PT94417A - Processo para a preparacao de novos estereoisomeros do composto 4-{3-{etil-{3-(propilsulfinil)-propil}-amino}-2-hidroxipropoxi}-benzonitrilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

AKTIEBOLAGET HASSLE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS ESTEREOISOMEROS DO COMPOSTO 4-/ 3-Ç ETIL-/~ 3-(PR0PILSULFINIL)-PR0PIL J-AMINO J-2-HIDRO-XIPROPOXIJ-BENZONITRILO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a estereoisómeros do composto 4-/” 3-/* etil-/*3-(propilsulfinil )-propil .7-amino .7-2-hidro-xipropoxi ,7-benzonitrilo, h sua preparação e à sua utilização.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 pedido de patente de invenção anterior PCT/SE88/00691, depositado a 20 de Dezembro de 1988 e publicado após a data de d£ pósito do presente pedido, de patente de invenção refere-se a um grupo de novos compostos que são úteis no tratamento das arritmias cardíacas agudas e crónicas de diversas etiologias. Entre os compostos incluídos no grupo dos compostos descritos no referido pedido de patente de invenção está o composto 4~C 3-/" etil-/" 3-(pr£ pilsulfinil)-propil /-amino ./-2-hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo de fórmula

(I)

CN que se pode obter com uma mistura estereoisomérica, assim como sob a forma dos diferentes isómeros; os dois isómeros seguintes estão mencionados no pedido de patente de invenção referido an-

/ teriormente: 4-7 3-7 etil-7 3-(propilsulfinil)-propil 7-amino 7-2 (R)-hidrox_i propoxi 7-benzonitrilo, 4-/ 3-7 etil-7 3-(propilsulfinil)-propil 7~amino 7-2-(S)-hidro-xipropoxi 7-benzonitrilo .

DESCRIÇÃO DA PRESENTE INVENÇÃO 0 composto de fórmula I contém dois centros quirálicos(*)

Descobriu-se .agora que os estereoisómeros do composto de fórmula I citado antes, isto é, 4-7 3-7 etil 7 3-((R*)-propilsulfinil)-propil 7-amino 7-2(R)hi-dioxipropoxi 7-benzonitrilo, 4-/" 3-7 etil7 3-((S*)-propilsulfinil)-propil 7-amingÊ-2 (R)-hidro-xipropoxi 7-benzonitrilo, 4-7 3-7 etil7 3-((R )-propilsulf inil )-propil 7-aroin° 7-2(S)-hi-droxipropoxi 7-benzonitrilo ¢-7 3-7 etil7 3-((S )-propilsulfinil)-propil 7amino 7-2(S)-hidr£ xipropoxi 7-benzonitrilo e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são novos produtos valiosos no tratamento das arritmias cardíacas agudas e crónicas de etiologias diversas.

Um objectivo da presente invenção é proporcionar agentes anti-arrítmicos que exibam menos efeitos secundários importantes do que os fármacos anti-arrítmicos existentes. Os compos-

"&=«----s* / tos devem, por exemplo, ser isentos de efeito inotrópico negativo e devem ainda ser inotrópicos positivos. Os compostos devem ainda separar o efeito anti-arrltmico dos efeitos gastroijn testinais e do sistema nervoso central.

Os estereoisómeros da presente invenção podem-se uti lizar como agentes terapêuticos sob ;as formas estereoquímicas puras. A presente invenção também se refere ao processo para a preparação dos isómeros referidos de acordo com a presente iri venção. A.

