WO1994027949A1 - Nouveaux derives de l'hydroxybiphenyle, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
Definitions
- the present invention relates to new 2- or 3-hydroxvinyl phenyl derivatives of general formula:
- one of the symbols R ⁇ or R2 represents a carboxy, alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, acyl, arylcarbonyl, alkoxy-methyl, carbamoyl radical in which the nitrogen atom is optionally substituted by one or two radicals , identical or different, chosen from alkyl or phenylalkyl, thiocarbamoyl radicals in which the nitrogen atom is optionally substituted by one or two radicals, identical or different, chosen from alkyl or phenylalkyl radicals, and the other represents an atom d hydrogen or a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy radical, and the symbols R3 and R5 each representing a hydrogen atom, the symbol R4 represents a hydroxy, alkoxy, alkoxymethyl, alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl radical and the symbol R5 represents a alkyl or phenyl
- the new 2- or 3-hydroxybiphenyl derivatives of general formula (I) have anti-proliferative properties.
- the proliferation and differentiation of normal cells are, among other things, regulated by the duality of the functions of proto-oncogenes and tumor suppressor genes. This balance is modified by overexpressions or mutations of these genes. Both types of genetic modification are necessary for the acquisition of a proliferative and tumor power independent of growth factors. The sequence of these events has been described in particular in the case of skin (Balmain and Brown, Adv. Cancer Res., 51, 147 (1988) and colon (Fearon and Vogelstein, Cell, £ 1, 759 ( 1990).
- the new derivatives of general formula (I) have anti-proliferative properties on differentiated and undifferentiated cells.
- R5 and G are defined as above, in which the protective groups of the phenolic hydroxy radical (s) are replaced by hydrogen atoms to obtain a product of general formula (I) in which R3 and optionally one of the symbols R or R2 represent a hydroxy radical, which is optionally transformed into a product of general formula (I) in which R3 and optionally one of the symbols R j or R2 represent an alkoxy radical, alkylcarbonyloxy or arylcarbonyloxy, by application of known methods for the preparation of ethers or esters.
- a palladium derivative such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium associated with an inorganic base chosen from hydroxides, alcoholates and carbonates of alkali metals such as sodium hydroxide, sodium ethylate or carbonate sodium.
- an inorganic base chosen from hydroxides, alcoholates and carbonates of alkali metals such as sodium hydroxide, sodium ethylate or carbonate sodium.
- the two-phase system obtained is decanted, after filtration through collite palladium on celite.
- the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and the organic phases are washed successively with water, IN hydrochloric acid, water, IN sodium hydroxide, water (until neutral), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure.
- 4,4-Dimethyl-1- (4'-carboxyphenyl) -1-pentene-3-one can be prepared as follows:
- the 4-carboxychalcone can be prepared in the following way: A solution of 2 g of acetophenone (16.65 mmol) in 8 cm3 of 95% ethanol, 4 cm3 of water, 7 cm3 of solution is successively added 3N sodium hydroxide (20.8 mmol) and 2.82 g of 4-carboxybenzaldehyde (18.8 mmol). The reaction mixture is stirred for 48 hours at room temperature. After treatment as in Example 9, 4.36 g of 4-carboxychalcone is obtained, with a quantitative gross yield, which is used without purification in the rest of the synthesis and whose characteristics are as follows:
- 0.371 g of 4-bromobenzoic acid 3-phenylpropyl ester (1.16 mmol) is condensed with 0.3 g of 3- (methoxymethoxy) biphenyl-4-boronic acid (1.16 mmol) by operating in 15 cm3 of a toluene-methanol mixture (2- 1 by volume), in the presence of 0.075 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.065 mmol) and 2.3 cm3 of 2M sodium carbonate (4.6 mmol).
- the reaction mixture is stirred for 19 hours under nitrogen and at reflux.
- a solution of ethyl acetate saturated with gaseous hydrochloric acid is added until crystallization to a solution of 0.03 g (0.07 mmol) of N-benzyl-2 '- (2- N, N-dimethylaminoethoxy ) -l, l ': 4', l "-te ⁇ henyl-4-carboxamide in 2cm3 of ethyl acetate.
- the crystals are separated by filtration, rinsed with ethyl acetate and then dried.
- the cells are distributed in wells at the rate of 3.5 ⁇ 10 ⁇ cells per well in 24-well trays.
- the cells are cultured in DMEM medium supplemented with 10% FCS and then in DMEM / HAMS'F12 medium (1/1) for 48 hours.
- the new products of general formula (I) are particularly useful in human or veterinary therapy as an inhibitor of tumor growth and proliferation and in tumor therapy. They are particularly useful in the treatment of melanomas, ovarian and mammary carcinomas or gliomas.
- the new products of general formula (I) are also useful in the treatment of phenomena related to memory impairment, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
- the new products of general formula (I) may also be useful in the treatment and prevention of AIDS.
- the products can be used in the treatment of certain forms of allergy.
- the pharmaceutically acceptable addition salts are chosen from salts with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, -nitric, sulfuric, phosphoric or organic acids such as acetic, formic, propionic, maleic, malonic acids, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, aspartic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic, p.toluenesulfonic or benzoic optionally substituted.
- mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic, -nitric, sulfuric, phosphoric or organic acids
- compositions according to the invention can be administered by oral, parenteral, rectal or topical route.
- solid compositions for oral administration tablets, pills, powders or granules can be used.
- the products of general formula (I) are mixed with one or more inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
- inert diluents such as sucrose, lactose or starch.
- these compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.
- compositions for oral administration pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used.
- inert diluents such as water or paraffin oil
- these compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.
- compositions for parenteral administration can be aqueous or non-aqueous sterile solutions, suspensions or emulsions.
- solvent or vehicle there may be used propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, and organic esters which can be injected, for example ethyl oleate.
- These compositions can contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers and dispersants.
- Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
- compositions for rectal administration are suppositories which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter.
- the doses depend on the desired effect, the duration of the treatment, the route of administration and the factors specific to the subject to be treated. They are generally between 10 and 500 mg per day paren ⁇ terally for an adult.
- the following example illustrates a composition according to the invention.
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Abstract
Nouveaux dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, alcoxyméthyle, carbamoyle ou thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyoxy, et les symboles R3 et R5 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R4 représente un radical hydroxy, alcoxy alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et le symbole R6 représente un radical alcoyle ou phényle, ou bien les symboles R4 et R6 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et le symbole R5 représente un radical alcoyle ou phényle, les radicaux alcoyles, phényles et aryles étant éventuellement substitués. Les nouveaux produits manifestent une activité antiproliférative remarquable.
