JPS61178965A - 新規な四環式誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生物学的に活性の新規な四環化合物に係る。

よシ詳細には本発明は、ジペンゾ〔１゜２：５，６）シ
クロヘプタピリジン又は−ピロール誘導体、ジペンゾ［
２，３：６，７］オギセピノピリジン又はピロール誘導
体、ジペンゾ〔２゜３：６，７］チエピノピリジン又は
ピロール誘導体及びジ（ンゾ［ｂ、ｒ）ピリド又はピロ
ロアゼピン誘導体及びそれらの製法及びそれらを含有す
る組成物に係る。

一般式 〔式中、Ｒ１１Ｒ２’　Ｒ３及びＲ４は夫々、水素、ヒ
ドロキシ、ハロダン、（１〜６Ｃ）のアルキル基、アル
キル基が１〜６の炭素原子を含むアルコキシ又はアルキ
ルチオ基、又はトリフルオロメチル基、Ｒ５ｒｉ、水素
、１〜６Ｃの７　ｋ　＋　Ａ／基又ハフ〜１０Ｃのアラ
ルキル基、 ｍは、　　ｌ又は２の数、 Ｘは、　酸素、硫黄、基−ＮＲ６又は基−ＣＨ２−１Ｒ
６ホ、水素又は低級アルキル基（１−４Ｃ））で示され
る四環化合物並びに製剤に適するその塩及び窒素酸化物
がＩＩｌ異的に有益な生物学的活性を示すことが知見さ
れ友。

本明／／ａ−ｆ中では、化合物が通常顕著なＣＮ５−抑
制作用を示し、緊張、興奮、不安状態の治療並びに精神
病及び精神分裂病の状態の治療に吏用し得ることを明ら
かにする。更に本発明化合物は、すぐれた抗ヒスタミン
作用及び抗セロトニン作用を示す。

本発明化合物に関わシのあるいくつかの四環化合物は、
特許文献にすでに記載されている。式中、ＢとＷＤとの
間の結合が不飽和であ、Ｑｍの値が１であるような式■
の化合物は米国特許第３，６３６，０４５号、第３，７
７２，３４８号及び第３，７７３，９４０号に開示され
ており、本発明化合物で知見されたと同様の生物学的パ
ターンが示されている。しかし乍ら通常、本発明化合物
は驚異的によう高度な活性を示し、更に、ある場合には
、神経弛緩作用に対して解離傾向を示す。

式中環ＢとＩＪＤとの間の環結合が不飽和で且つｍの値
が２である式Ｉの化合物は、米国特許第４，００２，６
３２号に記載されている。しかし乍ら、これらの公知化
合物は反対の効果、即ちＣＮＳ興奮作用を示し、通常は
抑奮状態の治療のために筐用され得る。

本発明化合物は、類似化合物を製造するための常法によ
シ製造し得る。

極めて容易な合成方法は、一般式■ Ｒ１ 〔式中、点線ハ任意の結合、１ｍメチレン、エチレン又
はビニレン基、Ｘ　、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ
５ハ前出と同様〕で示される化合物の還元から成る。

前記の如き還元は、アミド基を還元するための常法によ
り生起される。この方法に於ける適当な還元剤は特に、
錯金属水素化物、例えばジ−イソブチル−アルミニウム
ハイドライド、リチウムオζロバイドライド、ナトリウ
ムトリメト中シボロバイドライド、及び特にリチウムア
ルミニウムハイドライドである。

ケト基に加えて、弐Ｈの化合物中の１個以上の二重結合
をも還元したい場合、これらの二重結合を先ず還元する
のが好ましい。前記の如き還元方法でに、これらの二重
結合、特に］ｉＪＢとｉＤとの間の任意の二重結合が部
分的にしか還元でれないからである。最初にこれらの二
重結合を還元するための適当な方法は、接触水素添加、
例えばＰｔＯ，／Ｈ２，アルコール中好ましくはメタノ
ール中のマグネシウムによる処理、又はバーチ還元（液
体アンモニア中のアルカリ金属、好ましくは液体アンモ
ニア中のナトリウム）である。

ケト基と任意に存在する二重結合とを実際に定量的収率
で同時に還元するためには、ジ？ラン、アルコール中の
アルカリ金属例えばナトリウム、又はリチウムアルミニ
ウムハイドライドとアルミニウムハライド例えばＡｔｃ
ｔ３との混合物を〈用するのが好ましい。

出発物質として必要な一般式Ｈの化合物は、この種の化
合物を製造するための常法のいずれかを用いて生成し得
る。これらの製法の１つを添付のフローシートに概略的
に示す。

（以下余白ｐ 式中ｍが１又は２である化合物■の別の磐法は、一般式 〔式中、Ｒ１１Ｒ２１Ｒ５ｔ　Ｒ４１Ｒ５及びＸは前出
と同義〕で示される化合物又はその塩の二重結合の還元
から成る。

この還元は、例えはナトリウムボロノ１イドライド、リ
チウムゴロバイドライドの如き鉛金属水素化物、又はＰ
ｔＯ２／Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ／ｆ（２）如き接触水素添加、
又は液体アンモニア中のアルカリ金属（バーチ還元）、
又は蟻酸を用いてエナミンを還元するための常法によシ
生起される。

