン酸緩
衝液を添加した。これに、チロシナーゼをリン酸緩衝液
に溶解した酵素溶液60U/mlを0.1ml添加し、反応を開始
させた。対照群としては、酵素溶液の代わりにリン酸緩
衝液0.1mlを添加した。反応は37℃で10分間進行させた
後、分光光度計（Beckman DU−7500）を用いて475nmで
の吸光度を測定した。
化合物（Ｉ）のチロシナーゼに対する阻害率（％）を
475nmにおける吸光度に基づいて算出すると共に、IC50
値は、酵素活性阻害率（％）が50％に達する阻害剤の濃
度として決定した。上記阻害率（％）は、下式により算
出することができる。得られた結果を下記表３に示す。
式中、 Ａは、阻害剤が添加されたときの475nmにおける吸光
度を表し、 Ｂは、阻害剤が添加されていないときの475nmにおけ
る吸光度を示す。
上記表３の結果から明らかな様に、本発明による式
（Ｉ）の化合物は、既存のチロシナーゼ阻害剤に比べ、
チロシナーゼ阻害活性は同等であるか、それよりも優れ
ていることが分かる。従って、本発明の化合物は、かか
る目的に効果的に用いられる。
実験例２ Ｂ−16マウスの黒色腫細胞におけるメラニン生合成阻害
効果 本発明による化合物をＢ−16マウス黒色腫細胞の培養
液に添加して観察し、細胞レベルにおける美白効果を調
べた。
Ｂ−16マウスの黒色腫細胞を培養培地中で106cells/d
ishの密度になるまで培養した後、様々な濃度の化合物
を夫々添加してから３日間培養した。培養した細胞をト
リプシン処理し、培養皿から分離した後、遠心分離する
ことによりメラニンを抽出した（その際、ペレットを2N
過塩素酸で抽出した）。この様にして抽出したメラニン
に1N水酸化ナトリウム溶液1mlを加え、得られた混合物
を加熱してメラニンを溶解した。分光光度計で400nmに
おける吸光度を測定することにより、生成したメラニン
の量を細胞数（106cell）当りの吸光度で表わした。IC
50値は、酵素活性阻害率（％）が50％に達する阻害剤の
濃度で決定した。これらの結果を表４に示す。
上記表４の結果より、本発明の化合物は、マウス黒色
腫細胞のメラニン生合成に対して優れた阻害活性を示す
ことが分かる。従って、本発明の化合物は、基本的にチ
ロシナーゼを阻害することによりメラニンの生成を防止
する結果、顕著な美白効果を発揮し得ることが確認され
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 45/62 45/62 49/83 49/83 Ｚ 49/84 49/84 Ｅ Ｃ０７Ｄ 311/72 １０１ Ｃ０７Ｄ 311/72 １０１ １０２ １０２ (72)発明者 チェー ジョン クォン デジョン ユソン―ク シンソン―ドン ラッキーハナアパート101―1101 (72)発明者 イー サン ファ デジョン ソーク ドゥンサン―ドン ユンハスーアパート 104―108 (56)参考文献 特開 平４−235112（ＪＰ，Ａ) 特開 昭48−68552（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−101543（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 39/12 - 39/17 C07C 43/23 C07C 49/83 - 49/84 C07D 311/72 A61K 7/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下式（Ｉ） 式中、 は、二重結合または単一結合を表し、 R1は、水素またはC1−C10のアルキル、 R2は、C1−C5のアルキル若しくはC1−C5のアルコキシア
    ルキルか、または R1及びR2は結合して、C1−C5のアルキルで置換されてい
    ても良い５〜６員の複素環か、またはヘテロ原子として
    酸素を含有する５〜６員の複素環を表し、 R3は、水素またはC1−C7のアルキルを表し、 R4は、水素、ヒドロキシまたはオキソを表し、 R5及びR6は同一または異なって、水素またはC1−C5のア
    ルキルを表す。 で表される1,3−ジフェニルプロパン誘導体。
  2. 【請求項２】R1が水素、メチルまたはエチル， R2がメチル， R1及びR2が結合して R3が水素またはメチル， R4が水素またはヒドロキシ，並びに R5及びR6は夫々メチルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】下式（I a） 式中、R1〜R3,R5及びR6は請求項１に定義した通りであ
    る。 で表される化合物を製造する方法であって、 下式（IV） 式中、 P1は、ベンジル、メチル、エチル、テトラヒドロピラニ
    ル、メトキシチル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−
    メトキシベンジルを表わし、 P2は、ベンジル、メチルまたはエチルを表わし、 P3は、ベンジル、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
    ル、メトキシエトキシメチルまたはｐ−メトキシベンジ
    ルを表わし、 R2、R5及びR6は請求項１で定義した通りである。 で表される化合物を溶媒の存在下に還元することにより
    下式（Ｖ） 式中、P1〜P3は前に定義した通りであり、 R2,R5及びR6は請求項１に定義した通りである。 の化合物を得た後、該式（Ｖ）の化合物の保護基を除去
    することを特徴とする製造方法。
  4. 【請求項４】前記還元反応は、水素化アルミニウムリチ
    ウム（LAH）の存在下、ジエチルエーテル及びテトラヒ
    ドロフラン（THF）よりなる群から選択される溶媒中で
    行うものである請求項３に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】前記還元反応を−30〜30℃の温度範囲で行
    なうものである請求項４に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】下式（I b） 式中、R1〜R3,R5及びR6は請求項１に定義した通りであ
    る。 の化合物を製造する方法であって、 下式（IV） 式中、P1〜P3は請求項３に定義した通りであり、 R2,R5及びR6は請求項１に定義した通りである。 で表される化合物における二重結合を溶媒中で水素化反
    応させることにより、下式（Ｖ′） 式中、P1〜P3は請求項３に定義した通りであり、 R2,R5及びR6は請求項１に定義した通りである。 の化合物を得た後、該式（Ｖ′）の化合物の保護基を除
    去することを特徴とする製造方法。
  7. 【請求項７】前記溶媒が酢酸エチルである請求項６に記