Description
NOUVEAUX DERIVES DE L'HYDRQXYBIPHENYLE. LEUR
PREPARAΗON ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 2- ou 3-hydroxvbi- phényle de formule générale :
Dans la formule générale (I), l'un des symboles R^ ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, acyle, arylcarbonyle, alcoxy- méthyle, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, thiocarbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles ou phénylalcoyles, et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, et les symboles R3 et R5 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle et le symbole R5 représente un radical alcoyle ou phenyle, ou bien les symboles R4 et R6 représentant chacun un atome d'hydrogène, le symbole R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoxycarbonyle ou aryloxycarbonyle, et le symbole R5 représente un radical alcoyle ou phenyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 20 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux hydroxy, alcoxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, acyle dont la partie alcoyle contient 1 à 20 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel
elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, carbamoyle dont l'atome d'azote est éventuellement substitué par un ou deux radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyles, cycloalcoyles ou phenyles, et les radicaux phenyles, étant entendu que les radicaux aryles sont des radicaux phenyles ou 1- ou 2-naphtyles et que les radicaux phenyles ou 1- ou 2-naphtyles sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont les parties alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, phenyles ou trifluorométhyle, et étant entendu que les radicaux cycloalcoyles sont mono ou polycycliques et contiennent 3 à 10 atomes de carbone.
Les nouveaux dérivés du 2- ou 3-hydroxybiphényle de formule générale (I) présentent des propriétés anti-prolifératives.
La prolifération et la différenciation des cellules normales sont, entre autre, régulées par la dualité des fonctions des proto-oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeurs. Cette balance est modifiée par les surexpressions ou les mutations de ces gènes. Les deux types de modifications génétiques sont nécessaires à l'acquisition d'un pouvoir prolifératif et tumoral indépendant des facteurs de croissance. La séquence de ces événements a été décrite en particulier dans le cas des cancers de la peau (Balmain et Brown, Adv. Cancer Res., 51, 147 (1988) et du colon (Fearon et Vogelstein, Cell, £1, 759 (1990).
Les nouveaux dérivés de formule générale (I) possèdent des propriétés anti- proliférative sur des cellules différenciées et indifférenciées.
Les produits de formule générale (I) qui présentent des propriétés anti- prolifératives et anti-oncotiques sont particulièrement utiles dans la thérapie tumorale en inhibant la croissance et la prolifération tumorales.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj et R£ sont définis comme précédemment, R4 et Rβ représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoyl¬ carbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R5 représente un radical alcoyle ou phenyle peuvent être obtenus par condensation d'un bromure ou d'un iodure de formule générale :
Généralement, la condensation du bromure ou de l'iodure de formule générale (II) sur l'acide boronique de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique en présence d'un catalyseur à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel dans les conditions décrites par N. Miyaura et coll., Synthetic Communications H (7) 513-519 (1981). Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange d'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes, tel que le méthanol ou l'éthanol, et d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène. Comme catalyseur, on utilise plus particulièrement un dérivé du palladium tel que le tétrakis (triphénylphosphine) palladium associé à une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les alcoolates et les carbonates des métaux alcalins tels que la soude, l'éthylate de sodium ou le carbonate de sodium. Le remplacement du groupement protecteur Gj et de celui porté éventuellement par l'un des symboles Rj ou R2 représentant un radical hydroxy, par un atome d'hydrogène peut être effectué selon différentes méthodes appropriées à la nature du groupement protecteur.
Par exemple, lorsque la fonction phénol est protégée sous forme d'acétal, c'est-à-dire lorsque Gj représente un radical alcoxyméthyle tel que méthoxyméthyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué par action d'un halogénure de bore, tel que le tribromure de bore en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogène tel que le dichlorométhane à une température comprise entre -78 et 50°C ou par action d'un hydracide halogène tel que l'acide chlorhydrique dans un mélange eau-tétrahydrofuranne (1-1 en volumes) à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
La transformation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical hydroxy en produit de formule générale (I) dans laquelle R3 représente un radical alcoxy est effectuée selon les méthodes connues de préparation des éthers phénoliques.
Le produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R^ ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocarba- moyle, acyle ou arylcarbonyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy,
peuvent être obtenus à partir des produits connus de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles Rj ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, selon les méthodes habituelles de préparation des esters, des cétones, des amides et des thioamides à partir de l'acide correspondant. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus à partir d'un phénol de formule générale :
Généralement, la réaction d'orthométallation est effectuée au moyen d'un alcoylure de métal alcalin, de préférence le butyllithium, en présence d'un catalyseur choisi parmi les N,N,N',N'-tétraalcoylalcoylènediamine comme la N,N,N',N'- tétraméthyléthylènediamine en opérant dans un solvant organique anhydre choisi parmi les éthers comme l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre -78°C et 25°C.
L'action du trialcoylborate sur le phénol de formule générale (V) protégé et orthométalé est généralement effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre à une température comprise entre -78°C et 30°C.
Généralement l'hydrolyse du produit de formule générale (VI) en produit de formule générale (III) est effectuée par l'eau éventuellement acidifiée par un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique à une température comprise entre 0 et 30°C.
Généralement le groupement protecteur Gj de la fonction phénol est un radical méthoxyméthyle.
Selon la présente invention, les dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R ou R2 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acyle, arylcarbo- nyle ou alcoxyméthyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, R3 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R représente un radical alcoyle ou phenyle peuvent être obtenus par action d'un sel de pyridinium de formule :
Généralement l'addition-cyclisation du produit de formule (VII) sur un produit de formule générale (VIII) est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel qu'un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone comme l'éthanol en présence d'une base organique comme une aminé aliphatique tertiaire, telle que la triéthylamine, ou la pyridine à une température comprise entre 20°C et la température d'ébullition du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcoxyméthyle, R3, R4, R5 et R(_ étant défini comme
précédemment peuvent être obtenus par saponification d'un ester correspondant. Généralement la saponification est effectuée en présence d'une base en solution aqueuse dans un solvant organique à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. De préférence, on utilise une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux tels que la soude, la potasse ou le carbonate de sodium. Comme solvant organique, on utilise de préférence un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol ou l'éthanol.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles Rj ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, carbamoyle, thiocar- bamoyle, acyle ou arylcarbonyle et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, alcoylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy, les symboles R3, R4, R5 et Rg étant définis comme précédemment, peuvent être obtenus selon les méthodes connues de préparation des esters, des cétones, des amides et des thioamides à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R^ ou R2 représente un radical carboxy.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Dans les exemples, les protons des spectres de résonance magnétique nucléaire sont numérotés selon les règles de la nomenclature.
EXEMPLE 1
On condense 1,8 g d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoïque (8,4 mmoles) avec 2 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phényl-boronique (8,4 mmoles) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange (2-1 en volumes) de toluène et de méthanol, en présence de 0,36 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,3 mmole) et de 16,8 cm3 de carbonate de sodium 2M (33,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après refroidissement, on ajoute 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le système biphasique obtenu est décanté, après filtration sur célite du palladium colloïdal. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont lavées successivement par de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau, de l'hydroxyde de sodium IN, de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice
en éluant avec un mélange n-hexane-dichlorométhane (1-1 en volumes) on obtient, avec un rendement de 72 %, 1,99 g de l'ester méthylique de l'acide 4'-t.butyl-2'- (méthoxyméthoxy)biphényl-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 52,5°C
- Rf (n-hexane-dichlorométhane ; 1-1 en volumes) = 0,21
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm) : 7,95 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,6 (dd, 2H : H2, H6) 7,25 (d, IH : H6') ; 7,2 (d, IH : H3') ; 7,1 (dd, IH : H5') ; 5,1 (s, 2H : O£H2OCH3) 3,8 (s, 3H : CO2CH3) ; 3,2 (s, 3H : OCH2OCH^) ; 1,25 (s, 9H : C(CH3) ).
L'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique peut être préparé de la manière suivante :
On ajoute, sous azote, 10 cm3 de n-butyllithium en solution 2,5 M dans l'hexane (25 mmoles) à une solution de 3,8 cm3 de N,N,N',N'-tétraméthyléthylène- diamine (25 mmoles) dans 40 cm3 d'éther éthylique anhydre, refroidie à -40°C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -40°C. On introduit alors goutte à goutte 4 g de 3-t.-butyl-l-(méthoxyméthoxy) benzène (20,6 mmoles) en solution dans 20 cm3 d'éther éthylique anhydre. La température est portée progressivement à température ambiante et l'agitation est alors maintenue pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -78°C, traité par 7,2 cm3 de triméthylborate (61,8 mmoles), agité pendant 15 minutes à -78°C puis à température ambiante pendant 12 heures. L'hydrolyse est effectuée à 0°C par addition lente de 40 cm3 d'eau. Après 1 heure sous agitation à 0°C, les phases éthérées et aqueuses sont séparées. La phase aqueuse est extraite par de l'éther éthylique et les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 95 %, 4,66 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique brut qui est utilisé sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 7,6 (s, 2H : B(OH)2) ; 7,45 (d, IH : H6) ; 7,0 (d,
IH : H3) ; 6,95 (dd, IH : H5) ; 5,2 (s, 2H : O£H2OCH3) ; 3,35 (s, 3H : OCH2OCU2) ; 1,2 (s, 9H : C(CH3)3).
EXEMPLE 2
On condense 0,61 g de N-benzyl-4-bromobenzamide (2,1 mmoles) avec 0,5 g d'acide 4-t.butyl-2-(méthoxyméthoxy)phénylboronique (2,1 mmoles) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes) en présence de 0,13 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,1 mmole) et de 4,2 cm3 de carbonate de sodium 2M (8,4 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1, purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme et recristallisation dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 75 %, 0,64 g de N-benzyl-4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy)biphényl-4- carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 154-155°C
- Rf (dichloromethane) = 0,12
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,0 (t, IH : NH) ; 7,9 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,55
(dd, 2H : H2, H6) ; 7,05-7,3 (m, 8H : ArH) ; 5,1 (s, 2H : OCΗ2OCH3) ; 4,45 (d, 2H : NH£H2) ; 3,2 (s, 3H : OCH2OCH^) ; 1,25 [s, 9H : C(CH3)3].
EXEMPLE 3
Une solution de 0,3 g de N-benzyl-4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy)biphényl- 4-carboxamide (0,74 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (70°C) pendant 3 heures par 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est alors extrait plusieurs fois par de l'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées à l'eau jusqu'à neutralité, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange dichlorométhane- éther de pétrole conduit, avec un rendement de 41 %, à 0,11 g de N-benzyl-4'- t.butyl-2'-hydroxybiphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 211°C - Rf (dichlorométhane-méthanol ; 20-1 en volumes) = 0,21
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,5 (s, IH : OH) ; 9,0 (t, IH : NH) ; 7,85 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,6 (dd, 2H : H2, H6) ; 7,15-7,25 (m, 5H : NHCH^^) ; 7,15 (d, IH :
H6') ; 6,95 (d, IH : H3') ; 6,9 (dd, IH : H5') ; 4,45 (d, 2H : NHCHo) ; 1,2 (s, 9H : C(CH3)3).
EXEMPLE 4
On condense 1,62 g d'ester méthylique de l'acide 4-bromobenzoïque (7,6 mmoles) avec 1,95 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique (7,6 mmoles) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,33 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,3 mmole) et de 15,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (30,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 19 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1, purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-n-hexane (1-9 en volumes) et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 53 %,
1.4 g de l'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-te hényl-4- carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 111°C
- Rf (acétate d'éthyle-n-hexane ; 1-9 en volumes) = 0,30
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 8,0 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (m, 4H : ArH) ; 7,35-
7.5 (m, 6H : ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCU2OCH3) ; 3,85 (s, 3H : COOCH3) ; 3,25 (s,
Une solution de 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)- l,l':4',l"-terphényl-4-carboxylique (0,86 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme, on obtient, avec un rendement quantitatif, 0,28 g de l'ester méthylique de l'acide 2' -hydroxy- l,l':4',l"-terphényl-4-carboxylique dont les carac¬ téristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 200-201°C - Rf (chloroforme) = 0,31
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,95 (s, IH : OH) ; 7,95 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,75 (dd, 2H : H2, H6) ; 7,6 (m, 2H : ArH) ; 7,3-7,45 (m, 4H : ArH) ; 7,15 (m, 2H : ArH); 3,85 (s, 3H : COOCH3).
L'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique peut être préparé de la manière suivante :
On ajoute, sous azote, 6,7 cm3 de n-butyllithium en solution 2,5 M dans l'hexane (16,8 mmoles) à une solution de 2,5 ml de N,N,N',N'-tétraméthyléthylène- diamine (16,8 mmoles) dans 30 cm3 d'éther éthylique anhydre, refroidie à -40°C. Le mélange est agité pendant 15 minutes à -40°C. On introduit alors goutte à goutte 3 g de 3-(méthoxyméthoxy)biphényl (14 mmoles) en solution dans 15 cm3 d'éther éthylique anhydre. On ramène progressivement à une température voisine de 20°C et l'agitation est alors maintenue pendant 3 heures. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à -78°C , traité par 4,8 cm3 de triméthylborate (42,0 mmoles), agité pendant 15 minutes à -78°C puis à température ambiante pendant 12 heures. L'hydrolyse est effectuée à 0°C par addition lente de 30 cm3 d'eau. Après 1 heure sous agitation à 0°C et traitement comme dans l'exemple 1, on obtient, avec un rendement de 89 %,
3.2 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique brut qui est utilisé sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 7,75 (s, 2H : B(OH)2) ; 7,2-7,6 (m, 8H : ArH) ;
5.3 (s, 2H : OCU2OCH3) ; 3,35 (s, 3H : OC^OCH^).
