JPS6247186B2

JPS6247186B2 -

Info

Publication number: JPS6247186B2
Application number: JP10481879A
Authority: JP
Inventors: Fumyoshi Ishikawa; Shinichiro Ashida
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1979-08-17
Publication date: 1987-10-06
Also published as: JPS5629591A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式（）（式中、R₁は水素または低級アルキルを表わし、
R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロゲン、低級ア
ルキルまたは低級アルコキシを表わし、Ｚは置換
または非置換アルキレンを表わす。）で示される
イミダゾキナゾリン誘導体またはイミダゾベンゾ
ジアゼピン誘導体などの化合物またはその酸付加
塩に関するものである。本発明の化合物（）は数個の互変異性体の形
（ａ）及び（ｂ）としても表わされる。さらに本発明の化合物（）はR₁が低級アル
キルである場合またはＺが置換メチレンである場
合は、その互変異性体（ａ）（ｂ）も含めて
ラセミ形、または光学活性形が存在する。本発明における「低級」なる用語は炭素数１〜
４個を意味する。アルキル基は直鎖状または分枝
鎖状であることが可能であり、ハロゲン原子はク
ロル、ブロムおよびヨードを意味する。本発明で特に好適な化合物としては次のものが
挙げられる。１−メチル−１・２・３・５−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オン、６
−クロロ−１・２・３・５−テトラヒドロイミダ
ゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オン、３−メ
チル−１・２・３・５−テトラヒドロイミダゾ
〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オン、１・２・
３・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ナゾリン−２−オン、１・２・５・６−テトラヒ
ドロ−3H−イミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・３〕ベ
ンゾジアゼピン−２−オン、６−メチル−１・
２・３・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−
ａ〕キナゾリン−２−オン本発明の化合物は適当な酸との塩としても使用
できるが医薬として使用可能な毒性のない塩は、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、アルキルもしくはアリ
ルスルホン酸、リン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸等、当該技術上
普通に用いられる酸との塩である。本発明の化合物は強力な血小板凝集抑制作用を
もつことから、血管内血栓症の予防、短期局所貧
血症の予防、補綴装置（人工心臓、人工腎臓等）
の使用時の血小板血栓の予防に略用である。ま
た、強心作用および血糖降下作用も期待できる。本発明の化合物の血晶板凝集抑制作用を次に表
示する。

【表】本発明の化合物（）は次の図に示される工程
によつて製造することができる。〔式中、R₁、R₂、R₃およびＺは前記と同じもの
を、R₄は水素もしくはフエニルを表わす。〕即ち、式（）で示される化合物を塩酸または
臭化水素酸の存在下、メタノール、エタノール又
はこれらの含水溶媒中、パラジウム炭素を触媒に
常圧もしくは加圧下に室温もしくは加熱下に接触
還元によりベンジル基（R₄＝Ｈ）、またはベンツ
ヒドリル基（R₄＝フエニル）を除去することに
よつてえられる。さらにR₄がフエニル基の場合は塩酸または臭
化水素酸を含む水溶液もしくはメタノール、エタ
ノールまたはこれらの混合溶媒中加熱好ましくは
加熱還流下に８〜16時間加熱することによつても
うることができる。ここで用いる式（）で表わされる出発物質は
次の工程で製造することができる。（式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびＺは前記と同じも
のを、Ｘはハロゲンを表わす。）工程に従つて、その製法を説明すると特開昭55
−27106の方法で合成された式（）の化合物を
クロロホルム、ベンゼン等の不活性溶媒中トリエ
