FI61312B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-piperazinyl-dibenso-(b f)tiepinderivat - Google Patents

Description

[«F*] [B] (11) ULUTUSJ U LKAISU ..

ffjflA l J ; UTLÄGGNI NGSSKRIFT O I i I Z

·#?νδ C (45) PotenttI myönnetty 12 07 1902

Patent w - jdelat ^ ^ (51) Kv.ik.3/(nt.ci.3 c 07 D 413/14, 409/14 SUOM I —FI N LAND (21) Pstanttlhiksmui — Pat«nttn«6knlng 127/7^ (22) H»k*ml*pllvt — An*öknlng»d«g 17-01-7^

(23) Atkuptlvi —Giltlghtttdag 17.01.7 U

(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntllg 01.10.7^

Patentti- ja rekisterihallitus ..., . ... , . ,, .. , , . . (44) NlhtSviksIpsnon |a kuuL|ulkalsun pvm. — no o0

Patent-och registerstyrelsen ' Ansökm utitgd och utUkrtftsn pubitcarad . uj. od (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorlttt 30.03-73

Sveitsi-Schweiz(CH) 1*605/73 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Max Gerecke, Reinach, Emilio Kyburz, Reinach, Sveitsi-Schveiz(CH),

Jean Pierre Kaplan, Le Plessis Robinson, Ranska-Frankrike(FR) (7I+) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 10-piperatsinyyli-dibentso-/bjf/tiepiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av terapeutiskt användbara 10-piperazinyl-dibenso/b,f7~ tiepinderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käytettävien 10-piperatsinyyli-dibentso/B,f7tiepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on /Ά

N— CH0-CH0- N X

N \ \/ /V Ϊ

Rr - n.

2 11 'I 7—R2 3 1 5 j 7J l jossa R.j on metyyli, tai kloori, ja R2 on 8-metyylitio, 8-kloori, 8-fluori tai 7-fluori, ja X merkitsee happea tai metyleeniä sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.

2 6131 2

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) annetaan yhdisteen, jonka kaava on

Y

R1 . ......../ ji li 4__a·. 11 I ' I ^ \ \ S ^ " γ jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on ΓΛ Γ\

HN N-CH--CH0-Γί ^ III

\j V

0 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on I N - CH0-CH^ N Ji

Li 2 2 \/ i 1 “1 R2 jossa R^, R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) annetaan yhdisteen, jonka kaava on

N J

/\/ Y" ( Y > L 1 X ^ 3 61312 jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa jonka kaava on / \

y-ch9-ch„-n X

\ /

Y

o jossa Y ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi.

Kaavan II mukaisissa lähtöyhdisteissä oleva poistuva ryhmä Y tarkoittaa ensi sijassa halogeeniä tai alkyyli- tai aryylisubsti-tuoitua sulfonyylioksia. Kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden ryhmässä Y olevat alkyyli- tai aryyliryhmät ovat etusijaisesti alempia ryhmiä, varsinkin metyyli-, fenyyli- tai p-tolyyliryhmiä; siinä olevat halogeeniatomit ovat ensi sijassa kloori tai bromi.

Ryhmä Y saadaan tuotua kaavan II mukaisiin lähtöyhdisteisiin esimerkiksi seuraavalla tavalla: Y = halogeeni: vastaavan 1O-hydroksiyhdisteen annetaan reagoida sopivan halogenidin, esimerkiksi tionyylikloridin, tionyylibromidin tai hydrohalogenidin kanssa jonkin vettä sitovan aineen kuten kloori-vedyn ja kalsiumkloridin läsnäollessa.

Y = alkyyli- tai aryylisubstituoitu sulfonyylioksi: vastaavan 1O-hydroksiyhdisteen annetaan reagoida alkyyli- tai aryylisubstitu-oidun sulfonihappohalogenidin, esimerkiksi kloridin kanssa.

Kaavan III mukaisia lähtöaineyhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: \ /........\ R_-N NH + Y-CH--CH»-—N X--:> ’\-7 V/ 0

VIII VI

4 61 31 2 /-λ , /“Λ /-\

-> R-,-Ν N-CH--CH0-N X--> ΗΝ N-CH_-CH„- N X

V ν / V

o o ix m

Edellä olevassa reaktiokaavassa merkitsevät Y ja X samaa kuin edellä on mainittu ja merkitsee sopivaa suojaryhmää, esimerkiksi bentsyyliä tai alempaa alkoksikarbonyyliryhmää, kuten metoksikarbo-nyyliä tai etoksikarbonyyliä. Kaavan VIII ja VI mukaisten yhdisteiden kondensaatio tapahtuu etupäässä jonkin happoa sitovan aineen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.

Tämän jälkeen poistetaan suojaryhmä, bentsyyliryhmä hydrogenolyysin avulla, alkoksikarbonyyliryhmä hydrolyysin avulla, esimerkiksi käyttäen vesipitoista alkalia.

Kaavan II ja III mukaisten lähtöyhdisteiden keksinnön mukainen vaihtoreaktio voidaan suorittaa liuottimia käyttämättä. Mikäli jotakin liuotinta käytetään, niin tämä on tarkoituksenmukaisesti orgaaninen liuotin, esimerkiksi aromaattinen hiilivety, esimerkiksi bent-seeni tai tolueeni, alempi alkanoli, esimerkiksi metanoli tai etanoli, kloorattu hiilivety, esimerkiksi metyleenikloridi, triklooriety-leeni, kloroformi, hiilitetrakloridi tai klooribentseeni, alifaatti-nen tai syklinen eetteri, kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai myös dimetyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Lämpötila on tarkoituksenmukaisesti välillä 30°C - noin 200°C; etupäässä työskennellään lämpötiloissa 60-150°C. Reaktio suoritetaan edullisesti jonkin happoa sitovan aineen, esimerkiksi alkalikarbonaa-tin kuten kaliumkarbonaatin läsnäollessa tai myös käyttäen kaavan III mukaisen lähtöaineen ylimäärää.