EXEMPLE 5
On mélange 0,3 g d'ester méthylique de l'acide 2'-(méthoxyméthoxy)- l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxylique (0,86 mmole) dissous dans 5 cm3 d'éthanol 95 % et 0,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 4N (3,44 mmoles). On agite à la température de reflux du mélange réactionnel pendant 2,5 heures. Après refroidissement, le mélange est concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation totale de l'éthanol. Le résidu est repris par 15 cm3 d'eau. La phase aqueuse ainsi obtenue est lavée plusieurs fois par du dichloromethane, acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N puis extraite par du dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient, avec un rendement de 93 %, 0,27 g d'acide 2'-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-terρhényl-4- carboxylique pur dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 207-208°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 9-1 en volumes) = 0,65
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxide ; déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, IH : COOH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,6- 7,7 (m, 4H : ArH) ; 7,35-7,45 (m, 6H : ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCU2OCH3) ; 3,25 (s,
EXEMPLE 6
On condense 0,45 g de N-benzyl-4-bromobenzamide (1,55 mmoles) avec 0,4 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4-boronique (1,55 mmoles) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,09 g de tétrakis(triphénylphosphine)ρalladium (0,08 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 58 %, 0,38 g de N-benzyl-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-terphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 180-181°C
- Rf (dichloromethane) = 0,36
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,05 (t, IH : NH) ; 7,9 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (m, 4H : ArH) ; 7,15-7,5 (m, 11H : ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCU2OCH3) ; 4,45 (d, 2H : NH£H2) ; 3,25 (s, 3H : OC^OCϋ^).
EXEMPLE 7
Une solution de 0,2 g de N-benzyl-2'-(méthoxyméthoxy)-l, :4',l"- terphényl-4-carboxamide (0,47 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane- eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, les cristaux sont séparés par filtration, lavés par de l'éther de pétrole puis séchés. On obtient ainsi, avec un rendement de 52 %, 0,09 g de N-benzyl-2'-hydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-4- carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 231°C - Rf (chloroforme) = 0,27
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,85 (s, IH : OH) ; 9,0 (t, IH : NH) ; 7,9 (dd, 2H :
H3, H5) ; 7,65 (m, 2H : ArH) ; 7,60 (m, 2H : ArH) ; 7,45 (m, 2H : ArH) ; 7,25-7,35 (m, 6H : ArH) ; 7,15 (m, 3H : ArH) ; 4,45 (d, 2H : NHOfe)-
EXEMPLE 8
On condense 0,53 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 2-méthoxy- 5-bromobenzoïque (1,55 mmole) avec 0,4 g d'acide 3-(méthoxy-méthoxy)biphényl- 4-boronique (1,55 mmole) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,11 g de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (0,09 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de sodium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-n-hexane (1-4 en volumes), on obtient, avec un rendement de 36 %, 0,27 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 4-méthoxy-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l ':4',l"-teφhényl-3-carboxylique sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes : - Rf (dichlorométhane-n-hexane ; 2-1 en volumes) = 0,41
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 7,75 (m, IH : ArH) ; 7,6-7,7 (m, 3H : ArH) ; 7,3- 7,45 (m, 6H : ArH) ; 7,2 (m, IH : ArH) ; 5,2 (s, 2H : OCJS2OCH3) ; 3,95 (m, 2H COOCH2) ; 3,8 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,3 (s, 3H : OCH2OCJH^) ; 1,85 (m, IH £HCH3) ; 0,95-1,35 (m, 2H : CH2) ; 0,95 (d, 3H : CHCϋ^) ; 0,85 [s, 9H C(CH3)3].
Une solution de 0,25 g d'ester 2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 4-méthoxy-2'-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-3-carboxylique (0,52 mmole) dans 3 cm3 de dichloromethane anhydre est traitée, à -78°C et sous azote, par 2,1 cm3 de tribromure de bore en solution IM dans le dichloromethane (2,1 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78°C puis pendant 12 heures à température ambiante. Après refroidissement à 0°C, on ajoute lentement 3 cm3 d'eau sous une vive agitation qui est maintenue pendant 1 heure. Les deux phases diluées par addition de 30 cm3 d'eau et de 30 cm3 de dichloromethane, sont séparées par décantation. La phase aqueuse est extraite par du dichloromethane. Les phases organiques réunies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane- cyclohexane (1-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 48 %, 0,1 g d'ester
2,4,4-triméthylpentylique de l'acide 2',4-dihydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-3-carboxy- lique sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf (dichlorométhane-n-hexane ; 2-1 en volumes) = 0,41
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 10,5 (s, IH, OH) ; 9,85 (s, IH, OH) ; 8,05 (m, IH,
ArH) ; 7,7 (m, IH, ArH) ; 7,5 (m, 2H, ArH) ; 7,4-7,45 (m, 2H, ArH) ; 7,3-7,35 (m, 2H, ArH) ; 7,1-7,15 (m, 2H, ArH) ; 7,0 (m, IH, ArH) ; 4,05 (m, 2H, COOCH2) ; 1,95 (m, IH, CΗCH3)3) ; 0,95-1,35 (m, 2H, CH2) ; 0,95 (d, 3H, CH£H3) ; 0,85 (s, 9H, C(CH3)3).
EXEMPLE9
On mélange 3 g de 4,4-diméthyl-l-(4'-carboxyphényl)-l-pentèn-3-one (12,9 mmoles), dissous dans une solution de 4,5 cm3 de triéthylamine anhydre (32,3 mmoles) dans 50 cm3 d'éthanol absolu, avec 3,325 g de chlorure de l-(2- oxopropyl) pyridinium (19,4 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 heures à reflux, refroidi, puis concentré sous pression réduite jusqu'à évaporation totale de l'éthanol. Le résidu est alors repris par de l'eau, alcalinisé par une solution d'hydroxyde de sodium IN et lavé par du dichloromethane. La phase aqueuse séparée est acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'eau, séché et redissous dans de l'éther éthylique. La solution ainsi obtenue est à nouveau filtrée afin d'éliminer les impuretés inorganiques et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane- méthanol (20-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 63 %, 2,2 g d'acide 5'-t.butyl-3'-hydroxybiphényl-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 230-231°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 20-1 en volumes) = 0,19
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 12,95 (s, IH : COOH) ; 9,45 (s, IH : OH) ; 7,95 (dd, 2H : H3, H5) ; 7,65 (dd, 2H : H2, H6) ; 7,05 (dd, IH : H2') ; 6,8 (m, 2H : H4\ H6') ; 1,25 (s, 9H : C(CH3)3).
On ajoute 0,36 g d'hexafluorophosphate de benzotriazoloxy-tris(diméthyl- amino)phosphonium (0,8 mmole) à une solution de 0,2 g d'acide 5'-t.butyl-3'- hydroxybiphényl-4-carboxylique (0,74 mmole) dissous dans 1 cm3 de diméthyl-
formamide. La solution est refroidie à 0°C puis traitée par 0,39 cm3 de diisopropyl- éthylamine (2,2 mmoles). L'agitation est maintenue à 0°C pendant 30 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. La température est à nouveau abaissée à 0°C puis on introduit dans le milieu réactionnel 0,08 cm3 de benzylamine (0,74 mmole). Après 1 heure à 0°C et 4 jours à température ambiante, le diméthylformamide est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique obtenue est lavée successivement par une solution d'acide citrique 10 %, de l'eau, une solution de carbonate de sodium 10 %, de l'eau (jusqu'à neutralité), séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. Une purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichloromethane et recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole conduit, avec un rendement de 24 %, à 0,064 g de N-benzyl-5'-t.butyl-3'-hydroxy- biphényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 200°C - Rf (dichlorométhane-méthanol ; 50-1 en volumes) = 0,28
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde déplacements chimiques en ppm) : 9,4 (s, IH : OH) ; 9,05 (t, IH : NH) ; 7,9 (dd, 2H H3, H5) ; 7,6 (dd, 2H : H2, H6) ; 7,15-7,3 (m, 5H : CB^^) ; 7,1 (dd, IH : H2') 6,8 (dd, IH : H4') ; 6,75 (dd, IH : H6') ; 4,45 (d, 2H : £H2 H) ; 1,2 (s, 9H C(CH3)3).