    載の製造方法。
  8. 【請求項８】前記保護基がベンジルで式（I b）の化合
    物は、酢酸エチル若しくは酢酸エチルと低級アルコール
    の溶媒混合物で水素化反応することにより、式（Ｖ′）
    の化合物から製造するか、または式（IV）の化合物から
    直接製造するものである請求項６に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】前記溶媒は酢酸エチルであり、 水素化反応は、常温及び２〜4atmの圧力範囲下、10〜15
    時間行うものである請求項８に記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】前記溶媒が酢酸エチルと低級アルコール
    の混合物であり、 前記水素化反応は、35〜55℃の温度範囲及び常圧下で20
    分〜１時間行うものである請求項８に記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】下式（I c） 式中、R1〜R3,R5及びR6は請求項１に定義した通りであ
    る。 で表される化合物を製造する方法であって、 下式（Ｖ） 式中、P1〜P3は請求項３に定義した通りであり、 R2,R5及びR6は請求項１に定義した通りである。 で表される化合物を溶媒中、酸の存在下に脱水反応させ
    ることにより下式（VI） 式中、P1〜P3は請求項３に定義した通りであり、 R2,R5及びR6は請求項１に定義した通りである。 で表される化合物を得た後、得られた式（VI）の化合物
    を還元し、脱保護することを特徴とする製造方法。
  12. 【請求項１２】前記脱水反応は、ベンゼン、トルエン及
    びキシレンよりなる群から選択される溶媒中、硫酸、リ
    ン酸及びｐ−トルエンスルホン酸よりなる群から選択さ
    れる酸の存在下に行うものである請求項11に記載の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】前記脱水反応は、80〜100℃の温度範囲
    で行うものである請求項12に記載の製造方法。
JP10538390A 1997-03-06 1998-03-02 チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３―ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法 Expired - Fee Related JP3012005B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1997/7452 1997-03-06
KR19970007452 1997-03-06
PCT/KR1998/000039 WO1998039279A1 (en) 1997-03-06 1998-03-02 Novel 1,3-diphenylpropane derivatives having inhibitory activity against tyrosinase and process for preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH11509239A JPH11509239A (ja) 1999-08-17
JP3012005B2 true JP3012005B2 (ja) 2000-02-21

Family

ID=19498891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP10538390A Expired - Fee Related JP3012005B2 (ja) 1997-03-06 1998-03-02 チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３―ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6093836A (ja)
EP (1) EP0909267B1 (ja)
JP (1) JP3012005B2 (ja)
KR (1) KR100270410B1 (ja)
CN (1) CN1102139C (ja)
AT (1) ATE209172T1 (ja)
AU (1) AU6122698A (ja)
DE (1) DE69803264T2 (ja)
IN (1) IN188006B (ja)
TW (1) TW513391B (ja)
WO (1) WO1998039279A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1748767B1 (en) * 2004-05-28 2011-12-28 Unigen, Inc. 1-(3-methyl-2,4-dimethoxyphenyl)-3-(2',4'-dihydroxyphenyl)-propane as a potent tyrosinase inhibitor
AU2009274158C1 (en) 2008-07-21 2019-09-05 Unigen, Inc. Series of skin-whitening (lightening) compounds
US8586799B2 (en) 2011-03-24 2013-11-19 Unigen, Inc. Compounds and methods for preparation of diarylpropanes
CN103922979B (zh) * 2013-01-11 2016-05-25 卫生福利部国家中医药研究所 皮肤美白用化合物及皮肤用组成物
CN107827726B (zh) * 2017-11-28 2020-09-15 辽宁中医药大学 马齿苋中化合物Oleracone E及其提取分离方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU163394B (ja) * 1971-12-20 1973-08-28
HU188239B (en) * 1982-12-28 1986-03-28 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu Process for the production of new resorcinol-derivatives and of therapeutic preparations containing them
US5106871A (en) * 1986-12-12 1992-04-21 Tsumura & Co. Anti-ulcer agent comprising chalcone derivative as effective ingredient and novel chalcone derivative
