SU490287A3 - Способ получени трициклических соединений - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

Изобретение относитс  к сиоеобу получени  новы.х трипиклпческих соединений оби1ей формулы 1 ( СН,),-«; ДС1.,) или их солей. обладаюпи 4-- - - Ч 0 активностью. Иизший алкил один и.чи вместе с другими группами означает иредпочтителыю а.шфатпческие остатки с 1-6 атомами углерода, которые могут быть линейными и.и раз;;етн;1еиными , например метил, этил, изоирош:;. -.-гексил . Галоид включает все четыре атома галоидов , т. е. фтор, хлор, бром м йод. предпочтительно хлор.

где п - число 2, 3 или 4;

RI - галоген, низший алкил, динизший алкилеульфамоил, нитро, амино, ди-(низший алкил)-амино или трифторметил;

X - кислород, имино, низший алк1 лимино или метилен;

/п - число О или 1;

R2 и Ra - водород или группа

Известен способ иолхчени  10-(иииеразино ) - 10,11 - дигидродибеизо - (b.j) - тиеиииои. замешенных в иоложеиии 4 пиперазипового  дра, или их солей алкилированием вторичных аминов.

Однако в литературе отсутствуют сведени  о способе получеии  соедииеиий общей формулы I, облада1ОИ1,т1х ценнымт свойствами, п которые могут найти применение в медиииие качестве фармаиевтически.х препаратов.

Согласно изобретению оиисываетс  способ получени  соединений общей 1, за3 в том, что соединение форл уКЛЮЧаЮЩ ПСЯ

лы II

II

где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

,2 Кз

сисоединение подвергают взапмодеистшпо с замещенным алкпл- или арилгалогепидом сульфокислоты, например хлораигидридом.

Содержаща с  в исходных соедипениих фор.мулы III отщепл ема  группа имеет то же значение, что и в случае описанных выше исходпых соединений формулы IV. Исходные соединени  формулы III можно получать, например , таким образом, что лактам формулы

RQ Кч

HN (CH) V

О

Y-(CH2)-N JCH,) 111

rx

О

где X, т, п, Ro и Ra имеют вышеуказанные значени  и Y  вл етс  отщенл емой группой, с носледуюндим выделением целевого продукта известны-м способом в свободном виде или в виде соли. В случае необходимости имеюш ,уюс  иитрогруппу RI восстанавливают с получением аминогруппы, а имеющуюс  амипогруппу R нри желании диалкилируют.

Исходные соедииени  формулы II нолучают, например, взапмодействнем соединени  формулы IV

IV

где RI имеет то же значение и Y  вл етс  отш,епл емой грултной, с моно-Х-заш,ищенным пиперазином, например N-карбэтоксиниперазином . Продукт конденсации ценосредственно затем омыл ют н елочью, например водной.

Отщепл ема  грунпа У соединени  формулы IV  вл етс  предпочтительно галогеном или алкил- или арилзамещеиной сульфоиилоксигруппой , причем алкил- или арилгрупны предночтительио низшие грунпы, в частности метИоТ, фенил или толил; в качестве галогена лучше использовать хлор или бром.

Соединени  формулы IV - известны нлн аналоги известных, получаемых по известным методам. Группу У, в завнсимости от ее значени , ввод т, например, следующим образом .

Если У - галоид, то соответствующее 10-оксисоединение подвергают взаимодействию с подход щим галогенидом, например тионилхлоридом , тионилбромидом или галогенгидратом , в присутствии св зывающего воду средства , например хлористого водорода и хлористого кальци .

Если У - алкил- или арилзамещенпа  сульфонилоксигрупна , то соответствующее 10-окгде т, R2, Ra и X имеют вышеуказанные значени , иревращают в соответствующую соль щелочного металла, нанример натрневую, обработкой гидридом щелочного металла или амидом щелочного металла в ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле или димети.1формамиде. Полученную со. щелочного металла затем подвергают взаимодействию с соединением формулы VI

R4O-(СНз),,-HalVI

где п имеет выишуказанное значенне; Па1- галоил. и

R4 - подход ща  защитна  группа, например бепзнл или 2-тетрагидропиранил.

Защитную группу R4 в продукте конденсации затем гидрогенолитически или гидролитически расщеп.1 ют. Получеппое оксисоединсние подвергают взаимодействию со средством галогенировани , например тионилхлоридом, или замеп1,енным алкилом или арилом галогенангидридом сульфокислоты, например хлорангидридом последней, и таким образом получают исходное соединение формулы III. Процесс взаимодействи  исходных соединений формулы II и III осуществл ют целесообразно в инертном органическом растворителе, например ароматическом углеводороде, как бензол или толуол, хлорированном углеводороде, нанример хлороформе, н)остом эфире, напри.мер диоксане или диметоксиэтане, низшем алканоле , например метаноле или этаноле, кетоне, например ацетоне или метилэтилкетоне, нли также в диметилформамиде или ди.метилсульфокспде . ПредпочтительЕ1ым образом взаимодействие ведут в присутствии акцептора выде;1 ющейс  кис.юты, например карбоната щелочного металла (карбонат натри  нли ка .чи ), или ииертпого оргаинческого основани , например триэтиламина. В качестве акцентора киелоты примен ют также избыток используемого основани  формулы II. Температура взаимодействи  лежит в пределах от комнатной температуры до температуры кипени  реакционной смеси.

Содержащуюс  в целевом продукте формулы I нитрогруппу RI можно восстанавливать

известным спосооом с получением амнногруппы , например путем каталитического гидрировапи  Q присутствпп катализатора благородного металла - паллади  на угле, предночтительпо в инертном органическом растворителе - низшем алканоле или уксусном эфире и т. д., при температуре приблизительно от О до 50°С.

Имеющуюе  в продукте формулы 1 амипогрунну RI можно пзвестным образом диалкилироваиием переводить в ди- (низший адкил)аминогруппу . Алкилирование осуш,ествл ют с номоидыо формальдегида и цнанборгидрида И1,елочиого },1еталла, например цианборгидрида натри , предпочтительно в инертиом оргапичееком растворителе- ацетонитрпле, в пределах от комнатной температуры до температуры кипени  реакционной смеси.

Полученные основани  формулы I образуют соли с неорганическими или органическими к1-;слотами, например с галогепводородной кислотой, такой как хлористоводородна , бромистоводородна  и йодистоводородна  кислота , с серной, фосфорной или азотной, а также органическими кислотами, например випной, лимонной, камфарсульфоновой, этансульфоповой , толуолсульфоновой, салициловой, аскорбиновой , малеиновой или миндальной и т. д. Предпочитае ыми сол ми  вл ютс  галогенгидраты , в частности хлоргидраты и малеаты . Кислотпоаддитивные соли получают предпочтительно в подход щем растворителе, напри ер этаноле, аи.етопе или анетонитриле, обработкой свободных оснований подход щими , свободными от воды кислотами.

Основани  формулы I представл ют собой отчасти кристаллические, твердые вещества, отиосительно хорошо растворимые в диметилсульфокеиде , диметилформамиде или хлорировапиых углеводородах, например хлороформе , хлористом метилеие или также в алканолах , например метаноле или этаноле, н сравиительио нерастворимые в воде.

Кислотноаддитивные соли оснований формулы I  вл ютс  кристаллическими, твердыми веществами. Они хорошо раствор ютс  в диметилсульфоксиде , диметилформамиде и алкаиолах , например метаноле или этаноле, и отчасти также в хлороформе, хлористом метилене и воде. В бензоле, простом эфпре и петролейпом эфире они нерастворимы.

Пример 1. К 2,7 г 1-(10.11-дигидро-2-метилдибеизо- (6,/)-тиепин - 10 - ил)-пинеразипа вместе с 4,3 г измельченного в порошок карбоната калн , 200 мг йодида кали  и 90 мл толуола прибавл ют 3,2 г 3-(2-хлорэтил)-оксазолидинона и нагревают в течение суток до температуры дефлегмации. Затем выливают на лед ную воду, разбавл ют бензолом н органическую фазу промывают насыщенным раствором соды и водой, высушивают сульфатом натри  н концентрирую при пониженном давлени. Таким образом получают 3- 2-{4 (10,11 - дигидро - 2 - метилдибензо - (b,f) -тиепин-10-ил )-1 - пиперазинил}-этил -океазолиди-нон , который перекристаллизовывают из ацетопа - петролейного . Малеат плавитс  при 159-161 С. Примен емый в качестве исходного продукта 1-(10,11-дигидро - 2-метилдибензо- (&,/)-тиепин - 10-ил)-пиперазин получают следующим образом.

20 г 5-метилантраниловой кислоты раствор ют в 200 мл 3 н. сол ной К41слоты при температуре 0°С. Прибавл ют по капл м прн перемецшвании раствор 10 г нитрита иатри  н 20 мл воды и перемешивают в течение 25 мин при 0°С. При 5-10°С прибавл ют затем по капл м раствор 26.5 г йодида калп , 30 мл Зн. сол ной кислоты н 30 мл поды. Продолжают

неремешивать в течение 30 мин при комнатной температуре и 2 час при те:мпсратуре дефлегмации . Охлаждают, добавл ют тиосульфат натри  до нолучени  желтого цвета реакцнонiioro раствора (5 г), нолученную криеталлнческую 2-йод-5-метилбензойную кислоту отфильтровывают на нутче и промывают водой до нейтрального состо ни . Сырую кислоту расТ1юр ют в простом эфпре, тщате.льно промывают раствором тиосульфата натри  п водой,

сушат над сульфатом натри  и упаривают. В

результате проделанных onepaiun i получают

светло-коричневые кристаллы; т. пл. 100-

.

К раствору 855 г гидроокиси калп  в 7 л воды добавл ют при в атмосфере аргона 420 г тиофенола и перемеипшают 15 мин.

Затем прибавл ют 22,1 г порошкообразной меди п 1 кг 2-йод-5-мстилбензойной кислоты и нагревают 7 час прп температуре дефлегмации . После охлаждени  с помощью 600 мл концентрировапной сол ной кислоты довод т до рП 3 н экстрагируют хлористым метиленом , прол1ывают водой, высушивают над сульфатом натрп  и коицептрнруют до полученн 

густой кристаллической пасты. Затем отфильтровывают на нутче, промывают холодным этанолом п нпзкокип щим нетролейным эфиром и высушивают. Получают 3-метнл-6-(феН11лтио )-бензойную кислоту; т. нл. 156-157°С.