Kaavan IV mukaisen enamiinin keksinnön mukainen pelkistys suoritetaan ensi sijaisesti käsittelemällä alkalimetalliboorihydridillä jonkin voimakkaan hapon läsnäollessa. Alkalimetalliboorihydridiä käytetään etupäässä natrium- tai kaliumboorihydridiä, varsinkin nat-riumboorihydridiä. Mutta voidaan käyttää myös litiumboorihydridiä.

5 61312 Käytettävä voimakas happo voi olla sekä orgaaninen että epäorgaaninen happo. Orgaanisina happoina tulevat kysymykseen suoraketjuiset tai haarautuneet, alemmat mono- tai dikarbonihapot, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, jotka voivat olla halogeenisubstituoidut, kuten esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikkahappo, propionihappo, isovoihappo, oksaalihappo ym. Parhaina pidetään etikkahappoa ja oksaalihappoa. Epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen etupäässä rikkihappo ja halogeenivetyhapot, varsinkin kloorivetyhappo. Edullisena pidetty epäorgaaninen happo on konsentroitu rikkihappo. Kosva kaavan IV mukaiset enamiinit ovat veden läsnäollessa kestämättömiä, suoritetaan pelkistys tarkoituksenmukaisesti ilman vettä; tarkoituksenmukaisesti käytetään ainoastaan vedettömiä happoja tai yksinomaan sellaisia happoja, jotka, mikäli ne sisältävät jonkin verran vettä, eivät luovuta sitä, kuten esimerkiksi konsentroitu rikkihappo. Reaktio alkalimetalliboorihydridin ja voimakkaan hapon kanssa suoritetaan edullisesti eetterissä, kuten dietyyli-eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyleeniglykolidi-metyylieetterissä (diglyymi) tai dimetoksietaanissa ja lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen takaisinvirtauslämpötilan välillä. Työskennellään edullisesti käyttäen pystyjäähdyttäjää. Kaavan IV mukaisten enamiinien keksinnön mukainen pelkistys voidaan suorittaa myös muiden menetelmien avulla, esimerkiksi käsittelemällä muurahaishapolla tai sinkillä ja jääetikalla. Myöskin nämä reaktiot suoritetaan etupäässä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen takaisinvirtauslämpötilan välillä, etupäässä pystyjäähdyttä jän lämpötilassa.

Kaavan V mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida mono-N-suojatun pi-peratsiinin, esimerkiksi N-karbetoksipiperatsiinin kanssa. Konden-saatiotuote hydrolysoidaan tämän jälkeen, esimerkiksi vesipitoisen alkalin avulla. N-suojaryhmän sisältävän enamiinin 10,11-asennossa oleva kaksoissidos pelkistetään, olennaisesti siten kuin on ilmoitettu kaavan IV mukaisten enamiinien pelkistyksestä, ja tämän jälkeen N-suojaryhmä hydrolysoidaan pois, esimerkiksi vesipitoisen alkalin avulla.

6 61312

Kaavan VI mukaisissa lähtöyhdisteissä olevalla poistuvalla ryhmällä on sama merkitys kuten edellä kuvattujen kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden tapauksessa. Kaavan VI mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan valmistaa erimerkiksi sillä tavoin, että laktami, jonka kaava on: ___ /_

HN X

V' 0 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, muutetaan vastaavaksi alkalime-tallisuolaksi, esimerkiksi natriumsuolaksi. Tämä voi tapahtua esimerkiksi käsittelemällä laktamia, jonka kaava on X, jollakin alkali-metallilla, alkalimetallihydridillä tai alkalimetalliamidilla aromaattisessa hiilivedyssä kuten esimerkiksi bentseenissä tai toluee-nissa, tai dimetyyliformamidissa. Tämän jälkeen saatu alkalimetalli-suola käsitellään etyleenioksidilla tai propyleenioksidilla; saadun N-hydroksietyyli- tai N-hydroksipropyyliyhdisteen annetaan sitten reagoida jonkin halogenoimisaineen, esimerkiksi tionyylikloridin kanssa, tai alkyyli- tai aryylisubstituoidun sulfonihappohalogenidin, esimerkiksi kloridin kanssa, ja saadaan täten kaavan VI mukainen lähtö-yhdiste .

Kaavan VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa Y merkitsee klooria, voidaan saada myös antamalla 1-bromi-2-kloorietaanin tai 1-bromi-3-klooripropaanin vaikuttaa edellä mainittuun kaavan X mukaisen lakta-min alkalimetallisuolaan.

Kaavan V ja VI mukaisten lähtöyhdisteiden keksinnön mukainen reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti jossakin inertissä orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi bentseenissä tai tolueenissa, klooratussa hiilivedyssä, esimerkiksi kloroformissa, eetterissä, esimerkiksi dioksaanissa tai dimetoksietaanissa, alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa, tai myös dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. On edullista suorittaa reaktio jonkin happoa sitovan aineen läsnäollessa, kuten esimerkiksi jonkin alkalimetallikarbonaatin, esimerkiksi natrium- tai kaliumkarbonaatin, tai inertin orgaanisen emäksen, esimerkiksi trietyyliamiinin läsnäollessa. Happoa sitovana aineena tulee 7 61312 kysymykseen myös käytetyn, kaavan V mukaisen emäksen ylimäärä. Reaktion lämpötila on edullisesti alueella, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumapisteen välillä.

Saadut kaavan I mukaiset emäkset muodostavat suoloja sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen, kuten esimerkiksi halogeeni-vetyhappojen, kuten kloorivetyhapon, bromivetyhapon tai jodivety-hapon, toisten mineraalihappojen, kuten rikkihapon, fosforihapon tai typpihapon, sekä orgaanisten happojen kuten viinihapon, sitruuna-hapon, kamferisulfonihapon, metaani- tai etaanisulfonihapon, tolu-eenisulfonihapon, salisyylihapon, askorbiinihapon, maleiinihapon tai mantelihapon jne. kanssa. Edullisia suoloja ovat hydrohalogenidit, varsinkin hydrokloridit, maleaatit ja metaanisulfonaatit. Happoad-ditiosuoloja valmistetaan edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonissa tai asetonitriilissä käsittelemällä vapaata emästä vastaavalla, ei vesipitoisella hapolla. Aina vapaan emäksen ja suolan molaarisen suhteen mukaan saadaan (piperatsiinijäännöksessä olevista kahdesta typpiatomista johtuen) suolaa, jossa on yksi tai kaksi moolia happoa emäsmoolia kohti (mono- tai di-suola). Di-suolan valmistuksessa saadaan, aina mono- ja di-suolan liukenevaisuudesta käytettyyn liuottimeen riippuen, vastaava di- tai mono-suola.

Kaavan I mukaiset emäkset ovat osaksi kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka liukenevat suhteellisen hyvin dimetyylisulfoksidiin, dimetyyliformamidiin tai kloorattuihin hiilivetyihin, kuten esimerkiksi kloroformiin, metyleenikloridiin tai myös alkanoleihin, kuten metanoliin tai etanoliin, mutta ovat veteen suhteellisen liukenemattomia .

Kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuolat ovat kiteisiä, kiinteitä aineita. Ne liukenevat hyvin dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin ja alempiin alkanoleihin, kuten metanoliin tai etanoliin, ja osaksi myös kloroformiin, metyleenikloridiin ja veteen. Bentseeniin, eetteriin ja petrolieetteriin ne ovat suhteellisen liukenemattomia .

Uusilla keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on keskushermostoa voimakkaasti lamauttava ja neuroleptisiä ominaisuuksia. Niiden erikoisetuina ovat vähäinen toksisuus ja puuttuvat tai vain hyvin vähäiset kataleptiset sivuvaikutukset. Niitä voidaan sen vuoksi käyttää esimerkiksi akuutin tai kroonisen skitsofrenian hoidossa samoin kuin trakviloivana aineena.

8 61312

Parhaina pidettyjä yhdisteitä ovat 1-/2-/4-(8-kloori-10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,ijtiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli/-etyyli7-2-pyrrolidoni, 3-{2-{4-(8-fluori-10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f/-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli7-2-oksatso-lidinoni, 3-/2-/2- (2-kloori-8-f luori-10,11 -dihydro-dibentso/£>, f/-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli7-2-oksatsolidinoni ja 3-/2-/4-(10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f/-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli7-2-oksatsolidinoni samoin kuin näiden yhdisteiden suolat.

Kataleptinen vaikutus "vahamainen jäykkyys" ("Wachsrigidität") so. pakonomaisen ruumiinasennon epänormaalin pitkä pysyminen) on keskushermostoa lamauttavissa tai neuroleptisesti vaikuttavissa yhdisteissä häiritsevä sivuvaikutus ja saa aikaan motorisia häiriöitä. Keksinnön mukaisilla tuotteilla on se etu, että niillä ei ole tätä häiritsevää sivuvaikutusta, tai anoastaan hyvin pienessä määrin. Tämän toteamiseksi annettiin lopputuotteiden tyypillisiä edustajia rotille intraperitoneaalisesti. Tutkittiin seuraavia aineita:

Tuote A: 1-/2-/4-- (8-kloori-1 0,11-dihydro-2-metyyli-dibentso-/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli/-2-pyrrolidinonimaleaatti.

Tuote B: 3-[2-(2-kloori-7-fluori-10,11-dihydro-dibentso-/b,f/tiepin-l0-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli/-2-oksatsolidinonimaleaatti.

Tuote C: 3-/2-/4-(8-fluori-10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso-/b,f/tiepin-10-yyli-1-piperatsinyyli/-etyyli/2-oksatsolidinoni.

Tuote D: 3-/2-/4-(2-kloori-8-fluori-10,11-dihydro-dibentso-/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli/-etyy1i/-2-oksatsolidinonimaleaatti.

Tuote E: 3-/2-/4-(10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyylf7-2-oksatsolidinoni-maleaatti.

Vertailuaineena käytettiin klooripromatsiinia, tunnettua keskushermostoa lamauttavaa eli neuroleptista ainetta.

Eläimet ovat kataleptisiä, jos samanpuoleiset raajat pysyvät vähintäin 10 sekunnin ajan ristiasennossa. Kataleptisten eläinten lukumäärä laskettiin joka 30:s minuutti 6 tunnin ajan. ED5Q on se annos, jolla 50 %:lla eläimistä on kataleptinen tila.

61 3 1 2

Tulos :

Tuote ED50 mg/kg A >100 B >100 C 75 D 45 E 45 klooripromatsiini 6

Taulukko osoittaa, että kohdissa A-E ei esiinny lainkaan tai vain hyvin vähäistä katalepristä vaikutusta, päinvastoin kuin kloori-promatsiinilla.

Tuotteet A-E ovat lisäksi huomattavasti vähemmän toksisia kuin klooripromatsiini, kuten käy ilmi alla olevista akuutin toksisuuden arvoista hiirellä. Luvut tarkoittavat tuotteiden vaikutuksen kestoa 24 tuntia;

Tuote LD50 mg/kg suun kautta A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 klooripromatsiini 200

Lopputuotteiden keskushermostoa lamauttavien tai neuroleptisten ominaisuuksien toteamiseksi suoritettiin tyypillisille edustajille seuraavia kokeita; I. Pyörösauvakoe

Pyörösauvakokeessa tutkittiin hiirten kykyä suorittaa loppuun koordinoitu, motorinen suoritus. Hiiret asetetaan, sen jälkeen kun niille on annettu suun kautta koeainetta, vaakasuoralle hitaasti pyörivälle sauvalle ja mitataan aika putoamiseen saakka. ED^q on se annos, joka vähentää pysymisaikaa 50 %:lla verrattuna mitä se oli ennen koeaineen antamista.

61 31 2 10

Tuote ED50 mg/kg A 7,3 C 2,1 D 1,0 klooripromatsiini 5

Tuotteet C ja D ovat tässä testissä selvästi paremmat kuin klooripromatsiini, kun taas A tulee lähelle klooripromatsiinin arvoa.

II. Homovanilliinihapon määrääminen

Rottiin ruiskutettiin koeainetta 2 tuntia ennen kuin ne tapettiin.

Homovanilliinihappo uutetaan aivohomogenaatin liuoksesta bu-tyyliasetaattiin ja myöhemmin vesipitoiseen liuokseen ja oksidoidaan kaliumferrisyanidilla fluoresoivaksi dimeeriksi. Homovanilliihihapon (HVA) kohonneesta konsentraatiosta voidaan päätellä, että koeaine vaikuttaa kuten klooripromatsiini, so. se kohottaa dopamiinin muuntumista basaaliganglioissa.

Tuote Annos Homovanilliinihapon (mg/kg suun kautta) kohonnut pitoisuus A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 klooripromatsiini 20 320 käsittelemättömät rotat - (100) Tässä kokeessa osoittavat tuotteet A-E vaikutusta, joka lähentelee melkein klooripromatsiinin vaikutusta.

III. "Pole climbing" koe

Testi antaa tietoa rottien käyttäytymisreaktioista. Rottia harjoitetaan kiipeämään koekammiossa olevaa pystysuoraa tankoa ylös ja välttämään siten muutamia sekunteja äänisignaalin (ehdollinen ärsyke) jälkeen lattiaristikon kautta aiheutettua sähköärsytystä (ehdoton ärsyke).

Ehdollisen reaktion esto määritetään parametrillä ED5Q (mg/kg oraalisesti), edottoman reaktion esto määritetään parametrillä ED^q (mg/kg oraalisesti).

11 61312

Parametri ED^q (ehdollinen reaktion esto) ilmoittaa koeaineen neuroleptisen vaikutustehon mitan. Osamäärä ED^q (ehdottoman reaktion esto)/ED^q (ehdollisen reaktion esto) ilmoittaa koeaineen vaikutus-laadun mitan, niin että suurempi osamäärä tarkoittaa neuroleptisen vaikutuksen suurempaa selektiivisyyttä (pienempää neuro-toksista sivuvaikutusta).

Tulos:

Tuote ED50 Ehdollisen reaktion Osamäärä ED^q/ED^q estäminen) mg/kg suun ehdottoman reaktion kautta esto ehdollisen re aktion esto C 14 23 D 17 7,6 E 25 12 klooripromatsiini 11,8 2,5

Vaikka neuroleptinen vaikutusvoima on tuotteilla C, D ja E hieman alhaisempi kuin klooripromatsiinilla, on tuotteiden C, D ja E neuroleptisen vaikutuksen laatu (selektiivisyys) huomattavasti parempi kuin klooripromatsiinilla.

Kun koetuloksia arvioidaan kokonaisuutena, on eräänlaisena yhteenvetona sanottava, että kaikilla uusilla tuotteilla on hyvä neuroleptinen vaikutus, joka miltei lähentelee klooripromatsiinin vaikutusta (ks. pyörösauvakoe ja homovanilinnihappopitoisuuden kasvu-koe) ja että niiden neuroleptinen vaikutus on kvalitatiivisesti verrattomasti parempi kuin klooripromatsiinin vastaava vaikutus (III: "Pole-Climbing"-koe). Lisäksi erityisen huomattavaa on uusien tuotteiden olematon tai hyvin vähäinen kataleptinen sivuvaikutus ja äärimmäisen vähäinen myrkyllisyys verrattuna vertailuaineeseen, klooripromatsiiniin. Näin ollen keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatavilla tuotteilla on sellaisia ominaisuuksia, jotka ovat yllättäen huomattavasti parempia kuin klooripromatsiinin ominaisuudet, ja siten ne merkitsevät olemassa olevien arvokkaiden lääkkeiden määrän kartuttamista.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina valmisteina.

12 6131 2

Tarkoituksenmukaiset farmaseuttiset annostelumuodot sisältävät n.

1 - 200 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai jotakin sen suolaa. Tarkoituksenmukainen oraalinen annostelualue on n. 1 mg/kg/päivä - 7,5 mg/kg/päivä. Tarkoituksenmukainen parenteraalinen annostelualue on n. 0,01 mg/kg/päivä -0,75 mg/kg/päivä. Mainittuja alueita voidaan kuitenkin laajentaa ylös- ja alaspäin aina yksiköllisen tarpeen ja asiantuntijan ohjeen mukaan.

Seuraavissa esimerkeissä on kaikki lämpötilat ilmoitettu Celsiusasteissa.

Esimerkki 1 11 g l-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiinia, 15,5 g kaliumkarbonaattia, 0,5 g natriumjodidia, 11 g N-(2-kloorietyyli)-pyrrolidinonia ja 150 ml tolueenia kuumennetaan yhdessä 12 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännös jaetaan veden ja eetterin kesken ja eetteri-faasi kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan l-/2-[4-(e-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli7-2-pyrrolidinonia, joka sulaa 163 - l64°sssa C. Maleaatti sulaa 179 - 180°:ssa.

Lähtöaineena käytettyä l-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso-[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiinia voidaan valmistaa seuraavasti: 426 g kaliumhydroksidia liuotetaan veteen 50°:ssa ja liuokseen lisätään 276 g 4-kloori-(tiofenolia). 15 minuutin kuluttua lisätään 11 g kupari-pulveria ja 500 g 2-jodi-5-metyyli-bentsoehappoa ja seosta kuumennetaan tämän jälkeen 7 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Seos suodatetaan kuumana ja suodoksen pH-arvo säädetään 15°:sea konsentroidun suolahapon avulla arvoon 3 ja. laimennetaan vedellä. Saatu 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappo suodatetaan erilleen. Tuote on okrankeltalsia kiteitä, jotka sulavat 159 - l65°:ssa.

583 g 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappoa, 3>8 -.1 abs. metanoiia ja 250 ml 96-prosenttista rikkihappoa kuumennetaan 24 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa* Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen vähennetyssä paineessa, kaadetaan jääkylmän, vesipitoisen natriumbikarbonaattiliuok-sen päälle ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappo-metyyliesteriä ruskeana kiteisenä aineena.

502 g:aan 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsoehappo-metyyli-esteriä 4 l:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään pystyjäähdytysolosuhteissa 580 ml 70-prosenttista natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)- 13 61312 aluminaattiliuosta bentseenissä tipottain 30 minuutin kuluessa. Sekoitetaan 3 tuntia ja jäähdytetään sitten reaktioseos 4°:een ja lisätään 1,5 1 bentseeniä. Seos hydrolysoidaan käyttäen 1 litra 2N-suolahapon vesiliuosta. Saatu sakka liuotetaan lisäämällä konsntroitua suolahappoa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 6-[(4'~ kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsyylialkoholia, punaruskeata öljyä.

446 g:aan 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsyylialkoholia 1 litrassa bentseeniä lisätään tipottain 400 g tionyylikloridia ja kuumennetaan tämän jälkeen pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3“ metyyli-bentsyylikloridia punaruskeana öljynä.

480 g 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-bentsyylikloridia, I32 g kaliumsyanidia, 170 ml vettä ja 700 ml etanolia kuumennetaan 17 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan tämän jälkeen vähennetyssä paineessa, laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterin kanssa. Eette-riuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Raaka tumma jäännös tutkitaan kromatograafisesti 1,3 kg:n kanssa silisiumdioksidia ja bentseeniä. Puhtaimmat fraktiot haihdutetaan yhdessä noin litran tilavuuteen ja laimennetaan 1 litralla heksaania ja kiteytetään lämpötilassa 0°. Saadaan 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyyliasetonitriiliä ruskeina kiteinä, jotka sulavat 81 - 83°*ssa.

374 S 6-[(4,-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyyliasetonitriiliä 900 ml:ssa etanolia ja 306 S kaliumhydroksidia 400 ml:ssa vettä kuumennetaan yhdessä 15 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin, liuotetaan veteen ja uutetaan eetterin kanssa. Vesiliuokseen lisätään sen jälkeen jäissä jäähdyttäen 300 ml konsentroitua suolahappoa ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen bentseeni-heksaanista (2:5)· Saadaan 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyyli-etikkahappoa, sp. 107 - 109°.

286 gsaan 81 - 84-prosenttista polyfosforihappoa lisätään 120°issa 29,2 g 6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-3-metyyli-fenyylietikkahappoa ja sekoitetaan 13 minuuttia. Kutuna reaktioliuos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetteri-etikkaesteri-seoksella. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella ja keittosuolan vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan raakaa 8-kloori-2-metyyli-dibentso[b,f] tiepin-10(llH)-onia, joka uudelleenkitäytettynä bentseeni-heksaanista sulaa 123 - 129°issa.

14 61 31 2

Seokseen, jossa on 111,4 g 8-kloori-2-metyyli-dibentso[b,fJtiepin-10(llH)-onia 1 litrassa absoluuttista bentseeniä ja 268 ml karbetoksi-piperatsiinia lisätään 1 tunnin kuluessa 20 - 25°:ssa liuos, jossa on 65 ml titaanitetrakloridia 500 ml:ssa absoluuttista bentseeniä. Reaktioseosta kuumennetaan tämän jälkeen 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos kaadetaan sitten voimakkaasti sekoittaen seokseen, jossa on 500 ml kyllästettyä, natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja 700 ml vettä, suodatetaan ja pestään kloroformilla. Kun molemmat faasit ovat tasoittuneet, kuivataan orgaaninen faasi ja haihdutetaan liuotin kuiviin. Saadaan l-karbetoksi-4“ (0-kloori-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä tummanruskeana viskoosina öljynä.

41,5 g*aan l-karbetoksi-4-(8-kloori-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin- 10-yyli)-piperatsiiniä 1 litrassa abs. diglyymiä (dietyleeniglykoli-dimetyy-lieetteriä) lisätään 26,5 gnatriumboorihydridiä ja sekoitetaan 50 minuuttia 25°:ssa. Reaktioseokseen lisätään sitten 20 - 30°sssa 45 minuutin kuluessa tipottain liuos, jossa on 158,6 g oksaalihappoa 800 ml:ssa diglyymiä. Reaktioseoksen lämpötila pidetään nyt 15 tuntia 100°:ssa. Sen jälkeen seos haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin. Jäännös suspendoidaan 1 litraan 2N-natronlipeän vesiliuosta ja uutetaan bentseenin kanssa* Bentseeniuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1-karbetoksi- 4-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperat-siiniä punaisenruskeana öljynä, jonka RMR- ja IR-spektrit ovat yhtäpitävät rakenteen kanssa.

95 g l-karbetoksi-4-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso [b,fJ tiepin-10-yyli)-piperatsiinia sekoitetaan yhdessä seoksen kanssa, jossa on 1000 ml etyleeniglykolia, 77 g kaliumhydroksidia ja 10 ml vettä, 6 tuntia l60°:een hauteessa. Reaktioseos kaadetaan jääveden päälle ja uutetaan eetterillä. Eetteriuute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin.

Saadaan l-(8-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä punaruskeana, viskoosina öljynä. Kun on uudelleenkiteytetty asetoni-petrolieetteristä, saadaan tuote kiteinä, jotka sulavat 125 - 127°:ssa.

15

Esimerkki 7 61312

Seokseen, jossa on 19 g l-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibent-so[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinia, 15 g jauhemaista kaliumkarbonaattia, 0,3 g kaliumjodidia ja 150 ml tolueenia, lisätään 20,4 g N-(2-kloorietyyli)-oksatsolidinonia ja kuumennetaan 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja se laimennetaan bentseenillä» Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kyllästetyllä, vesipitoisella natriumbikarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saatu raaka 3-Z2-[4-(2-kloori-8-fluori- 10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli/-2-oksatsolidinoni muutetaan vastaavaksi maleaatiksi antamalla sen reagoida maleiinihapon kanssa; maleaatti sulaa 164 - 166°:saa.

Lähtöaineena käytetty l-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibenteo [b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinia voidaan valmistaa seuraavasti!