JPH05503923A (ja) * 1989-10-19 1993-06-24 シェリング・コーポレーション リポキシゲナーゼインヒビター
RU2065848C1 (ru) * 1990-04-18 1996-08-27 Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ Способ получения кетонов или их солей
EP0674530B1 (en) * 1992-12-21 2004-09-01 Mallinckrodt Inc. Radiolabeled polyhydric phenol compounds
EP0721930A4 (en) * 1994-07-27 1997-07-16 Mitsubishi Chem Corp BENZOETHYLENE DERIVATIVE

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980079558A (ko) 1998-11-25
AU6122698A (en) 1998-09-22
EP0909267B1 (en) 2001-11-21
KR100270410B1 (ko) 2000-11-01
CN1102139C (zh) 2003-02-26
EP0909267A1 (en) 1999-04-21
JPH11509239A (ja) 1999-08-17
IN188006B (ja) 2002-08-03
WO1998039279A1 (en) 1998-09-11
US6093836A (en) 2000-07-25
TW513391B (en) 2002-12-11
CN1217709A (zh) 1999-05-26
DE69803264D1 (de) 2002-02-21
ATE209172T1 (de) 2001-12-15
DE69803264T2 (de) 2002-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH635813A5 (fr) 1,9-dihydroxyoctahydrophenanthrenes et medicament les contenant.
NO174506B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
Astill et al. The Synthesis of 1-Benzazepine Derivatives as Model Compounds Related to Apo-β-Erythroidine1, 2
JP3012005B2 (ja) チロシナーゼに対する阻害活性を有する新規な１，３―ジフェニルプロパン誘導体及びその製造方法
JPS5943956B2 (ja) 新規なジベンゾピラン類
US4287209A (en) Derivatives of phenoxyalkylcarboxylic acids
JPH0660160B2 (ja) アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤
NZ195329A (en) 6,7-benzomorphan derivatives and pharmaceutical compositions
Poupon et al. Enantioselective Synthesis of the C1− C11 Fragment of Bafilomycin A1 Using Non-Wittig and Desymmetrization Strategies
CA1173447A (fr) Derives de l'indene, procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments
EP0412899A2 (fr) Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2624861A1 (fr) Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US5296497A (en) 3,4-dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
KR100383366B1 (ko) 신규한 페닐환 유도체, 그의 제조방법 및 이를 포함하는약학 조성물 및 화장료 조성물
IE891162L (en) New triene derivatives having a chromene structure,¹processes for preparing them and pharmaceutical compositions¹containing them
CA1147735A (en) Aroylethenylpiperidinobutyrophenone antipsychotic agents
Damico et al. Synthesis of DL-3-(3, 4-dihydroxyphenyl) alanine methyl ester and related compounds
JP3989103B2 (ja) 新規フラバン誘導体、その製造方法および該誘導体を有効成分として配合した化粧料
US4003936A (en) 2-Hydrocinnampyl-1,3-cyclopentanediones
KR100630905B1 (ko) 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염을 포함하는 화장품조성물
EP1453783B1 (fr) Aryl-cycloalcanes substitues et leur utilisation comme agents anticancereux
US2493520A (en) Manufacture of ketotetrahydro
Boussonniere et al. A rapid access to (±)-sedamine and some original N-benzyl unsaturated analogues
KR100630904B1 (ko) 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물
EP0165225A1 (fr) Procédé de préparation de l'aza-5 indole et intermédiaires

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees