DK156725B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner Download PDF

Info

Publication number
DK156725B
DK156725B DK418678AA DK418678A DK156725B DK 156725 B DK156725 B DK 156725B DK 418678A A DK418678A A DK 418678AA DK 418678 A DK418678 A DK 418678A DK 156725 B DK156725 B DK 156725B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
oxo
tetrazol
benzopyran
carboxaldehyde
Prior art date
Application number
DK418678AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK418678A (da
DK156725C (da
Inventor
Akira Nohara
Toshihiro Ishiguro
Kiyoshi Ukawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of DK418678A publication Critical patent/DK418678A/da
Publication of DK156725B publication Critical patent/DK156725B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156725C publication Critical patent/DK156725C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Color Printing (AREA)

Description

DK 156725 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem- gangsmâde til fremstilling af hidtil ukendte 3-(tetrazol- 5-yl)-1-azaxantoner med den i indledningen til krav Uvi- 1 2 ste almene formel I, hvor R , R og m har de sammesteds 5 angivne betydninger.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Farmakologisk har forbindelserne fremragende anti-allergisk og bronkodilaterende virkninger.
10 Fra tysk patentskrift nr. 2521980 kendes der 7- (tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner med den almene formel X\s:^O B.
Pif 1 15
13 N J
hvor A betyder nitrogen og B kulstof eller omvendt, og X
betyder hydrogen, halogen eller alkyl.
Det oplyses i skriftet at forbindelserne med formel 7 Π III og salte deraf er værdifulde lægemidler med antialler-gisk virkning.
Ved sammenligning mellem formel I og formel III ses det at en væsentlig strukturforskel mellem forbindelserne I og forbindelserne III bestâr i tetrazolylgruppen i de ^ ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstillede forbin-delser befinder sig i stilling 3, mens de i de kendte for-bindelser befinder sig i stilling 7, altsâ pâ benzenringen, hvor ogsâ en eventuelt substituent X har sin plads.
Det har vist sig at denne strukturforskel betinger on en ganske staerk virknmgsforskel mellem forbindelserne som det fremgâr af det nedenfor beskrevne forsog. Dette forsog udfortes med 8 uger garnie rotter af stammen Sprague-Dawley og med en vægt pâ 220-320 g. Der blev fremstillet rotte- antiserum indeholdende IgE antistof ved den af Mota (Life 35
Soi. 2, 917, 1963) angivne metode. Beskrevet i korthed blev dyrene sensitiveret ved intramuskulær injektion i hvert
DK 156725B
2 bagben af 1 mg ægalbumin i 1 ml fysiologisk saltoplosning, samtidig med intraperitoneal injektion af 1 ml suspension 10 . af 2x10 dræbte celler af Bordetella pertussis. Sérum md- samlet fra hvert af dyrene 12 dage efter sensitiveringen 5 blev forenet og frosset indtil brugen. Virkningen af test-stofferne blev belyst ved den passive kutane anafylakse-test (PCA) pâ rotter. Det homologe PCA-respons blev frem-kaldt pâ folgende mâde: fire 0,05 ml store prover sérum fortyndet fire gange med fysiologisk saltoplosning blev in-10 jiceret intradermalt i rottens barberede ryghud. Efter en latensperiode pâ 72 timer i faste blev rotten belastet ved intravenos injektion af 1 ml saltoplosning indeholdende 5 mg ægalbumin og 10 mg Evans-blât. Rotterne blev dræbt (blodning) 30 minutter efter antigenbelastningen, huden 15 blev flâet af og intensiteten af PCA-reaktionen bedomt ved mâling af den længste diameter af vablen, som var farvet med Evans-blât idet arealet blev mâlt i mm . De antisera som indeholdt IgE gav PCA-titere pâ 1:16.
Teststoffernes virkning blev bedomt ved den procent-20 vise inhibering af gennemsnitsstorrelsen af PCA-reaktionen hos fem dyr, eller den dosis der giver 50% inhibering, be-regnet grafisk ud fra relationen mellera dosis og inhibering.
Teststoffer suspenderet i 5%s gummi arabicum blev 25 indgivet oralt 5 minutter for antigenbelastningen. Det ind-givne rumfang fra 0,2 ml pr. 100 g legemsvægt.
Virkningen af teststofferne pâ den 72 timers PCA · hos rotter var som folger: 30 Tabel 1
Forb. Dosis, Antal PCA, Inhibering, mg/kg, rotter __2 % ·,? mro oralt
Kontrol — 5 190+10 35 A 10 5 44+12***,Δ 77 B 10 5 102+20** 46
DK 156725 B
3
** p<0,01, *** p<0,001 Signifikant forskel fra kontrollen Δ p<0,05 Signifikant forskel fra forbindelse B
Forbindelse A er 3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton 5 fremstillet ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen og forbindelse A den fra modholdet kendte, nærmest muligt beslæg-tede forbindelse, nemlig 7-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton. Disse resultater viser sâledes at forskydning af tetrazo-lylgruppen fra 7-stillingen til 3-stillingen giver forbed-10 ret antiallergisk virkning.
Pâ lignende mâde er der foretaget forsog med en række af de ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen frem-stillede forbindelser, og i disse tilfælde er der tillige beregnet konfidensgraenser (vist i parenteser). Resultater-15 ne fremgâr af nedenstâende tabel 2, hvor ID^g er den dosis der behoves til 50% inhibering.