La 4,4-diméthyl-l-(4'-carboxyphényl)-l-pentène-3-one peut être préparée de la manière suivante :
On ajoute successivement à une solution de 2 g de 3,3-diméthyl-2-butanone (20 mmoles) dans 8 cm3 d'éthanol à 95 %, 4 cm3 d'eau, 8,4 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 3N (25 mmoles) et 3,39 g de 4-carboxybenzaldéhyde (22,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à température ambiante Après traitement à 0°C par une solution d'acide chlorhydrique IN, jusqu'à un pH voisin de 2, le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau puis séché. On obtient ainsi, avec un rendement de 95 %, 4,42 g de 4,4-diméthyl-l-(4'-carboxyphényl)-l- pentène-3-one brute qui est utilisée sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 4-1 en volumes) = 0,74
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 13,0 (s, IH : COOH) ; 7,8-7,9 (m, 4H : ArH) ; 7,5 (s, 2H : CH=CH) ; 1,1 (s, 9H : C(CH3)3).
EXEMPLE 10
On mélange 2 g de 4-carboxychalcone (7,9 mmoles), dissous dans une solution de 2,8 cm3 de triéthylamine anhydre (19,8 mmoles) dans 40 cm3 d'éthanol absolu, avec 2,04 g de chlorure de l-(2-oxopropyl) pyridinium (11,9 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 60 heures à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 9, on obtient, avec un rendement de 87 %, 1,99 g d'acide 3'-hydroxy- l,l':5'l"-teφhényl-4-carboxylique pur dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 244-245°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 9-1 en volumes) = 0,33 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, IH : COOH) ; 9,8 (s, IH : OH) ; 8,0 (m, 2H : ArH) ; 7,75 (m, 2H : ArH) ; 7,65 (m, 2H : ArH) ; 7,3-7,45 (m, 4H : ArH) ; 7,0 (m, 2H : ArH).
La 4-carboxychalcone peut être préparée de la manière suivante : On ajoute successivement à une solution de 2 g d'acétophénone (16,65 mmoles) dans 8 cm3 d'éthanol à 95 %, 4 cm3 d'eau, 7 cm3 de solution d'hydroxyde de sodium 3N (20,8 mmoles) et 2,82 g de 4-carboxybenzaldéhyde (18,8 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à température ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 9, on obtient, avec un rendement brut quantitatif, 4,36 g de 4-carboxychalcone qui est utilisée sans purification dans la suite de la synthèse et dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 9-1 en volumes) = 0,51
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 12,9 (s, IH : COOH) ; 8,15 (m, 2H : ArH) ; 7,95- 8,05 (m, 5H : ArH) ; 7,5-7,75 (m, 4H : 2 ArH et CH=CH).
EXEMPLE 11
On ajoute 0,34 g d'hexafluorophosphate de benzotriazoloxytris(diméthyl- amino)phosphonium (0,76 mmole) à une solution de 0,2 g d'acide 3'-hydroxy- l,l':5'l"-teφhényl-4-carboxylique (0,69 mmole) dissous dans 1 cm3 de diméthylformamide. La solution est refroidie à 0°C puis traitée par 0,36 cm3 de diisopropyléthylamine (2,07 mmoles). L'agitation est maintenue à 0°C pendant 30 minutes puis pendant 1 heure à température ambiante. La température est à nouveau
abaissée à 0°C et on introduit dans le milieu réactionnel 0,075 cm3 de benzylamine (0,69 mmole). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 0°C puis pendant 4 jours à température ambiante. Après traitement comme dans l'exemple 9 et purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du chloroforme et recristallisation dans tin mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 7 %, 0,02 g de N-benzyl-3'-hydroxy-l,l':5',l"-teφhényl-4-carboxa- mide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 191-192°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 50-1 en volumes) = 0,22 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,75 (s, IH : OH) ; 9,05 (t, IH : NH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,75 (m, 2H : ArH) ; 7,65 (m, 2H : ArH) ; 7,15-7,45 (m, 9H : ArH) ; 7,0 (m, 2H : ArH) ; 4,45 (d, 2H : CH NH).
EXEMPLE 12
On condense 0,371 g d'ester 3-phénylpropylique de l'acide 4- bromobenzoïque (1,16 mmole) avec 0,3 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy)biphényl-4- boronique (1,16 mmole) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2- 1 en volumes), en présence de 0,075 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,065 mmole) et de 2,3 cm3 de carbonate de sodium 2M (4,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 19 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (1-9 en volumes) on obtient, avec un rendement de 52%, 0,274 g de l'ester 3-phénylpropylique de l'acide 2'- (méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 91-92°C
- Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane ; 1-9 en volumes) = 0,25
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 7,95 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,65 (m, 4H : ArH) ; 7,15-7,45 (m, 11H : ArH) ; 5,25 (s, 2H : OÇH2OCH3) ; 4,2 (t, 2H : COOCH2) ; 3,25 (s, 3H : OCH?OÇ ) ; 2,65 (t, 2H : .QÏ2C6H5) ; 2,0 (quintuplet, 2H : CH2CJH2CH2).
EXEMPLE 13
Une solution de 0,15 g d'ester 3-phénylpropylique de l'acide 2'- (méthoxyméthoxy)-l,r:4',l"-teφhényl-4-carboxylique (0,33 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par recristallisation dans un mélange éther éthylique-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 80%, 0,108 g de l'ester 3-phénylpropylique de l'acide 2'-hydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-4- carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 147-148°C
- Rf (dichloromethane) = 0,44
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; déplacements chimiques en ppm) : 9,9 (s, IH : OH) ; 7,9 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,7 (dd, 2H : H-2, H-6) ; 7,6 (m, 2H : ArH) ; 7,1-7,45 (m, 11H : ArH) ; 4,2 (t, 2H : COOCH2) ; 2,7 (t, 2H : CU2C6H5) ; 2,0 (quintuplet, 2H : CH2CH2CH2).