К 650 г З-метил-б-(фенилтпо)-бензойной кислоты в 7,5 л абсолютного метанола медленно добавл ют 300 мл концентрированной серной кислоты и 1загревают в течение суток при темнературе дефлегмации. Концентрируют и

остаток выливают на лед ной раствор бикарбоната натри . Смесь экстрагируют простым эфиром, промывают водой, высушивают над сульфатом натр1   и концептрпруют. Получают таким образом метиловый эф)ир З-метил-6 (фепнлтно)-бензойной кислоты в виде краснокоричневого масла, кристаллизующегос  при выдерживании.

К 322,5 г мет ЛОБОго эфира 3-мет11л-6-(фенилтио ) бензойной кислоты и 3 л абсолютного тетрагидрофурана прибавл ют по капл м в атмосфере аргопа, нагрева  до те шературы дефлегмации, 420 мл 70%-ного раствора дигпдробис- (2-Л1етоксиэтокси1 - алюмтшата натри  в бензоле (30 мпп) п в течение 3 чае кип т т при телшературе дефлегмации. Затем

охлаждают до приблизительно 4°С, разбавл ют 1 л бензола и гидролизуют 700 мл 2 н. сол ной кислоты, выливают на лед ную воду и прибавл ют 400 мл концентрированной солипой кислоты в цел х получени  прозрачного раствора. Органическую фззу промывают водой , высушивают над сульфатом натри , фильтруют и упаривают. Получают З-метил-6- (феиилтио)-бензиловый спирт в виде краснокоричневого масла. 570,7 3-метил-б-(фенилтио )-бензилового спирта раствор ют в 1,5 л бензола и нагревают при температуре дефлегмации . Затем в течение 45 мин прибавл ют по капл м 352 мл тионилхлорида и продолжают кип тить 90 мин. Затем концентрируют при пониженном давлении, получа  З-метил-6- (фенилтио )-бензилхлорид в виде красно-коричневого масла.

194 г цианида кальци  в 250 мл воды нагревают до температуры дефлегмации вместе с 616,9 г З-метил-6-(фенилтио)-бензилхлорида в 900 мл этанола в атмосфере аргона в течение 17 час.

Затем отгон ют при пониженном давлении этанол, разбавл ют водой и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают водой , высушивают над сульфатом натри  н упаривают . Получают З-метил-6-(фенилтио)-фенилацетопитрил в виде масла.

500 г З-метил-6-{феиилтио)-фенилацетоннтрнла , 1,2 л этанола, 470 г гидроокиси кали  и 500 мл воды кип т т с обратным холодильником в течение 12 час. Затем отгон ют при пониженном давлении этанол. К остатку прибавл ют воду до полного растворени  и нейтральные части удал ют с бензолом. Водный раетвор фильтруют, добавл   небольшое количество дикалита и активного угл , охлаждают и концентрированной сол ной кислотой довод т до рН 3. Затем экстрагируют, примен   три раза по 1 л хлороформа, промывают водой, высушивают хлористым кальцием, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Ползченную неочищенную 3-метил-6- (фенилтно) -фенилуксусиую кислоту перекристаллизовывают из бензола - гексанат . пл. 132-135°С.

192 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 100°С, быстро прибавл ют 20 г З-метил-6-(фенилтио)-фенилуксусной кислоты и перемешивают 1 час при 100- 103°С. Затем все выливают на лед ную воду и экстрагируют простым эфиром. Экстракты промывают подр д 2 н. раствором едкого натра и водой и высушивают над еульфатом натри . При концентрировании полученный 10,11дигидро - 2 - метилдибензо - (й,/3-тиепин-10-он начинает выкристаллизовыватьс . Добавлением петролейного эфира и охлаждением провод т дополнительную кристаллизацию; т. пл. 83-84°С.

10 г 10,11-дигидро - 2 - метилдибензо - (b.f)тиепин-Ю-оиа раствор ют в 100 мл диоксана и прибавл ют 3,2 г боргидрида натри  в 5 мл °оды. Затем перемешивают 20 час при комнатной температуре. При пониженном давлении концентрируют и остаток распредел ют между простым эфиром и водой. Эфирный раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натри  н упаривают. Таким образом получают 10,11-дигидро-2 - метилдибеизо - (6,f) - тиеиин-10-ол в виде бесцветного масла.

10 г 10,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo-(i,/)-тиe0 пнн-10-ола, 100 мл абсолютного бензола и 10 г измельченного в тонкий порошок хлористого кальци  насыщают нри комнатной температуре сухим газообразным хлористым водородом (приблизительно 2 часа) и затем в течение

5 20 час нродолжают неремешивать. Отсасывают выпавший хлористый кальций, промывают хлороформом и фильтрат концентрируют при иониженном давлении. Получают 10-хлор-10, 11-дигидро-2 - метилдибензо - (b,f) - тиепин в

0 виде желтого масла, кристаллизующегос  при выдерживании.

19,7 г 10-хлор-10,11-дигидро - 2 - метилдибензо- (&,/)-тиепина, растворенного в 100 мл хлороформа кип т т с обратным холодильником

5 вместе е 36,5 г 1-карбэтоксипиперазина в течение суток.

Затем концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуЕот из ацетона/ /гексаиа. Получают 1-карбэтокси-4- 10,11-ди0 гндро-2 - метилдибеизо - (b,f) - тиепин-10-ил -пиперазин; т. пл. 96-98°С.

5,4 г 1-карбэтокси-4- 10,11-дигидро-2-метилдибензо- (6)-тиепин-10-ил -пиперазина, 80 мл этиленгликол , 4,64 г гидроокиси кали  и

5 0,33 мл воды нагревают в течение 45 мин до 60°С. Затем выливают па воду, экстрагируют простым эфиром, экстракты промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натри  и упаривают. Получают ,1 l-дигидpo-2-мeтилдибeнзo-(J)-тиeпин-10-пл -пипepaзии в виде масла.

Пример 2. К 7,8 г 1- 2-хлор-10,11-дигидродибензо- ()-10-ил -пиперазипа вместе с 11,6 г измельченного в порошок карбоната ка5 ЛИЯ, 0,2 г йодида кали  и 100 мл толуола нрибавл ют 8,22 г 1М-(3-хлорэтил)-оксазолидинона и кип т т с обратным холодильником в течепие 22 час. Затем выливают на ВОДУ и органическую фазу промывают насыщенным

0 раствором соды н водой, высушивают над сульфатом натри  и концентрируют при понижениолт давлепии. Получают сырой, жидкий 3- 2-{4-- 2-хлор - 10,11 - дигидродибензо - (6, f)-тиепин - 10-ил -1-пииеразинил}-этил -2-ок5 сазолидинон.

Малеат получают в результате взаи.модействи  с малеииовой кислотой в этаноле - просто.м эфире; т. ил. .

Примен емый в качестве исходного продукта 1- 2-хлор-10,11 - дигидродибензо - (6,/) - тиепин-10-ил -пиперазин получают следующим образом.

100 г 2ЛО-дихлор - 10, П-дигидродибензо-(&, /)-т1 еиина в 300 .мл хлороформа вместе с 182 г

5 1-карбэтоксиииперазина кип т т с обратным

холодильником в течеиие суток. Затем разбавл ют хлороформом и водой. Органическую фазу несколько раз промывают водой и высушивают над сульфатом магни . Концентрируют нри иониженном давлении и остаток кристаллизуют из ацетона - гексана. Получают 1-карбэтокси-4- 2-хлор - 10,11 - дигидродибен3o- (fc,f)-тиепин-10-ил -пинеразин; т. пл. 92- 93°С.

ПО г 1-карбэтокси-4- 2-хлор - 10,11 - дигидродибензо- (Ь,/) - тиепин-10-ил - нинеразина, 1,5 л этиленгликол , 104 г гидроокиси кали  и 5,4 мл воды нагревают 1 час до 160°С. Затем выливают на воду и экстрагируют хлороформом . Органическую фазу промывают водой, высушивают над сульфатом магни  и унаривают . Получают 1- 2-хлор-10,11-дигидродибензо- (&,/)-тиепин - 10-ил -ниперазин в виде масла .

Пример 3. 16,5 г 1- 2-хлор-10,1 l-дигидpoдибeнзo- (Ь,f)-тиeпин-10-ил пипepaзинa вл1есте с 9,8 г З-(З-хлорпропил) - 2-оксазолидинона, 5,25 г карбоната натри  и 0,75 г йодида натри  в 100 мл бутанола перемешивают, нагрева  в течение 15 час до температуры дефлегмации . Растворитель затем упаривают нри пониженном давлении, и остаток распредел Еот между хлороформом и водой. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом натри  и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обесцвечивают в метаноле с помощью активированного угл . Из отфильтрованного раствора кристаллизуетс  при охлаждении 3- 3-{4- 2-хлор - 10,11 - дигидродибензо- (6,/)-тиепин - 10-ил -1 - пиперазинил}-пропил -2-оксазолидинон; т. пл. 136°С. Полученный в ацетоне малеат плавитс  при 195- 196°С.

П р и м е р 4. К 5,9 г ,11-дигидро-2-йоддибензо- (,/)-тиепин - 10-ил - пиперазина вместе с 3,3 г измельченного в порошок карбоната кали , 0,07 г йодида кали  и 40 мл толуола прибавл ют 4,35 г М-((3-хлорэтил)-оксазолидинона и нагревают с обратным холодильником в течение 27 час. Затем выливают на воду и разбавл ют хлороформом. Органическую фазу экстрагируют 2 н. сол ной кислотой. Водную фазу довод т раствором едкого натра до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом . Органическую фазу высушивают над сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют с использованием окиси алюмини . Остаток хроматографируют с использованием окиси алюмини . Получают 3- 2-{4-(10,l 1-дцгидро-2-йоддибензо - (6,/) - тиепиц - 10-ил)-1-пиперазинил}-этил -2-оксазолидинон, который взаимодействием с малеиновой кислотой перевод т в малеат. Малеат плавитс  нри 176- 177°С.

Примен емый в качестве продукта ,11дигпдро-2-йоддибензо- (&,/) - тиепип - 10-ил пиперазин получают следующим образом.

88 г 3-нитро - 6- (фепилтио) - фенилуксусной кислоты в 880 мл этилацетата гидрируют при

40°С водородом {10 аттО и 9.5 г п%-1юго паллади  на угле. фп.мь.труют и (Ьильтрат копцектрируют при понижсшкп даплсппп. Полученную 3-.: ini-:o-6- () -укс спую

КИСЛОТ}- перскрпсталлизог.ьизают из ацетона - - гексана; т. пл. 160-162-С.

50 г З-амино-б-(фспилтиа)-уксусную кислоту и 500 г полифосфорпой кпслогы выдерживают 10 мин при npi; исрслспппалпи.

Реакционную ci ;cci; .loisoasn- до нсйтраль и,м1 рсакц,, приме;; и раствор одкого натра и большое ко,:11чест о ноды, и зкстрагирхют хлороформом . Органическую фа.у промы:5ают водой , высунАИзают над сульфатов л агпт  и

упар1 ва;от при нониженпом данлсппн. Полученный 2-ам11нс-10.11 - дпгидроди Зсцзо-(/,/1тиепин-10-011 п.ерекристаллиловьг;5ают из бецзола; т. пл. 191--193 С.

21.5 г 2-амино-10,П - лтпичподибеизо-(/.f)-тнепип-Ю-она из- сшивают крп в 135 воды и 54,5 мл копцентрировашю) сол по кислоты. Прибавл ют растг ор 9.1 г HirrpHTa натри  в 32 :мл Г) п псремеши;зают 30 мшт при . По,-:учсп ый pacTiiop Диазонпоюй со

ли прибавл ют по капл м iipn Г-.С в течение 30 :мин к раствору 16,3 г йодида калп  в 63 мл воды и 5,5 мл концешрпровашюй серной кис лоты. Продолжают перемешивать 2 чао npv комнатной те и;ературе и затем ппи Harjic;;:

НИИ до температуры дефлег/аанли до окопча )и  возготки 1;ода. Реакиисьиую смесь ox.ia/K;i ,aiOT п экстрагируют этгкшгюгсгго л. Оргап1Г-;сский раствор промывают подр д ик-сульфатом натри  и 1 одо11 и высчапиьзают над сульфатом магн115. ©ильтпат ныиапмваюг и xpo;a.iтографируют на силикагелс. Получ.синый 0.

11-ДИГИДрО - 2 - ЙОДДИбсаЗО-(;;.) - TllCuiin - 10-оп иерекристал; 113овыи; ют и;-, ацетона; т. пл, 129-13РС.

12,0 г 10.11-дпгидро - 2 - йоддибепзо-(О,/)-тиепин-Ю-она взвешиг ают в 100 M.I эгаиола н прибавл ют 6 г боргндрмда 1.1.гри . Реакционную смесь переме1иив,1()т в течение ночп, затем прибавл ют воду п экстраа-ирхлот простым

эфиром. Органическую фазу промывают водой до не тральноГ1 реакции, млсушивглот над сульфатом магни  н /паривают. Пол -ченг1ьп1 Го, 11-дпгидро - 2 - йоддибепзо - (b,f - тиспни-10-ол церекрпсталлизовывают пз простого

эфира; т. пл. 131 - 133°С.

К раствору 0,3 г 10,11 - дигцдро - 2-йо;1Дибензо- (Ь,/)-тиепин - 10 - ола и 64 ,i оепзола. 45 M:I хлороформа и 6,3 м; пиридина Г1рпбавл ют по капл м при -5С 5,7 м,1 тноннлхлорида . Смесь продолжают перемешивать 90 мни при комнатно температлре и 30 yimi прн 35- 40С п затем иртбавл ют воду. Органическую фазу промывают подр д водным раствором бикарбоната натри  и водо11, высхшивают над

сульфатом магни , фи.тьтруют н концентрируют . Получают 0-хлор- 10,11-диг ;дро-2-йоддпбепзо- (6,)-тнеп1п-1 в виде кор11чневого масла.