Tabel 2
Anti-PCA aktivitet af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner 20 r-rVV1 Γ TT η T /n-n i 2j- Forb. R R Rotte PCA, ID,-q, mg/kg, i.v.
24a H H 0,44 (0,35-0,57) 24b 7-Et H 0,11 (0,087-0,16) 24c 7-i-Pr H 0,0096 (0,0086-0,011) 24d 7-t-Bu H 0,047 (0,036-0,069) 30 24e 7,9-Me2 H 0,31 (0,056-0,54) 24f 6,7-benzo H 0,84 (0,58-1,67) 24g 7-i-Pr NH2 0,064 (0,0096-0,42) 35 Det ses at de fleste af de afprcvede forbindelser endog har bedre virkning end ovennævnte forbindelse A.
2 4
DK 156725 B
Substituenten eller substituenterne R kan befinde sig i hvilke som helst af stillingerne 6-, 7-, 8- og 9 i azaxantonringen.
2
Alkylgruppen R kan være en ligekædet, for- 5 grenet eller cyklisk alkylgrupe med 1-6 kulstofatomer og £x være metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, cyklopentyl eller cyklo- hexyl. Alkylgrupper med 1-3 kulstofatomer foretrækkes.
2
Alkoxygruppen R med 1-4 kulstofatomer kan fx være metoxy, 10 ætoxy, propoxy, isopropoxy eller butoxy. Et halogenatom 2 R kan være klor, brom, jod eller fluor. En aminogruppe 2 R kan være en mono- eller disubstitueret aminogruppe med C^_2 alkyl og fx være metylamino, ætylamino, propylamino, isopropylamlno, dimetylamino, diætylamino eller dipropyl-15 amino.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen bestâr i omsæt-ning af en forbindelse med formlen II med hydrogenazid eller et sait deraf. Som eksempler pâ salte af hydrogenazid kan nævnes salte med alkalimetaller sâsom litiumazid, na-20 triumazid og kaliumazid; jordalkalimetaller sâsom magnium-azid, kalciumazid, bariumazid og strontiumazid; og andre uorganiske salte sâsom aluminiumazid, tinazid, zinkazid, eller titanazid samt med organiske baser son airmoniak og anilin. Saltet af hydrogenazid kan anvendes alene eller i kombina-25 tion med visse andre forbindelser. Fx kan et alkalimetal-azid, fx natriumazid, anvendes sammen med en Lewis-syre, fx aluminiumklorid, stanniklorid, zinkklorid eller titan-klorid, eller ammoniumklorid. Det er sandsynligt at alkali-metalsaltet af hydrogenazid i reaktionssystemet omdannes 30 til en anden azid svarende til kationen i den ledsagende forbindelse, nemlig aluminiumazid, tinazid, zinkazid, titanazid, ammoniumazid eller lignende og at dette andet azid derpâ reagerer med udgangsforbindelsen med formel II.
Blandt hydrogenazid, salte deraf og forskellige kombina-35 tioner af disse salte med de nævnte andre forbindelser er kombinationen af natriumazid med ammoniumklorid den mest onskelige.
DK 156725B
5
Almindeligvis gennemf0res reaktionen i et organisk oplosningsmiddel. Soin eksempler herpâ kan nævnes kulbrin-ter som tetrahydrofuran, dioxan, ætylæter og ætylenglykol-dimetylæter, acetonitril, dimetylformamid, formamid og dime-5 tylsulfoxyd. Temperatur, tid og ovrige betingelser for reaktionen er ikke kritiske, og det er som regel fordelag-tigt at udfore reaktionen ved fra stuetemperatur til 150°C i 1 time til 2 dage.
Nâr der anvendes et sait af hydrogenazid som sâdant, 10 vindes den onskede forbindelse I som et sait svarende til det anvendte hydrogenazidsalt, hvilket skyldes tetrazol-ringens surhed. Saltet kan ved behandling med en syre, fx en mineralsyre sâsom saltsyre eller svovlsyre, let omdan-nes til den onskede forbindelse med formel I med fri tetra-15 zolring. Omsætning af en hvilken som helst forbindelse I med en organisk amin, et alkalimetalhydroxyd, ammoniak eller andet reagens pâ kendt mâde, fx under opvarmning i et oplosningsmiddel, giver det tilsvarende sait af en forbindelse I. Som eksempler pâ sâdanne saltdannende reagenser 20 nævnes organiske aminer som ætanolamin, diætanolamin, dl-metylefedrin, 1-(3,5-dihydroxyfenyl)-L-isopropylaminoæta-nol, isoproterenol, dextrometorfan, hetrazan (diætylkarbama-zin), di- og triætylamin; alkalimetalhydroxyder som natri-umhydroxyd og kaliumhydroxyd, samt ammoniak.
25 Forbindelserne med formel I har som nævnt antial- lergisk virkning og er værdifulde som lægemidler til fore-byggelse og behandling af sâdanne allergisygdomme som allergisk astma, allergisk dermatitis og hofeber.
Forbindelser med formel I eller salte deraf kan 30 indgives oralt i sâdanne dosisformer som tabletter, kap- sler, pulvere og oplosninger, sædvanligvis i en daglig do-sissstorrelse pâ 1-500 mg til voksne mennesker. De kan ogsâ indgives ad andre veje, som injektionsblandinger, ae-rosolinhaleringsmidler og salver.
