FI57413B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(2-(4-(2-substituerad-10,11-dihydro-dibenso(b,f)tiepin-10-yl)-1-piperazinyl)-etyl)-2-oxazolidinoner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(2-(4-(2-substituerad-10,11-dihydro-dibenso(b,f)tiepin-10-yl)-1-piperazinyl)-etyl)-2-oxazolidinoner Download PDFInfo
- Publication number
- FI57413B FI57413B FI224873A FI224873A FI57413B FI 57413 B FI57413 B FI 57413B FI 224873 A FI224873 A FI 224873A FI 224873 A FI224873 A FI 224873A FI 57413 B FI57413 B FI 57413B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- thiepin
- dihydro
- formula
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 sulfonyloxy group Chemical class 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N homovanillic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)=CC=C1O QRMZSPFSDQBLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYUDAIAKGACNCP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-yl)piperazine Chemical compound C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1N1CCNCC1 ZYUDAIAKGACNCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBVYFYMKGQPPCT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-yl)piperazine Chemical compound C1C2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1N1CCNCC1 KBVYFYMKGQPPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNNGXGIBBSRCIO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenylsulfanylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 HNNGXGIBBSRCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOJOZSZPUGBSGO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenylsulfanylphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 YOJOZSZPUGBSGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMIHMHPIYVGHSV-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methyl-1-phenylsulfanylbenzene Chemical compound ClCC1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 VMIHMHPIYVGHSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGMFVSUJWOQJJF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-ol Chemical compound OC1CC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 HGMFVSUJWOQJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- DEBKKJLVTOPRNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-phenylsulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 DEBKKJLVTOPRNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(I)C(C(O)=O)=C1 INGWGCDYAJKXKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDYDZTYVCIPLHY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound ClCCN1CCOC1=O CDYDZTYVCIPLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUPGRNZLGSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5h-benzo[b][1]benzothiepin-6-one Chemical compound O=C1CC2=CC(C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 LUPGRNZLGSKDLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRNJDIRDPQVLJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylsulfanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 RVRNJDIRDPQVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- RTFBJVHTHNZYCU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-chloro-5,6-dihydrobenzo[b][1]benzothiepin-6-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1C2=CC=CC=C2SC2=CC=C(Cl)C=C2C1 RTFBJVHTHNZYCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000003578 releasing effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1-.-.___I r-, .... KUULUTUSJULKAISU r η λ λ Ύ
Jfttg [Bl (11)UTLÄGGNIN6SSKRIFT 5 741 3 ^ ^ (S1) Kv.ik?/im.a.3 C 07 D 409/Ή SUOM I —Fl N LAN D (21) PiM«ttll»kimii-tei(tiw«mta| 22H8/T3 (22) HakamlipUvt — AiwOknlnpdtg 16.07-73 ^ ^ (23) Alkupfllvt—GHtigh«t(da| 16.07.73 ¢41) TtrflMJutkMui-»«vh·*·*«% 22.01.7^+
Patentti· ja rekisterihallitus («) Nihavilctp»^ |. kuuLj«n«i.un pvm.- ,n n] ftn
Patent- och regittentyreleen AmMcu utl^d oeh uti.tkrift*n public··*! 30. o 4. öo (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeut— B*jlrd prlorltM 21.07.72
Sveitsi-Schweiz(CH) 11001/72 (71) F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Max Gerecke, Reinach, Jean-Pierre Kaplan, Bubendorf, Emilio Kyburz,
Reinach, Sveitsi-Schweiz(CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-{2-/U-(2-substituoitu-10,ll-dihydro-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-l-piperatsinyyli7-etyyli}-2-oksatsolidinonien ja näiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av tera-peutiskt användbara 3—(2-substituerad-10,11-dihydro-dibenso/fc,f7tiepin- 10-yl)-l~piperazinyl7-etylJ -2-oxazolidinoner
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käytettävien 3-^2-^+-( 2-substituoitu-10,11-dihydro-dibentso/b,f/tiepin-10-yyli )-l-piperatsi-nyyli7-etyyli3-2-oksatsolidinonien valmistamiseksi, joiden kaava on
N-CIL-CIL-l/ \) I
. ,-A^ Y
‘XXX) · jossa R.j on kloori tai alempi alkyyli, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat valmistetaan siten, että 5741 3 a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava / v f N-CH--CH -N 0 r jossa R^ merkitsee sämaa kuin edellä, tai b) annetaan yhdisteen, jolla on kaava
, s-J
1N^V V
| I ! sABA> jossa merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava / \
Y-CH0-CH -N 0 VI
V" o jossa Y merkitsee poistuvaa ryhmää, kuten halogeenia tai alkyyli- tai aryylisubstitu-oitu sulfonyylioksiryhmää, jonka jälkeen saatu tuote mahdollisesti muutetaan suolaksi.
Kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden poistuva ryhmä Y on esimerkiksi halogeeni tai alkyyli- tai aryylisubstituoitu sulfonyylioksiryhmä; se on edullisesti kloori, bromi, metyyli, fenyyli tai tolyyli.
Kaavan IV mukaisen enamiinin pelkistys tapahtuu edullisesti käsittelemällä alkalimetalliboorihydridillä vahvan hapon läsnäollessa. Alkalimetalliboorihydri-dinä käytetään edullisesti natrium- tai kaliumboorihydridiä, varsinkin natrium-boorihydridiä. Voidaan kuitenkin käyttää samoin litiumboorihydridiä. Vahva happo voi olla sekä orgaaninen että myös epäorgaaninen happo. Orgaanisina happoina tulevat kysymykseen suoraketjuiset tai haarautuneet, alemmat mono- tai dikarboksyyli-hapot, joissa on korkeintaan ^ hiiliatomia ja jotka voivat olla halogeenisubsti-tuoituja, esim. muurahaishappo, etikkahappo, trikloorietikkahappo, trifluorietikka- 3 5741 3 happo, propionihappo, isovoihappo ja oksaalihappo. Edullinen on etikkahappo, erityisen edullinen on oksaalihappo. Epäorgaanisina happoina tulevat erityisesti kysymykseen rikkihappo ja halogeenivetyhapot, varsinkin kloorivetyhappo. Edullisin epäorgaaninen happo on väkevä rikkihappo. Koska kaavan IV mukaiset enamiinit hajoavat veden läsnäollessa, suoritetaan pelkistäminen tarkoituksenmukaisesti veden poissaollessa; käytetään tarkoituksenmukaisesti vain vedettömiä happoja tai sellaisia happoja, joista vesi ei poistu, kuten väkevää rikkihappoa. Reaktio alkalimetalliboorihydridin ja vahvan hapon kanssa suoritetaan edullisesti eetterissä, kuten dietyylieetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, dietyleeni-glykolidimetyylieetterissä tai dimetoksietaanissa, sekä lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Edullisesti työskennellään palautusjäähdytyslämpötilassa. Kaaviin IV mukaisten enamiinien pelkistys voidaan suorittaa myös toisten menetelmien mukaan, esim. käsittelemällä muurahaishapolla tai sinkillä ja jääetikalla. Myös nämä reaktiot suoritetaan edullisesti lämpötiloissa, jotka ovat huoneen lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilassa.
Kaavan V mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esim. antamalla kaavan II
Y
R' yN/-W
Ov U
mukaisen yhdisteen reagoida mono-N-suojatun piperatsiinin, esim. N-karbetoksi-piperatsiinin kanssa. Lopuksi kondensaatiotuote saippuoidaan alkalin avulla, esim. vesiliuoksessa. Poistuvalla ryhmällä Y on sama merkitys kuin kaavassa V.
Kaavan VI mukaiset lähtöyhdisteet voidaan valmistaa esim. siten, että muutetaan laktaami, jolla on kaava m
V
o vastaavaksi alkalimetallisuolaksi, esim. natriumsuolaksi. Tämä voi tapahtua esim. käsittelemällä kaavan X mukaista laktaamia alkalimetallihydridillä tai alkali-metalliamidilla aromaattisessa hiilivedyssä, kuten esim, bentseenissä, tolueenissa tai dimetyyliformamidissa. Lopuksi annetaan saadun alkalimetallisuolan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava
R50-CH2-CH2-Hal XI
^ 57413 jossa Hal on halogeeni ja on sopiva suojaryhmä, esim, bentsyyli- tai 2-tetra-hydropyranyyli.
Suojaryhmä lohkaistaan lopuksi hydraamalla tai hydrolyyttisesti. Saadun hydroksiyhdisteen annetaan reagoida halogenointlaineen, esim. tionyylikloridin, tai alkyyli- tai aryyli-substituoidun sulfonihappohalogenidin kanssa, esim. kloridin kanssa, ja saadaan näin kaavan VI mukainen lähtöyhdiste.