10,1 г 10-хл()р - 10,11 - Д11Г1 л.ро - 2 - иодднбепзо- (;;,/)-тиспипа п 23,3 г пиперазипа выдерживают 1 час при 120-130 С. Реакицонную смесь охлаждают, разбавл ют 2н. гидроокисью натри  и экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 500 мл 2 н. сол ной кислоты. Водную фазу довод т до щелочной реакции и экстрагируют хлороформом . Органическую фазу высушивают над сульфатом магни  и упаривают ири пониженном давлении. Получают ,11 - дигидро-2-йоддибепзо - (b,f) - тиепин-10-ил -пиперазин в виде коричневого масла. Пример 5. К 12,5 г 1- 2-бром - 10,11 - дигидродибензо- (6,/) - тиепип - 10 - ил -пиперазина вместе с 13 г порошкообразного карбоната кали , 0,2 г йодида кали  и 1 л толуола прибавл ют 13,2 г М-(р-хлорэтил) - оксазолидинопа и нагревают до температуры дефлегмации в течение 25 час. Затем выливают на лед ную воду и разбавл ют бензолом. Раствор бензола промывают водой до нейтральной реакции и экстрагируют 2 п. НС1. Водную фазу довод т до щелочной реакции, примен   раствор едкого натра, и экстрагируют бензолом . Органическую фазу промывают водой, высущивают над сульфатом магнн  и концентрируют при понижепыом давлении. Получают сырой 3- 2-{4--(2-бром - 10,11 - дигидродибен30- (6J)-тиепип - 10-ил -1 - пиперазипил}-этил -2-оксазолидинон, который взаимодействием с малеиновой кислотой перевод т в малеат; т. пл. 170-172°С. Примен емый в качестве исходного продукта 1- 2-бром - 10,11-дигидродибензо-(6)-тиепин - 10-ил -иинеразин можно получать следующим образом. К раствору 400 г гидроокиси кали  в 3 мл воды прибавл ют при 45°С в атмосфере азота 179 мл тиофепола и перемешивают 15 мин. После добавлени  7,1 г порошкообразной меди и 564 г 5-бром-2 - йодбепзойной кислоты смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 час и фильтруют в гор чем состо нии , при охлал дении подкисл ют 420 мл концентрированной сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический раствор промывают водой, высушивают сульфатом магни  и упаривают при пониженном давлении . Получают З-бром-6 - (фенилтио) - бензойную кислоту; т. пл. 171-173°С. 478 г 3-бром - 6 - (фенилтио)-бензойной кислоты в 1,5 л метанола и 200 мл концентрированной серной кислоты нагревают 8 час с обратным холодильником. Раствор концентрируют при пониженном давлении, прибавл ют воду и экстрагируют простым эфиром. Органический раствор промывают водным раствором бикарбоната натри  высушивают сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении . Получают метиловый эфир З-бром-6 (фенилтио)-бензойной кислоты в виде желтого масла. К раствору 65 г боргидрида лити  в 1 л тетрагидрофурана прибавл ют по капл м в атмосфере азота в течение 120 мин раствор 483 Г метилового эфира З-бром-6-(фенилтио)бензойной кислоты в 1 л тетрагидрофурана. Реакционную смесь продо.чжают перемешивать 4 час при температуре дефлегмации. Раствор охлаждают до 5° и в течение 3 час прибавл ют по капл м 700 мл 3 п. сол ной кислоты . После добавлени  приблизительно 5 л воды смесь экстрагируют простым эфиром. Органический раствор проплывают нодой и высушивают над сульфатом магни . Получают сырой 3-бром - 6 - (фенилтио)-бспзмловый спирт в виде желтого масла. 445 г 3-бром - 6- (фенилтио) - бепзилового спирта раствор ют в 800 мл бензола и нагревают е обратпым холодилып-п-юм. Добавл ют по капл м 165 мл тиопил.хлорида п смесь продолжают кип тить 90 минут. После выпаривани  растворител  получают З-бром-6-(фенилтио )-бензилхлорид в виде коричневого масла. 136.5г цианида калик п IS3 мл коды нагревают до температуры дефлег:,1аплги 10 час в атмосфере азота с 470 г З-бром-6-(фепилтио)беизилхлорида в 470 мл этаиола. Этапол отгон ют при попижеипом да1 лепии, остаток разбавл ют водой и экстрагируют простым эфирол . Экстракты промывают водой, высушивают пад сульфатом магни  и выпаривают. Получают З-бром-6-(феиилтио) - фенилаиетопитрил в виде коричпевого млела. 442.6г З-бром-6-(фепилтио)-фспилацетонитрила , 775 мл этанола, 372 г гидроокиси кали  и 290 мл воды нагревают 8 час до температуры дефлегмации. Этанол упаривают при понижешюм давлении. К остатку добавл ют воду до получеии  полиого раствора и пеГггральпые части отгон ют с толуолом. Водный раствор охлаждают, подкисл ют копцеитрироваппой сол ной кислотой и экстрагируют этилацетатом . Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магни  п копиептрируют при попижеипом давленпи. Получеппую еырую З-бром-6- (фепилтио) -фс;;илуксусную кислоту перекриетал.тизовывают из бензола- гексана; т. пл. 118-120°С. 2300 г полифосфорной кислоты нагревают в атмосфере азота до 128°С, быстро прибавл ют 302 г З-бром-6-(фепилтио)-фенилуксусной кислоты и перемегиивают 8 мин при 120- 130°С. После добавлени  1.5 кг льда реакционную смесь экстрагируют бензолом. Органический раствор промывают подр д водой и водным раствором бикарбоната патри  и высушивают пад сульфатом маг)и . Полученные 2-бром - 10,11 - дигидродибеизо-(6,) - тиепин-10-оп перегон ют при понижеипом давлеиии; т. кип. (0,05 мм рт. ст.). Соедипение перекристаллизовывают из ацетона-гексана;т . пл. 143-- 45°С. 50 г 2-бром - 10,11 - дпгидродибепзо - (b/f)-тиепин-10-оиа дпспергируют в 250 мл этаиола , прибавл ют 9,9 г боргидрида натри  и перемешивают Б течение часа. После добавлени  воды смесь экстрагируют простым эфиром. Органическую фазу промывают водой, высушивают сульфатом магни  и упаривают. TaКИМ образом получают 2-6pOM-iO,11 - дигидро13

днбеизо-(t,f)-тиеппи - 10-ол; т. пл. 108-110°С.

49,9 г 2-брод -10Л 1 - днг11дрод11беизо-(Ь,/)-тиепи11-10-ола , 250 мл бензола и 18 г измельченного в тонкий порошок хлорнстого кальци  насыщают нри 5°С хлористым водородом и продолжают перемешивать 3 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и промывают бензолом. Фильтрат концентрируют при ноиижешгом давлении. Получают 2-бром-10 - хлоо - 10,11 - днгидроднбензо-(6, /)-тиепин; т. нд.122,5-124°С.