35 Forbindelsen med formel II kan fremstilles pâ fol- gendemâde.
DK 156725B
6
En forbindelse med formlen 5 2 hvor m og R har de ovenfor angivne betydninger, der kan fremstilles fx som beskrevet i J. Med. Chem. 20, 144 (1977), omsættes med vand i nærværelse af en base til frem-10 stilling af en forbindelse <*>„-+- i I 111 0 15 2 hvor m og R har de ovenfor angivne betydninger.
Som eksempler pâ den base der anvendes ved denne reaktion kan nævnes primære aminer sâsom ætylamin, n-pro-pylamin, n-butylamin, benzylamin og anilin; sekundære aminer, fx metylamin, diætylamin, dipropylamin, dibutylamin, 20 morfolin, piperidin og pyrrolidin; tertiære aminer, fx tri- ætylamin; heterocykliske baser, fx imidazol, 2-metylimida- zol og pyridin; ammoniakvand, ammoniumacetat, ammoniumkar- bonat, natriumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat. De kan anvendes i en praktisk tait valgfri mængde, fra en kataly-25 tisk mængde til stort overskud.
I almindelighed gennemfores reaktionen i et vand-i* blandbart oplosningsmiddel. Som eksempler nævnes dimetyl- formamid, dimetylsulfoxyd, hexametylfosforsyretriamid, syrer som myresyre, eddikesyre, propionsyre og ætere sâsom 30 tetrahydrofuran og dioxan.
Temperatur, tiden og ovrige betingelser er ikke kri-tiske; som regel er det fordelagtigt at gennemfore reaktionen ved mellem stuetemperatur og 100°C, i nogle minut- ter til ca. 3 timer.
35
Den sâledes vundne forbindelse III oms.ættes yderli- gere med en forbindelse med formlen i
DK 156725 B
7
R3-CN V
hvor R3 er HC^c-, NH-CH2-, R4OCOCH2-f hvor R4 er en alkyl-gruppe med 1-3 kulstofatomer, eller XOC-CH2~, hvor X er 5 halogen, til at danne forbindelsen med formel II. Eksem- pler pâ forbindelser V hvori R3 er R4OCOCH2~ er metylcyano-acetat, ætylcyanoacetat og propylcyanoacetat.
3
Omsaetningen af forbindelserne III og IV, hvori R
4 er HC=C-, NC-CH2~ eller R OCOCH2-, kan ske ι nærværelse 10 eller fraværelse af en base. Som eksempler kan nævnes primære, sekundære og tertiære aminer, fx ætylamin, n-propyl-amin, n-butylamin, benzylamin og anilin, dimetylamin, di-ætylamin, dipropylamin, dibutylamin, morfolin, piperidin og pyrrolidin, triætylamin; og heterocykliske aminer, fx Ί5 imidazol, 2-metylimidazol og pyridin; uorganiske baser sâ-som vandig ammoniak, ammoniumacetat, ammoniumkarbonat, na-triumkarbonat og natriumhydrogenkarbonat. Baserne kan an-vendes i næsten valgfrie mængder fra katalytisk mængde til et stort overskud, 20 Som regel gennemfores denne reaktion i et organisk oplosningsmiddel. Som eksempler nævnes dimetylformamid, dimetylsulfoxyd, formamid, hexametylfosforsyreamid, tetra-hydrofuran og dioxan; metanol, aetanol, propanol og butanol; ætylacetat og metylpropionat, og acetone og metylætylketon.
25 Temperaturen, tiden og ovrige reaktionsbetingelser er ikke kritiske, ofte er det fordelagtigt at udfore reak-tionen ved mellem stuetemperatur og 180°C i fra nogle mi-nutter til ca. 24 timer.
Forbindelsen II kan ogsâ fremstilles ved omsætning 3 30 af en forbindelse III med en forbindelse IV hvori R er XOC-CH2~, dvs. cyanoacetylhalogenid, i nærværelse af et substitueret formamid. Det i denne reaktion anvendte cyanoacetylhalogenid er fx cyanoacetylklorid, cyanoacetylbro-mid, cyanoacetyljodid eller cyanoacetylfluorid. Det anvend-35 te substitueret formamid er fx et alkyl- eller arylsubsti-tueret formamid, sâsom N,N-dimetylformamid, N,N-diætylform-
DK 156725B
8 amid, Ν,Ν-dipropylformamid, N-metyl-N-ætylformamid, N-me-tyl-N-fenylformamid eller N,N-difenylformamid. Reaktionen kan gennemfores i nærværelse af et sâdant substitueret form-amid alene, dvs. under anvendelse af det soin reaktionsop-5 losningsmiddel, men reaktionen kan ogsâ gennemfores i en blanding af det substituerede formamid og et andet oplos-ningsmiddel som pâvirker reaktionen skadeligt. Oplosnings-midlet er fortrinsvis et organisk oplosningsmiddel, fx ben-zen, toluen, xylen, petroleumsæter; tetrahydrofuran, dioxan 10 ætylæter, ætylenglykoldimetylæter; kloroform, diklormetan, diklorætan, tetraklorætan; ætylacetat, metylacetat, butyl-acetat; acetonitril eller dimetylsulfoxyd. Cyanoacetylha-logenidet bruges sædvanligvis i en mængde pâ 1-10 molaekviva-lenter i forhold til udgangsforbindelsen med formel III.
15 Reaktionsbetingelserne er ikke kritiske; normalt udfores reaktionen ved 20-120°C i 30 minutter til ca. 2 dage. Maeng-den af substitueret formamid er ikke saerlig kritisk. Der bruges fortrinsvis 2 eller flere molækvivalenter i forhold til udgangsforbindelsen med formel III.
i 20 En forbindelse II, hvori R er hydroxyl kan ogsâ fremstilles ved at omsætte en forbindelse II, hvori R^ er en aminogruppe, med et alkalimetalsalt af salpetersyr-ling, fx natriumnitrit eller kaliumnitrit, i en vandig syre-oplosning af fx eddikesyre eller saltsyre.
25 Opfindelsen belyses nærmere i det folgende ved hjælp af nogle eksempler der beskriver fremstillingen af udgangs-forbindelser, og nogle eksempler der belyser fremgangsmâ*-den ifolge opfindelsen.
30 a. Udqangsmaterialer Referenceeksempel 1
En blanding af 2 ml morfolin, 3 ml dimetylfor'mamid og 10 ml vand opvarmedes til 60°C og under omroring tilsat- 35 tes i lobet af 5 minutter 1,71 g pulveriseret 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-karbonitril. Blandingen holdtes ved den nævnte temperatur endnu 1 time hvorefter bundfaldet fra- 9
DK 156725 B
filtreredes, skylledes med vand, omkrystalliseredes fra eddikesyre og vaskedes med kloroform. Herved vândtes 1,3 g krystaller af 2-amino-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-karboxalde-hyd med smp. 252-255°C (s0nderdeling).
5 NMR (DMSO-dg) ô: 10,19 (1H,s), 9,67 (ca. 1,5H,br.s), 8,11 (1H,dd,J=2,8Hz), 7,97-7,80(3H,m).
Beregnet for C^H^NO^: C 63,49 H 3,73 N 7,41
Fundet: C 63,59 H 3,44 N 7,45% Pâ samme mâde syntetiseredes folgende forbindelser, 10 hvor Omkr. stâr for oplosningsmidlet til omkrystallisa-tion.
Udgangsforbindelse Produkt Smp. (°C)/0mkr.
15 6-metyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-metyl-4- 282-284 (s0nderd.} benzopyran-3-karbonitril oxo-4H-l-benzopyran- eddikesyre 3-karboxaldehyd 6-ætyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-ætyl-4-oxo-246-249 (s0nderd. ) benzopyran-3-karbonitril 4H-l-benzopyran-3- acetone karboxaldehyd 20 6-klor-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-klor-4- 308-310 (s0nderd. ) benzopyran-3-karbo- oxo-4H-l-benzopyran- eddikesyre nitril 3-karboxaldehyd β-metoxy-4-oxo-4H-1- 2-amino-6-metoxy-4- 251-254 (s0nderd.} benzopyran-3-karbo- oxo-4H-l-benzopyran- kloroform nitril 3-karboxaldehyd 25 30 35 10
DK 15672SB
Udgangsforbindelse Produkt Smp. (°C)/Omkr.
6,8-dimetyl-4-oxo-4H- 2-amino-6,8-dimetyl- 259-263 (s0nderd.) l-benzopyran-3-karbo- 4-oxo-4H-l-benzopy- eddikesyre nitril ran-3-karboxaldehyd 5 7-hydroxy-4-oxo-4H- 2-amino-7-hydroxy- 297-300 (s0nderd.) l-benzopyran-3- 4-oxo-4H-l-benzopy- eddikesyre karbonitril ran-3-karboxaldehyd 6-nitro-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-nitro-4- 290-293 (s0nderd.) benzopyran-3-karbo- oxo-4H-l-benzopyran- myresyre nitril 3-karboxaldehyd 10 6-isopropyl-4-oxo-4H- 2-amino-6-isopropyl- 206-208 l-benzopyran-3-karbo- 4-oxo-4H-l-benzopy- eddikesyre nitril ran-3-karboxaldehyd 6-n-butyl-4-oxo-4H-l- 2-amino-6-n-butyl-4- 220-222 benzopyran-3-karbo- oxo-4H-l-benzopyran- eddikesyre ^ nitril 3-karboxaldehyd 8-metoxy-4-oxo-4H-l- 2-amino-8-metoxy-4- 235-238 benzopyran-3-karbo- oxo-4H-l-benzopyran- kloroform nitril 3-karboxaldehyd 3-cyano-benzo[f]- 2-amino-benzo[f]- 258-260 (s0nderd.
kromon kromon-3-karboxal- under skumning) 2 0 dehyd eddikesyre 6-dimetylamino-4-oxo- 2-amino-6-dimetyl- 276-280 (s0nderd. ) 4H-l-benzopyran-3- amino-4-oxo-4H-1- kloroform/metanol karbonitril benzopyran-3-karbox- aldehyd 6-t-butyl-4-oxo-4H- 2-amino-6-t-butyl- 240-242 25 1-benzopyran-3-karbo- 4-oxo-4H-l-benzopy- eddikesyre nitril ran-3-karboxaldehyd 6-isopropoxy-4-oxo- 2-amino-6-isoprop- 218-219 4H-l-benzopyran-3- oxy-4-oxo-4H-l-benzo-kloroform karbonitril pyran-3-karboxaldehyd 30
Referenceeksempel 2
En blanding af 217 mg 2-amino-6-ætyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- 3-karboxaldehyd, 300 mg malononitril, 5 ml ætanol og 0,5 ml pipe-ridin omr0rtes under tilbagesvaling i 15 minutter og efter afk0-
OC
ling opsamledes det svagt opl0selige produkt ved filtrering og om-krystalliseredes fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 160 mg 2-amino-7-ætyl-l-azaxanton-3-karbonitril som farve-10se nâle med smp. over 300°C.
DK 156725 B
11
Infrar0dt absorptionsspektrum (Nujol) cm”'1': 3325, 3125, 2225, 1660. Kernemagnetisk resonansspektrum (CFgCOOD) δ: 9,07 (1H, s), 8,16 (1H, d, J=2Hz), 7,88 (1H, dd), 7,63 (1H, d, J=9Hz), 2,92 (2H, kv., J=7Hz), 1,39 (3H, t, J=7Hz).
Beregnet for £ΐ5ΗιχΝ302: c 67,91 H 4,18 N 15,84 Fundet: C 67,75 H 4,01 N 16,00%.
F01gende forbindelser fremstilledes ved tilsvarende frem-gangsmâde.
^ Udgangsforbindelse Produkt Smp. (°C)/Omkr.
2-amino-4-oxo-4H-1- 2-amino-1-azaxan- >300 benzopyran-3-karbox- ton-3-karbonitril dimetylformamid aldehyd 15 2-amino-6-klor-4~oxo- 2-amino-7-klor-l- >300 4H-l-benzopyran-3- azaxanton-3-karbo- dimetylformamid karboxaldehyd nitril 2-amino-6-dimetyl- 2-amino-7-dimetyl- >300 amino-4-oxo-4H-1- amino-l-azaxanton- ætanol b en zopyran-3-karbox- 3-karbonitri1 aldehyd 2-amino-6-isopropy1-4- 7-isopropyl-2-ami- >300 oxo-4H-l-benzopyran-3- no-3-cyano-l-aza- dimetylformamid karboxaldehyd xanton 2-amino-6-mety1-4- 7-metyl-2-amino-3- >300 oxo“4H-l-benzopyran- cyano-l-azaxanton dimetylformamid 25 3-karboxaldehyd 2- amino-8-metoxy-4- 9-metoxy-2-amino- >300 oxo-4H-l-benzopyran- 3-cyano-l-azaxanton dimetylformamid 3- karboxaldehyd 2-amino-benzo[f]- 2-amino-3-cyano- >300 kromon-3-karbox- benzo[h]-1-aza- dimetylformamid aldehyd xanton
Referenceeksempel 3 I 40 ml dimetylformamid opl0stes 1,82 g 2-amino-6-ætyl-4-35 oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd, hvorefter der tilsattes 3,5 g cyanoacetylklorid. Blandingen omsattes ved 60°C i 3 timer under konstant omr0ring. Derpa afdestilleredes opl0sningsmidlet under nedsat trvk οσ remanensen kromatoaraferedes oâ silikaael. Det <ân-
DK 156725B
12 fra acetonitril. Ved den ovennævnte procedure vandtes 1,03 g 7-ætyl-3-cyano-1-azaxanton med smp. 183-185°C.
F0lgende forbindelser fremstilledes pâ sairtme mâde.
5 ——-
Udgangsforbindelse Produkt Smp. ( C)/Omkr.
2- amino-6-metyl-4- 7-metyl-3-cyano- 240-242 oxo-4H-l-benzopyran- 1-azaxanton ætanol 3- karboxaldehyd 10 2-amino-4-oxo-4H-l- 3-cyano-l-aza- 220-226 benzopyran-3-karbox- xanton ætanol aldehyd 2- amino-6-isopropyl- 7-isopropyl-3-cyano- 203-205 4- oxo-4H-l-benzopyran- 1-azaxanton ætanol 3- karboxaldehyd 15 2-amino-6-klor-4-oxo- 7-klor-3-cyano-l- 286-288 4H-l-benzopyran-3- azaxanton dlmetylformamid karboxaldehyd 2- amino-6,8-dimetyl- 7,9-dimetyl-3-cyano- 254-257 4- oxo-4H-l-benzopyran- 1-azaxanton acetonitril 3- karboxaldehyd 2- amino-6-t-butyl- 7-t-3-cyano-l- 247-249 4- oxo-4H-l-benzopyran- azaxanton acetonitril 3- karboxaldehyd __
Referenceeksempel 4 25 -----------------------
Til 70 ml dimetylformamid sattes 2,2 g 2-amino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-karboxaldehyd hvorefter der tilsattes 2,5 g cyanoace-tylen. Blandingen opvarmedes under omr0ring ved 140°C i 15 timer og opl0sningsmidlet afdestilleredes derpâ under nedsat tryk. Rema-30 nensen kromatograferedes pâ silikagel og elueredes med kloroform og omkrystalliseredes fra acetonitril hvorved der vandtes 0,83 g 3-cyano-1-azaxanton som krystaller med smp. 22Q-226°C. Kernemagnetisk resonansspektrum (DMSO-dgl 7,4^8,4 (4H, m), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,30 (1H, d, J=2Hz).
35 Beregnet for C13H6N202: C 70,27 H 2,72 N 12,61 Fundet: C 70,12 H 2,55 N 12,50%.
F0lgende forbindelser fremstilledes pâ tilsvarende mâde.