チルアミン、ピリジン等の不活性アミンの存在
下、α−ハロゲノアルカノイツクアシドハライド
例えば、α−クロロアセチルクロリド、α−ブロ
モアセチルブロミド、α−クロロプロピオニルク
ロリド、α−ブロモプロピオニルブロミド等を０
℃から室温もしくは50〜60℃に加温下に１〜２時
間反応させると式（）の化合物がえられる。続
いてこれを160゜〜200゜に５〜10分加熱する。メ
タノール、エタノール等の溶媒中、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド又はこれに類す
る塩基の存在下、室温から50ないし60゜に加温下
１〜２時間反応させると容易に脱ハロゲン化水素
して閉環し、式（）の化合物がえられる。さらに式（）の化合物は次のような工程でも
えられる。（式中、R₁、R₂、R₃およびＺは前記と同じもの
を、R₅は低級アルキルを表わす。）工程に従つて、その製造法を説明すると特開昭
55−27106の方法で合成された式（）の化合物
をジアルキルＮ−シアノイミドジチオカーボネー
ト例えばジメチルＮ−シアノイミドジチオカーボ
ネート、ジエチルＮ−シアノイミドジチオカーボ
ネートを150〜200℃に30分から１時間加熱すると
式（）の化合物がえられる。続いて式（）の
化合物は無水のジメチルホルムアミドを溶媒に水
素化ナトリウムの存在下、α−ハロゲノアルカノ
イツクアルキルエステル例えばブロム酢酸エチ
ル、ブロムプロピオン酸エチルと室温から100゜
前後まで加熱下に１〜３時間反応させると式
（）の化合物がえられる。最後にこれを第３級
ブタノールを溶媒に３〜４倍モルの濃塩酸、濃臭
化水素酸と20〜50時間加熱反応すると式（）の
化合物がえられる。本発明の化合物（）を血小板凝集抑制作用を
中心とする目的で医薬として用いるには適当な賦
形剤、崩壊剤、結合剤を適宜用いて経口投与用の
錠剤、カプセル剤、散剤にすることができる。ヒ
トに対する投与量は１日当り0.5〜30mg／Kgであ
る。以下、具体例に従つて本発明を説明する。実施例１４−ベンジル−１・２・４・５−テトラヒドロ
イミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オン
1.20ｇをメタノール100mlに加え濃塩酸1.0mlを加
えて溶解する。これに５％パラジウム−炭素触媒
1.5ｇを加えて常法に従い、常圧で接触還元す
る。当モルの水素吸収が終つたら触媒を濾別し、
濾液を減圧濃縮すると結晶が析出して来るから濾
取すると１・２・３・５−テトラヒドロイミダゾ
〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オン塩酸塩がえ
られる。融点280℃以上。元素分析 C₁₀H₁₀ClN₃Oとして計算値Ｃ 53.70、Ｈ 4.51、Ｎ 18.79 分析値Ｃ 53.74、Ｈ 4.47、Ｎ 18.44 出発物質は次のようにして製造した。２−アミノ−３−ベンジル−３・４−ジヒドロ
キナゾリン2.42ｇをクロロホルム50mlに溶解しト
リエチルアミン3.5ｇを加えたのち氷浴中冷却下
に、クロロアセチルクロリド2.26ｇを20℃以下で
撹拌下加える。添加終了後室温で１時間撹拌す
る。よく水洗したのちクロロホルム層は減圧乾固
し、少量のシリカゲルクロマトで精製し、融点
107〜108℃の３−ベンジル−２−クロロアセチル
アミノ−３・４−ジヒドロキナゾリンを得た。３−ベンジル−２−クロロアセチルアミノ−
３・４−ジヒドロキナゾリン1.26ｇをエタノール
40mlに懸濁下に40〜50℃でナトリウムエトキシド
0.56ｇを加え、室温で２時間撹拌する。減圧乾固
し、残渣に水を加え、不溶の結晶を濾取し、アセ
トンで洗うと融点176〜178℃の４−ベンジル−
１・２・４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２
−ａ〕キナゾリン−２−オンがえられる。元素分析 C₁₇H₁₅N₃Oとして計算値Ｃ 73.63、Ｈ 5.45、Ｎ 15.15 分析値Ｃ 73.70、Ｈ 5.49、Ｎ 15.28 さらに、３−ベンジル−２−クロロアセチルア
ミノ−３・４−ジヒドロキナゾリン1.26ｇを浴温
160〜170℃に５分加熱すると一たん熔融したのち
再固化する。冷後アセトン中粉末して濾取すると
同様に４−ベンジル−１・２・４・５−テトラヒ
ドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オ
ンがえられる。同様の方法に従い次のような出発物質を得た。
４−ベンジル−７・８−ジメトキシ−１・２・
４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ナゾリン−２−オン。融点175〜176℃。元素分析 C₁₉H₁₉N₃O₃・H₂Oとして計算値Ｃ 64.20、Ｈ 5.98、Ｎ 11.83 分析値Ｃ 64.42、Ｈ 5.72、Ｎ 11.62 ４−ベンジル−５−メチル−１・２・４・５−
テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン
−２−オン。融点167〜168℃。元素分析 C₁₈H₁₇N₃O 計算値Ｃ 74.20、Ｈ 5.88、Ｎ 14.22 分析値Ｃ 74.16、Ｈ 5.94、Ｎ 14.25 実施例２実施例１と同様の方法により７・８−ジメトキ
シ−１・２・３・５−テトラヒドロイミダゾ
〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オン塩酸塩を得
た。融点239〜240℃（分解）。元素分析 C₁₂H₁₄ClN₃O₃・1.5H₂Oとして計算値Ｃ 46.38、Ｈ 5.51、Ｎ 13.52 分析値Ｃ 46.58、Ｈ 5.29、Ｎ 13.64 実施例３実施例１と同様の方法により５−メチル−１・
２・３・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−
ａ〕キナゾリン−２−オン塩酸塩を得た。融点
257〜260℃（分解）。元素分析 C₁₁H₁₂ClN₃Oとして計算値Ｃ 55.58、Ｈ 5.09、Ｎ 17.63 分析値Ｃ 55.29、Ｈ 5.22、Ｎ 17.43 実施例４４−ベンツヒドリル−１・２・４・５−テトラ
ヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−
オン3.53ｇをメタノール100mlに加え、濃塩酸２
mlを添加して溶解したのち５％のパラジウム−炭
素3.0ｇとともに常圧で常法通り接触還元して融
点280℃以上の１・２・３・５−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オンをえ
た。出発物質は次のようにして製造した。２−アミノ−３−ベンツヒドリル−３・４−ジ
ヒドロキナゾリン3.10ｇをクロロホルム40mlに溶
解しトリエチルアミン3.0ｇを加え氷浴で冷却下
20℃以下でクロロアセチルクロリド2.26ｇを加え
る。室温で１時間撹拌したのち水洗、クロロホル
ム留去し、少量のシリカゲルで精製する融点127
〜129℃の３−ベンツヒドリル−２−クロロアセ
チルアミノ−３・４−ジヒドロキナゾリンがえら
れる。３−ベンツヒドリル−２−クロロアセチルアミ
ノ−３・４−ジヒドロキナゾリン5.0ｇはメタノ
ール100mlに懸濁し、40〜50℃でナトリウムメト
キシド1.4ｇを加え、室温で２時間撹拌する。減
圧乾固し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出
し、水洗、クロロホルムを留去すると残渣は結晶
化し融点196〜197℃の４−ベンツヒドリル−１・
２・４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−
ａ〕キナゾリン−２−オンがえられた。元素分析 C₂₃H₁₉N₃Oとして計算値Ｃ 78.16、Ｈ 5.42、Ｎ 11.89 分析値Ｃ 77.96、Ｈ 5.50、Ｎ 11.83 同様の方法に従つて次のような出発物質を得
た。４−ベンツヒドリル−６−クロロ−１・２・
４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ナゾリン−２−オン。融点251〜253℃。元素分析 C₂₃H₁₈ClN₃Oとして計算値Ｃ 71.22、Ｈ 4.68、Ｎ 10.84 分析値Ｃ 71.41、Ｈ 4.77、Ｎ 10.83 ４−ベンツヒドリル−７−メチル−１・２・
４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ナゾリン−２−オン。融点169〜170℃。元素分析 C₂₄H₂₁N₃O・CH₃OHとして計算値Ｃ 75.16、Ｈ 6.31、Ｎ 10.52 分析値Ｃ 74.77、Ｈ 6.13、Ｎ 10.46 ４−ベンツヒドリル−１−メチル−１・２・
４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ナゾリン−２−オン。融点196〜198℃。元素分析 C₂₄H₂₁N₃Oとして計算値Ｃ 78.42、Ｈ 5.76、Ｎ 11.44 分析値Ｃ 78.84、Ｈ 5.93、Ｎ 11.44 実施例５４−ベンツヒドリル−６−クロロ−１・２・
４・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キ
ナゾリン−２−オン0.97ｇを濃塩酸25ml、水25ml
およびエタノール10mlの混合物に加え、８時間加
熱撹拌する。熱時活性炭と処理し、これを濾別
し、濾液は減圧濃縮すると結晶が析出して来るか
ら濾取すると６−クロロ−１・２・３・５−テト
ラヒドロイミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２
−オン塩酸塩がえられる。融点282〜284℃（分
解）。元素分析 C₁₀H₉Cl₂N₃Oとして計算値Ｃ 46.53、Ｈ 3.51、Ｎ 16.28 分析値Ｃ 46.37、Ｈ 3.61、Ｎ 16.44 実施例６実施例５と同様の方法により７−メチル−１・
２・３・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２−
ａ〕キナゾリン−２−オン塩酸塩をえた。融点
280℃以上。元素分析 C₁₁H₁₂ClN₃Oとして計算値Ｃ 55.58、Ｈ 5.09、Ｎ 17.68 分析値Ｃ 55.30、Ｈ 5.21、Ｎ 17.58 実施例７実施例５と同様の方法により、１−メチル−
１・２・３・５−テトラヒドロイミダゾ〔１・２
−ａ〕キナゾリン−２−オン塩酸塩をえた。融点
267〜270℃（分解）。元素分析 C₁₁H₁₂ClN₃O・1/2H₂Oとして計算値Ｃ 53.55、Ｈ 5.31、Ｎ 17.07 分析値Ｃ 53.29、Ｈ 5.07、Ｎ 16.99 実施例８実施例１と同様の方法により４−ベンジル−
１・２・５・６−テトラヒドロ−4H−イミダゾ
〔１・２−ａ〕〔１・３〕ベンゾジアゼピン−２−
オンから１・２・５・６−テトラヒドロ−3H−
イミダゾ〔１・２−ａ〕〔１・３〕ベンゾジアゼ
ピン−２−オン塩酸塩をえた。融点280℃以上。元素分析 C₁₁H₁₂ClN₃Oとして計算値Ｃ 55.59、Ｈ 5.09、Ｎ 17.68 分析値Ｃ 55.57、Ｈ 5.11、Ｎ 17.37 出発物質は次のようにして製造した。Ｎ−ベンジル−２−アミノフエニルエチルアミ
ン2.26ｇとジメチルＮ−シアノイミドジチオカー
ボネート1.50ｇを混和し160℃に30分加熱する。
冷後アセトンを加えて結晶を濾取すると融点177
〜179℃の３−ベンジル−２−シアノイミノ−
４・５−ジヒドロ−3H−１・３−ベンゾジアゼ
ピンがえられらる。３−ベンジル−２−シアノイミノ−４・５−ジ
ヒドロ−3H−１・３−ベンゾジアゼピン1.77ｇ
を乾燥ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、50％
水素化ナトリウム（オイル中懸濁物）0.40ｇを加
え、室温で30分撹拌する。次いでα−ブロム酢酸
エチル1.30ｇを加えたのち90℃に２時間加熱撹拌
する。ジメチルホルムアミドは減圧除去し残渣に
水を加えクロロホルムで抽出する。水洗後クロロ
ホルムを留去し、シリカゲルクロマトで精製する
と融点131〜133℃の３−ベンジル−２−シアノイ
ミノ−１−エトキシカルボニルメチル−４・５−
ジヒドロ−3H−１・３−ベンゾジアゼピンがえ
られる。３−ベンジル−２−シアノイミノ−１−エトキ
シカルボニル−４・５−ジヒドロ−3H−１・３
−ベンゾジアゼピン0.90ｇを第３級ブタノール50
mlと濃塩酸1.3mlの混合物に加え20時間加熱撹拌
した。減圧乾固し残渣は10％炭酸ナトリウム溶液
を加えたのちクロロホルムで抽出、水洗し、クロ
ロホルムを留去しシリカゲルクロマトにより精製
すると融点164〜166℃の４−ベンジル−１・２・
５・６−テトラヒドロ−4H−イミダゾ〔１・２
−ａ〕〔１・３〕ベンゾジアゼピン−２−オンが
えられる。元素分析 C₁₈H₁₇N₃Oとして計算値Ｃ 74.20、Ｈ 5.88、Ｎ 14.42 分析値Ｃ 74.35、Ｈ 5.88、Ｎ 14.63 同様の方法で次の出発物質をえた。Ｎ−ベンジル−２−アミノベンジルアミンから
４−ベンジル−１・２・４・５−テトラヒドロイ
ミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オンがえ
られる。融点176〜177℃。これは実施例１に記載した製造法でえられたも
のと全く一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、R₁は水素または低級アルキルを表わし、
R₂およびR₃はそれぞれ水素、ハロゲン原子、低
級アルキルまたは低級アルコキシを表わし、Ｚは
置換または非置換アルキレンを表わす。）で示さ
れる化合物またはその酸付加塩。２１−メチル−１・２・３・５−テトラヒドロ
イミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。３６−クロロ−１・２・３・５−テトラヒドロ
イミダゾ〔１・２−ａ〕キナゾリン−２−オンま
たはその酸付加塩である特許請求の範囲第１項に
記載の化合物。