Liuokseen, jossa on 214 g kaliumhydroksidia 2 litrassa vettä, lisätään typpi atmosfäärissä 50°:ssa 122 g 4-^1^0^-( tiofenolia) ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään 3,0 g kuparipulveria ja 2,69 g 5-kloori-2-jodi-bentsoehappoa ja kuumennetaan reaktioseosta 7 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Seos suodatetaan kuumana ja suodos tehdään konsentroidun suolahapon avulla happamaksi. Saatu sakka suodatetaan, pestään vedellä neutraaliseksi ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa kuiviin. Saadaan 3“kloori-6-[(4,_ fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa, sp. 176 - 177°· 264 g:aan 3-kloori-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa 2 litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään typpiatmosfäärissä pystyjäähdytysolosuhteissa tipottain 450 ml 70-prosenttista natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminaattiliuosta bentseenissä ja keitetään tämän Jälkeen edelleen 30 minuuttia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos jäähdytetään 10°:een ja tehdään happamaksi käyttäen 1 litra 3 N-suolahappoa, sen jälkeen lisätään konsentroitua suolahappoa ja uutetaan eetterin kanssa. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, 2N-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vielä kerran vedellä, kunnes saadaan neutraali reaktio, sen jälkeen kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-kloori-6-[(4,-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia, joka on ruskeata öljyä.

244 g 3-kloori-6-[(4,-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia liuotetaan 800 ml:aan absoluuttista bentseeniä ja kuumennetaan pystyjäähdytys-lämpötilaan. Liuokseen lisätään 40 minuutin kuluessa 97,5 ml tionyyliklori-

IB

61312 dia tipottain ja keitetään sen jälkeen 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännökseen lisätään kolme kertaa bentseeniä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-kloori-6-[(4'-kloori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia, ruskeata öljyä.

81 gsaan kaliumsyanidia 160 ml:ssa vettä lisätään 255 g J-kloori-6_[(A'-fluori-fenyyliJ-tioJ-bentsyylikloridia 400 mlsssa etanolia ja kuumennetaan 9 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Etanoli haihdutetaan pois vähennetyssä paineessa» jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterin kanssa. Eetteriuute pestään vedellä» kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-kloori-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä tummanruskeana öljynä.

234 g 3~klo°ri-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä 500 ml etanolia, 254 g kaliumhydroksidia ja 500 ml vettä kuumennetaan 1Θ tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Etanoli haihdutetaan vähennetyssä paineessa, jäännös liuotetaan veteen ja neutraalit osat uutetaan eetterillä. Vesipitoinen liuos tehdään konsentroidun suolahapon avulla happamaksi ja uutetaan bentseenin kanssa. Bentseenifaasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan raakaa 3“kloori-6-[(4*-fluorifenyyli)-tio]-fenyylietik-kahappoa tummanruskeana öljynä. Kiteytetään uudelleen bentseeni/heksaanista ja saadaan tuote kiteinä, jotka sulavat 93°:ssa.

990 g polyfosforihappoa kuumennetaan typpiatmosfäärissä lämpötilaan 120°, lisätään nopeasti 99 g 3-kl°ori-6-[ (4'-fluorifenyyli)-tioj-fenyyli-etikkahappoa ja sekoitetaan 5 minuuttia 120°tssa. Sen jälkeen kun on lisätty jäämurskaa, uutetaan kloroformin keoissa. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan natrium-sulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-kloori-8-fluori-dibents [b,f]tiepin-10(llH)-onia, joka sulaa 132°:ssa.

60 g 2-kloori-8-fluoridibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia suependoidaan 330 mlsaan etanolia ja suspensioon lisätään 13,9 g natriumboorihydridiä. Sekoitetaan 1 tunti huoneen lämmössä, lisätään vettä ja uutetaan eetterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepin-10-olia, joka sulaa 90°sssa.

58,3 g 2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-olia, 300 ml bentseeniä ja 21 g hienoksi jauhettua kalsiumkloridia kyllästetään 15°issa 2 tunnin ajan suolahappokaasulla. Saatu sakka suodatetaan, pestään 61312 bentseenillä ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan 2,10-dikloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepiiniä valkeina kiteinä, jotka sulavat 84 - 85°issa.

24 g 2,10-dikloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepiiniä 80 ml:ssa kloroformia kuumennetaan 58,4 £:n kanssa l-karbetoksipiperatsiiniä 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa* Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kloroformin avulla. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin kanssa ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Saadaan raakaa öljymäistä l-karbetoksi-4-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f] tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä.

24*5 g l-karbetoksi-4-(2-kloori-8-fluori-10*ll-dihydro-dibentso[b,f] tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä, 550 ml etyleeniglykolia* 19 g kaliumhydrok-sidia ja 15 ml vettä kuumennetaan 1 tunnin ajan l60°:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan kloroformin kanssa. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan l-(2-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä, paksua öljyä.

Esimerkki 3

Esimerkissä 2 selostetulla tavalla saadaan l-(2-kloori-7-fluori- 10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinistä ja N-(2-kloori-etyyli)-oksatsolidinonista 5-^2-[4-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibent-so[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyliT“2-oksatsolidinonia, jonka maleaatti sulaa uudelleenkiteytettynä etanoli/eetteristä 172 - 174°*ssa.

Lähtöaineena käytettyä l-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso [b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiinia voidaan valmistaa lähtemällä 5-kloori-2-jodi-bentsoehaposta ja 5-fluori-(tiofenolista) samalla tavoin kuin esimerkissä 5 on kuvattu. Välituotteina saadaan: 5-kloori-6-[(5'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa, sp. 171 - 175°* 5-kloori-6-[(5*“fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia, (ruskeata öljyä); 5-kloori-6-[(5'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia (ruskeata öljyä) 5-kloori-6-[(5'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä; 5-kloori-6-[(5,-fluori-fenyyli)-tio]-fenyylietikkahappoa, sp. uudelleenki-tettynä asetoni/heksaanista 124 - 126°; 2-kloori-7-fluori-dibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia, sp. 117,5 - 118,5°l 2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,fJtiepin-10-olia, sp. 98 - 99°l 2,10-dikloori-7-£luori-10,ll-dihydro-dibentso[h,fjtiepiiniä, sp. 119 - 120°; l-karbetoksi-4-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]-tiepin-10-yyli)-piperatsiiniä, sp. 117 - 118°.

