Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10,1 1-Dihydro-dibenzo[b,fjthiepin-Derivaten der Formel
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in der einer der beiden Substituenten R1 und R2 bzw. R3 und R4 Wasserstoff und der andere Methyl, Methoxy, Methylthio, Dimethylsulfamoyl, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl darstellt und worin ferner n die Zahl 2 oder 3, m Null oder die Zahl 1, X Schwefel, Sauerstoff, Imino, niederes Alkyl-imino oder Methylen und R5 und R6 Wasserstoff oder zusammen die Gruppe
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darstellt, und von Salzen dieser Verbindungen.
Wie die obige Definition angibt, tragen die Dibenzo[b,f]- thiepine der Formel I jeweils einen Substituenten in jedem der aromatischen Kerne. Der eine Substituent befindet sich in 2- oder 3-Stellung, der andere in 7- oder 8-Stellung des Dibenzo[b,f]thiepin-moleküls.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze, welche neue Verbindungen darstellen, sich durch starke zentraldämpfende und neuroleptische Eigenschaften auszeichnen. Besondere Vorteile sind die geringe Toxizität und die fehlenden bzw.
nur geringen kataleptischen Nebenwirkungen dieser Verbindungen. Sie können somit beispielsweise zur Behandlung akuter oder chronischer Schizophrenie sowie auch als Tranquilizer eingesetzt werden. Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin R2 und R3 Wasserstoff, R1 Methyl und R4 Chlor, Fluor oder Methylthio darstellen, sowie deren Salze, ferner auch diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R2 und R3 Wasserstoff, R1 Chlor und R4 Fluor darstellen, sowie deren Salze. Bevorzugt sind ferner Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 2, m die Zahl 0, X Sauerstoff oder Methylen und R5 und R6 Wasserstoff darstellen, sowie deren Salze.
Bevorzugte Verbindungen sind 1 -[2-[4-(S-Chlor-1 0,1 11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]- thiepin- iO-yl)-l -piperazinyl]-äthyl]-2-pyrrolidinon, 3 -[2 [4-(8-Fluor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fjthiepin- 10-yl)-1 -piperazinylj-äthylj-2-oxazolidinon, 3-[2-[4-(2 Chlor-8-fluor-1 0,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-1 O-yl)- 1- piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon und 3-[2-[4-(1 0,11 -Di hydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin- 1 O-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon sowie Salze dieser Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze werden erfindungsgemäss durch ein Verfahren hergestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R1 bis R4 die oben gegebene Bedeutung haben und Y eine austretende Gruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel
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in der n, m, X, R5 und R6 die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
Die austretende Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II stellt vorzugsweise Halogen oder alkyl- bzw. arylsubstituiertes Sulfonyloxy dar. In der Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene Alkylgruppen bzw.
Arylgruppen sind bevorzugt niedere Gruppen, insbesondere Methyl bzw. Phenyl oder p-Tolyl; vorhandene Halogenatome sind vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Gruppe Y der Ausgangsverbindungen der Formel II kann beispielsweise in der folgenden Weise eingeführt werden:
Y= Halogen: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem geeigneten Halogenid, z. B. Thionylchlorid, Thionylbromid, oder mit einem Hydrohalogenid in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Chlorwasserstoff und Calciumchlorid, umgesetzt.
Y = alkyl- bzw. aryl-substituiertes Sulfonyloxy: Die entsprechende 10-Hydroxyverbindung wird mit einem alkylbzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können z. B.
in folgender Weise hergestellt werden:
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Im obigen Reaktionsschema haben Y, n, m, X, R5 und R6 die obige Bedeutung und R7 bedeutet eine geeignete Schutzgruppe, z. B. Benzyl oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, wie Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl. Die Kondensation der Verbindungen der Formel VIII und VI erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. Kaliumcarbonat oder Triäthylamin. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt, die Benzylgruppe durch Hydrogenolyse, die Alkoxycarbonylgruppe durch Hydrolyse, z. B. mit wässrigem Alkali.
Die in den Ausgangsverbindungen der Formel VI vorhandene austretende Gruppe hat dieselbe Bedeutung wie im Falle der oben beschriebenen Ausgangsverbindungen der Formel II.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können z. B. in der Weise hergestellt werden, dass man ein Laktam der Formel
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in der m, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, in das entsprechende Alkalimetallsalz, z. B. das Natriumsalz, umwandelt. Dies kann beispielsweise durch Behandeln des Laktams der Formel X mit einem Alkalimetall, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetallamid in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie z. B. Benzol oder Toluol, oder in Dimethylformamid, erfolgen. Anschliessend wird das erhaltene Alkalimetallsalz mit Äthylenoxid behandelt; die erhaltene N-Hydroxyäthyl- bzw. N-Hydroxypropylverbindung wird sodann mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Thionylchlorid, oder mit einem alkyl- bzw. aryl-substituierten Sulfonsäurehalogenid, z. B. dem Chlorid, umgesetzt, und man erhält so eine Ausgangsverbindung der Formel VI.
Ausgangsverbindungen der Formel VI, in der Y Chlor darstellt, können ebenfalls durch Einwirken von 1-Brom-2chloräthan bzw. 1-Brom-3-chlorpropan auf dem oben erwähnten Alkalimetall-Salz eines Laktams der Formel X erhalten werden.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III kann ohne Zusatz von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so besteht dieses zweckmässig aus einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol oder Toluol, einem niederen Alkanol, z. B.
