JPH04506076A

JPH04506076A - 新規な立体異性体

Info

Publication number: JPH04506076A
Application number: JP2509209A
Authority: JP
Inventors: アルムグレン，クヌート・オツレ・セヴエード; アンデルソン，チエル・ヤルマー; ドウケル，ベルント・イヨラン・ドウケ; ラム，ボー・ロベルト; ストランドルンド，イエルト・クリステル
Original assignee: アクチエボラゲツト・ヘツスレ
Priority date: 1989-06-20
Filing date: 1990-06-19
Publication date: 1992-10-22
Also published as: DE69001461T2; CN1048213A; RU2032663C1; AU641665B2; KR920702676A; HU211024B; HRP920625A2; AU5851490A; IL94677A0; ATE88698T1; NO914929L; WO1990015794A1; HUT59084A; IE902161A1; NZ234023A; LTIP1727A; MX21202A; EP0404748A1; DK0404748T3; FI915937A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規な立体異性体発明の分野本発明は化合物４−［：３−（エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ〕　−２−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリルの立体異性体、その製造および使用に関する。

従来技術１９８８年１２月２０日に出願され、本出願日後に公開された本発明者らの先行特許出願ＰＣＴ／５Ｅ８８１００６９１は急性および長期間の、種々の病因による不整脈の治療に有用な新規化合物に関する。該出願に開示された化合物グループに含まれる化合物の中には、立体異性体混合物として、並びに種々の異性体の形態で得ることのできる式■を有する化合物４−　（３−（エチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ〕　−２−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリルがある。

そして次の２種の立体異性体は該出願に記載されている：４−　［３−Ｃエチル〔３−（プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベシゾニトリル、４−（’３−（エチル〔３−（プロピルスルフィ“ニル）プロピルコアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリル。

本発明本発明は２個のキラル中心（＊）を有する式Ｉの化合物に関する。

今般、上記式Ｉの化合物の立体異性体、すなわち４−［３−１：エチル（３−（（２京）−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリル、４−（３−［エチル（３−（（Ｓ”）−プロピルスルフィニルーベンゾニトリル、４−［３−（エチル（３−（（１１車）−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシゴーベンゾニトリル、４−［３−［エチル（３−（（３本）−プロピルスルフィニルーベンゾニトリルおよびその薬学的に許容しつる塩は急性および長期間の種々の病因の不整脈の治療に有用な価値ある新規生成物であることが見い出された。

本発明の目的は現存する抗不整脈剤よりも副作用の少ない抗不整脈剤を提供することである。該化合物は例えば筋変力作用陰性がな（、そしてさらに筋変力作用陽性で′あってよい。その上、該化合物は抗不整脈作用を中枢神経作用および胃腸作用から区別するものである。

本発明の立体異性体は立体化学的に純粋な形態で治療上使用してもよい。

本発明はまた本発明の該異性体の製造法に関する。

の化合物は式■ の化合物を弐■ の化合物と反応させることにより製造することができる。

反応は典型的には例えばイソプロパツールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で行われる。混合物は反応が完了するまで４０〜１００℃ の範囲の温度まで加熱される。その後、生成物は慣用の方法により単離することができる。あるいは、の化合物は式■ る）の化合物を式Ｖの化合物と反応させることにより製造することができる。

反応は典型的には例えばアセトニトリルまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な有機溶媒中で行われる。適当な有機または無機塩基例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムが混合物に加えられる。次に混合物は反応が完了するまで９０〜１００℃の範囲の温度まで加熱される。その後、生成物は慣用の方法により単離および精製することができる。

本発明はさらに哺乳動物例えばヒトにおける不整脈を予防したりまたは減少させる方法であって、このような処置を必要とする患者に有効量の式Ｉの化合物の立体異性体またはその薬学的に許容しつる塩を投与することからなる該方法に関する。

本発明はまた医薬として、特に抗不整脈剤として使用するための式Ｉの化合物の立体異性体またはその薬学的に許容しつる塩に関する。

本発明はさらにまた不整脈に対する作用を有する医薬の製造のための式Ｉの化合物の立体異性体の使用に関する。

以下の実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例　１４−（３−（エチル［３−（（Ｓ”）−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）　−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリルａ）　エチル（３−（Ｓ”）−プロピルスルフィニルルアミン７５（１＋Ｊのアセトンおよび３２．５■ｌのメタノール中の２７．２９（０．１モル）の（−）−１．３．２−ジオキサホスホリナン−５、５−ジメチル−２ −ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドおよび１７．７３９　（０．１モル）のエチル（３−プロピルスルフィニル）プロピルアミンラセミ体の熱溶液を室温まで冷却して２３．　９　９の結晶性物質を得た。この実験を０．２５モルのスケールで繰り返して５３．　Ｏ　ｑの結晶を得た。合一した収穫物をアセトン−メタノールから５回再結晶して、８．　９５　ｑの塩を得た。ジクロロメタン中における１５．　０６　９　（０．　０３９２モル）のトリオクチルアミンを１９．　６ＩＩｌの２Ｍ塩酸とともに振盪した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。トリオクチルアンモニウムクロライドを含有する有機相を水中における８．　８　ｑ　（０．　０１９６モル）の上記の分割された塩の溶液とともに９０分間撹拌した。相を分離し、有機相を水で洗浄した。合一した水相をジクロロメタンで洗浄し、次いで１０Ｍ水酸化ナトリウムでｐｉ　１１．５とした。ジクロロメタンで４回抽出して、２、３９の左旋性（Ｓ意とする）塩基を得た。

〔α〕τ＝−８．０°（　ｃ　＝　１．　０，　ＣｔｌｓＯＨ）”　Ｃ−ＮＩｉＲ（（−　’）　−　１．　３．　２−ジオキサホスホリナン−５．５−ジメチル−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドどの塩として、ＣＤＣｊｓ．　ｐｐ■）　：１０．８０。

１２、９５．　１５．８１．　１７．５５，　１９．４９．　１９．５ｇ．　２０．４１．　３６．５９。

３６、６１．　４２．３７．　４５．５０．　４８．７３．　５３．６７、　５４．７１．　７６、７９。

７６、８３，　７７、３４，　１０９．６３，　１１９．６９，　１２６．４２，　１２６．５０。

１２８、３３，　１２８．９３．　１５５．８３。

ｂ）　（Ｒ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリル４０厘ｌの１，２−ジメトキシエタン中の２．　７１　ｙの（２Ｓ）−１−（４ −シアノフェノキシ）−３−メタンスルホニルオキシプロパン−２−オールの溶液を１．０ｇの粉末状水酸化ナトリウムとともに室温で２２時間撹拌した。ｌＯ ■ｌの飽和塩化ナトリウム溶液を加え、混合物を２回エーテルで抽出した。５％炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて１．　７６　９の結晶性物質を得た。融点６７、５℃。

〔α〕デー　−　１４．　７°（ｃ＝１．０．　アセトン）”Ｃ−ＮＭＲ　（ＣＤＣｊｓ．　ｐｐ−）：　４４．４０．　４９．７１，　６９．０２．　１０４．５９。

１１５、３４，　１１８．９５，　１３３．９８，　１６１．６６。

ｃ）４−［３−（エチル［　３　−　（（Ｓ零）−プロピルスルフィニルポキシ〕ーベンゾニトリル３ｇのエチル（　３　−　（Ｓ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミンおよび３．　１８　９の（Ｒ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリルの混合物を２５ｍ／のイソプロピルアルコール中で１６時間還流した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を２Ｍ塩酸中に溶解し、エーテルで洗浄し、溶液を２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ　１１．５とし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機相を蒸発させて６．　１１　ｑの油状物を得た。

”Ｃ−ＮＩＩＲ　（ＣＤＣｊｓ，ｐｐｍ）　：　１１．２３．　１３．１？，　１６．０８．　２０．４６。

４７、４１．　４９．９８．　５２．４１．　５４．４６．　５６．１１，　６６、０５．　７０．５０。

１０３、８０，　１１５．１３，　１１８．９２，　１３３．６９，　１６１．９２。

実施例　２４−［３−（エチル（３−（（Ｒリ−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕　−ベンゾニトリルａ）エチル（３−（Ｒ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミン実施例１ａ）と同様にして（＋）−１，３，２−ジオキサホスホリナン−５，５ −ジメチル−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドを用いてエチル（３−プロピルスルフィニル）プロピルアミンラセミ体の分割を行って右旋性アミン塩基を得た。この化合物（Ｒ京とする）は以下のデータを有する：（α）ｒ＝＋７．６°（Ｃ＝　１．０．　ＣＨｓＯＨ）ＩＣ−ＮＩＲ（（＋　）　−１，３，２−ジオキサホスホリナン−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ− ４−（２−メトキシフェニル）−２−オキシドとの塩として、ＣＤＣｌ５．　ｐｐｍ）　：　１０．９２゜１３．０７．１５．９３．１？、６６、１９．５６．１９．７０．２０．５２．３６．７２゜３６．７３．４２．４８．４５．６１．４ｇ、８５．５３．７９．５４．８２．７６．９２゜７６．９６．　７７．４５．　７７．４９．　１０９．７３．　１１９．８１．　１２６．５４゜１２６．６２．１２８．４４．１２９．０６．１５５．９５゜ｂ）　（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリル実施例１ｂ）と同様にして２．７ｇの（２Ｒ）−１−（４−シアノフェノキシ） −３−メタンスルホニルオキシプロパン−２−オールから１．７５　ｑの結晶性物質を得た。融点６８．０℃。

（（！　）ｏ　＝　＋　１４．５°（ｃ＝１．０．　７七トン）電”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ　、　ａｐ　１１）　：　４４．２１．　４９．５８．　６８．９０．　１０４．２５゜１１５．２０．　１１８．８６．　１３３．８０．　１６１．５３゜ｃ）４−（３−（エチル［３−（（１本）−プロピルスルフィニルポキシ〕ーベンゾニトリル２、３ｇのエチル（３　−　（Ｒ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミンおよび３．１８９の（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリルの混合物を１９＊ｊのイソプロピルアルコール中で１６時間還流し、その後実施例１ｃ）と同様に処理して４．１ｇの油状物を得た。

〔α〕τ＝　＋　２６．　５°（ｃ＝１．０．ｃ■３０Ｈ）”Ｃ−ＮＩＩＲ（ＣＤＣＪｓ．　ｐｐｍ）　：　１１．１６．　１３．０５．　１５．、９６．　２０．３７。

４７、３ｇ．　４９．８７．　５２．３７，　５４．３１．　５６．０５．　６６、１０．　７０．４７。

１０３、６５，　１１５．０６．　１１８．７８，　１３３．５５，　１６１．８６。

実施例　３４−［３−（エチル（３　−　（（Ｒ”）−　フロビルスルフィニルプロピルコアミノ］−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕　一実施例１ｃ）と同様にして、２．３ｇのエチル（３−（Ｒ”）−プロピルスルフィニル）プロピルアミンおよび２．５ｇの（Ｒ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリルの混合物を１９ｍＡ’のイソプロピルアルコール中で１６時間還流した。常法により処理して４．　２７　ｑの油状物を得た。

（α〕ｒ＝　１３．４°（　ｃ　＝　１．　０．　ＣＨｓＯｔ［）＋　３（Ｊｌ菖Ｒ　（ＣＤＣＪｓ．ｐｐｍ）　：　１１．５８．　１３．３６．　１６．２９．　２０．５７。

４７、７０，　４９．９６．　５２．４１．　５４．６４，　５６．３６．　６６、２４．　７０．６３。

１０４、１８，　１１５．３３，　１１９．０７．　１３３．９１，　１６２．０９。

実施例　４４−［３−（エチル（３　−　（（Ｓ寡）−プロピルスルフィニル）プロピルコアミノ）−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕　ーベンゾニトリル実施例１ｃ）と同様にして、２．３ｇのエチル（３−（Ｓ富）−プロピルスルフィニル）プロピルアミンおよび２．５ｇの（Ｓ）−４−（オキシラニルメトキシ）−ベンゾニトリｌしの混合物を１９＊ｊのイソプロピルアルコール中で２４時間還流した。常法により処理して３．　６５　９の油状物を得た。

〔α〕τ＝　＋　１１．　ｔ°（Ｃ＝１、Ｑ，　Ｃｔｌ，ＯＨ）！３Ｃ−ＮＩＩＲ　（ＣＤＣＪｓ．　ｐｐｓ＋）　：　１１．５６．　１３．３３，　１６．２５．　２０．５４。

４７、７１，　４９．９２．　５２．４２．　５４．５３，　５６．３１．　６６、３３，　７Ｑ．６４。

１０４、０３．　１１５．３３，　１１９．０６．　１３３．８６，　１６２．１１。

国際調査報告１ｍｕ＋ｗ＋１ｍ＋Ａ−１−４−ｉ＋Ｉｌ＊＊Ｈａ、瞥＜Ｔ／５Ｅ９０１０Ｑ＆）８国際調査報告ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００４３８国際調査報告ＰＣＴ／ＳＥ　９０１００４３８

Claims

【特許請求の範囲】

１．立体異性体：４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｒ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｓ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｒ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリル、および４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｓ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルのうちの１つの形態である式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
２．化合物４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｒ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩。
３．化合物４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｓ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｒ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩。
４．化合物４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｒ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩。
５．化合物４−〔３−〔エチル〔３−（（Ｓ＊）−プロピルスルフィニル）プロピル〕アミノ〕−２（Ｓ）−ヒドロキシプロポキシ〕−ベンゾニトリルまたはその薬学的に許容しうる塩。
６．ａ）式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩの化合物を式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩの化合物と反応させるか、またはｂ）式ＩＶ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶ（式中、Ｍはメチルまたは４−メチル− フェニル基である）の化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖの化合物と反応させることからなる請求項１〜５のいずれかの項記載の化合物の製造法。
７．哺乳動物例えばヒトの不整脈を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に有効量の請求項１〜５のいずれかの項記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを特徴とする該方法。
８．薬剤として使用するための請求項１〜５のいずれかの項記載の化合物。
９．不整脈に対して作用を有する医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれかの項記載の化合物の使用。