DK 156725 B
13 üdgangsforbindelse Produkt Smp. (°C)/Omkr.
2-amino-6-metyl-4-oxo- 7-metyl-3-cyano- 240-242 4 H-1-benzopyran-3- l-azaxanton ætylacetat karboxaldehyd 5 2-amino-6-ætyl-4-oxo- 7-ætyl-3-cyano-l- 183-185 4H-l-benzopyran-3- azaxanton acetonitril karboxaldehyd 2- amino-6-isopropyl- 7-isopropyl-3-cyano- 203-205 4-oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton ætanol 3- karboxaldehyd 10 2- amino-6-isopropoxy-4- 7-isopropoxy-3-cyano-259-261 oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton kloroform/acetonitril 3- karboxaldehyd 2-amino-6,8-dimety1-4- 7,9-dimetyl-3-cyano- 254-257 oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton acetonitril ^ 3-karboxaldehyd 2- amino-8-metoxy-4- 9-metoxy-3-cyano- >300 oxo-4H-l-benzopyran- l-azaxanton dimetylformamid 3- karboxaldehyd 2- amino-benzo[f]- 3-cyano-benzo[h]-l- 234-239 kromon-3-karboxyaldehyd azaxanton kloroform/ætanol 20
Referenceeksempel 5
Til en opl0sning af 0,5 g 7-isopropyl-2-amino-3-cyano-l-aza-xanton i 80 ml eddikesyre sattes gradvist 1,0 g natriumnitrit ved 70°C. Efter en période pâ 1 time tilsattes 3 ml vand og blandingen opvarmedes til 70 C i yderligere 1 time. Opl0sningsmidlet afde-stilleredes under nedsat tryk og derpâ sattes der vand til remanen-sen. Det gule bundfald opsamledes ved filtrering, skylledes med vand og omkrystalliseredes fra ætanol hvorved der vandtes 7-isopro-pyl-2-hydroxy-3-cyano-l-azaxanton som gule krystaller med smp.
30 over 300°C.
Beregnet for c^gHi2N2°3: c 68,56 H 4,32 N 10,00 Pundet: C 68,28 H 4,34 N 9,70%.
Referenceeksempel 6 35 -------------------
En blanding af 1,73 g 2-amino-6-metoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran- 3- karboxaldehyd, 3,2 ml ætylcyanoacetat, 80 ml ætanol og 1,6 ml m'neridin koo-hes nnde-r ii 1 haaesva li ησ under keneiani mnrrtrinrT i
DK 156725 B
14 piperidin og derpâ kogtes blandingen i yderligere 3 tinter under tilbagesvaling. Efter afk01ing opsamledes bundfaldet ved filtre-ring og oïnkrystalliseredes fra kloroform/ætanol (2:1).
Ved den ovenfor beskrevne procedure vandtes 1,91 g ætyl-2-amino-7-metoxy-l-azaxanton-3~karboxylat som farvel0se nâle med smp. 286-288°C.
Pâ den anden side koncentreredes den ved filtreringen vundne môdervæske. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering og opl0stes i kloroform. Kloroformopl0sningen kromatograferedes " pâ 14 g silikagel og eluering gennemf0rtes med kloroform/acetone/ myresyre i forholdet 9:1:0,1 og derpâ med kloroform/acetone/myre-syre i forholdet 2:1:0,1. Begge eluater forenedes og koncentreredes derpâ. Remanensen omkrystalliseredes fra dimetylformamid/aetanol hvorved der vandtes 75 mg 2-hydroxy-7-metoxy-l-azaxanton-3-karbo- nitril som et hvidt fast stof med smp. >300°C.
15 IR (Nujol) cm : 2250 (CN), 1680, 1640.
NMR (CF3C02D) δ: 9,20 (1H, s), 7,90 (1H), 7,75 (2H, s), 4,10 (3H, s).
Beregnet for C14HgN204,1/4H20: C 61,76 H 3,14 N 10,29 Fundet: C 61,76 H 2,90 N 10,31%.
20 B. Fremganqsmâde ifolge opfindelsen Eksempel 1 I 50 ml dimetylformamid opl0stes 0,50 g 7-isopropyl-3-cyano- 1-azaxanton hvorefter der tilsattes 0,362 g natriumazid og 0,282 g 25 ammoniumklorid. Reaktionen gennemf0rtes ved 120°C i 2 timer under konstant omr0ring. Derpâ destilleredes reaktionsblandingen til fjernelse af opl0sningsmidlet og der sattes 5 ml vand til remanensen hvorefter der tilsattes 5 ml af en 5%s natriumnitritopl0sning. Blandingen blev gjort sur med 10%s HCl og det resulterende bundfald 20 opsamledes, skylledes med vand og omkrystalliseredes fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes 0,31 g krystaller af 7-isopropyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanton med smp. 275-277°C (s0nderdeling under skumdannelse).
NMR (DMSO-dg). δ: 1,30 (6H, d, J=7), 3,00 (1H, kvintet, J=7), 7,70 35 (1H, d, J=8), 7,90 (1H, dd, .1-,=2, J2 = 8), 8,03 (1H, d, J=2), 9,15 (1H, d, J=2), 9,38 (1H, d, J=2).
Pâ samme mâde som beskrevet ovenfor syntetiseredes f01gende forbindelser.