Methanol oder Äthanol, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Trichloräthylen, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem aliphatischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder auch Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Die Temperatur liegt zweckmässig zwischen etwa 30 C und etwa 200 C, wobei vorzugsweise bei Temperaturen von etwa 60-150 C gearbeitet wird. Vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalicarbonats, wie Kaliumcarbonat, oder auch in Gegenwart eines Überschusses der Ausgangsverbindung der Formel III, durchgeführt.
Erhaltene Basen der Formel I bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure, sowie mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure oder Mandelsäure usw. Bevorzugte Salze sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride, die Maleate und die Methansulfonate. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, Aceton oder Acetonitril, durch Behandeln der freien Base mit der entsprechenden, nicht wässrigen Säure hergestellt.
Je nach dem molaren Verhältnis zwischen der freien Base und dem Salz erhält man (wegen der zwei Stickstoffatome am Piperazinrest) ein Salz mit einem oder zwei Mol Säure pro Mol Base (Mono- oder Di-Salz). Bei der Aufarbeitung eines Di-Salzes erhält man je nach Löslichkeit des Mono- bzw. Di-Salzes in dem angewendeten Lösungsmittel das entsprechende Dioder Mono-Salz.
Die Basen der Formel I sind zum Teil kristalline, feste Substanzen, die in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder auch in Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, relativ gut löslich und in Wasser relativ unlöslich sind.
Die Säureadditionssalze der Basen der Formel I sind kristalline, feste Substanzen. Sie sind in Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid und in niederen Alkanolen, wie Methanol oder Äthanol, und zum Teil auch in Chloroform, Methylen chlorid und Wasser gut löslich. Sie sind in Benzol, Äther und Petroläther relativ unlöslich.
Eine kataleptische Wirkung ( Wachsrigidität , d. h. abnorm langes Beibehalten einer aufgezwungenen Körperstellung) gilt bei zentraldämpfend bzw. neuroleptisch wirksamen Verbindungen als eine störende Nebenwirkung und zeugt von motorischen Störungen. Die erfindungsgemässen Produkte haben den Vorteil, dass sie diese störende Nebenwirkung nicht bzw. nur in sehr geringem Masse besitzen. Zum Nachweis dessen wurden repräsentative Vertreter der Endprodukte bei der Ratte intraperitoneal verabreicht. Geprüft wurden die folgenden Vertreter: Produkt A: 1-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fl- thiepin- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-2-pyrrolidinon-maleat.
Produkt B: 3--[2-[4-(2-Chlor-7-fluor- 10,11-dihydro-dibenzo[b,4- thiepin-1 Oyl)-1 -piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-maleat.
Produkt C:
3 -[2-[4-(8-Fluor- 10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fj- tbiepin-1 0-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon.
Produkt D: 3-[2-[4-(2-Chlor-8-fluor- 10,11-dihydro-dibenzo[b,f]- thiepin- 1 O-yl)-l 1 -piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon-maleat.
Produkt E: 3-[2-[4-(1 0,11 -Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)- dibenzo[b,f]thiepin- 1 0-yl)- 1 -piperazinylj-äffiyl]-2-oxazoli- dinon-maleat.
Als Vergleichssubstanz wurde Chlorpromazin, ein anerkanntes zentraldämpfendes bzw. neuroleptisches Mittel, herangezogen.
Die Tiere gelten als kataleptisch, wenn die homolateralen Extremitäten für mindestens zehn Sekunden in gekreuzter Lage verbleiben. Die Zahl der kataleptischen Tiere wird alle 30 Minuten während 6 Stunden notiert. Die ED 50 ist die Dosis, bei der 50% der Tiere Katalepsie zeigen. Ergebnis:
Produkt EDso mg/kg
A > 100
B > 100
C 75
D 45
E 45
Chlorpromazin 6
Die Tabelle zeigt, dass keine bzw. geringe kataleptische Wirkung bei A bis E vorhanden ist, im Gegensatz zu Chlorpromazin.
Ferner sind A bis E beträchtlich weniger toxisch als Chlorpromazin, wie die nachstehenden Zahlen für die akute Toxizität an der Maus zeigen. Die Zahlen beziehen sich auf eine Wirkungsdauer der Produkte von 24 Stunden: Produkt LDs0 mg/kg p.o.
A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 Chlorpromazin 200
Zum Nachweis der zentraldämpfenden bzw. neuroleptischen Eigenschaften der Endprodukte wurden repräsentative Vertreter den folgenden Tests unterworfen:
I. Rotierstab-Test
Im Rotierstab-Test wird die Fähigkeit von Mäusen untersucht, eine koordinierte, motorische Leistung zu vollbringen.
Mäuse werden nach peroraler Verabreichung der Prüfsubstanz auf einen horizontalen, langsam rotierenden Stab gesetzt und die Zeit bis zum Herabfallen gemessen. Die ED 50 ist diejenige Dosis, die die Haltezeit gegenüber derjenigen vor Verabreichung der Prüfsubstanz um 50% reduziert.
Ergebnis: Produkt ED50 mg/kg A 7,3 C 2,1 D 1,0 Chlorpromazin 5
Die Produkte C und D sind in diesem Test Chlorpromazin eindeutig überlegen, während A fast an Chlorpromazin herankommt.
II. Bestimmung von Homovanillinsäure
Ratten werden 2 Stunden vor dem Töten mit der Prüfsubstanz gespritzt.
Homovanillinsäure wird vom Überstand des Hirnhomogenats in Butylacetat und später in eine wässrige Lösung extrahiert und mit Kaliumferricyanid zu einem fluoreszierenden Dimer oxidiert. Aus der erhöhten Konzentration von Homovanillinsäure (HVS) kann man schliessen, dass die Prüfsubstanz wie Chlorpromazin wird, d. h. sie erhöht das Turnover von Dopamin in den Basalganglien. Der Homovanillinsäuretiter in unbehandelten Ratten wird willkürlich auf 100% festgelegt.
Produkt Dosis Erhöhung von mg/kg p.o. HVS, % A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 Chlorpromazin 20 320
In diesem Test zeigen A bis E eine Wirkung, die fast an diejenige von Chlorpromazin herankommt.
III. Pole climbing Test
Der Test gibt Auskunft über Verhaltensreaktionen von Ratten. Ratten werden darauf trainiert, durch Hinaufklettern an einer vertikalen Stange in der Versuchskammer den einige Sekunden nach einem akustischen Signal (konditionierter Reiz) via Bodengitter ausgelösten elektrischen Reiz (unkonditionierter Reiz) zu vermeiden.
Die Hemmung der konditionierten Reaktion wird durch den Parameter ED 50 (mg/kg p.o.), die Hemmung der unkonditionierten Reaktion durch ein Parameter ED 10 (mg/ kg p.o.) bestimmt.
Der Parameter ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die neuroleptische Wirkungsstärke der Prüfungssubstanz. Der Quotient ED 10 (Hemmung der unkonditionierten Reaktion)/ED 50 (Hemmung der konditionierten Reaktion) gibt ein Mass für die Wirkungsqualität der Prüfsubstanz, indem bei steigendem Quotient eine grössere Selektivität der neuroleptischen Wirkung (geringere neuro-toxische Nebenwirkung) vorliegt.
Produkt ED50 (Hemmung Quotient EDlo der konditionierten (Hemmung der un
Reaktion) mg/kg konditionierten Reak p.o. tion)/EDsO (Hem mung der kondi tionierten Reaktion) C 14 23 D 17 7,6 E 25 12 Chlorpromazin 11,8 2,5
Obwohl die neuroleptische Wirkungsstärke bei C, D und E etwas niedriger als diejenige von Chlorpromazin liegt, ist die Qualität (Selektivität) der neuroleptischen Wirkung von C, D und E derjenigen von Chlorpromazin weitaus überlegen.
Die erfindungsgemässen Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Zweckmässige pharmazeutische Dosierungsform enthalten ca. 1 bis 200 mg einer Verbindung der Formel I bzw. eines ihrer Salze. Zweckmässige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 7,5 mg/kg pro Tag. Zweckmässige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,75 mg/kg pro Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
Beispiel 1
29 g 1 0-Chlor-8-fluor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo- [b,f]thiepin in 130 ml Chloroform werden mit 45 g 3-[2 (1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 20 Stunden unter Rück flussbedingungen erhitzt. Das Chloroform wird abgedampft, der Rückstand in Äther und in Natronlauge verrührt, und die unlösliche Base abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 3-[2-[4-(8-Fluor- 10,11 -dihydro-2-methyl- dibenzo[b,f]thiepin- 1 0-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon schmilzt bei 174-175".
Durch Umsetzung der Base mit Methansulfosäure erhält man das Dimethansulfonat, welches nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 203" schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-8-fluor 10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 474,5 g Kaliumhydroxid in 3,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50 mit 217 ml 4 Fluor-(thiophenol) versetzt und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Zugabe einiger Gramm Kupferpulver und von 536 g 2-Jod-5-methyl-benzoesäure wird das Gemisch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert und nochmals filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 3 -Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoe- säure vom Schmelzpunkt 166-167 .
300 g 3 -Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 780 ml einer 70obigen Natrium-dihydro-bis- (2-methoxy-äthoxy)aluminatlösung in Benzol versetzt und eine weitere Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 4" abgekühlt, tropfenweise mit 1300 ml 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)thio]-benzylalkohol als ein gelbes Ö1.
337 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol werden in 1 Liter abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Die Lösung wird mit 190 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und 45 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals mit Benzol extrahiert; die Benzolauszüge werden eingedampft. Man erhält 3-Methyl6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid als ein braunes Ö1.
115 g Kaliumcyanid in 150 ml Wasser werden mit 344 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 450 ml Äthanol 10 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]- phenyl-acetonitril als ein dunkelbraunes Ö1.
106 g 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylaceto- nitril, 300 ml Äthanol, 100 g Kaliumhydroxid und 300 ml Wasser werden 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die neutralen Anteile mit Benzol ausgezogen. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Methyl-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes Ö1, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 117 schmilzt.
1810 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 128 erhitzt, rasch mit 173,6 g 3-Methyl-6 [(4'-fluorphenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 10 Minuten bei 120-130 gerührt. Nach Zusatz von Eissplitter wird das Ganze mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8-Fluor-2-methyl dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on, das bei 103-104" schmilzt.
103 g 8-Fluor-2-methyl-dibenzo[b,fjthiepin- 10(1 1H)-on werden in 550 ml Äthanol suspendiert und mit 24,3 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 10 Minuten unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nun nach Zugabe von Wasser mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und einge dampft. Man erhält 8-Fluor-10,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo- [b,f]thiepin-10-ol als ein Öl.
103 g 8-Fluor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-dibenzo[b,fj- thiepin-10-on, 500 ml Benzol und 38,4 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 150 mit Salzsäuregas gesättigt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1 0-Chlor-8-fluor- 10,1 1-dihydro-2-me- thyl-dibenzo[b,f]thiepin, das bei 63-64 schmilzt.
Beispiel 2
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man aus 1 0-Chlor-1 0,11 -dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)- dibenzo[b,f]thiepin und 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxa- zolidinon das 3-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(me- thylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]- 2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 98-100" schmilzt. Das Dihydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 217 bis 219".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-10,11 dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin kann wie folgt hergestellt werden:
150 g 4-Methoxy-anthranilsäure werden in 2 1 Wasser und 80 ml konz. Salzsäure bei 0 suspendiert. Dazu tropft man unter Rühren bei 0-5" innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 62 g Natriumnitrit in 130 ml Wasser. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung wird bei 0-5" 15 Minuten weitergerührt.
Anschliessend wird bei 3-6" innerhalb von 45 Minuten eine Lösung von 164 g Kaliumjodid in 700 ml 5n Schwefelsäure zugetropft. das Ganze wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten gerührt und anschliessend langsam auf Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 2stündigem Kochen bei Rückflusstemperatur wird auf Zimmertemperatur gekühlt. Die ausgeschiedenen braunen Kristalle werden filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Der Filterkuchen wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure als braune Kristalle, die bei 174" schmelzen.
411 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure, 41 Methanol und 400 ml konz. Schwefelsäure werden 4 Stunden unter Rück flussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit wässrigem Natriumthiosulfat und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen und anschliessend über Natriumsulfat getrocknet.
Die Lösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und destilliert. Man erhält 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, der bei 95-98 /0,04 mm siedet.
205 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure-methylester, 400 ml Methanol, 390 ml Wasser und 95 g Kaliumhydroxid werden 30 Minuten bei 48" gerührt. Die Lösung wird anschliessend unter vermindertem Druck eingeengt und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Die erhaltene gelbe, kristalline 2-Jod-4methoxy-benzoesäure wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 1850.
Eine Lösung von 170 g Kaliumhydroxid in 1,6 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50 mit 102 g 4-(Methylthio)-(thiophenol) versetzt. Das Ganze wird anschliessend 15 Minuten weitergerührt. Das Gemisch wird mit 2,4 g Kupferpulver und 180 g 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure versetzt und 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert, mit konz. Salzsäure angesäuert, abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
Man erhält 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-th benzoesäure vom Schmelzpunkt 202-203".
190 g 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]- benzoesäure in 1,8 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer
Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfen weise mit 850 ml einer 70 %igen Natrium-dihydro-bis-(2methoxyäthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt. Das Ganze wird 30 Minuten unter Rückflussbedingungen weiter gekocht.
Nach dem Abkühlen auf 5" wird das Reaktionsgemisch mit
500 ml 3n Salzsäure und mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2n wässriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 4-Methoxy-6-[[4' (methylthio)-phenyl]-thio] -benzylalkohol als ein braunes Öl.
165 g 4-Methoxy-6-[[4'-methylthio)phenyl]-thio]- benzylalkohol werden in 550 ml abs. Benzol gelöst und unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird innerhalb von 45 Minuten mit 62 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weiter gekocht. Das Reaktions gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol extrahiert. Nach Einengung der Benzollösung erhält man 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid als ein dunkelbraunes Ol.
51 g Kaliumcyanid in 110 ml Wasser werden mit 186 g 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid in 270 ml Äthanol 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 4-Methoxy-6- [[4' - (methylthio)-phenyl]-thio- phenylacetonitril als ein dunkelbraunes Öl.
160 g 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]- phenylacetonitril, 330 ml Äthanol, 162 g Kaliumhydroxid und 330 ml Wasser werden 8 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in etwa 2 1 Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt verworfen. Die wässrige Lösung wird gekühlt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Die Lösung wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphase nacheinander mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Man erhält rohe 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]- thio]-phenylessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 125 schmilzt.
29,3 g 4-Methoxy-6-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]- phenylessigsäure werden mit 150 g Polyphosphorsäure und 600 ml Toluol 17 Stunden unter Rückflussbedingungen gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 60 abgekühlt und die Toluollösung dekantiert. Der Rückstand wird mit Toluol versetzt und unter Rühren gekocht. Der wässrige Rückstand wird mit Eis und Wasser versetzt und mit Toluol extrahiert.
Die vereinigten Toluollösungen werden nacheinander mit Wasser und wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzo- [b,f]thiepin-10(1 1)-on als ein rotes Öl. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man das Produkt als Kristalle, die bei 127 schmelzen.
17,8 g 3-Methoxy-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin- 10-(1 lH)-on werden in 150 ml Äthanol suspendiert und mit 3,8 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 10, 11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-di benzo[b,Qthiepin-10-ol vom Schmelzpunkt 122-124".
15,7 g 10,1 1-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)-di- benzo[b,f]thiepin-10-ol, 250 ml Benzol und 6 g fein pulverisiertes Calciumchlorid werden bei 15 innerhalb von 21/2 Stun den mit Salzsäuregas gesättigt und anschliessend 3 Stunden weitergerührt. Nach Zugabe von 0,8 g Aktivkohle wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die Benzolphase wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 10-Chlor- 10,11 -dihydro-3 -methoxy-8- (methyl- thio)-dibenzo[b,f]thiepin; Schmelzpunkt 120-123".
Beispiel 3
In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 angegeben erhält man aus 8, 10-Dichlor-1 0,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo- [b,f]thiepin und 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon das 3 -[2-[4-(8-Chlor- 10,11 -dihydro-3-methoxy-dibenzo- [b,f]thiepin- 10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 182-185" schmilzt. Das Dimethansulfonat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äthyläther bei 148-150 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 8,10-Dichlor-10,22 dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-methoxy-benzoesäure und 4-Chlor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Methoxy-2-[(4-chlorphenyl)-thio]-benzoesäure,
Schmelzpunkt 195-198", 4-Methoxy-2-[ (4-chlor-phenyl)-thio]-benzylalkohol,
Schmelzpunkt 69-70 , 4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-benzylchlorid,
Schmelzpunkt 61-64", 4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (braunes Öl),
4-Methoxy-2-[(4-chlor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 117-118 , 8-Chlor-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin- 10(1 1H)-on,
Schmelzpunkt 132-134", 8-Chlor-1 0,11 -dihydro-3 -methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-
10-ol, Schmelzpunkt 105-107 .
Das erhaltene 8,10-Dichlor-10,11-dihydro-3-methoxy dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 100-102".
Beispiel 4
Durch Umsatz von 2,10-Dichlor-8-fluor-10,11-dihydro- dibenzo[b,f]thiepin mit 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazo- lidinon in derselben Weise wie in Beispiel 1 angegeben, erhält man 3-[2-[4-(2-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, dies wird durch Umsetzung mit Maleinsäure in das entsprechende Maleat übergeführt, das bei 164-166 schmilzt.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-Dichlor-8 fluor-l0,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 214 g Kaliumhydroxid in 2 1 Wasser wird in einer Stickstoffatmosphäre bei 50 mit 122 g 4-Fluor (thiophenol) versetzt und 15 Minuten gerührt. Nach Zusatz von 3,0 g Kupferpulver und 2,69 g 5-Chlor-2-jod-benzoesäure wird das Reaktionsgemisch noch 7 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Ganze wird heiss filtriert und das Filtrat mit konz. Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Chlor 6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 176-177".
264 g 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure in 2 1 abs. Tetrahydrofuran werden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückflussbedingungen tropfenweise mit 450 ml einer 70%igen Natrium-dihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminatlösung in Benzol versetzt und anschliessend 30 Minuten unter Rückflussbedingungen weitergekocht. Nach dem Abkühlen auf 10 wird das Reaktionsgemisch mit einem Liter 3n Salzsäure angesäuert, dann mit konz. Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, 2n wässriger Natriumhydroxidlösung und wieder mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält 3 Chlor-6-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylawohol als ein braunes Ol.
244 g 3 -Chlor-6-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol werden in 800 ml abs. Benzol gelöst und auf Rückflusstemperatur gebracht. Diese Lösung wird innerhalb 40 Minuten mit 97,5 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt und anschliessend 30 Minuten weitergekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit Benzol versetzt und eingedampft. Man erhält 3-Chlor-6-[(4'-chlor-phenyl)-thio]-benzylchlorid als ein braunes Öl.
81 g Kaliumcyanid in 160 ml Wasser werden mit 255 g 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid in 400 ml Äthanol versetzt und 9 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 3 -Chlor-6-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril als ein durkelbraunes Ol.
234 g 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylaceto- nitril, 500 ml Äthanol, 254 g Kaliumhydroxyd und 500 ml Wasser werden 18 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und die neutralen Teile mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit konz. Salzsäure angesäuert und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohe 3-Chlor-6-[(4'-fluor-phenyl)thio]-phenylessigsäure als ein dunkelbraunes Öl. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Hexan erhält man das Produkt als Kristalle, die bei 93" schmelzen.
990 g Polyphosphorsäure werden in einer Stickstoffatmosphäre auf 1200 erhitzt, rasch mit 99 g 3-Chlor-6-[(4'fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure versetzt und 5 Minuten bei 1200 gerührt. Nach Zugabe von Eissplitter wird das ganze mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit Wasser, wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man erhält 2-Chlor-8-fluor-dibenzo[b,f]thiepin- 10(11 H)-on, das bei 132" schmilzt.
60 g 2-Chlor-8-fluordibenzo[b,f]thiepin-10(1 1H)-on werden in 330 ml Äthanol suspendiert und mit 13,9 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, anschliessend mit Wasser versetzt und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält 2-Chlor-8-fluor-1 0,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]- thiepin-10-ol, das bei 90" schmilzt.
58,3 g 2-Chlor-8-fluor-10,1 1-dihydro-dibenzo[b,fj- thiepin-10-ol, 300 ml Benzol und 21 g feinpulverisiertes Cal ciumchlorid werden bei 15 innerhalb 2 Stunden mit Salzsäuregas gesättigt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 2,1 0-Dichlor-8-fluor- 10,11 -dihydro-di- benzo[b,f]thiepin als weisse Kristalle, die bei 84-85" schmelzen.
Beispiel 5
10,6 g 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo [b,f]thiepin werden zusammen mit 200 ml Chloroform und 22,8 g 3 -[2-(1 -Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 30 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 5 aufgearbeitet. Die unlösliche Base wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 3-[2-[4-(8-Fluor-10, 1 1-dihydro- 3 -methyl-dibenzo[b,flthiepin- 10-yl)-1 -piperazinyl]-äthyl]- 2-oxazolidinon, das bei 173-175 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und hat einen Schmelzpunkt von 147-149".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-8-fluor10,11-dihydro-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure,
Schmelzpunkt 185-186, 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (orangefarbenes Öl), 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benylchlorid (rotbraunes Öl), 4-Methyl-2-[(4' -fluor-phenyl) -thio]-phenylacetonitril (braunes Öl), 4-Methyl-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 135-137 nach dem Umkristallisieren aus
Aceton/Petroläther (tiefsiedend),
8-Fluor-3-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 96-99" (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol), 8-Fluor-3-methyl- 10,1 I-dihydro-dibenzo[b,fjthiepin- 1 0-ol (braunes Öl).
Das erhaltene 1 0-Chlor-8-fluor-1 0,11 -dihydro-3-methyl- dibenzo[b,f]thiepin stellt ein braunes Öl dar, das beim Stehen kristallisiert.
Beispiel 6
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus 2, 10-Dichlor-1 0,11 -dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,fj- thiepin und 3[2-(1-Piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon 3 [2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f] thiepin-1 0-yl)- 1-piperazinyl]-2-oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther tiefsiedend bei 90-92 schmilzt. Das Salz mit 1,8 Mol Salzsäure schmilzt bei 203-205 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,10-Dichlor-10,11dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 2-Jod-5-chlor-benzoesäure und 4-(Methylthio)-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 170-180 , 5 -Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylalkohol (rotbraunes Öl), 5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid (rotbraunes Öl), 5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylaceto nitril (dunkles, rotbraunes Öl),
5-Chlor-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylessigsäure,
Schmelzpunkt 112-113 (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther), 2-Chlor-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(1 1H)-on,
Schmelzpunkt 173-175 (nach dem Umkristallisieren aus
Xylol), 2-Chlor-10,11-dihydro-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin
10-ol (gelbe Kristalle).
Das erhaltene 2,10-Dichlor-10,11-dihydro-8-(methyl thio)-dibenzo[b,fjthiepin stellt ein rohes Öl dar, das ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.
Beispiel 7
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus 1 0-Chlor-1 0,11 -dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo [b,f]thiepin und 3-[2-(1-piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon 3-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl]-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 140-143 schmilzt.
Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei 151-153 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-10,11- dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-methyl-benzoesäure und 4-(Methylthio-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte:
4-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 250-255 , 4-Methyl-2-[[4' -(methylthio) -phenyl]-thio]-benzylalkohol (gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert), 4-Methyl-2-[[4'(menthylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid (braunes Öl), 4-Methyl-2-[[4'-(methylthio) -phenyl]-thio]-phenylaceto nitril (braunes Öl), 4-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylessig säure, Schmelzpunkt 140-142" (nach dem Umkristalli sieren aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther), 3-Methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 108-114 (nach dem Umkristallisieren aus äthanol), 10,11-Dihydro-3-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thie pin-10-ol, (rotbraunes Öl).
Das erhaltene 10-Chlor-10,11-dihydro-3-methyl-8-(methylthip)-dibenzo[b,f]thiepin stellt eine gelbe kristalline Masse dar, die ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.
Beispiel 8
In der in Beispiel 5 angegebenen Weise erhält man aus
1 0-Chlor-1 0,1 1-dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo- [b,f]thiepin und 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon das 3-[2-[4-(10,11-Dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-di- benzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxzolidinon, das nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther bei 122-123 schmilzt. Das Maleat kristallisiert aus Aceton/Äther und schmilzt bei 156-158 . Das Dimethansulfonat kristallisiert aus Methanol/Äther und schmilzt bei 211-213 (die Verbindung enthält 1,54% Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-10, 11- dihydro-2-methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,Qthiepin kann, ausgehend von 2-Jod-5-methyl-benzoesäure und 4-(Methylthio)-(thiophenol), in analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.
Man erhält als Zwischenprodukte: 5-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 153-157 , 5-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylakohol (gelbes Öl, das beim Stehen kristallisiert), 5-Methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-benzylchlorid (braunes Öl), 5-methyl-2-[[4'-(methylthio)-phenyl]-thio]-phenylaceto nitril (rotes Öl), 5 -Methyl-2-[[4'- (methylthio)-phenyl]-thio]-phenylessig- säure, Schmelzpunkt 89-92 (nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/tiefsiedendem Petroläther), 2-Methyl-8-(methylthio)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 109-111 (nach dem Umkristallisieren aus Äthanol), 10,11-Dihydro-2-methyl-8(methylthio)-dibenzo[b,f] thiepin-10-ol (rotes Öl).
Das erhaltene 10-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-8-(me thylthio)-dibenzo[b,fffiiepin stellt eine rohe, kristalline Masse dar, die ohne weitere Reinigung in der obigen Reaktion eingesetzt werden kann.
Beispiel 9
25 g 1-(3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-10-yl)-piperazin werden mit 25,6 g N-(2-Chloräthyl)oxazolidinon, 20 g Kaliumcarbonat, 0,4 g Natriumjodid und 200 ml Toluol 5 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Wasser versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Natriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3 [2-[4-(3 -Chlor-8-fluor- 10,1 1-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-oxazolidinon als braunes Öl, das in Äthanol gelöst wird und mit einer äthanolischen Maleinsäurelösung versetzt wird.
Durch Abkühlen und Versetzen mit Aceton und Äther erhält man das bei 143-146 schmelzende 3-[2-[4-(3-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo [b,f]thiepin-1 O-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-oxazolidinonmaleat.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(3-Chlor-8-fluor10,11 -dihydro-dibenzo[b,f]thiepin-10-yl]-piperazin kann, ausgehend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 4-Fluor (thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 212-214", 4-Chlor-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol
Schmelzpunkt 86-87 , 4-Chlor-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (braunes Öl), 4-Chlor-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (schwarzes Öl), 4-Chlor-2- [(4' -fluor-phenyl)-thio] -phenylessigsäure
Schmelzpunkt 97-100 ; 3-Chlor-8-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 160-1610;
; 3-Chlor-8-fluor- 10,11 -dihydro-dibenzo[b,Qthiepin-10-ol
Schmelzpunkt 113-115 ; 3,10-Dichlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo-[b,f]thiepin
Schmelzpunkt 133-134"; 1-Cabäthoxy-4-[3-chlor-8-fluor-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-l0-yl]-piperazin (gelbes Öl).
Das erhaltene 1 -(3 -Chlor-8-fluor- 10,1 1-dihydro-dibenzo- [b,f]thiepin-10-yl)-piperazin stellt ein braunes Öl dar, das ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet werden kann.
Beispiel 10
15,4 g 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-di benzo[b,f]thiepin werden mit 41 g 3-[2-(1-Piperazinyl) äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 10 Minuten bei 120-130 (Innentemperatur) gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure ausgeschüttelt. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und die Base mit Chloroform ausgezogen. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält 3-[2-]4-(8-Fluor-10,11-dihydro-3-methoxy- dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-diperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon vom Schmelzpunkt 177-179 . Das entsprechende Maleat schmilzt bei 212-214".
Das als Ausgangsmaterial verwendete 10-Chlor-8-fluor10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin kann in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 200-202 ; 4-Methoxy-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (gelbes Öl); 4-Methoxy-2-[(4'-fluor-phenyl)-thio]-benzylchorid (braunes Ö1); 4-Methoxy-2-[(4' -fluor-phenyl) -thio]-phenylacetonitril (braunes Ö1); 4-Methoxy-2-[(4' -fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 78-81; 8-Fluor-3 -methoxy-dibenzo[b,f]thiepin- 10(1 1H)-on
Schmelzpunkt 112-114"; 8-Fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol (gelbes Ö1).
Das erhaltene 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-methoxy-dibenzo[b,f]thiepin schmilzt bei 74-76 .
Beispiel 11
17 g 3, lO-Dichlor-7-fluor- 10,1 l-dihydro-dibenzo[b,fl- thiepin werden mit 45,5 g 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl-2- oxazolidinon versetzt und 8 Minuten bei 120-130 (Innentemperatur) gerührt. Das Gemisch wird mit 2n Natronlauge versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird neutral gewaschen und mit verdünnter Methansulfonsäure ausgeschüttelt. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält 3-[2-[4-(3-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro- dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)- 1 -piperazinyl]-äthyl]-2-oxazoli- dinon vom Schmelzpunkt 168-170", das mit Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 191-193".
Das als Ausgangsverbindung verwendete 3,10-Dichlor-7fluro-10,11-dihydro-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausghend von 4-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.. Man erhält als Zwischenprodukte: 4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 183-185 ;
;, 4-Chlor-2-[(3'-fluor-phenyl)-thio]-benzylalkohol (01), 4-Chlor-2-[(3 '-fluor-phenyl)-thio]-benzylchlorid (01), 4-Chlor-2-[(3' -fluor-phenyl)-thio]-phenylacetonitril (Ö1), 4-Chlor-2-[(3' -fluor-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 117-119 , 3-Chlor-7-fluor-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 145-148 , 3-Chlor-7-fluor- 10,11 -dihydro-dibenzo[b ,Qthiepin- 1 0-ol
Schmelzpunkt 103-105 .
Das erhaltene 3,10-Dichlor-7-fluor-10,11-dihydro-di benzo[b,f]thiepin schmilzt bei 117-118 .
Beispiel 12
11,6 g 10-Chlor-8-fluor-10,11-dihydro-3-trifluormethyl dibenzo[b,f]thiepin werden mit 27,8 g 3 -[2-(1 -Piperazinyl)- äthyl]-2-oxazolidinon versetzt und 10 Minuten bei 115-120 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 2n Natronlauge versetzt. Das als Öl ausgefallene Produkt wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung mit Wasser neutral gewaschen und mit einer verdünnten wässrigen Methansulfonsäurelösung ausgeschüttelt. Die wässrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 3-[2-[4 (8-Fluor-1 0,11 -dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thie- pin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon als gelbes Öl, das durch Zugalbe von Methansulfonsäure in das Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 149-151 .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 10-Chlor-8- fluor-10,11-dihydro-3-trifluormethyl-dibenzo[b,flthiepin kann, ausgehend von 2-Jod-4-trifluormethyl-benzoesäure und 4-Fluor-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden.