Kaavan V ja VI mukaisten lähtöyhdisteiden reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. aromaattisessa hiilivedyssä, esim. bentseenissä tai tolueenissa, klooratussa hiilivedyssä, esim. kloroformissa, eetterissä, esim. dioksaanissa tai dimetoksietaanissa, alemmassa alkoholissa, kuten metanolissa tai etanolissa, ketonissa, kuten asetonissa tai metyylietyyliketonissa, tai myös dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa. On edullista, suorittaa reaktio jonkin happoa sitovan aineen läsnäollessa, esim. alkalimetallikarbonaatin, esim. natrium- tai kaliumkarbonaatin läsnäollessa, tai inertin orgaanisen emäksen, esim. trietyyliamiinin läsnäollessa. Happoa sitovana aineena tulee kysymykseen myös kaavan V mukaisen emäksen ylimäärä. Reaktion lämpötila on edullisesti alueella, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumispisteen välillä.
Kaavan I mukaiset emäkset muodostavat suoloja sekä epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa. Sopivia happoja ovat halogeenivetyhapot, kuten kloori-vetyhappo, bromivetyhappo, ja jodivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo ja typpihappo, sekä viinihappo, sitruunahappo, kamferisulfonihappo, etaanisulfonihappo, tolueeni-sulfonihappo, salisyylihappo, askorbiinihappo, maleiinihappo ja mantelihappo. Edullisia suoloja ovat hydrohalogenidit, varsinkin hydrokloridit, ja maleaatit. Happo-additiosuoloja valmistetaan edullisesti sopivassa liuottimessa, kuten etanolissa, asetonissa tai asetonitriilissä, käsittelemällä vapaata emästä vastaavalla vedettömällä hapolla.
Kaavan I mukaiset emäkset ovat osin kiteisiä, kiinteitä aineita, jotka liukenevat hyvin dimetyylisulfoksidiin, dimetyyliformamidiin ja kloorattuihin hiilivetyihin, kuten esim. kloroformiin ja metyleenikloridiin, ja myös alkoholeihin, kuten metanoliin ja etanoliin, mutta eivät liukene veteen.
Kaavan I mukaisten emästen happoadditiosuolat ovat kiteisiä, kiinteitä aineita. Ne ovat dimetyylisulfoksidiin ja dimetyyliformamidiin ja alkoholeihin, kuten metanoliin hyvin liukenevia. Ne ovat bentseeniin, eetteriin ja petrolieette-riin suhteellisen niukkaliukoisia.
Todettiin, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on voimakkaita sentraalisesti vaimentavia ja jännitystä laukaisevia ominaisuuksia. Niitä voidaan siten käyttää esim. akuutin tai kroonisen jakomielitaudin hoitoon sekä myös rauhoittavana lääkkeenä. On erityisen edullista, että uusilla yhdisteillä ei ole lainkaan tai vain vähäisessä määrin kataleptisia sivuvaikutuksia, joten ei ole havaittavissa juuri minkäänlaisia tai vain merkityksettömiä motorisia häiriöitä.
5 5741 3
Kataleptinen vaikutus ("vahajäykkyys", so, pakonomaisen ruumiinasennon epänormaalin pitkä pysyminen) esiintyy sentraalisesti vaimentavasti tai neuroleptises-ti vaikuttavissa yhdisteissä häiritsevänä sivuvaikutuksena ja saa aikaan motorisia häiriöitä. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on se etu, että niillä ei ole tätä häiritsevää sivuvaikutusta tai ainoastaan vain hyvin vähäisessä määrin. Tämän toteamiseksi annettiin keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä rotalle intraperitoneaalisesti. Tutkittiin seuraavia aineita:
Tuote A: 3-^2-/1+-( 2-kloori-10,11-dihydro-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyylii7-etyyliJ-2-oksatsolidinoni-maleaatti.
Tuote B: 3-^2-/!+-(10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyliJ-2-oksatsolidinoni-maleaatti,
Vertailuaineena käytettiin klooripromatsiinia, tunnettua sentraalisesti vaimentavaa ja neuroleptista ainetta.