32,5 г 2-бром - 10-хдор - 10,11 - дигидродибензо - (6,f)-тиенина в 120 мл хлороформа вместе с 63,3 г 1-карбэтоксипицеразина нагревают в течение суток до температуры дефлегмации . Затем вь1ливают на лед ную воду и разбавл ют хлороформом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магпи  и концентрируют ипи ио}1иженном давлепии. Получаю1 же.ггый, пеочищеииый -карбэтокси-4- 2бро .м-10,11 - дигидродибензо - {b,f) - тиепин-10-пл -;1ицеразпи . Гпдрохлорид получают в результате взаилюдействи  основани  с этапо .тыюй сол ио1 кислото ; т. пл. 195°С.

47,2 г .хлораигидрнда 1 - карбэтокси - 4- 2бpoм- 0 ,ll - дпгидродибензо - {b,f} - тиепин, -10-нл -пиперазипа, 585 мл этилепгликол , 32,8 г гидроокиси кали  и 1,95 мл воды нагревают в течеиие 90 мин до 160°С. Затем выливают на воду и экстрагируют хлороформом. Оргапнчеекий раствор экстрагнруют 2 н. сол ной кнслотой. Раствор сол ной кислоты довод т до щелочной реакции, экстрагируют хлороформом, нромывают водой, высушивают иад сульфатом магни  и концентрируют нри пониженном давлении. Получают кристаллический 1- 2-бром - 10,11 - дигидродибензо-(6, /)-тнеп ;н-10-ил -пиперазин; т. нл. 112-115°С. Пример G. 24,1 г 3- 2-{4- 10,l 1 - дигидро-2-нитроднбепзо - (/,/) - тиенин - 10-ил)-l-нипepaзииил}-этил - 2 - оксазолидинона в 2000 мл этилацетата гидрируют в присутствии 5,7 г 5%-иого паллади  на угле при 70°С н давлении 10 ати водорода. После фильтрации фильтрат ч1арнвают при понижеппом давлении . Получают 3- 2-{4--(2 - амино - 10,11 -днгидродибепзо - (/,/) - тиенин - 10-ил --1-пиперазииил}-этил -2-оксазолидипои; т. пл. 193- 196°С.

После очистки хроматографией на озсиси алюмнин , с применением смеси ацетона-гексана в качестве элюента, подучают чистый нродукт с т. пл. 195,5-196,5°С.

Пример 7. К 7 г 3- 2-{4- 2-амино - 10, 11-дигидродибензо - (b,f) - тиепин - Ю-ил - -цннеразинид}-этил -2-оксазолидинона, 13,1 мл 40%-иого формальдегида и 61 ацетонитрила ирибавл ют 3,32 г цианборгидрида натри  1 в течение 10 мин добавл ют по капл м 1,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нродолжают перемешивать 90 мин, заново добавл ют 1,5 мл уксусной кислоты (по капл м) и перемен1ивают еще 15 мин. Смесь экстрагнруют 200 мл нростого эфира и органическую фаз про.мывают 1 н. водным раствором гид14

роокиси кали  (три раза), высушивают над сульфатом натри  и упаривают. Получают 3- 2-{4-- 10,l 1 - дигидро - 2 - диметиламнноднбензо- (6,/) - тиепин - 10 - ил)-1-пиперазинил}-этил -2-оксазолидннон , т. пл. 168-170°С

После перекристаллизации соединенн  нз

этанола последнее плавитс  при 171 - 173°С.

В результате взаимодействи  с маленновой

кислотой нолучают соответствующий малеат.

который плавитс  после перекристаллизации из ацентонитрила при 143,5-144,5°С.

Пример 8. К 8,3 г 1- 2-хлор - 10,11 - дигидродибеизо - (/;,) - тиепнн-10-ид - ниперазина вместе с 11,6 г измельченного в порошок

карбоната кали , 0,2 г йодида кали  и 80 мл толуола ирибавл ют 8,6 г р-хлор-этил-3-метил-2-пмидазолпдпнона и кип т т с обратным -ХОЛОДИЛЬНИКОМ в течение 20 час. Реакционную смесь выливают )ia воду, органическую фазу

промывают водой, высушнвают над сульфатом натри  и упаривают. Подучают 1- 2-{4-- 2-хлор - 10,11 - дигидродибепзо - (/7,/)-тиенин-Ю-ил - - нинеразинил) - - метил-2-имидазолнд11нон в виде коричневого

масла. Взаимоде1 1ствием этого соединени  с малеиновой кислотой в смеси этанола - простого эфпра получают соответствуюп пй малеат; т. пл. 186 188°С.

Пример 9. По способу, описанному в примере 3, получают следующие соединени .

Исход  из 1- 2-хлор - 10,11 - дигндродибен30- (6,f)-THennn - 10 - ил -пиперазина и 1-(2-хлорзтил )-2-пиррол 1динона нолучают (4- -2хлор - 10,11 - дигидродибензо - (b.f)-тиепин - 10 - ил)-1 - нннеразинил}-этил -2-пиppoлидинoн . Соответствующий малеат получают в ацетоне н перекрпстадлнзозывают из воды; т. пл. 179-180°С.

Из 1 - 10,11 - дигидро - 2 - метилдибензо (&,/)-тиепип - 10-ил -пинеразина и 3-(3-хлорпропил )-2-оксазолидинона нолучают 3- 3-{4- (10,11 - дигидро - 2 - метилдибензо-(6,/)-тиепип-Ш-ил - - ниперазинил}- пропил -2-оксазолидинон; т. пл. 144-145°С. Полученный в

анетоне дималеат плавитс  при 140-142°С.