Os compostos de fórmula OH C-H,. 0 0 - CH2 — CH-CH2-N-(CH2)3-S-C3H7

(I)

CN podem preparar-se por reacção de um composto de fórmula com

CN um composto

de 3 fórmula c,h7 (III) -4-

A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissolvente apropriado, como, por exemplo, o isopropanol ou a N,N--dimetilformamida. A mistura deve aquecer-se a uma temperatura compreendida entre 40° e 100°C até se completar a reacção em s£ guida, pode isolar-se o produto mediante métodos convencionais ou; B. Um composto de fórmula OH C0Hc 0 I» |2 5 II, o - ch2 — ch-ch2-n-(ch2)3-s-c3h7 φ

CN pode preparar-se mediante reacção de um composto de fórmula geral

0 — CH« — CH - CH„-0-S0«M . 2 | 2 2 /Tin

O

Chi na qual M representa um grupo metilo ou 4-metil-fenilo, com um composto de fórmula

A reacção realiza-se habitualmente no seio de um dissol^ vente orgânico apropriado, como, por exemplo, o acetonitrilo ou -5-

a N,N-dimetilformamida. Adiciona-se à mistura uma base orgânica ou inorgânica apropriada tal como a trietilamina ou o carbonato de potássio. Em seguida, aquece-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 90° e 100°C até se completar a reacção, apds o que os produtos podem isolar-se e purificar-se mediante métodos convencionais. A presente invenção refere-se ainda a um método para profilaxia e redução das arritmias cardíacas nos mamíferos, incluindo o homem, que consiste em administrar a um hospedeiro necessitado desse tratamento, uma quantidade eficaz de estereoisó-mero citado antes do composto de fórmula I ou de um seu sal acei^ tável sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção refere-se ainda aos referidos est£ reoisómeros do composto de fórmula I e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, para se utilizarem como medicamentos, particularmente, como agentes anti-arrltmicos. A presente invenção ainda se refere ao uso dos estereoi^ sómeros do composto de fórmula I para a preparação de medicamentos com acção contra as arritmias cardíacas.

Os exemplos que se seguem, não limitativos ilustram melhor a presente invenção. EXEMPLO 1 4-/* 3-/" etil-/ 3-((S*)-propilsulfinil )-propil /-amino /-2(R)-hi-dropropoxi /-benzonitrilo a) Etil-(3-(S*)-propilsulfinil)-propilamina

Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente uma sol£ ção quente de 27,2 g (0,1 mole) de (-)-l,3,2-dioxafosforinano--5,5-dimetil-2-hidroxi-4-(2-metoxifenil)-2-óxido e 17,73 g (0,1 mole) de etil-(3-propilsulfinil)-propilamina racémica em 750 ml -6-

de acetona e 32,5 ml de metanol, para se obter 23,9 g de prod^ to cristalino. Repetiu-se a experiência numa escala de 0,25 mole, obtendo-se desta vez 53,0 g de cristais. As colheitas reuni^ das recristalizaram-se cinco vezes em acetona/metanol dando finalmente 8,95 g de sal.

Agitou-se uma solução de 15,06 g de trioctilamina (0,0392 mole) em diclorometano, com 19,6 ml de ácido clorídrico 2M. Separaram-se as fases e lavou-se a fa.se orgânica com água. A fase orgânica, que agora continha cloreto de trioctilamónio, foi agitada durante 90 minutos com uma solução de 8,8 g (0,0196 mo-' le) do sal citado anteriormente dissolvido em água. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com água. As fases orgânicas 4 reunidas foram lavadas com diclorometano e, em seguida, ajustou- -se o pH a 11,5 com hidróxido de sódio 10M. Extraíu-se quatro vje zes com diclorometano, para se obter 2,3 g de base amina, levó- 20 o gira, designada arbitráriamente por S* /"ôC = -8,0 (c=l, ch3oh). RMN^C (com:.osal de (-)-l r 3j 2-dioxaf osforinano-5,5-dimetil-2-hidr£ xi-4-(2-metoxifenil)-2-oxido); em CDCl^: 10,80, 12,95, 15,81, 17,55, 19,49, 19,58, 20,41, 36,59, 36,61, 42,37, 45,50, 48,73, 53,67, 54,71, 76,79, 76,83, 77,34, 109,63, 119,69, 126,42, 126,50, 128,33, 128,93, 155,83. b) (R)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo .

Agitou-se uma solução de 2,71 g de (2S)-1-(4-cianofeno-xi)-3-metano-sulfoniloxipropan-2-ol em 40 ml de 1,2-dimetoxieta-no, com 1,0 g de hidróxido de sódio em pó à temperatura ambiente durante 22 horas. Adicionaram-se 10 ml de solução saturada de cloreto de sódio e extraíu-se a mistura por duas vezes com éter -7-

dietílico. Lavou-se com hidrogeno carbonato de sddio a 55o, secou -se com sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se para se obterem 1,76 g de um produto cristalino; ponto de fusão: 67,5°C; Γ 7“20 ^ J ^ - -14,7° (c =1, acetona) RMN 13C em CDC13; 44,40, 49,71, 69,02, 104,59, 115,34, 118,95, 133,98, 161,66 ppm. c) i\-C 3-/ etil-/" 3-((S*)-propilsulfinil)-propil /-amino .7-2(R)--hidroxipropoxi ,7-benzonitrilo

Submeteu-se a refluxo, durante 16 horas, uma mistura de 3 g de etil-(3-(S*)-propilsulfinil)-propilamina e 3,18 g de (R)--4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo, em 25 ml de álcool isopropili-co. Ap<5s evaporação do dissolvente, dissolveu-se o produto impuro com ácido clorídrico 2M, lavou-se com éter dietílico e levou--se a solução a um pH de 11,5 com hidróxido de sddio 2M e extraiu^ -se com diclorometano. Evaporou-se a fase orgânica obtendo-se 6,11 g de um dleo. RMN 13C em CDCl^: 11,23, 13,17, 16,08, 20,46, 47,41 49,98, 52,41, 54,46, 56,11, 66,05, 70,50, 103,80, 115,13, 118,92, 133,69, 161,92 ppm. EXEMPLO 2 4-/ 3-C etil-f 3-((R*)-propilsulfinil)-propil ./-amino ,7-2(S)-hi-droxipropoxi 7-benzonitrilo a) Etil-(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina A resolução de etil-(3-propilsulfinil)-propilamina ra-cémica com (+)-l,3,2-dioxafosforinano-5,5-dimetil-2-hidroxi-4- - (2-metoxifenil)-2-dxido de um modo análogo ao descrito no exel- plo la deu a base aminada dextrdgira. Este composto foi designa- 20 do arbitráriamente por R*, tendo os dados seguintes * C<<] --

- + 7,6° (c = 1, CH^OH) D -8- ( / -í % RMN 13 C ( como sal de ( +)-1,3, 2- dioxofo sf or iano -5,5-dimetil-2-hi- dro xi- 4- ( 2-me toxifeni l)-2-dx id o); em CDC1 * 3* 10, 92, 13 ,07, 15,93, 17,66, 19 ,56, 19 ,70, 20, 52, 36,72, 36, 73, 42 ,48, 45,61, 48,85, 53 ,79, 54 ,82, 76, 92, 76,96, 77, 45, 77 ,49, 109,73, 119,81 , 126,54, 126 ,62, 128,44,129,06, 155 ,95 • b) (S) -4- (oxiramilmet oxi )-be nz onitril 0 # A p artir de 2,7 g de (2R)-1 -(4- cianofenoxi)-3-metand- -sulfonil-axipropan-2-ol, de um modo análogo ao descrito no exejn pio lb, obtiveram-se 1,75 g de produto cristalino, ponto de fu- 20 são: 68,0°C; C o( ] = + 14,5° (c = 1, acetona) 13 ^ RMN C em CDC13: 44,21, 49,58, 68,90, 104,25, 115,20, 118,86, 133,80, 161,53. c) 4-C 3-C etil-f 3-((R*)-propilsulfinil)-propil ,7-amino ,7-2(S)- -hidroxipropoxi ^-benzonitrilo

Durante 16 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil-(3-(R*)-propilsulfinil)-propilamina e 3,18 g de (S)-4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool isopropi^ lico e, em seguida, processou-se de um modo análogo ao descrito 20 no exemplo lc, para se obter 4,1 g de um óleo; CoL ] . ςο D “ ’ (c = 1, CH-jOH) RMN 13C em CDC13: 11,16, 13,05, 15,96, 20,37, 47,38, 49,87, 52,37, 54,31, 56,05, 66,10, 70,47, 103,65, 115,06, 118,78, 133,55, 161,86. EXEMPLO 3 4-/" etil-/” 3- ((R*)-propilsulfinil )-propil „7-amino J-2(R)-hi-droxipropoxi ,7-benzonitrilo.

Durante 16 horas submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil-/" (R*)-3-propilsulfinil ,7-propilamina e 2,5 g de -9- / ί (R) -4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo, em 19 ml de álcool isopro-pilico, de um modo ansflogo ao descrito no exemplo lc. Os procedimentos convencionais de transformação deram 4,27 g de um óleo; 20 £o( J = -13,4° (c = 1, ChLOH) D -5 RMN 13C em CDCl^: 11,58, 13,36, 16,-29, 20,57, 47,70, 49,96, 52,41, 54,64, 56,36, 66,24, 70,63, 104,18, 115,33, 119,07, 133,91, 162,09. EXEMPLO 4 4-/* 3-/" etil-/" 3-((S*)-propilsulfinil)-propil ,7-amino ^7-2(5)-111-droxipropoxi _7-benzonitrilo.

Durante 24 horas, submeteu-se a refluxo uma mistura de 2,3 g de etil-/* 3- (S*)-propilsulfinil ,7-propilamina e 2,5 g de (S) -4-(oxiranilmetoxi)-benzonitrilo em 19 ml de álcool isopropl- lico, de um modo análogo ao descrito no exemplo lc. 0 processo J . -20 de transformação habitual deu 3,65 g de um óleo; / c( J _

o D = + 11,lu (c = 1, CHjOH). RMN 13C em CDC13: 11,56, 13,33, 16,25, 20,54, 47,71, 49,92, 52,42, 54,53, 56,31, 66,33, 70,64, 104,03, 115,33, 119,06, 133,86, 162,11.

Claims (5)

1.- Processo para a preparação do composto de formula

CH sob a forma de um dos estereoisõmeros seguintes: k-£ 3-£ etil-ZT 3- (( R*) -propilsulfinil) -propil^-amino^--2(R)-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo, 4-/73-/f etil-/7 3- (( S*) -propilsulfinil) -propil_7-amino_7--2(R)-hidroxipropoxi _7-benzonitrilo, 4-£ 3-£ etil-/“ 3- (( R*) -propilsulfinil) -propil _7-amino__7- -11- /

-2(S)-hidroxipropoxij^-benzonitrilo e 4-/* 3-£etil-/’ 3- (( S*) -propilsulfinil)- propil J7-amino_7--2(S)-hidroxipropoxi _7-benzonitrilo, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto: (a) de se fazer reagir um composto de fórmula

(II) com um composto de fórmula

(III) ou (b) de se fazer reagir um composto de fórmula geral OH o - ch2 - çh - ca2-c-so2M

CS IV -12- / f na qual M representa um resto metilo ou 4-metil-fenilo, com um composto de fórmula

0 H-N ( ) ll \CH2/ — 1 2 3 * (V)

2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do A-£3-£etil-^~3- (( R*) -propilsulfinil) -propil J--amino J-2 (R) -hidroxipropoxi._7-benzoni trilo ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do A-£ Z-J£etil-£ 3— (( S*)-propilsulfinil)-propil J--aminoJ7-2 (R)-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. 1 - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4-/- 3-£ etil·£ 3-(( R*)-propilsulfinil)-propil._7--aminoJ7-2(S)-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo ou dos seus sais 2 aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo -13- t facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do 4-/“ 3-£ etil-/f 3-(( S*)-propilsulfinil)-propil_7--aminoJ7-2(S)-hidroxipropoxi J7-benzonitrilo ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.

6. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas apropriadas para prevenir ou reduzir arritmias cardíacas nos mamíferos, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um novo estereoisõmero do composto 4-/' etil-/" 3- (propilsulf inil) -propil J- -amino._7-2-hidroxipropoxi_7-benzonitrilo, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com um veículo aceitável em farmácia, Lisboa, 19 de Junho de 1990 Οί.οαί αα Propriedade Inàu^riql