ＬｉＡＬＨ４又はジボランを用い、（Ｄ壌に論かなる二
重結合も存在しない）式■の化合物を前記の如く還元し
て得られる反応混合物から弐■の出発物質を単離しても
よい（フローシート参照）。

後者の方法、即ち弐■のエナミンの還元は、式中ｍの値
が１である化合物Ｉを製造するために好ましく使用され
る。式中ｍが２である（＠Ｄにいかなる二重結合も存在
しない）化合物■をＬｉＡ／Ｈ４又はジボランで還元す
ると、式■の化合物に転換される割合は極めて小さい。

他方、式中ｍが１である化合物■に同様の還元を適用す
ると、式■のエナミンが２５〜５０チ得られる。

式中ｍが２である式Ｉの化合物の別の）法では、一般式
■又はＩＶＡ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４，Ｒ５及びＸは前出と
同義、Ａ−は有機又は無機の酸例えは）・ライド、硫酸
基、燐酸塩、酢酸塩、プロピオン酸基等から誘導される
陰イオンを示す〕で示される化合物を還元する〇 この還元は、適当な溶媒好ましくはメタノール、エタノ
ール又はイソグロノ４ノールの如きアルコール中でアル
カリ金属、好ましくはナトリウムを用いて行なわれる。

出発物質として必要な一般式■又はＩＶＡの化合物は、
類似化合物を製造するための常法によシ生成し得る。こ
の化合物の製法の１例を下記のフローシートに示す。

（以下余　白） 出発物質■及びＩＶＡの製造 本発明の化合物は、２個のノアステレオ異性体の形、即
ちシス化合物又はトランス化合物として生成し得る。シ
ス化合物では、式■の化合物のＢ環とＤ環との間の橋に
存在する水素原子が、相互にシスの位買にある。トラン
ス化合物では、２個の水素原子が結合の対向する側にあ
る。

シス化合物及びトランス化合物並びに両方のジアステレ
オ異性体の混合物も、本発明の化合物に包含される。

物理化学的分離方法、例えば分別結晶、カラムクロマト
グラフィー、分取スケール薄層クロマトグラフィー又は
向流分布を用論て混合物から別々のシス−及びトランス
−異性体を生成し得る。

しかし乍ら、合成の早匹段階で分離がすでに行なわれて
おシ従って別個のシス−又はトランス−出発物質を使用
できる場合、前記の化学的方法により別個のシス−及び
トランス−異性体を直接に生成することも可能である。

一般式■の別個のシス−又はトランス−異性体は通常、
ラセミ化合物として得られる。しかし乍ら所望の場合、
光学的に活性の酸を用いてこのラセミ化合物を別個の光
学対掌体に分割してもよい。

別個の光学対掌体はｒずれも、本発明の化合物に包含さ
れる。しかし乍らある場合には、光学的に活性の出発物
質を用いて光学活性化合物を直接生成することも可能で
ある。例えは飽和Ｄ３ｍ？有する化合物■は、このよう
な直接合成に極めて適している。

ｍが１である化合物Ｉの別個のシス形は、両方のベンゼ
ン環が同じように置換されると（対称面：鏡像）、光学
的に不活性のメゾ型を形成する。

この場合、いかなる別々の光学活性対掌体もあシ得ない
。

本発明化合物では、炭素原子１〜６のアルキル基は直鎖
アルキル基と枝分れ鎖アルキル基との両者、例えはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第ニブチル、第三ブチル、ペンチル、インペンチ
ル、ネオペンチル又はヘキシルを意味すると理解された
ｒ０アラルキル基とは、好ましくは炭素原子７〜１０の
フェニルアルキル基、例、ｔＨベンジル、７エ二ルエチ
ル、フェニルｆはビル又は１−メチルフェニルエチルを
意味する。

一般式■の化合物の塩とは、酸添加塩及び第四アンモニ
ウム塩と理解されたい。

本発明の酸添加塩は、遊離塩基Ｉｔ薬剤として使用し得
る酸と反応させ得る適当な方法によシ生成する。常用の
酸は、塩酸、臭化水素、沃化水素、燐酸、酢酸、プロピ
オン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、琥珀酸
、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸又は
安息香酸である。

第四アンモニウム塩、特に低級（１−４ｅ）アルキル第
四アンモニウム化合物は、一般式ｌの化合物をアルキル
ハライド、好ましくは沃化メチル、臭化メチル又は塩化
メチルと反応させて得られる。

一般式Ｉの化合物の窒素酸化物は、過酸化水素又は過酸
を用いて遊離塩基Ｉを酸化して得られる。

前記の縮合反応後に１個又は両方のフェニル環に置換基
を導入するか又は置換基を変化させることも勿論可能で
ある。例えは、存在するヒドロキシル基をアルコキシ基
に転換してもよく又はメトキシ基をヒドロキシ基に転換
してもよｒｏ一般式Ｉ（式中Ｒ５＝Ｈ）の未置換アミン
を、例えばアルキル又はアラルキルハライドと反応させ
て常法でアルキル化してもよｈｏしかし乍ら、この目的
でよシ一般的に使用される方法では、例えば酸塩化物又
は酸無水物を用いて問題の窒素原子をアシル化し、引続
りて、得られたＮ−アシル誘導体のケト基を還元する。