Eläimiä pidettiin kataleptisina jos samanpuoleiset raajat pysyivät vähintään 10 sekunnin ajan ristiasennossa. Kataleptisten eläinten lukumäärä merkittiin muistiin puolen tunnin välein 6 tunnin ajan. ED^q on se annos, joka 50 #:lla eläimistä aikaansaa jännitysjäykkyystilaa. Tulos on esitetty seuraavassa taulukossa:
Tutkittu yhdiste ED,_0 (“s/^g) A 100 B 70 klooripromatsiini 6
Taulukko osoittaa, että uusilla yhdisteillä ei ole lainkaan tai ainoastaan vähäistä kataleptista vaikutusta, kun sensijaan klooripromatsiinilla on huomattava kataleptinen vaikutus.
Lopputuotteiden sentraalisesti vaimentavien tai neuroleptisten ominaisuuksien toteamiseksi suoritettiin tyypillisille edustajille seuraava koe: I. Pyörösauvakoe
Pyörösauvakokeessa tutkitaan hiirten kykyä suorittaa loppuun koordinoitu, motorinen suoritus. Hiiret asetetaan, sen jälkeen kun niille on annettu suun kautta tutkittavaa ainetta vaakasuoralle hitaasti pyörivälle sauvalle ja mitataan aika putoamiseen saakka. ED,_q on se annos, joka vähentää pysymisaikaa 50 #:lla verrattuna mitä se oli ennen tutkittavan aineen antamista.
Tuote A osoittaa tässä kokeessa voimakasta vaikutusta. (ED^ = 7,9 mg/kg; klooripromatsiinin ED^ = 5 mg/kg.
II. Homovanilliinihapon määritys
Rottiin ruiskutetaan tutkittavan ainetta. Kahden tunnin kuluttua rotat tapetaan, ja homovanilliinihappo uutetaan aivohomogenaatista butyyliasetaatilla ja vedellä ja hapetetaan kaliumferrisyanidilla fluoresoivaksi dimeeriksi. Homovanilliinihapon kohonneesta pitoisuudesta voidaan päätellä, että tutkittava aine vaikuttaa samalla tavalla kuin klooripromatsiini, so. se kohottaa dopamiinin vaihtuvuutta aivojen tyvitumakkeissa.
6 57413
Tutkittava aine Annos Homovanilliinihapon pitoisuuden (mg/kg suun kautta) kohoaminen A 50 3^0 B 50 255
Klooripromat s i i ni käsittelemättömät rotat 20 321 Tässä kokeessa osoittavat A ja B lähes samaa vaikutusta kuin klooripromat- siini.
III. Kiipeämiskoe Tämä koe antaa tietoa rottien käyttäytymisreaktioista. Rottia harjoitetaan kiipeämään koetilassa olevaa pystysuoraa tankoa ylös ja välttämään muutamia sekunteja äänisignaalin (ehdollinen ärsyke) jälkeen lattiaristikon kautta aiheutettua sähköistä ärsytystä (ehdoton ärsytys).
Ehdollisen reaktion esto määritetään parametrilla ED^Q (mg/kg suun kautta), ehdottoman reaktion esto määritetään parametrilla ED^q (mg/kg suun kautta).
Parametri ED,_q (ehdollisen reaktion esto) antaa tutkittavan aineen neurolep-tisen vaikutusvoimakkuuden. Osamäärä ED^ (ehdottoman reaktion esto)/ED,. Q (ehdollisen reaktion esto) osoittaa koeaineen vaikutuksen: osamäärän kasvu osoittaa neuro-leptisen vaikutuksen suurempaa selektiivisyyttä (vähäisempää neurotoksista sivuvaikutusta).
Yhdisteen A ja klooripromatsiinin välinen vertailu
Tutkittava yhdiste ED ^ (^^oHisen reaktion Osamäärä ED^ (ehdotto- estäminen) man reaktion esto)/ED,...
(ehdollisen reaktion esto) A 10 U,2 klooripromatsiini 11,6 3,5 Tässä kokeessa osoittaa A sekä neuroleptista vaikutusvoimakkuutta että myös neuroleptista selektiviteettiä; uusi yhdiste on hieman edullisempi kuin klooripromatsiini .
Seuraavissa esimerkeissä ovat kaikki lämpötilat ilmoitettu Celsiusasteina.
Esimerkki 1 2,7 g 1-(10,11-dihydro-2-metyylidibentso/Tb,£7tiepin-10-yyli)-piperatsiinia lisätään seokseen, jossa on U,3 g jauhettua kaliumkarbonaattia, 200 mg kaliumjodi-dia, 90 ml tolueenia ja 3,2 g N-(/^-kloorietyyli)-2-oksatsolidinonia, ja kuumennetaan 2k tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen seos kaadetaan jääveteen, laimennetaan bentseenillä, ja orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä soodaliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Saadaan 3-/2-/1+-( 10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/t>,^7tiepin-10-yyli )-1-piperatsinyyli,7-etyyli7-2-oksatsolidinoni, joka kiteytetään uudelleen asetoni/ petrolieetteristä. Maleaatti sulaa 159“l6l°C:ssa.
Lähtöaineena käytetty 1-(10,11-dihydro-2-metyyli-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-piperatsiini valmistetaan seuraavasti: 7 57413 20 g 5-metyyliantraniilihappoa suspendoidaan 200 ml:aan 3~n suolahappoa 0°C:ssa. Siihen tiputetaan sekoittaen liuos, joka koostuu 10 g:sta natriumnitriit-tiä ja 20 ml:sta vettä, ja sekoitetaan 25 min. 0°C:ssa. 5“10°C:ssa tiputetaan sitten liuos, jossa on 26,5 g kaliumjodidia, 30 ml 3-n suolahappoa ja 30 ml vettä. Sekoitetaan edelleen 30 min. huoneen lämpötilassa ja 2 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdytetään, lisätään natriumtiosulfaattia, kunnes reaktioseos on keltainen (5 g) ja erotetaan kiteinen 2-jodi-5“metyylibentsoehappo imusuodattamalla ja pestään vedellä neutraaliksi. Saatu raaka happo liuotetaan eetteriin, pestään huolellisesti natrium-tiosulfaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan vaaleanruskea kiteinen aine, jonka sp. on 100-112°C.
Liuokseen, jossa on 855 g kaliumhydroksidia 7 litrassa vettä, lisätään 50°C:ssa argonatmosfäärissä U20 g tiofenolia ja sekoitetaan 15 min. Sitten siihen lisätään 22,1 g kuparijauhetta ja 1 kg 2-jodi-5-metyyli-bentsoehappoa ja kuumennetaan 7 tuntia palautusjäähdyttäen. Jäähdyttämisen jälkeen säädetään pH 3:een 600 ml:11a väkevää suolahappoa, ja uutetaan metyleenikloridilla, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, kunnes saadaan paksu kidepuuro. Sen jälkeen imusuodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja alhaalla kiehuvalla petro-lieetterillä ja kuivataan. Saadaan 3“metyyli-6-(fenyylitio)-bentsoehappo, jonka sp. on 156-157°C.
65Ο g:aan 3-metyyli-6-(fenyylitio)-bentsoehappoa 7»5 litrassa vedetöntä metanolia lisätään hitaasti 300 ml väkevää rikkihappoa ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen 2k tuntia. Väkevöidään ja kaadetaan jäännös jääkylmään natriumbikar-bonaattiliuokseen. Koko seos uutetaan eetterillä, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Saadaan 3-metyyli-6-(fenyylitio)-bentsoehappometyy-liesteri punaruskeana öljynä, joka kiteytyy seisotettaessa.
322,5 g;aan 3-metyyli-6-(fenyylitio)-bentsoehappometyyliesteriä 3 litrassa vedetöntä tetrahydrofuraania lisätään argonatmosfäärissä ja palautusjäähdyttäen tipoittain k20 ml 70 % natrium-dihydro-bis(2-metoksietoksi)aluminaattiliuosta bent-seenissä (30 min.) ja keitetään vielä edelleen 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen jäähdytetään n. U°C:een, laimennetaan 1 litralla bentseeniä ja hydrolysoidaan 700 ml:11a 2-n suolahappoa, kaadetaan sitten jääveteen ja lisätään vielä 1*00 ml väkevää suolahappoa, jotta saadaan kirkas liuos. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Saadaan 3~metyyli-6-(fenyylitio)-bentsyylialkoholi punaruskeana öljynä.
570,7 g 3-metyyli-6-(fenyylitio)-bentsyylialkoholia liuotetaan 1,5 litraan bentseeniä ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen. Siihen tiputetaan *+5 min. sisällä 352 ml tionyylikloridia ja keitetään edelleen 90 min. ajan. Sen jälkeen väkevöidään alennetussa paineessa, ja muodostuu 3-metyyli-6-(fenyylitio)-bentsyylikloridi punaruskeana öljynä.
19^ g kaliumsyanidia 250 ml:ssa vettä kuumennetaan argonatmosfäärissä 616,9 g:n kanssa 3-metyyli-6-(fenyylitio)-bentsyylikloridia 900 ml:ssa etanolia 17 tuntia palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen tislataan etanoli pois alennetussa e 57413 paineessa, sitten laimennetaan vedellä ja uutetaan eetterillä. Uutteet pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan 3-metyyli-6-( fe-nyylitio)-fenyyliasetonitriili öljynä.
500 g 3-metyyli-6-(fenyylitio)fenyyliasetonitriiliä, 1,2 1 etanolia, U70 g kaliumhydroksidia ja 500 ml vettä kuumennetaan 12 tuntia palautusjäähdyt-täen. Sen jälkeen haihdutetaan etanoli alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään vettä, kunnes se on täydellisesti liuennut, ja neutraali aine uutetaan eroon bentseenillä. Vesiliuokseen lisätään hieman Dicalitea ja aktiivihiiltä, suodatetaan, jäähdytetään ja saatetaan pH 3:ksi väkevällä suolahapolla. Uutetaan sitten 3x1 litralla kloroformia, pestään vedellä, kuivataan kalsiumkloridillä, suodatetaan ja väkevöidään alennetussa paineessa. Saatu raaka 3-metyyli-6-(fenyylitio)-fenyylietikkahappo kiteytetään uudelleen bentseeni-heksaanista, jolloin saadaan puhdas tuote, sp. 132-135°· 192 g polyfosforihappoa kuumennetaan typpiatmosfäärissä 100°C:een, lisätään nopeasti 20 g 3-metyyli-6-(fenyylitio)-fenyylietikkahappoa ja sekoitetaan tunnin ajan 100-103°C:ssa. Sen jälkeen kaadetaan koko seos jääveteen ja uutetaan eetterillä. Uutteet pestään ensin 2-n natronlipeällä ja sitten vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Väkevoitäessä alkaa saatu 10,ll-dihydro-2-metyylidi-bentso£b,f7tiepin-10-oni kiteytyä. Lisäämällä petrolieetteriä ja jäähdytettäessä tulee kiteytyminen täudelliseksi. Sp. 82-81*°C.
10 g 10,ll-dihydro-2-metyylidibentso/b,f7tiepin-10-onia liuotetaan 100 ml:aan dioksaania ja lisätään 3,2 g natriumboorihydridiä 5 ml:ssa vettä. Lopuksi sekoitetaan 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös jaetaan eetterin ja veden kesken. Eetterinen liuos pestään kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään.
Saadaan 10,ll-dihydro-2-metyylidibentso^b,f/tiepin-10-oli värittömänä öljynä.
10 g 10,ll-dihydro-2-metyylidibentso/b,f7tiepin-10-olia, 100 ml vedetöntä bentseeniä ja 10 g hienoksi jauhettua kalsiumkloridia kyllästetään huoneenlämmössä kuivalla kloorivedyllä (n. 2 tuntia) ja sitten sekoitetaan edelleen 20 tuntia. Lopuksi imusuodatetaan kalsiumkloridi pois, pestään kloroformilla ja väkevöidään suodos alennetussa paineessa. Saadaan 10-kloori-10,ll-dihydro-2-metyylidibentso-Tb.fTt iepiini keltaisena öljynä, joka kiteytyy seisotettaessa.
19,7 g 19-kloori-10,ll-dihydro-2-metyylidibentsoib,f7tiepiiniä liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja kuumennetaan yhdessä 36,5 g:n kanssa 1-karbetoksi-piperatsiinia 2k tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään asetoni-heksaanista. Saadaan l-karbetoksi-U-(l0,ll-dihydro-2-metyylidibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-piperatsiini. Sp. 96-98°.
5,1* g l-karbetoksi-U-(l0,ll-dihydro-2-metyylidibentso/b,f7tiepin-10-yyli )-piperatsiinia, 80 ml etyleeniglykolia, L,61* g kaliumhydroksidia ja 0,33 ml vettä kuumennetaan 3A tunnin ajan l60°:ssa. Sen jälkeen kaadetaan veteen, uutetaan 9 5741 3 eetterillä, uutteet pestään kyllästetyllä kaittosuolaliuoksella, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saadaan l-(lO,ll-dihydro-2-metyylidibentso7b,f7-tiepin-10-yyli )-piperatsiini öljynä.
Esimerkki 2 7,8 g:aan l-(2-kloori-10,11-dihydro-dibentso/b ,f7tiepin-10-yyli)-piperatsii-nia lisätään 11,6 g jauhemaista kaliumkarbonaattia, 0,2 g kaliumjodidia 100 ml tolueenia ja 8,22 g N-(/3-kloori-etyyli )-2-oksatsolidinonia ja kuumennetaan 22 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen koko seos kaadetaan veteen, orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kyllästetyllä soodaliuoksella ja sitten vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään alennetussa paineessa. Saadaan raaka nestemäinen 3-/2-/ΰ-(2-kloori-10,11-dihydro-dibentso/b ,f7tiepin-10-yyli )-l-piperatsinyy-li7-etyyli7-2-oksatsolidinoni. Maleaatti valmistetaan antamalla reagoida etanoli-eetterissä maleiinihapon kanssa; sp. 173-175°· Lähtöaineena käytetty l-( 2-kloori-10,11-dihydro-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli )-piperatsiini voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 100 g 2,10-dikloori-10,ll-dihydro-dibentsoZb,f7tiepiinia 300 mlrssa kloroformia kuumennetaan yhdessä 182 g:n kanssa l-karbetoksi-piperatsiinia 2k tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sen jälkeen laimennetaan vedellä ja kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään useita kertoja vedellä ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen väkevöidään alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään asetoni-heksaanista. Saadaan l-karbetoksi-U-(2-kloori-10,ll-dihydro-dibentso/b,f/-tiepin- 10-yyli)-piperatsiini; sp. 92-93°.
110 g l-karbetoksi-4-(2-kloori-10,ll-dihydro-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-piperatsiinia, 1,5 1 etyleeniglykolia, 10^ g kaliumhydroksidia ja 5,U 1 vettä kuumennetaan tunnin ajan l6o°C:ssa. Sen jälkeen kaadetaan veteen ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan l-(2-kloori-10,ll-dihydrodibentso/D,f7tiepin-10-yyli)-piperatsiini öljynä.
Esimerkki 3
Argonatmosfäärissä lisätään seokseen, jossa on 750 mg 3-/2-/Ii-(2-kloori-dibentso/bj^/^iepin-IO-yyli)-1-piperatsinyylij7etyyl47-2-oksatsolidinonia, 0,6 g natriumboorihydridiä ja 30 ml diglyymiä 20-30°C:ssa 15 min sisällä tipoittain 2,7 g oksaalihappo-dihydraattia 15 ml:ssa diglyymiä. Reaktioseosta kuumennetaan 1 tuntia niin, että seoksen lämpötila on 100°C, ja lopuksi haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään kloroformia ja 2-n natriumhydroksidiliuosta. Tasapainon asettumisen jälkeen vesifaasi erotetaan ja pestään kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestään vedellä, kuivataan kaliumkarbonaatilla ja aktiivi-hiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Saadaan 3-/2-/W2-kloori-10,11-dihydro-dibentso/b,£7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyl.i7-2-oksatsolidinoni ruskeana öljynä. Maleaatti valmistetaan antamalla sen reagoida maleiinihapon kanssa etanoli-eetterissä; sp. 173-175°C.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käytettävien 3-^2-/^-(2-substituoitu-10,11-dihydro-dibentso/b,f7tiepin-10-yyli)-1-piperatsinyyli7-etyyliJ-2-oksatsolidinonien valmistamiseksi, joiden kaava on ^N-CH0-CH_-/ ^D . /Y Y OCö jossa R1 on kloori tai alempi alkyyli, ja näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään yhdiste, jolla on kaava Y"YcH0-CH -/ \ IV "'tXD Ύ jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai b) annetaan yhdisteen, jolla on kaava Bi YY 'XXD jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava 11 5741 3 / \ Y-CH0-CH -N O VI V" 0 jossa Y merkitsee poistuvaa ryhmää, kuten halogeenia tai alkyyli- tai aryylisubstitu-oitu sulfonyylioksiryhmää, jonka jälkeen saatu tuote mahdollisesti muutetaan suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3-^2-A~(2-kloori-10,11-dihyd-rodibentso7b,i7tiepin-10-yyliJ-l-piperatsinyyli^-styyliJ^-oksatsolidinonin ja tämän yhdisteen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään kaavojen IV-VI mukaisia lähtöyhdisteitä, joissa on kloori. 12 5741 3
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 3-^2-/^-(2-substituerad-10,11-dihydro-dibenso/£, f7tiepin-10-yl)-1-piperazinyl7_etylJ-2-oxazolidinoner med formeln [ n-ch2-ch2-n 0 V där R.| är klor eller lägre alkyl, och av dessa föreningars salter, känneteck-n a t därav, att a) man reducerar en förening med formeln f ^N-CH -CH -N 0 irfiV Y .. där R1 betecknar detsamma som tidigare, eller b) man omsätter en förening med formeln f NH där R1 betecknar detsamma som tidigare, med en förening med formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1100172 | 1972-07-21 | ||