Man erhält als Zwischenprodukte: 2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-benzoesäure
Schmelzpunkt 161-163 , 2-[(4'-Fluor-pheny)-thio]-4-trifuromethyl-benzylalkohol
Siedenpunkt0,1 mmHg: 108-125 , Schmelzpunkt 53,5-55 , 2'[(4'-Fluor-pheny)-thio]-4-trifluormethyl-benzylchorid (Öl), 2-[(4'-Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylaceto nitril, Siedepunkt'3 mmHg: 114-120 , 2-[(4' -Fluor-phenyl)-thio]-4-trifluormethyl-phenylessig säure, Schmelzpunkt 1171190, 8-Fluor-3-trifluormethyl-dibenzo[b,f]thiepin- 10(1 1H)-on
Schmelzpunkt 88-89 , 8-Fluor-10,11-dihydro-3-trifiuormethyl-dibenzo[b,f]thiepin
10-ol, (gelbes Öl).
Das erhaltene 10-Chlor-80-fluor-10,11-dihydro-3-trifluor methyl-dibenzo[b,fjthiepin schmilzt bei 73-75".
Beispiel 13
20 g 2,10-Dichlor-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin werden mit 41 g 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthyl]-2-oxazolidinon und 400 ml Chloroform 20 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Die Lösung wird abgekühlt und nacheinander mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird abdekantiert und mit verdünnter Methansulfonsäure extrahiert. Die Säurelösung wird mit Natronlauge alkalisch gestellt und das abgeschiedene Öl mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-[2-[4-(2-Chlor-10,11-dihydro-7- methyl-dibenzo[b,fjthiepin- 10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2oxazolidinon (Schmelzpunkt 161-163 ), das durch Umsetzung mit Methansulfonsäure in das entsprechende Dimethansulfonat übergeführt wird. Schmelzpunkt 187-189 .
Das als Ausgangsverbindung verwendete 2,10-Dichlor10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin kann, ausgehend von 5-Chlor-2-jod-benzoesäure und 3-Methyl-(thiophenol), in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden. Man erhält als Zwischenprodukte: 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-benzoesäure
Schmelzpunkt 163-166, 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-benzylchlorid (braunes Öl), 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-phenylacetonitril 3-Chlor-6-[(3'-methyl-phenyl)-thio]-phenylessigsäure
Schmelzpunkt 112-114", 2-Chlor-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10(11H)-on
Schmelzpunkt 1131150, 2-Chlor-10,11-dihydro-7-methyl-dibenzo[b,f]thiepin-10-ol
Schmelzpunkt 136-138 .
Das erhaltene 2,10-Dichlor-10,11-dihydro-7-methyl-di benzo[b,f]thiepin schmilzt bei 145-147 .
Beispiel 14
In der gleichen Weise wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben können hergestellt werden: 1-[2-[4-(8-Chlor-10,1 l-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2-pyrolidinon, das bei 163-164 schmilzt. Das Maleat schmilzt bei 179-180 .
3-[2-[4-(8-Chlor-10,11-dihydro-2-methyl-dibenzo [b,f]thiepin- 10-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-oxazolidinon, das nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther bei 184-186 schmilzt. Das Maleat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther bei 174-175
3-[2-[4(2-Chlor-7-fluor-10,11-dihydro-dibenzol[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-2-oxazolidinon, dessen Maleat nach dem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther bei 172-174 schmilzt.
1-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio) dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)- 1-piperazinyl]-äthyl]-2-pyrroli- dinon. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 202 .
1-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)dibenzo[b,f]thiepin-10-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-3-methyl2-imidazolidinon, dessen Dihydrochlorid bei 191 schmilzt.
1-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio) dibenzo[b,fjthiepin- 1 0-yl)- 1-piperazinylj-äthylj-2-benz imidazolinon, dessen Dihydrochlorid bei 250 schmilzt.
1-[2-[4-(10,11 Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio)- dibenzo[b,Qthiepin- 10-yl)- 1 -piperazinyl]-äthyll-2-piperidi- non, dessen Dihydrochlorid bei 199 schmilzt.
3-[3-[4-(1 0,11 -Dihydro-3 -methoxy-8-(methylthio) dibenzo[b,f]thiepin- 10-yl)- 1-piperazinyl]-propyl]-2-oxazoli- dinon, dessen Dihydrochlorid bei 180-181 schmilzt.
3-[2-[4-(10,11-Dihydro-3-methoxy-8-(methylthio) dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)- 1 -piperazinyl]-äthyl]-2-thiazoli- dinon, dessen Dihydrochlorid bei 211-212 schmilzt.
3 -[2-[4-(1 0,11 -Dihydro-2-methyl-8-(dimethylsulf- amoyl)-dibenzo[b,f]thiepin-1 0-yl)-1-piperazinyl]-äthyl]-2- oxazolidinon, dessen Dimethansulfonat nach dem Umkristalli sieren aus Äthanol bei 185-187 schmilzt.