DK 156725B
15 3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. >300°C; 7-ætyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. 262-265°C (s0nder-deling under skumdannelse); 7-isopropyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanton, smp. >300°C; 7-isopropyl-2-hydroxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp.
>300°Cj 7,9-dimety1-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. 294-298°C; 7-t-butyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanton, smp. 273-275°C (s0nderdeling); 7-isopropoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. 271-272°C (s0nderdeling); 7- klor-3-(1H-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. >30Q°C; 3-(lH-tetrazol-5-yl)-benzo[h]-1-azaxanton, smp. 291-293°C (s0nder-deling); 9-metoxy-3-(IH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. >300°C.
15
Eksempel 2 I 150 ml ætanol suspenderedes 2,0 g 6-klor-2-aminokromon-3-karboxaldehyd efterfulgt af tilsætning af 1,3 g malononitril og 20 5 ml piperidin. Blandingen omsattes under tilbagesvaling i 2 timer.
Reaktionsblandingen destilleredes derpâ under nedsat tryk hvorved fraktioner kogende ved og under 100°C afdestilleredes. Til remanen-sen sattes 50 ml dimetylformamid hvorefter der tilsattes 0,5 g natriumazid og 0,4 g ammoniumklorid. Reaktionsblandingen gennem-25 f0rtes under omr0ring ved 140°C i 2 timer og ved slutningen af denne période afdestilleredes opl0sningsmidlet under nedsat tryk. Remanensen fortyndedes med vand, behandledes med 6 ml 10%s natri-umnitrit og syrnedes med 10%s saltsyre. Det resulterende bundfald opsamledes ved filtrering, skylledes med vand og omkrystalliseredes 30 fra dimetylformamid. Ved den ovennævnte procedure vandtes krystal-ler af 7-klor-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton med smp. >300°C.
Pâ samme mâde som beskrevet ovenfor syntetiseredes f0lgende forbindelser.
33 7-nitro-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. >3Ot)°C; 9-metoxy-2-aminô-3-(lH-tetrazol-5-ÿl)-1-azaxanton, smp. >300°C; 8- hydroxy-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. >300°C; r» λ PUT O _ ->tv* «5 v\ v\— l 1 XJ_ 4— λ4- k*^ ^ — T _ n r»n S Ο · 16
DK 156725 B
7-dimetylamino-2-amino--3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp.
>300°C og 7,9-dimetyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton, smp. >300°C.
Eksempel 3 5 __________
Til en opl0sning af 0,163 g 7-isopropyl-2-amino-3-(lH-tetra-zol-5-yl)-1-azaxanton i 20 ml metanol sattes 0,1 g diætanolamin hvorpâ der opvarmedes til 60°C i 10 minutter.
Efter afk01ing opsamledes de udskilte krystaller og disse 1 0 omkrystalliseredes fra metanol hvorved der vandtes 7-isopropyl- 2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanton-diætanolaminsalt som far-vel0se nâle med smp. >300°C.
Pâ samme mâde som beskrevet ovenfor syntetiseredes forbindel-sen 7-isopropyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-1-azaxanton-diætanolaminsalt ^ med smp. 149-151°C.
20 25 30 35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af 3-(te-trazol-5-yl)-1-azaxantoner med den almene formel 5 , (R2 ) -J I | ? I 0 ^N-N H 1 2 10 hvor R er hydrogen, amino eller hydroxyl, og R er alkyl, C.j_4alkoxy, halogen, nitro, karboxyl, hydroxyl, butadienylen {-CH=CH-CH=CH-) som danner en benzenring med et hvilket som helst af nabokulstofatomerne, eller en aminogruppe som kan være usubstitueret eller substi- 15 tueret med 1-2, C.j ^alkylgrupper, og m er 0, 1 eller 2, eller fysiologisk acceptable salte deraf, kende- t e g n e t ved at man omsætter en forbindelse med form- len 1 (R )m-f II I \ 11 20 m J CN O 1 2 hvor R , R og m har de ovenfor angivne betydninger, med hydrogenazid eller et sait deraf, hvorpâ man om onsket omdanner den vundne forbindelse til et fysiologisk ac-25 ceptabelt sait deraf.