| CH1100172A CH569013A5 (fi) | 1972-07-21 | 1972-07-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI57413B true FI57413B (fi) | 1980-04-30 |
| FI57413C FI57413C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=4369013
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI224873A FI57413C (fi) | 1972-07-21 | 1973-07-16 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(2-(4-(2-substituerad-10,11-dihydro-dibenso(b,f)tiepin-10-yl)-1-piperazinyl)-etyl)-2-oxazolidinoner |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD111908A5 (fi) |
| FI (1) | FI57413C (fi) |
| HU (1) | HU168042B (fi) |
| IE (1) | IE37914B1 (fi) |
| IL (1) | IL42585A0 (fi) |
| NO (1) | NO138695C (fi) |
| SU (1) | SU490287A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA734176B (fi) |
-
1973
- 1973-06-20 ZA ZA734176A patent/ZA734176B/xx unknown
- 1973-06-22 IL IL42585A patent/IL42585A0/xx unknown
- 1973-07-16 IE IE119373A patent/IE37914B1/xx unknown
- 1973-07-16 FI FI224873A patent/FI57413C/fi active
- 1973-07-19 HU HUHO001596 patent/HU168042B/hu unknown
- 1973-07-19 DD DD17236773A patent/DD111908A5/xx unknown
- 1973-07-20 NO NO296373A patent/NO138695C/no unknown
- 1973-07-20 SU SU1943851A patent/SU490287A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU490287A3 (ru) | 1975-10-30 |
| IE37914B1 (en) | 1977-11-09 |
| IE37914L (en) | 1974-01-21 |
| NO138695C (no) | 1978-10-25 |
| ZA734176B (en) | 1974-03-27 |
| FI57413C (fi) | 1980-08-11 |
| DD111908A5 (fi) | 1975-03-12 |
| HU168042B (fi) | 1976-02-28 |
| IL42585A0 (en) | 1973-08-29 |
| NO138695B (no) | 1978-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| US4188485A (en) | 1-[(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yl)methyl]-4-substituted piperidines and related compounds | |
| DE3240514A1 (de) | Ss-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4434171A (en) | Dibenzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and pharmaceutical methods using them | |
| FR2601952A1 (fr) | Nouveaux derives amino alkyl thio de triazolopyridine ou triazoloquinoline, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme antalgiques | |
| US4018779A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]-pyrazolo[4,3-e]pyridine-5(1H)ones | |
| US3979399A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| PL96534B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych dwubenzo/b,f/tiepin | |
| FI57413C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-(2-(4-(2-substituerad-10,11-dihydro-dibenso(b,f)tiepin-10-yl)-1-piperazinyl)-etyl)-2-oxazolidinoner | |
| PL137682B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridinol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyridinol | |
| US4229350A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
| CH616934A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| US4252811A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| US5130301A (en) | Pyrrolo (1,2-a) thieno (2,3-f) (1,4)-diazepines | |
| US3716544A (en) | CERTAIN 6,11-DIHYDRO-11-(3-ALPHA-TROPANYLOXY)-DIBENZO[b,e]THIEPINE-5-OXIDES AND THE CORRESPONDING DIOXIDES AND DERIVATIVES THEREOF | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| FI61312B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 10-piperazinyl-dibenso-(b f)tiepinderivat | |
| US4038281A (en) | Certain 2,7-dihydro-4H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-ketones | |
| US4044010A (en) | Dibenzo[b,f] thiepins bearing piperazinyl substitution | |
| US3567730A (en) | Dibenzocycloheptatriene derivatives and their preparation | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US4006145A (en) | 10,11-Dihydro dibenzo(b,f)thiepin derivatives | |
| US4385063A (en) | Thieno [3'2':5,6]cyclohepta [1,2-b]pyrrole derivatives | |
| US4006144A (en) | 10,11-Dihydro-dibenzo(b,f)thiepin derivatives | |
| US5011838A (en) | Pharmacologically active 2-substituted 3-(2-ethoxyethyl) imidazo[4,5-b]pyridines and pharmaceutical compositions containing them |