61312 18

Saatu l-(2-kloori-7-fluori-10,ll-dihydro-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-piperatsiini on öljyä, jota voidaan käyttää edelleen ilman puhdistus-tä ·

Esimerkki ** 29 g 10-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tie-piiniä 130 ml:ssa kloroformia ja 45 g 5“[2-(l-piperatsinyyli)-etyyli]-2-oksatsolidinonia kuumennetaan 20 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Kloroformi haihdutetaan pois, jäännös sekoitetaan eetteriin ja lN-natronlipeään ja liukenematon emäs suodatetaan pois* Suodoskakku pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään uudelleen etanolista. Näin saatu 3-/2-[4-(8-fluori-10, ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli]-etyyli7-2-oksatsolidinoni sulaa 174 - 175°*ssa·

Emäksen annetaan reagoida metaanisulfonihapon kanssa ja saadaan di-metaanisulfonaattia, joka kiteytettynä etanoli/eetteristä sulaa 203°:ssa.

Lähtöaineena käytettyä 10-kloori-8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepiiniä voidaan valmistaa seuraavasti:

Liuokseen, jossa on 474,5 g kaliumhydroksidia 3,6 l:ssa vettä lisätään typpiatmosfäärissä lämpötilassa 50° 217 ml 4-fLuori-(tiofenolia) ja sekoitetaan 15 minuuttia huoneen lämmössä. Lisätään joitakin grammoja kupa-ripulveria ja 556 g 2-jodi-5-metyyli-bentsoehappoa ja kuumennetaan seosta 7 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseo s suodatetaan kuumana, tehdään happamaksi konsentroidulla suolahapolla ja suodatetaan vielä kerran. Jäännös pestään vedellä neutraaliseksi ja kuivataan vähennetyssä paineessa. Saadaan 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa, sp. 166 - 167°.

300 g:aan 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsoehappoa 2 litrassa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään typpiatmosfäärissä ja pystyjäähdytysolosuhteissa tipottain 780 ml 70-prosenttieta natrium-dihydro-bis-(2-metoksi-etoksi)-aluminaattiliuosta bentseenissä ja kuumennetaan vielä tunti pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioseos jäähdytetään 4°:een, tehdään happamaksi lisäämällä tipottain 1300 ml 3N-Buolahappoa, lisätään sitten konsentroitua suolahappoa ja uutetaan bentseenillä. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan liuotin. Saadaan 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tioj-bentsyyli-alkoholia, keltaisen öljyn muodossa.

557 g 3-metyyli-6-[(4,-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylialkoholia liuotetaan 1 litraan absoluuttista bentseeniä ja lämpötila nostetaan paluu-tislelämpötilaan. Liuokseen lisätään 190 ml tionyylikloridia tipottain ja keitetään vielä 45 minuuttia. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin vähennetyssä 19 61312 paineessa. Jäännös uutetaan useita kertoja bentseenin kanssa; bentseeni-uutteet haihdutetaan kuiviin. Saadaan 3-metyyli-6-[(4'“fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia ruskeana öljynä.

115 g kaliumsyanidia 150 mlJssa vettä ja 344 g 3-meiyyii“6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-bentsyylikloridia 450 ml:ssa etanolia kuumennetaan 10 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Etanoli haihdutetaan tämän jälkeen vähennetyssä paineessa. Jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan bentsee-nillä, Bentseenifaasi pestään perätysten useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja haihdutetaan liuotin kuiviin. Saadaan 3-metyyli- 6-[(4'-fluorifenyyli)-tio]-fenyyli-asetonitriiliä tummanruskeana öljynä.

106 g 3-metyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fenyyliasetonitriiliä, 300 ml etanolia, 100 g kaliumhydroksidia ja 300 ml vettä kuumennetaan 5 tuntia pystyjäähdytysolosuhteissa. Tämän jälkeen haihdutetaan etanoli vähennetyssä paineessa pois. Jäännös liuotetaan veteen ja neutraalit aineosat poistetaan bentseenin kanssa. Vesipitoinen liuos tehdään happamaksi konsentroidun suolahapon avulla ja uutetaan etikkaesterillä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan 3~*ne-tyyli-6-[(4'-fluori-fenyylij-tioj-fe-nyylietikkahappoa tummanruskeana öljynä, joka sulaa uudelleenkiteytettynä bentseeni/heksaanista lämpötilassa 117°· 1810 g polyfosforihappoa kuumennetaan typpiatmosfäärissä lämpötilaan 128°, lisätään nopeasti 173*6 g 3~n*ötyyli-6-[(4'-fluori-fenyyli)-tio]-fe-nyylietikkahappoa ja sekoitetaan 10 minuuttia 120 - 150°:ssa. Lisätään jäämurskaa ja uutetaan aine bentseenin kanssa. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä ja kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaatti-liuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 8-fluori-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia, joka sulaa 103 - 104°5ssa.

103 g 8-fluori-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10(llH)-onia euspendoi-daan 550 ml saan etanolia ja suspensioon lisätään 24*3 g natriumboorihydridiä. Reaktioseosta kuumennetaan noin 10 minuuttia pystyjäähdytysolosuhteissa. Reaktioeeokseen lisätään nyt vettä ja se uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin useita kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f] tiepin-10-olia öljynä.

I03 g 8-fluori-10,ll-dihydro-2-metyyli-dibentso[b,f]tiepin-10-onia, 500 ml bentseeniä ja 38*4 g hienoksi jauhettua kalsiumkloridia kyllästetään 15°sssa suolahappokaasulla ja sekoitetaan yli yön. Sakka suodatetaan, pestään bentseenillä ja haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan 10-kloori- 20 6 1 3 1 2 8-fluori-1O,1Ί-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepiiniä, joka sulaa 63 - 64°:ssa.

Esimerkki 5 I, 0 g 3-<£2-/4-(8-kloori-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli^-2-oksatsolidinonia sekä 50 ml dietyleeni-glykolidimetyylieetteriä (diglyymiä) ja 0,6 g natriumboorihydridiä sekoitetaan 30 minuuttia argonatmosfäärissä huoneenlämmössä. Tämän jälkeen tiputetaan joukkoon 20-30°:ssa liuos, jossa on 2,8 g oksaalihappoa (C2H2O4.2H2O) 15 ml:ssa diglyymiä. Seosta lämmitetään 4 tuntia 100°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan vähennetyssä paineessa.