Из 1- 2-хлор - 10,11 - днгидродибензо-(й,/)-тиепин-10-ил - иннеразина н 1-(2-хлорэтил)-2 - бензимидазолинона получают 1- 2-{4-(2хлор - 10,11 - дигидродибензо - (,b,f) - тнепип-10-ил )-1 - пиперазинил} - этил -2-бензимидазолиноп; т. пл. 161 - 164°С. Полученный в

метаноле н простом эфире бис-(метансульфонат ) плавитс  ири 160-165°С (разложение).

Из 1- 2-хлор - 10,11 - дигпдродибензо-(&,/)-тиепин-10-ил пиперазина и 1-(2 - хлорэтил)-2-пиперндона получают 1- 2-{4-- 2 - хлор-10, 11 - дпгндродпбензо - (&,/)-тиепин - Ш-пл - -пиперазиннл} - этил -2 - пиперидон; т. п,т. 133°С. Получеппый в этаноле бис-(метансульфонат ) плавитс  при 156-159°С (разложение ).

Из ,11 - дигидро - 2 - метплдибепзо-(/, /)-тиепин-10-ил -иииеразина н 1-(2-хлорэтнл)-2-пирролидинона нолучают 1- 2-{4- 10,11-дигидро-2-метилдпбензо - {b,f) - тиепин - 10 ,- V-«

.Л( ч . ;,, , .

490287

-;i,i)--l - мкпсразппил} -этпл -2 - нирролпди1101 . Соот15етсг1 101ЦИ1 малеа 1 лаи;пт  при 142-144 С.

Из 1- 10,11 - дигндро-2 - нитроднбензо - (/;, fj-Tiienini - 10 - ил -п1-шеразкиа и 3-(2 - хдорэтил )-2 - оксазолкдинона получают 3- 2-{4- (10,Г1 - дигидро - 2 - нитродибсизо-(i,f)-тиепии-Ю-ил - - пиперазииил} - - оксазолидипоп; т. г;л. 130-132°С. Соответствующий малеат плавитс  при 185-187 С.

Из 1- 2-фтор - 10,11 - дигидродибензо-{6,/)-тиепип - 10-ил -пи1:ерази 1а п 3-(2-хлорэтил)-2 - оксазолидинона получают 3- 2-{4-фтор--- 10 ,11 - дигидродибепзо - (b,f) - тиепип-10-ил - 1 - пиисразипнл} - этил - 2 - оксазолидиион; т. пл. 158-159°С. Соответствующий малеат плавитс  при 199-200°С.

Из 1- 2-амипо- 10,11 -дигидродибепзо-(и,/)-тпепии - 10-ил -пиперазина и 3-(2-хлорэтил)-2 - оксазолидипопа получают 3- 2-{4--(2-амипо-10 ,11 - дигидродибепзо - (b,f) - тпепии-10-1 л )--1 - пиперазпипл} - этил - 2 - оксазолидипоп; т. пл. 195,5-196,5°С.

Из ,11 - дигндро - 2 - дпметиламиноднбеизо- ((Х/) - тиепип - 10-пл - ппперазииа и 3-(2 - хлорэти;) - 2 - оксазолпдппона получают 3- 2-{4--(10,l 1-дигидро - 2 - диметиламинодибсизо - (b,f) - тиепип - 10-ил -1-пиперазкнил}-этпл -2 - оксазолидппон; т. пл. 171 - . Соотиетствуюпшй малеат плавитс  при 143,5-144,.

Из ,11 - дигпдро - 2 - дпметилсульфамоплдибепзо - (b,f) - тиепип - 10-ил -тпперазина и 3-(2-хлорэтил)-2-оксазолидинопа получают 3- 2-{4-- 10,l 1 - дигидро - 2 - диметилсульфамоилдибепзо - (b,f) - тиепип - 10-ил -1 - пиперазианл} - этил -2 - оксазолпдппоп; т. пл. 164-165°С.

Из ,11 - дпгидро - 2 - трифторметилдибепзо- (),/) - тпеппи - 10 - ил - пипернзииа и 3-{2-х.лОрэтпл)-2 - оксазолидипона получают 3- 2-{4-- 10,i 1 - дигидро - 2 - трифторметилдибепзо - (b,f) - тиепип - 10-пл)-1 - пиперазпнил}-этил -2 - оксазолидипоп; т. пл. 168- .

И р е д м е т и з о б р е т е п и  

Способ получени  трипиклическпх соединепий обпл,ей формулы 1

Цг R

N-(CH,),- JCH,)

т

bx

О

I

где п - число 2, 3 или 4; Ui - галоген, низший алкил, дииизший алкилсульфамоил , нитро, амипо, дп-(низший алкил)-амино или трифторметил; X - кислород, импно, низший алкилимино и.ш метилен;

т --число О пли 1;

Ra и Rs - водород или вместе группа

или их солеи,

о т л и ч а ю OJ, и и с   тем, что соединение формулы II

где RI имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соедипением формулы III

J з

Y-ICHJ -N Дснг) ш Гх о

где X, т, п, R2 и Rs имеют вышеуказанные зпачепи  и Y означает отш;епл емую группу, с последующим выделепием целевого продукта в свободпом виде или в виде соли.