EXEMPLE 14
On ajoute, goutte à goutte et sous azote, 0,4 g (1,05 mmole) de N-benzyl-2'- hydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dissous dans 4 cm3 de diméthylforma¬ mide à une solution de 0,065 g d'hydrure de sodium (en suspension à 80% dans de l'huile minérale, 2,11 mmoles) dans 4 cm3 de diméthylformamide refroidie à 0°C. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 0°C puis pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On introduit alors goutte à goutte 0,167 g (1,16 mmole) de chlor¬ hydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine dissous dans 4 cm3 de diméthylfor¬ mamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 2 heures, refroidi et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 cm3 d'eau. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques ré¬ unies sont lavées par de l'eau (jusqu'à neutralité), séchées sur sulfate de sodium, fil¬ trées et concentrées à sec sous pression réduite. Après purification par flash chroma¬ tographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (50- 1 en volumes) et recristallisation dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 21 %, 0,101 g de N-benzyl-2'-(2-N,N-diméthylamino- éthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 158°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 20-1 en volumes) = 0,27
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 9,0 (t, IH : CONH) ; 7,9 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,55- 7.75 (m, 4H : ArH) ; 7,1-7,5 (m, 11H : ArH) ; 4,4 (d, 2H : CONHCΗ2) ; 4,2 (t, 2H : OCH2CH9N) ; 2,5 (t, 2H : OCH2CH2N) ; 2,15 (s, 6H : N(CH3>2).
On .ajoute jusqu'à cristallisation une solution d'acétate d'éthyle saturée en acide chlorhydrique gazeux à une solution de 0,03 g (0,07 mmole) de N-benzyl-2'-(2- N,N-diméthylaminoéthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dans 2cm3 d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont séparés par filtration, rincés par de l'acétate d'éthyle puis séchés. On obtient, avec un rendement quantitatif, 0,38 g de chlorhydrate de N- benzyl-2'- (2-N ,N-diméthylaminoéthoxy) - 1 ,1' :4" ,1 " -teφhényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 138°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 10,2 (m, IH : N.HC1) ; 9,05 (t, IH : CONH) ; 7,9 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,7 (dd, 2H : H-2, H-6) ; 7,6 (m, 2H : ArH) ; 7,1-7,5 (m, 11H : ArH) ; 4,45 (m, 4H : CONHCH? , OCH?CH?N) ; 3,4 (m, 2H : OCH2CU2N) ; 2,7 (s, 6H : N(CH3)2).
EXEMPLE 15
On condense 0,617 g de N-(3-phénylpropyl)-4-bromobenzamide (1,94 mmole) avec 0,5 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-boronique (1,94 mmole) en opérant dans 30 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en pré¬ sence de 0,125 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,11 mmole) et de 3,9 cm3 de carbonate de sodium 2M (7,8 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorome¬ thane et recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-n-hexane, on obtient, avec un rendement de 48 %, 0,423 g de N-(3-phénylpropyl)-2'-(méthoxyméthoxy)- l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 123-124°C
- Rf (dichloromethane) = 0,32
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 8,45 (t, IH : NH) ; 7,85 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,65 (dd, 2H : H-2, H-6) ; 7,6 (m, 2H : ArH) ; 7,3-7,5 (m, 6H : ArH) ; 7,1-7,3 (m, 5H : ArH) ; 5,2 (s, 2H : OCH OCT ) ; 3,3 (m, 5H : OCH2OCH2 , CONHCJH2) ; 2,6 (t, 2H : £H2C6H5) ; 1,8 (quintuplet, 2H : CH CH^CH?)
EXEMPLE 16
Une solution de 0,35 g de N-(3-phénylpropyl)-2'-(méthoxyméthoxy)- l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide (0,78 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétra¬ hydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 4 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du di¬ chloromethane et recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, on obtient, avec un rendement de 65 %, 0,205 g de N-(3-phénylpropyl)-2'-hydroxy-l,l':4',l"-teφhényl- 4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 203-204°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 100-1 en volumes) = 0,33
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 9,8 (s, IH : OH) ; 8,45 (t, IH : NH) ; 7,8 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,5-7,7 (m, 4H : ArH) ; 7,1-7,5 (m, 11H : ArH) ; 3,25 (m, 2H : CONH£H2) ; 2,6 (t, 2H : CH2C6H5) ; 1,8 (quintuplet, 2H : CH2CJI2CH2).
EXEMPLE 17
On ajoute, goutte à goutte et sous azote, 0,15 g (0,37 mmole) de N-(3-phé- nylpropyl)-2'-hydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dissous dans 2 cm3 de diméthylformamide à une solution de 0,022 g d'hydrure de sodium (en suspension à 80 % dans de l'huile minérale, 0,74 mmole) dans 2 cm3 de diméthylformamide re¬ froidie à 0°C. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 0°C puis pendant 1 heure à une température voisine de 20°C. On introduit alors goutte à goutte 0,059 g (0,41 mmole) de chlorhydrate de 2-chloro-N,N-diméthyléthylamine dissous dans 2 cm3 de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est chauffé à 100°C pendant 2 heures. Après traitement comme dans l'exemple 14 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (50-1 en volumes), on obtient, avec un rendement de 45 %, 0,079 g de N-(3-phénylpropyl)-2'-
(2-N,N-diméthylaminoéthoxy)-l,r:4',l"-teφhényl-4-carboxamide dont les caracté¬ ristiques sont les suivantes:
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 20-1 en volumes) = 0,22
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla- céments chimiques en ppm) : 8,45 (t, IH : CONH) ; 7,85 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,6-
7,7 (m, 4H : ArH) ; 7,1-7,45 (m, 11H : ArH) ; 4,15 (t, 2H : OCH^CHp- N) ; 3,25 (m, 2H : CONHCH?) ; 2,5-2,6 (m, 4H : OCH2£H2N et CH?C HO ; 2,1 (s, 6H : N(CH3)2) ; 1,8 (quintuplet, 2H : CONHCH2CH2CH2).
On ajoute jusqu'à cristallisation une solution d'acétate d'éthyle saturée en acide chlorhydrique gazeux à une solution de 0,079 g (0,16 mmole) de N-(3-phényl- propyl)-2'-(2-N,N-diméthylaminoéthoxy)-l,r:4',l"-teφhényl-4-carboxamide dans 2 cm3 d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont séparés par filtration, rincés par de l'acétate d'éthyle puis séchés. On obtient, avec un rendement de 78 %, 0,056 g de chlorhydrate de N-(3-phénylpropyl)-2'-(2-N,N-diméthylaminoéthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-4-car- boxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 140-142°C
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 10,35 (s, IH : N.HC1) ; 8,5 (t, IH : CONH) ; 7,85 (dd, 2H : H-3, H-5) ; 7,7 (dd, 2H : H-2, H-6) ; 7,6 (m, 2H : ArH) ; 7,3-7,5 (m, 6H : ArH) 7,1-7,3 (m, 5H : ArH) ; 4,45 (t, 2H : O£H2CH2N) ; 3,25 (m, 2H : CONHCiig) 2,55-2,7 (m, 10H : OCH2£ïï2N, CH^C^Hs et N(CH3)2 ; 1,8 (quintuplet, 2H CONHCH2CH2CH2).
EXEMPLE 18
On condense 0,564 g de N-(4-pyridylméthyl)-4-bromobenzamide (1,94 mmole) avec 0,5 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-boronique (1,94 mmole) en opérant dans 45 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en pré¬ sence de 0,120 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,104 mmole) et de 3,9 cm3 de carbonate de sodium 2M (7,8 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorome¬ thane, on obtient, avec un rendement de 42 %, 0,347 g de N-(4-pyridylméthyl)-2'-
(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 202-203°C
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 20-1 en volumes) = 0,27 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 9,1 (t, IH : NH) ; 8,45 (m, 2H : ArH) ; 7,95 (m, 2H : ArH) ; 7,55-7,6 (m, 4H : ArH) ; 7,25-7,5 (m, 8H : ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCH2OCH3); 4,45 (d, 2H : CONHCH?) ; 3,3 (s, 3H : OCH OCH^).
EXEMPLE 19
Une solution de 0,25 g de N-(4-pyridylméthyl)-2'-(méthoxyméthoxy)- l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide (0,59 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétra¬ hydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 4 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après refroidissement, le mé¬ lange réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à apparition de cristaux qui sont séparés par filtration puis lavés par de l'eau jusqu'à neutralité et enfin séchés. On obtient ainsi, avec un rendement de 72 %, 0,176 g de chlorhydrate de N-(4-pyri- dylméthyl)-2'-hydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-4-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 278-279°C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyide ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 9,85 (s, IH : OH) ; 9,1 (t, IH : CONH) ; 8,45 (m, 2H : ArH) ; 7,9 (m, 2H : ArH) ; 7,65 (m, 2H : ArH) ; 7,55 (m, 2H : ArH) ; 7,2-7,5 (m, 6H: ArH) ; 7,15 (m, 2H : ArH) ; 4,5 (d, 2H : CONH£H2).
EXEMPLE 20
On condense 0,588 g d'ester 3-phénylpropylique de l'acide 2-(méthoxy- méthoxy)-5-bromobenzoïque (1,55 mmole) avec 0,331 g d'acide 3-hydroxybiphényl- 4-boronique (1,55 mmole) obtenu après dégradation spontanée de l'acide 3- (méthoxyméthoxy)biphényl~4-boronique, en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,12 g de tétra- kis(triphénylphosphine)palladium (0,104 mmole) et de 3,1 cm3 de carbonate de so¬ dium 2M (6,2 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous
azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-n- hexane (1-3 en volumes) et recristallisation dans un mélange acétate d'éthyle-n- hexane, on obtient, avec un rendement de 26 %, 0,186 g d'ester 3-phénylpropylique de l'acide 2'-hydroxy-4-(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-3-carboxylique dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 137°C
- Rf (acétate d'éthyle-n-hexane ; 1-3 en volumes) = 0,28
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dêpla- céments chimiques en ppm) : 9,8 (s, IH : OH) ; 7,85 (d, IH : H-2) ; 7,65 (dd, IH : H-
6) ; 7,55 (m, 2H : ArH) ; 7,1-7,45 (m, 12H : ArH) ; 5,25 (s, 2H : OCU2OCH3) ; 4,15 (t, 2H : COOCH2) ; 3,35 (s, 3H : OCH2OÇH ) ; 2,7 (t, 2H : CU2C6H5) ; 1,95 (quintuplet, 2H : CH2CU2CH2).
EXEMPLE 21 Une solution de 0,15 g d'ester 3-phénylpropylique de l'acide 2'-hydroxy-4-
(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"-teφhényl-3-carboxylique (0,32 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane-eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pen¬ dant 2,5 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après trai¬ tement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-n-hexane (1-5 en volumes), on obtient, avec un rendement de 92 %, 0,125 g de l'ester 3-phénylpropylique de l'acide 4,2'-dihydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-3-carboxylique sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf (acétate d'éthyle-n-hexane ; 1-5 en volumes) = 0,25 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 10,5 (s, IH : OH-4) ; 9,75 (s, IH : OH-2') ; 8,0 (d, IH : H-2) ; 7,7 (dd, IH : H-6) ; 7,55 (m, 2H : ArH) ; 7,4 (m, 2H : ArH) ; 7,05-7,3 (m, 9H: ArH) ; 6,95 (d, IH : H-5) ; 4,25 (t, 2H : COOCH2) ; 2,65 (t, 2H : CH CήHς) ; 2,0 (quintuplet, 2H : CH2CU2CH2).
EXEMPLE 22
On condense 0,407 g de N-benzyl-2-(méthoxyméthoxy)-5-bromobenzamide (1,16 mmole) avec 0,3 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-boronique (1,16
mmole) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,09 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium (0,08 mmole) et de 2,3 cm3 de carbonate de sodium 2M (4,6 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-n-hexane (1-3 en volumes), on obtient, avec un rendement de 51 %, 0,284 g de N-benzyl-4-2'-di(méthoxyméthoxy)-l,r:4',l"-teφhényl-3-carboxamide sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf (acétate d'éthyle-n-hexane ; 1-3 en volumes) = 0,15 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 8,7 (t, IH : NH) ; 7,8 (d, IH : H-2) ; 7,15-7,65 (m, 15H: ArH) ; 5,3 (s, 2H : OÇU2OCH3) ; 5,2 (s, 2H : OCH2OCH3) ; 4,45 (d, 2H : NH£U2) ; 3,35 (s, 3H : OCH2OÇU3) ; 3,25 (s, 3H : OCH2OÇH3).
EXEMPLE 23
Une solution de 0,171 g de N-benzyl-4,2'-di(méthoxyméthoxy)-l,l':4',l"- teφhényl-3-carboxamide (0,35 mmole) dans 4 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane- eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 2,5 heures par 5 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acé- tate d'éthyle-n-hexane (1-3 en volumes) et recristallisation dans un mélange chloro- forme-n-hexane, on obtient, avec un rendement de 45 %, 0,062g de N-benzyl-4,2'- dihydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-3-carboxamide dont les caractéristiques sont les suivantes :
- point de fusion : 188-189°C - Rf (acétate d'éthyle-n-hexane ; 1-3 en volumes) = 0,30
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 12,5 (s, IH : OH-4) ; 9,6 (s, IH : OH-2') ; 9,4 (t, IH : NH) ; 8,0 (d, IH : H-2) ; 7,65 (dd, IH : H-6) ; 7,55 (m, 2H : ArH) ; 7,1-7,5 (m, 11H : ArH) ; 6,9 (d, IH : H-5) ; 4,45 (d, 2H : CONHCH?)