窒素原子にメチル基を導入するために好ましく使用され
るのは、エシュワイラーークラーク方法（ホルムアルデ
ヒドと蟻酸との混合物を使用する）か又は、アセトニト
リルの如き適当な溶媒中に於けるホルムアルデヒドとナ
トリウムシアノコ四ハイドライドとの反応である。

一般式Ｉ（式中８５≠Ｈ）の置換アミンを対応する未置
換アミン（式中Ｒ５〆Ｈ）に転換することも可能である
。このために常用される方法では、アルキル−又はアラ
ルキル−置換アミンＩｅクロル蟻酸のエステル又はＢｒ
ＣＮと反応させ、引続いて、得られた生成物を加水分解
する。

本発明の化合物を、好ましくは体重１′Ｋｇ当シ１日用
量０．０１〜１０■で、経口的、直腸経由又は非経口的
に投与し得る。

適当な賦形剤と混合して化合物を処理し、丸剤、錠剤、
串刺又は粘剤の如き面体剤形を形成してもよい。任意に
、賦形剤と混合してカプセルを形成してもよｈ０適当な
液体を用すて、化合物を溶液、乳濁液又は懸濁液の形状
の注射剤さして使用し。

もよ論。

好ましく使用される一般式■の化合物は、式中Ｘが酸素
又は−ＣＨ２−基を示す化合物である。

更に好ましい一般式Ｉの化合物は、式中ベンゼン、猿が
全く置換されて噂ハな＾化合物（Ｒ１ｒ　Ｒ２゜Ｒ及び
Ｒ４が夫々水素）か又は１個又は両方のベンゼン塩が１
個又は２個の置換基によシ置換されている化合物である
。

これらの式Ｉの好ましい置換化合物のうちで、特にＤ虫
が６員根である場合は６位及び／又は１２位、Ｄ猿が５
員環である場合は５位及び／又は１１位にメチル、ハロ
ゲン又はメトキシから成る１個又は２個の置換基（１個
又は両方のベンゼン環に）を有する化合物が更に好まし
い。

薬理学的見地から極めて重畳な化合物Ｉは、Ｄ環が５員
環（ｍ　＝　１　）である場合シス−及びトランス−異
性体にあり、Ｄ壌が６負ＦＪ　（ｍ　＝　２　）である
場合トランス異性体にある。

この点で好ましい化合物は、式中、Ｘがメチレン又は酸
素、ｍの値が１、Ｒ５がメチル及びベンゼン環が未置換
であるか又は好ましくは５位及び／又は１１位にメチル
置換基を有して論る式Ｉの化合物のシス−及びトランス
−異性体であるか、式中ｍ　（Ｄ　値が２である対応す
る化合物Ｉのトランス異性体である。

（以下余白） マ　　＋　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−−
ｅ　　　ｔａ実施例１ ２−メチル−１＃２ｔ３ｔ４＃４ｍ、１３ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンズＩ：２，３：６，７）オキセピノ（４，５
−ｅ）ピリジンマレニー）。

Ａ、無水メタノール２．５００１１ｔｌ中２−メチル−
３゜４−ジヒドロジベンズ［２，３：６，７］オキセピ
ノ［４，５−ｅ］ピリジン−１（２Ｈ）−オン（融点１
７２〜１７４℃）３５．９の溶液を沸点まで加熱する。

次にマグネシウム１４０．９を７０Ｉずつ２回に分けて
溶液に添加する。引続いて混合物を約１時間還流し、次
に冷却して蒸発乾固する。

次に残留物を冷却しつつ６Ｎ塩酸１，１００−を緩徐に
添加し、混合物を暫時攪拌する。得られた沈殿物を炉取
してメチレンクロリドにとる。次に溶液が中性反応を呈
するまで溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、蒸発乾固する。シス−及びトランス−２−メチル−３
，４，４ｍ、１３ｂ−テトラヒドロジベンズ［：２ｔ３
；６＊７］オキセピノ（４，５−ｃ〕ピリジン−１（２
Ｉ（）−オンの混合物３６．２ＪＦを得る。引続いてこ
れを分離し、溶離剤として酢酸エチルを用いて５ｔｏ２
カラムクロマトグラフイーで精製する。

収量ニドランス化合物３．６１？、融点１４９〜１５１
℃、酢酸エチル中のＲｆ　＝０．４３　（８１０２）。

及びシス化合物２２．４．９．融点１５５〜１５７℃、
酢酸エチル中のＲｆ＝０．３１　（５ｉｎ２）。

Ｂ、無水エーテル１６０１中Ａ、で得られたトランス化
合物３．６１の溶液を、無水エーテル４００ｄ中ＬＩＡ
ｔＨ４４１の攪拌懸濁液に約１０分間に亘り緩徐に添加
する。

引続き反応混合物を室温で更に３０分間攪拌し、次に約
０℃まで冷却する。水１０ａＪを添加後、混合物を濾過
し、Ｆ液を真空下で蒸発乾固させる。

次に残留物をエタノール４５−に溶解し、溶液にマレイ
ン酸１．６．９を添加する。暫時加熱するとマレイン酸
が溶解する。冷却後エーテルを添加して沈殿物を得る。

この沈殿物を濾過により分離し、更に結晶又はカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製する。

収量ニドランス−２−メチル−１，２，３，４゜４ａ、
１３ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２゜３：６，７”ｌ
オキセピノ〔，４，５−ｃ）ピリジンマレエート、融点
１７５℃、メタノールニア七トン（９：１）中のＲｆ＝
０．４０（５ｉｎ２）。

Ａ、で得られるシス−化合物を出発物質として同様の方
法で対応するシス−化合物を得る。マレイン酸基の融点
１８９〜１９２℃。

沃化メチルを用いて遊離トランス−墳墓を処理すると対
応するヨード−メチレートを得る。

実施例］ 実施例Ｉに記載の方法に対応する方法で下記の化合物が
生成する。

シス−２−メチル−２、３、４＃　４　ａ　、　９　、
１３ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ［１，２７：５
゜６〕シクロへブタ（３，４−ｃ）ピリジンマレエート
、融点２０９℃。

トランス−２−メチル−２，３，４Ｉ４ｍ、９ｔ１３ｂ
−へキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ（１、２：５．６〕シ
クロヘプタｔ−ａｔ４−ｃ）ピリジンマレエート、融点
１７７℃。

シス−２ｔ３，４Ｉ４ｍ、９，１３ｂ−へキサヒドロ−
ＩＨ−ジペンゾ〔１，２；５，６〕シクロヘプタ（３，
４−ｅ）ピリジン、油、メチレンクロリド：メタノール
（７：３）中のＲｆ　、＝　Ｓ　ｔｏ２上で０．１４゜ トランス−２，３，４，４ｍ、９ｔ１３ｂ−ヘキサヒド
ロ−ＩＨ−ジペンゾ［：１，２：５，６：ｌシクロヘプ
タ（３，４−ｃ）ピリジンマレエート、融点１７１〜１
７３℃。

２−メチル−１２−メトキシ−２，３，４，４ｍ。

９．１３ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ〔１゜２：
５，６）シクロヘプタ（３，４−ｃ）ピリジンのシス及
びトランス混合物、（油）。

シス−２，６−シメチルー２．３，４．４ｍ、９゜１３
ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ（１、２：５．６〕
シクロへブタ（３，４−ｃ）ピリジン、融点１４２〜１
４５℃。

トランス−２，６−シメチルー２＊３，４＊４ａｔ９．
１３ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔１゜２：５，
６）シクロヘプタ（３，４−ｅ）ぎりジンーマレエート
、融点１８２℃。

２−メチル−１０，１１−ジメトキシ−１，２゜３．４
，４ａ、１３ｂ−ヘキサヒドロジベンズ（２，３：６，
７）オキセピノ（４，５−ｃ）ピリジンのシス及びトラ
ンス混合物（油）。

２．１２−ジメチル−１１２１３，４１４ｍ１１３ｂ−
へキサヒドロジベンズ［：２．３：６，７：１オキセピ
ノ（４，５−ｃ）ピリジンのシス及びトランス混合物（
油）。

シス−２，６−シメチルー１．２．３．４，４ａ。

１３ｂ−へキサヒドロ−ジペンゾ（：２，３：６゜７〕
オキセピノ［４，５−ｃ〕ピリジンマレエート、融点１
７７〜１７９℃。

トランス−２，６−シスチルー１　ｔ　２　ｔ　３．４
　。

４ａ、１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ［２，３：６．
７〕オキセピノ（４，５−ｃ）ピリジンマレエート、融
点１８０℃。

シス−２，１２−ジメチル−１１２＋３＋４＋４ｍ＋１
３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ［：２，３：６゜７〕オ
キセピノ［４，５−ｃ：］ピリジンマレエート、融点１
８１〜１８３℃。

トランス−２，１２−ジメチル−１，２，３，４゜４１
Ｌｔ１３ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンズ［：　２　、３：
６．７〕オキセピノ（４，５−ｃ：ｌピリジンマレエー
ト、融点１４６〜１４９℃。

シス−２−メチル−１２−クロロ−１，２，３゜４＋４
ｍ、１３ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンズ〔２゜３：６，７
）オキセピノ（４，５−ｅ’〕ピリジンマレエート、融
点１８５℃。

トランス−２−メチル−１２−クロロ−１，２゜３．４
ｔ４ａｅ１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ（２，３：６
，７）オキセピノ（４，５−Ｃ）ピリジン（油）、メチ
レンクロリド：メタノール（９：１）中のＲｆ＝Ｓｉ０
２上で０．６５゜シス及びトランス−２−メチル−６−
トリフルオロメチル−１＋２．３，４＋４ｍ＋１３ｂ−
へキサヒドロ−ジベンズ［２，３：６．７］オキセピノ
［４，５−Ｃ］ピリジンの混合物（油）。

シス−２−メチ／１ｚ−１＄２．３，４＃４ａｌ１３ｂ
−へキサヒドロ−ジペンゾ（２，３；６，７）チ二一ノ
（４，５−ｅ）ピリジン（油）、メタノール：アセトン
（９：１）中のＲｆ　＝Ｓ　ｉ０２上で０．４５゜ トランス−２−メチル−１，２，３，４，４＆。

１３ｂ−へキサヒドロ−ジペンゾ［：２，３；６゜７〕
チエピノ（４，５−ｃ）ピリジンマレエート、融点１８
１〜１８３℃。

シス−２，９−ジメチル−２、３、４、４ｍ　、　９゜
１３ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（ｂ、ｒ）ピリ
ド［：３，４−ｄ］アゼピン（油）。

トランス−２，９−ジメチル−２ｔ３＊４ｔ４ａ。

９．１３ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ〔ｂ。

ｆ〕ピリド［：３，４−ｄ〕−アゼピン（油）。

シス及ヒトランス２−メチル−１２−ｔ　、ブチル−１
−２，３＊　４．４　ｍ　、１３　ｂ　−ヘキサヒドロ
−ジベンズ（２，３：６，７）オキセピノ〔４゜５−Ｃ
〕ピリジンの混合物（油） シス及びトランス２−プロピル−１，２，３，４゜４ａ
、１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ［：　２　、３；６
．７〕オキセピノ（４，５−ｃ）ピリジンの混合物（油
）。

シス−２，１２−ジメチル−１ｅ　２　＊　３　ｅ　４
　＠　４ａ＋１３ｂ−へキサヒドロ−ジペンゾ（２，３
：６゜７〕チエピノ［４，５−ｅ〕ピリジンマレエート
、融点１５０℃及び対応するトランス異性体（マレエー
ト）、融点１７０℃。

シス−２−メチル−１２−イソプロピル−１，２゜３　
ｅ　４．４　ａ　ｔ　１３　ｂ−へキサヒドロ−ジペン
ゾ（２，３：６，７）オキセピノ（４，５−ｃ）ピリジ
ンマレエート、融点１３６℃及び対応するトランス異Ｒ
体（マレｘ−）　）、　融点１ｓ　３℃。

（以下余　白） 実施例■ シス−２−メチル−１＊２＋３ｇ３ｍ＊８ｔ１２ｂ−へ
キサヒドロ−ジペンゾ［１，２：５゜６〕シクロヘプタ
（３，４−ｃ）ピロール。

シス−２−メチル−３−３ａ　ｊ８　ｓ　１２　ｂ−テ
トラヒドロ−ジペンゾ（１，２；５，６）シクロヘプタ
（３，４−ｅ〕ビロール−１（２’Ｈ）−オン０．７１
に無水エーテル／テトラヒドロフラン（１：１）２５−
に溶解する。この溶液をエーテル／テトラヒドロフラン
（１：１）２０ＷＬｌ中ＬｉＡｔＨ４０，３５１の懸濁
液に０℃でゆつくフと添加する。１５分間攪拌後、水を
添加し次に混合物を濾過する。引続いて濾過液を真空下
で蒸発乾固する。これによシ約０．７ｆＩの油状残留物
を得る。

この残留物にエタノール８ゴを添加すると沈殿物が形成
されるので、これｔ濾過する。〔このようにして得られ
た結晶状生成物を再結晶させると。

融点１２８〜１３１℃の２−メチル−２、３，３ｍ。

８−テトラヒドロ−ジペンゾ［１，２；５，６）シクロ
へブタ（３，４−ａ〕ピロール０．２５１１を得る（式
■のエナミン）〕。

Ｆ液を引続き蒸発乾固し、溶離剤としてメタノール／ア
セトン（９：１）ｔ−用い、残留物をシリカダルカラム
上でクロマトグラフにかける。表題の生成物０．３＃を
得る。融点９７〜９８℃、トルエン：エタノ−＃（８：
２）中１７）　Ｒｆ　＝　８１０２上で０．４３゜ この後者の化合物を沃化メチルで処理すると対応するヨ
ード−メチレートを得る。融点２８７〜２９１℃。

実施例■ 実施例■に記載の方法と対応する方法で下記の化合物を
生成する。各場合に、挙げられている化合物に加えて、
対応するエナミン（弐■の）も反応混合物から単離され
る。

トランス−２−メチル−１ｓ２ｚ３ｓ３＆ｓ８＋１２ｂ
−ヘキサヒドロ−ジペンゾ［１，２：５゜６〕シクロへ
ブタ（３，４−ｃ）ピロール、融点８２〜８４℃。

シス及びトランス２−メチル−５−メトキシ、−１＝　
２．３　＋　３　ａ　−８，１２ｂ　−ヘキサヒドロ−
ジペンゾ［：１，２：５．６）シクロヘプタ〔３゜４−
ｃ〕ピロールの混合物（油）。

シス−２−メチル−２，３，３ｍ、１２ｂ−テトラにド
ローＩＨ−ゾベンズ（２，３：６．７）オキセピノ［４
，５−ｅ〕ビロールマレエート、融点１４２〜１４４℃
及び対応するクロロメチレート、融点２９７〜３０８℃
。

トランス−２−メチル−２＝　３　ｔ　３　ａ　１１２
　ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６゜７
〕オキセピノ（４，５−ａ）ピロールフッレート、融点
１９９〜２００℃及び対応するマレニート、融点１８９
℃。

シス及びトランス２−メチル−６，７−シメトキシー２
．３．３ａ、１２ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ〔
２，３；６，７）オキセピノ（４，５−ｃ）ピロールの
混合物（油）。

シス−２−メチル−５−クロロ−２＃３，３１１１２ｂ
−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［”　２　、３：６．
７〕オキセピノ（４，５−ｅ〕ピロールマレエート、融
点１６８℃。

トランス−２−メチル−５−クロロ−２，３゜３ｍ＋１
２ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６．７
］オキセピノ（４−５−ｃｌピロールマレエート、融点
１４１℃。

シス−２，５−＆メチ＃−２＊３ｔ３ａ＊１２ｂ−テト
ラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ［２−３；　６　＃７〕オキ
七ピノ（４，５−ｃ）ピロール、融点９９〜１０１℃。

トランス−２，５−ジメチル−２，３，３ｍ。

１２ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２、３；６．
７〕オキセピノ（４，５−ｃ〕ピロール、融点６１〜６
２℃。

シス及びトランス２−メチル−５−クロロ−１゜１１３
ａ＊８ｔ１２ｂ−へキサヒドロ−ジペンゾ（１，２：５
．６）シクロヘプタ（３，４−Ｃ〕ピロールの混合物（
油）。

シス及びトランス２−メチル−，２、３、３ａ　。

１２ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ［：　２　、３
；６．７〕チエピノ（４，５−ｃ）ピロールの混合物（
油）。

実施例■ ２−メチル−１，１３ｓ３ａｓ８＊１２ｂ−ヘキサヒド
ロ−ジペンゾ（１，２；５，６）シクロヘプタ［３，４
−ｃ］ピロール。

実施例■に於いてＬ　ｉ　ＡｊＨ４による還元の副産物
として得られる２−メチル−２，１３ａｓ８−テトラヒ
ドロ−ジペンゾ（１，２：６，７）シクロヘプタ（３，
４−ｃ）−ロール２５０ダをエタノール３５ｍに溶解し
、次に溶液にナトリウムポ゛ロバイドライド７５０■を
添加し、全体を室温で２時間攪拌する。引続いて反応混
合物に２ＮＣＨ３ＣＯＯＨｔ添加し、次に水で希釈して
メチレンクロリドで抽出する。得られた抽出物を蒸発乾
固し。

溶離剤としてメタノール：アセトン（９：１）を用い、
残留物をシリカグルカラム上でクロマトグラフにかけて
精製する。

融点９７〜９８℃のシス−２−メチル−１，２゜３．３
ａ、８，１２ｂ−へキサヒドロ−ジペンゾ（１，２：５
．６）−シクロヘプタ（３，４−ａ）ピロール１６５１
１９と融点８２〜８４℃のトランス−２−メチ／Ｌ／−
１，２，３ｓ３ａ＊８，１２ｂ−へキサヒドロ−ジペン
ゾ（１，２：５，６）シクロヘプタ（３，４−ｅ）ピロ
ール２５ダとを得る。

同様の方法で下記の化合物を生成する。

シス−２−メチル−２，３，３ｍ、１２ｂ−テトラヒド
ロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３；６，７）オキセピノ（４
，５−ｃ）ピロールマレエート、融点１４３〜１４４℃
。

シス−２，５−ジメチル−２、３、３ａ　、　１２ｂ−
テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３：６゜７〕オキ
セピノ（４，５−ｅ）ピロール、融点９９〜１０１℃。

シス−２−メチル−５−クロロ−２、３、３ｍ。

１２ｂ−テトラヒドロ−ＩＨ−ジベンズ（２，３；６．
７〕オキセピノ（４，５−ｅ）ピロールマレエート、融
点１６６〜１６９℃。

シス−２−メチル−１＊　２　ａ　３　ｅ　４　ａ　４
　＆　＃１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ（２，３：６
゜７〕オキセピノ（４，５−ｃ〕ピリジンマレエート、
融点１７４〜１７５℃。

シス−２−メチル−２ｓ３ｔ４ａ４ｍ、９，１３ｂ−へ
キサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ（１，２；５，６］シクロ
ヘプタ（３，４−ｃ〕ピリジンマレエート、融点２０７
〜２０９℃及び対応するトランス異性体（マレエート塩
）、融点１７５〜１７６℃。

実施例■ トランス−２−メチル−２＝　３．４　ａ　４　ｍ　−
９１１３ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ（１，２：
５．６〕シクロへブタ（３，４−ｃ〕ピリジンマレエー
ト。

トランス−２，１４ｓ４ａ、９，１３ｂ−へキサヒドロ
−ＩＨ−ジペンゾ（１ｊ２；５．６）シクロヘプタ（３
，４−ｅ）ピリジン５０Ｍ９と蟻酸１プと３５チホルム
アルデヒド溶液１−との混合物を蒸気浴上で３時間加熱
する。次に反応混合物をアルカリ性にし、エーテルで抽
出する。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ　２　Ｓｏ　４
で乾燥させ蒸発乾固する。次に残留物をマレイン酸で処
理する。

収ｆ４８ダ；融点１７５〜１７６℃。

実施例■ ２−メチル−１３，４ａ４ｍ＋９，１ａｂ−ヘキサヒト
ＣＩ−ＩＨ−ジベンズ（：１，２：５，６）シクロヘプ
タ（３，４−ａ〕ピリジン。

工Ｉ／−ル５０１ｊ中２−メチル−９Ｈ−ジベンゾＣＩ
、２：５．６］シクロヘプタ［３，４−ｃ］ピリジニウ
ムヨーダイト（式■、融点）３００℃）０．５１の懸濁
液に窒素雰囲気下で攪拌しつつナトリウム４１を添加す
る６次に混合物を１時間還流する。次に反応混合物をＨ
２Ｏにとシ、メチレンクロリドで抽出する。有機相をＨ
２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固する
。

収量：シス−及びトランス−２−メチル−２゜：３＋４
＊４ａ＋ｌ　１３ｂ−ヘキサヒトｅｌ−ＩＨ−ジせンゾ
［１，２：５．６］シクａヘグタ〔３゜４−ｃ〕ピリジ
ンの混合物２６０■（７６％）。

トルエン：エタノール（７：３）中ノＲｆハトランス化
合物では０．２７、シス化合物で０．６５゜個々の立体
異性体の単離は、カラムクロマトグラフィーを用贋、次
にマレエートに転換するととによシ達成さｎる。

マレエートとしてのトランス化合物の融点＝１７７℃マ
レエートとしてのシス化合物の融点＝２０８〜２０９℃
。

実施例Ｖｌ 実施例■に記載の方法に対応する方法で下記の化合物が
生成する。

２−メチル−１２−メトキシ−２，３，４゜４ａ＋９＋
１３ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ジペンゾ［１，２：５，
６］シクロへブタ［３，４−ｃ〕ピリノンのシス及びト
ランス混合物。

２−メチル−６−り’Ｃ’−２．３，４．４ｍ。

９．１３ｂ−ヘキサヒトＣ２−ＩＨ−ジペンゾ（１゜２
：５，６）シクロヘプタＩ：３，４−ｃ〕ぎりジンのシ
ス及びトランス混合物。

シス−２，６−シメチルー１．２，３，４．４ｍ。

１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ［２，３：６゜７〕オ
キセピノＩ：　４　、５−　ｃ　］ピリノンマレエート
。

トランス−２，６−シメチルー１．２．３，４゜４ｍ、
１３ｂ−ヘキサヒトａ−ジベンズ［２，３：６．７〕オ
キセピノ（４，５−ｃ〕ピリジンマレエート。

シス−２，１２〜ジメチル−１，２，３，４゜４ｍ、１
３ｂ−ヘキサヒドロ−ジベンズ［２，３：６．７］オキ
セピノ［：４，５−ｃ］ピリジンマレエート。

トランス−２，１２−ツメチル−１，２，３，４゜４ａ
、１３ｂ−へキサヒドロージベンズ（２，３：６．７〕
オキセピノ〔４，５，ｃ）ピリジンマレエート。

シス及ヒトランス２−メチル−１２−クロロ−１，２，
３，４，４ｍ、１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ（２，
３；６，７〕オキセピノ〔４，５−ｃ）ピリジンの混合
物。

シス−２−メチル−１，２，３，４，４ｍ、１３ｂ−ヘ
キサヒドロ−ジペンゾ［２，３：６，７）チェピノ（４
，５−ａ）ピリジン。

トランス−２−メチル−１，２，３，４，４ａ。

１３　ｂ−ヘキサヒトａ−ジペンゾ（２，３：６゜７〕
チエピノ［４，５−ｃ〕ピリジンマレエート。

実施例■ Ａ、９Ｈ−ジペンゾ（１，２：５，６）シクロへブタｌ
”３．４−ｃ〕ピリジン ２−メチル−９Ｈ−ジペンゾ［１，２：５，６］シクロ
へブタ［３，４−ｃ〕−ピリジニウムヨー　。

ダイト（式１１／）１９．９．Ｆとエタノールアミン１
００ｄとを１６０℃の油浴で攪拌しつつ２ＦＲ１Ｐ間加
熱する。次に反応混合物をＨ２Ｏにとり、エーテルで抽
出する。有機相を希釈ＨＣ１で抽出し、次に酸性水層を
アルカリ性にしてエ　チルで抽出する。中性になるまで
エーテル層をＨＯで洗浄し、ＮＡ　２　Ｓ　０４で乾燥
させ、蒸発乾固する。９Ｈ−ジペンゾ〔１゜２：５，６
］シクａヘプタ［：３，４−Ｃ〕ピリジン（式ＩＶＡ）
７．７４ｇを得る。

残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：２）から晶出
させる。

融点＝１１５〜１１７℃ 遊離塩基をＨＣｌで処理して得られるＨＣｌ塩の融点：
２６４〜２７０℃ Ｂ、２，３，４．４ｍ、９，１３ｂ−へキサヒドロ−Ｉ
Ｈ−ジペンゾ（１，２：５，６）シクロヘプタ［：３．
４−ｃ］ピリジン。

エタノール３００１１ｊ中の遊離塩基（人で得られる）
４．４５．９の溶液にナトリウム２７１を少量ずつ約５
時間に亘シ窒素下で攪拌しつつ添加する。

この過程では温度８０〜９０℃に維持する。５１時間後
、ナトリウムが完全に溶解する。次にＨ２Ｏ２５０ｄを
添加し、真空下でエタノールを蒸留する。残留物をエー
テルで抽出し、有機相を中性になるまで水で洗浄し、Ｎ
ａ　２　Ｓｏ　４で乾燥して、蒸発乾固する。表題の化
合物のシス−及びトランス−異性体の混合物４．４４ｇ
（９７，３％）を得る。

トルエン：エタノール（７：３）中のＲｆはシス化合物
では０．０９、トランス化合物では０．１５である。メ
チレンクａリド：メタノール（７：３）中のＲｆは５Ｉ
Ｏ２上でシス化合物では０．１４、トランス化合物では
０．６６である。

実施例Ｘ ２−メチル−１，２，３，４，４息、１３ｂ−ヘキサヒ
トａ−ジベンズ［２，３：６，７〕オキセピノ［４，５
−ｃ：］］ピリジ ン２−メチルー３，４−ジヒドロジベンズ〔２゜３：６
，７）オキセピノ［４，５−ｃａｌピリジン−１（２Ｈ
）オンを無水テトラヒドロフラン４０ｍ１に溶解する。

溶液を窒素雰囲気下で還流しつつ溶液中にジ？ラン（ガ
ス）を３０分間導入する。

ジ？ランは、ジグリム５Ｍ中に於けるＢＦ、−二一テレ
ート１．８　ＷＬｌとナトリウムボロハイドライド４５
０ダとの反応によシ生成する。還流を３時間継続し、次
に溶液を冷却して過剰量のジ？ランをエタノールで除去
する。次に蒸発により混合物の容積を減少させる。残留
物に譲塩酸と水（に１）との混合物を添加し加熱して溶
液とする。冷却後、水層をアルカリ性にしてエーテルで
抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄し乾燥し、蒸発さ
せる。

シス及びトランス２−メチル−１，２，３，４゜４ａ、
１３ｂ−へキサヒドロ−ジベンズ〔２，３：６　、７：
］オキセピノ［４，５−ｃ〕ピリジンの比峯約１：１の
混合物２８（ｌを得る。メタノール：アセトン（９：１
）中のシス化合物のＲｆはＳ１０゜上で０．３０．同じ
システム内のトランス化合物のＲｆは０．３６である。

２−メチル−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［
４、５−ｃ　］］ピリジンー１２Ｈ）オンを出発物質と
して同様のシス及びトランス異性体の混合物を得る。

本願化合物の優れた薬理活性を示すため、以下のテスト
によシ比較試験を行なった。比較に用いた公知化合物Ａ
−Ｄは米国特許第３．６３６，０４５号、第３，７７２
，３４８号及び第３，７７３，９４０号に開示されるも
のである。

ＣＮＳ活性 ａ、レセルピン誘発低体温わ抗作用は、ミ環式抗抑うつ
剤の薬理学的性質の１つであり、抗抑うつ活性の表示に
広く使用さｎている。本発明化合物に見られるレセルピ
ン誘発低体温の促進は、一般にＣＮＳ抑騨１や活性、特
に鎮静活性と考えられる。

ｂ、チムニ−脱出能テストはマウスの運動性調整を評価
する単純なテストである。本テストでは鎮静化合物が活
性となるが、本試験における強い活性は連動性調整を失
なう方向を示すようになるっ。、鎮痛性あるｂはＣＮＳ
抑制（鎮静）活性を有する化合物で処理したマウスは熱
プレートによる熱刺激に対して有意な保護を示す。他の
テストの結果と考え合わせて、本発明化合物の熱プレー
トテストの陽性結果は、鎮痛性活性よりも鎮性活性によ
るものであると考えるべきである。

ｄ、アポモルヒネテスト（アポモルヒネ誘発マウスクラ
イミング）は神経弛緩効果のテストとしてよく周込られ
るものである。

本発明化合物は全て本テストにおりて公知の化合物より
も非常に高い活性を示す。

抗ヒスタミン及び抗セｏトニン活性の測定比較のため過
融解テストを使用した。結果は対数値ｐＡ２で示した（
より高いｐＡ２値がより高い抗ヒスタミンあるいは抗セ
ロトニン活性を示しており、該値が１．０高いと−うこ
とは活性が１０倍であることを示すものである。化合物
１及びＡの場合のみ気管支収線テストを周込た。）。

（以下余白ｐ 下記のその他の本願発明化合物につき神経弛緩作用を試
験するためにアポモルヒネ誘発クライミングテストを行
なった。

化　合　物　　　　　「アポモルヒネテスト」ｉｗ／ｋ
ｇで示したＥＤｓａ８．Ｃ１ Ｈ３ 本テストにおいて全ての化合物が非常に強い神経弛緩活
性を示した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は夫々、水
   素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル（１−６Ｃ）、炭
   素原子１〜６のアルコキシ、 Ｒ＿５は水素、炭素原子１〜６のアルキル、Ｘは酸素、
   硫黄、基−ＣＨ＿２−、又は式中Ｒ＿６が炭素原子１〜
   ４のアルキルである基−ＮＲ＿６である〕で示される化
   合物又はその塩。
2. （２）Ｘが酸素であることを特徴とする特許請求の範囲
   第（１）項に記載の化合物。
3. （３）Ｘが−ＣＨ＿２−であることを特徴とする特許請
   求の範囲第（１）項に記載の化合物。
4. （４）トランス立体配置を有することを特徴とする特許
   請求の範囲第（１）項に記載の化合物。