Jäännös liuotetaan 2N-natronlipeään ja veteen ja uutetaan kolme kertaa käyttäen kulloinkin 100 ml bentseeniä. Yhdistetyt bentseenifaa-sit pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin avulla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen etyyli-asetaatti/petrolieetteristä (matalalla kiehuvaa). Saadaan 3-/2-/4-(8-kloori-10,11-dihydro-2-metyylidibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyli7-2-oksatsolidinonia, sp. 184-186°. Maleaatti kiteytetään metanoli/eetteristä ja se sulaa 174-175°:ssa.

Esimerkki 6 II, 5 g 10-kloori-10,ll-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-di-bentsofb,f]tiepiiniä liuotetaan 200 ml:aan kloroformia, ja lisätään 22,9 g 3- [2-(1-piperatsinyyli)-etyyliJ-2-oksatsolidinonia jonka jälkeen kuumennetaan 30 tuntia pystyjäähdyttäen. Reaktioseos haihdutetaan alipaineessa. Jäännöstä käsitellään edelleen kuten esimerkissä 5 on selitetty. Liukenematon emäs kiteytetään etanolista. Saadaan 3-^2- [4-(10,ll-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso[b,fjtiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyliJ-etyyli}-2-oksatsolidinonia, joka sulaa uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatin ja alhaalla kiehuvan petro-lieetterin seoksesta 122-123°:ssa. Maleaatti kiteytyy asetoni/ eetteristä ja sulaa 156-158°:ssa. Dimetaanisulfonaatti kiteytyy metanoli/eetteristä ja sulaa 211-213°:ssa (yhdiste sisältää 1,54 % vettä).

Lähtömateriaalina käytettyä 10-kloori-10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f/tiepiiniä voidaan valmistaa lähtemällä 2-jodi5-metyyli-bentsoehaposta ja 4-(metyylitio)-(tiofenolista) esimerkki 3:n kuvauksen kanssa analogisesti. Saadaan välituotteina: 5-metyy 11-2-^(/4 ' - (metyylitio) -f enyyliV-tiq^-bentsoehappoa , sp. 153-157°; 21 61312 5-metyyli-2-{/41-(metyylitio)-fenyyli7-tiq}-bentsyylialkoholia keltaista öljyä, joka kiteytyy seisoessaan); 5-metyyli-2-//4 ' - (metyylitio) -f enyyli/-tio}r-bentsyylikloridia (ruskeata öljyä); 5-metyy 11-2-//4 1 - (metyylitio) -fenyyli.7-tio^.-fenyyliasetonit-riiliä (punaista öljyä); 5-metyyli-2-//4'-(metyylitio)-fenyyli/-tio}-fenyylietikkahappoa, sp. 89-92°C uudelleenkiteytettynä etyyliasetaatin ja alhaalla kiehuvan petrolieetterin seoksesta); 2-metyyli-8- (metyylitio) -dibentso/b,f_/tiepin-1 0 (11H) -onia, sp. 109-111°, uudelleenkiteytettynä etanolista, 10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylito)-dibentso/b,f/-tiepin-10-olia (punaista öljyä).

Saatu 10-kloori-10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso-7b,f7tiepiini on raakaa kiteistä massaa, jota voidaan käyttää sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta edellä olevassa reaktiossa.

Claims (5)

61312 22

1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 1O-piperatsinyyli-dibentso/B,f7tiepiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaavan on /~\ I N — CH0-CH0—N X yj v V. _/ /^ 0 ι|ίί ιο'ι 9 g]_r2 5. s I 7 jossa on metyyli, tai kloori, ja R2 on 8-metyylitio, 8-kloori, 8-fluori tai 7-fluori, ja X merkitsee happea tai metyleeniä sekä näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) annetaan yhdisteen, jonka kaava on Ϊ Rl i \ I 4—«2 s ^ jossa ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä ja Y on poistuva ryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jonka kaava on r\ Γ\ HN N-CH,-CH,-N X \ / V o 23 61 31 2 jossa X merkitsee samaa kuin edellä, tai b) pelkistetään yhdiste, jonka kaava on r\ f N - CH2-CH2—N X IV N J \ / ^ j jossa R.j , R2 ja X merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) annetaan yhdisteen, jonka kaava on ^ NH VV 'YV jossa R^ ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa jonka kaava on Γ\ Y — CH2-CH2—N X V VI o 24 6131 2 jossa Y ja X merkitsevät samaa kuin edellä, jonka jälkeen saatu yhdiste muutetaan haluttaessa suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1- (8-kloori- 10.11- dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsin-yyli7~etyyliJ» -2-pyrrolidinonin ja tämän yhdisteen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään kaavan II ja III, kaavan IV tai kaavojen V ja VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa merkitsee metyyliä, R2 8-klooria, ja X metyleeniä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-£ 2-,/4-(8-fluori- 10.11- dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli?-etyyli “2-oksatsolidinonin ja tämän yhdisteen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään kaavojen II ja III, kaavan IV tai kaavojen V ja VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa R^ merkitsee metyyliä, R2 8-fluoria, ja X happea.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 3- £ 2-/4-(2-kloori- 8-f luori-10,11-dihydro-dibentso/b,f7tiepin-1 0-yyli) -1-piperatsinyyli7-etyyli3 -2-oksatsolidinonin ja tämän yhdisteen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään kaavojen II ja III, kaavan IV tai kaavojen V ja VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa R1 merkitsee klooria, R2 8-fluoria, ja X happea.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-^2-^4-(10,11-dihydro-2-metyyli-8-(metyylitio)-dibentso/b,f7-tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7~etyyli3“2-oksatsolidinonin ja tämän yhdisteen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään kaavojen II ja III, kaavan IV tai kaavojen V ja VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa R^ merkitsee metyyliä, R2 8-metyylitioa, ja X happea. 25 61 312