EXEMPLE 24
On condense 0,250 g de N-benzyl-2-(méthoxyméthoxy)-4-bromobenzamide (0,71 mmole) avec 0,184 g d'acide 3-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-boronique (0,71 mmole) en opérant dans 15 cm3 d'un mélange toluène-méthanol (2-1 en volumes), en présence de 0,05 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0,04 mmole) et de 1,4 cm3 de carbonate de sodium 2M (2,8 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures sous azote et à reflux. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichlorome¬ thane, on obtient, avec un rendement de 39 %, 0,135 g de N-benzyl-3,2'- di(méthoxyméthoxy)-l,l':4',r'-teφhényl-4-carboxamide non totalement pur dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Rf (dichlorométhane-méthanol ; 50-1 en volumes) = 0,26
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 8,7 (t, IH : NH) ; 7,7-7,8 (m, 2H : ArH) ; 7,6 (m, IH : ArH) ; 7,15-7,45 (m, 13H : ArH) ; 5,4 (s, 2H : O£H2OCH3) ; 5,3 (s, 2H : OCH2OCH3) ; 4,45 (d, 2H : NH -Ï2) • 3.3 (m, 6H : OCH2OCHi et OCH2O£H ).
Une solution de 0,125 g de N-benzyl-3,2'-di(méthoxyméthoxy)-l,r:4',l"- teφhényl-4-carboxamide (0,26 mmole) dans 2 cm3 d'un mélange tétrahydrofurane- eau (1-1 en volumes) est traitée à chaud (80°C) pendant 4 heures par 3 cm3 de solu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique 6N. Après traitement comme dans l'exemple 1 et purification par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du dichloromethane et recristallisation dans un mélange chloroforme-éther de pétrole, on obtient, avec un rendement de 45 %, 0,046g de N-benzyl-3,2'-dihydroxy-l,l':4',l"-teφhényl-4-car- boxamide dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion : 181 - 182°C
- Rf (dichloromethane) = 0,15
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (diméthylsulfoxyde ; dépla¬ cements chimiques en ppm) : 12,5 (s, IH : OH-3) ; 9,85 (s, IH : OH-2') ; 9,35 (t, IH : NH) ; 7,9 (d, IH : H-5) ; 7,55 (m, 2H : ArH) ; 7,4 (m, 2H : ArH) ; 7,05-7,4 (m, 11H : ArH) ; 4,45 (d, 2H : CONHCH?)
L'activité in vivo peut être déterminée par la mesure de l'incorporation de la thymidine.
La culture des cellules ER22 est effectuée sur un milieu Dulbecco modifié (DMEM) additionné de 10 % de sérum foetal de veau (FCS) contenant 200 μg/ml d'antibiotique G418, à 35°C dans une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique.
Les cellules sont réparties dans des puits à raison de 3,5 x 10^ cellules par puits dans des plateaux à 24 puits. Les cellules sont cultivées dans un milieu DMEM supplémenté avec 10 % de FCS puis dans un milieu DMEM/HAMS'F12 (1/1) pendant 48 heures.
Les cellules sont ensuite incubées pendant 1 heure avec différentes concen¬ trations du produit à étudier puis on ajoute des facteurs de croissance ou du sérum de veau foetal et de la méthyl 3H-thymidine (0,2 mCi/ml). L'incorporation de la thymi- dine tritiée dans la fraction insoluble dans l'acide trichloroacétique est déterminée par comptage en scintillation liquide.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Produit de l'exemple Inhibition de l'incorporation de la thymidine μM
1 50 % à 10 μM
2 47 % à 5 μM
3 57 % à 10 μM
4 41 % à 1,25 μM
5 50 % à 10 μM
6 50 % à l,l μM
7 50 % à l,4 μM
8 50 % à 4 μM
9 50 % à 5,4 μM
10 49 % à 10 μM
11 50 % à 8 μM
12 26 % à 1,25 μM
13 49 % à 10 μM
15 33 % à 2,5 μM
16 46 % à 1,25 μM
17 29 % à 2,5 μM
20 50 % à 2,5 μM
21 10 % à 2,5 μM
22 50 % à 1,4 μM
23 50 % à 3,6 μM
24 50 % à 3 μM
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine ou vétérinaire comme inhibiteur de la croissance et de la prolifération tumorales et dans la thérapie tumorale. Ils sont particulièrement utiles dans le traitement des mélanomes, des carcinomes ovariens et mammaires ou des gliomes.
Les nouveaux produits de formule générale (I) sont également utiles dans le traitement des phénomènes liés au trouble de la mémoire, de l'épilepsie, de l'attaque d'apoplexie, de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Parkinson.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent aussi être utiles dans le traitement et la prévention du SIDA.
Enfin, les produits peuvent être utilisés dans le traitement de certaines for¬ mes d'allergie.
La présente invention concerne les compositions pharmaceutiques qui con¬ tiennent au moins un produit de formule générale (I), éventuellement sous forme de sel, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.
Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables sont choisis parmi les sels avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, -nitri¬ que, sulfurique, phosphorique ou les acides organiques tels que les acides acétique, formique, propionique, maléique, malonique, fumarique, succinique, tartrique, citri¬ que, oxalique, aspartique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, p.toluènesulfonique ou benzoïque éventuellement substitué.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, les produits de formule générale (I) sont mélangés à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des si¬ rops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les di- luants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables par exem- pie l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent contenir des adjuvants, en particulier
des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peu¬ vent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions pour application topique sont généralement des crèmes, des pommades ou des onguents. Elles peuvent également se présenter sous forme de poultices.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement, de la voie d'administration et des facteurs propres au sujet à traiter. Elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie paren¬ térale pour un adulte. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On prépare selon la technique habituelle des ampoules contenant une solu¬ tion pour administration intrapéritonéale constituée de :
- ester méthylique de l'acide 4'-t.butyl-2'-(méthoxyméthoxy) biphényl-4-carboxylique 50 mg
- soluté injectable 5 cm3
Claims
REVENDICATIONS
1 - Nouveaux dérivés de l'hydroxybiphényle de formule générale
2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R4 et Rg représentent chacun un atome d'hydrogène, R3 représente un radical hydroxy, alcoxy, alcoxyméthyle, al¬ coylcarbonyloxy ou arylcarbonyloxy et R5 représente un radical alcoyle ou phenyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un bromure ou un iodure de formule générale :
3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles Rx et R2 étant définis comme dans la revendication 1, R3 et R5 repré¬ sentent chacun un atome d'hydrogène et R4 représente un radical hydroxy ou alcoxy et Rg représente un radical alcoyle ou phenyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel de pyridinium de formule :
4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour la¬ quelle l'un des symboles Rx ou R2 représente un radical carboxy et l'autre représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, alcoxy ou alcoxyméthyle, R3, R4, R5 et Rg étant définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on saponifie un produit selon la revendication 1 pour lequel R3, R4, R5 et Rg étant définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles R ou R2 représente un radical alcoxycar¬ bonyle ou aryloxycarbonyle.
5 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la¬ quelle l'un des symboles Rx ou R2 représente un radical alcoyloxycarbonyle, ary- loxycarbonyle, carbamoyle, thiocarbamoyle, acyle ou arylcarbonyle, R3, R4, R5 et Rg étant définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite par les méthodes connues de préparation des esters, des amides, des thioamides ou des cétones, un produit selon la revendication 1 pour lequel les symboles R3, R4, R5 et Rg étant définis comme dans la revendication 1, l'un des symboles Rx ou R2 repré- sente un radical carboxy.
6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou thérapeutiquement actifs.
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