2. Fremgangsmâde ifolge krav 1, kendeteg- n e t ved at man freinstiller forbindelsen 3-(1H-tetra-zol-5-yl)-1-azaxanton. 30 35
DK418678A 1977-09-26 1978-09-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner DK156725C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11581777 1977-09-26
JP52115817A JPS5825677B2 (ja) 1977-09-26 1977-09-26 ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK418678A DK418678A (da) 1979-03-27
DK156725B true DK156725B (da) 1989-09-25
DK156725C DK156725C (da) 1990-03-05

Family

ID=14671828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK418678A DK156725C (da) 1977-09-26 1978-09-21 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4267332A (da)
JP (1) JPS5825677B2 (da)
AT (1) AT360988B (da)
AU (1) AU522242B2 (da)
BE (1) BE870736A (da)
CA (1) CA1090344A (da)
CH (1) CH638525A5 (da)
DE (1) DE2841644A1 (da)
DK (1) DK156725C (da)
ES (1) ES473680A1 (da)
FR (1) FR2404011A1 (da)
GB (1) GB2004551B (da)
GR (1) GR64802B (da)
HU (1) HU178360B (da)
IT (1) IT1101604B (da)
NL (1) NL188579C (da)
NO (1) NO149964C (da)
SE (1) SE434748B (da)
SU (1) SU858570A3 (da)
ZA (1) ZA785054B (da)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61172880A (ja) * 1985-01-28 1986-08-04 Takeda Chem Ind Ltd ２−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
JPS61215393A (ja) * 1985-03-20 1986-09-25 Takeda Chem Ind Ltd ２−アミノ−５−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
US5831117A (en) 1995-01-20 1998-11-03 G. D. Searle & Co. Method of preparing retroviral protease inhibitor intermediates
JPH08325248A (ja) * 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
KR980008226A (ko) * 1996-07-05 1998-04-30 다케다 쿠니오 시각기능장애의 예방 및 치료제
US7268454B2 (en) * 2003-01-17 2007-09-11 Magnetic Torque International, Ltd. Power generating systems
US10214536B2 (en) 2016-01-29 2019-02-26 The Regents Of The University Of Michigan Amlexanox analogs

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2521980A1 (de) * 1974-05-28 1975-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical 1h-tetrazol-derivate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1403487A (en) * 1972-07-21 1975-08-28 Yoshitomi Pharmaceutical Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives
NL7403583A (da) * 1973-03-19 1974-09-23
JPS576433B2 (da) * 1973-06-26 1982-02-04

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2521980A1 (de) * 1974-05-28 1975-12-18 Yoshitomi Pharmaceutical 1h-tetrazol-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CA1090344A (en) 1980-11-25
FR2404011A1 (fr) 1979-04-20
BE870736A (fr) 1979-03-26
SE7809833L (sv) 1979-03-27
NO149964B (no) 1984-04-16
JPS5825677B2 (ja) 1983-05-28
CH638525A5 (de) 1983-09-30
SE434748B (sv) 1984-08-13
NL7809741A (nl) 1979-03-28
US4267332A (en) 1981-05-12
AT360988B (de) 1981-02-10
DE2841644A1 (de) 1979-04-05
SU858570A3 (ru) 1981-08-23
AU522242B2 (en) 1982-05-27
DK418678A (da) 1979-03-27
HU178360B (en) 1982-04-28
IT1101604B (it) 1985-10-07
ES473680A1 (es) 1979-04-16
DK156725C (da) 1990-03-05
IT7827984A0 (it) 1978-09-22
ZA785054B (en) 1979-08-29
ATA685478A (de) 1980-07-15
FR2404011B1 (da) 1981-08-14
GB2004551B (en) 1982-03-10
NO783233L (no) 1979-03-27
AU3948878A (en) 1980-03-06
JPS5448798A (en) 1979-04-17
NL188579B (nl) 1992-03-02
GB2004551A (en) 1979-04-04
NO149964C (no) 1984-07-25
GR64802B (en) 1980-06-02
DE2841644C2 (da) 1989-09-21
NL188579C (nl) 1992-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS241391A3 (en) Process for preparing biphenylcarbonitriles
EP0269378A1 (en) Quinazolinone derivative and processes for preparing the same
Invidiata et al. 1, 2, 4‐Triazoles. Improved synthesis of 5‐substituted 4‐amino‐3‐mer‐cato‐(4H)‐1, 2, 4‐triazoles and a facile route to 3, 6‐disubstituted 1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b][1, 3, 4] thiadiazoles
JPS62234069A (ja) ２―ピラゾリン―５―オン類の製造法
Cromwell et al. γ-Keto-and γ-Hydroxy-γ-phenylbutyramides. Synthesis, Absorption Spectra and Structure Studies
Garratt et al. One-carbon compounds as synthetic intermediates. The synthesis of hydropyrimidines and hydroquinazolines by sequential nucleophilic addition to diphenyl cyanocarbonimidate with concomitant cyclization
DK156725B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner
JPS633861B2 (da)
JPS5817186B2 (ja) 新規芳香族カルボン酸誘導体の製造方法
US3461131A (en) Process for preparing 2-substituted cycloheptimidazole derivatives
JPS6136754B2 (da)
PL133507B1 (en) Method of obtaining cymethydine
SU1147251A3 (ru) Способ получени производных бензоилфенилпиперидина
US3505332A (en) Certain 5-phenyl-2,4,7-triaminopyrido(2,3-d)pyrimidines
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
US3287459A (en) Carbostyrils, coumarines and thiocoumarines
GB1596376A (en) 4,5-disubstituted imidazole-2-thiones processes for their preparation and their use as intermediates
US4423219A (en) Production of purine derivatives and intermediates therefor
US4599428A (en) Process for the preparation of 5(6)-thio substituted benzimidazoles
US4473697A (en) Production of thiocyanato benzimidazoles
Takahashi et al. Amidrazones and related compounds. V. The formation of pyrazole, 1H-1, 2, 4-triazepine, and 4H, 11H-[1, 5] diazocino-[2, 3-e: 6, 7-e'] di [1H-1, 2, 4] triazepine derivatives.
Spicer et al. Synthesis of 6-phenyl-2, 3, 5, 6-tetrahydroimidazo [2, 1-b] thiazole
US4559401A (en) Process for preparing chromophore-substituted vinyl-halomethyl-s-triazines
KR810001251B1 (ko) 3-(테트라졸-5-일)-1-아자크산톤 유도체의 제조방법
US3746701A (en) Method for the production of benzodiazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed