NO317371B1 - 4-Fenylpiperidinforbindelser - Google Patents

4-Fenylpiperidinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO317371B1
NO317371B1 NO19995455A NO995455A NO317371B1 NO 317371 B1 NO317371 B1 NO 317371B1 NO 19995455 A NO19995455 A NO 19995455A NO 995455 A NO995455 A NO 995455A NO 317371 B1 NO317371 B1 NO 317371B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound according
alkyl
formula
paroxetine
Prior art date
Application number
NO19995455A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995455L (no
NO995455D0 (no
Inventor
Frans Van Dalen
Jacobus Maria Lemmens
Frantisek Picha
Franciscus Bernardus Benneker
Theodorus Hendricus Ant Peters
Original Assignee
Synthon Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26647319&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO317371(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon Bv filed Critical Synthon Bv
Publication of NO995455D0 publication Critical patent/NO995455D0/no
Publication of NO995455L publication Critical patent/NO995455L/no
Publication of NO317371B1 publication Critical patent/NO317371B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en gruppe av tri-substi-tuerte, 4-fenylpiperidiner, en fremgangsmåte for fremstilling av slike forbindelser, et medikament omfattende slike forbindelser, og anvendelsen av slike forbindelser for tilvirking av et medikament.
Forbindelsen paroxetin, trans-4-(4•-fluorfenyl)-3-(3',41 - metylen dioksyfenoksymetyUpiperidin med formelen under:
er kjent og har blitt anvendt i medikamenter for behandling av depresjon, blant andre lidelser.
Paroxetin har blitt anvendt som et terapeutisk middel i form av et salt med farmasøytisk akseptable syrer. De første kliniske prøver ble utført med acetatsaltet.
Et kjent nyttig salt av paroxetin er hydrokloridet. Dette salt er ansett å være den aktive substans i flere markeds-førte farmasøytiske produkter, f.eks. Paxil eller Seroxat. Et antall former av paroxetin-hydroklorid har blitt beskrevet: den vannfrie form i forskjellige krystallinske
modifikasjoner (PCT søknad WO 96/24595);
den hydrerte form - et hemihydrat (EP 223403) og i solvat formene.
Sammenligningen av opptreden mellom vannfritt og hydrert form av paroxetin-hydroklorid er beskrevet i the Intl. Journal og Pharmaceutics, 42, 135-143 (1988).
EP 223403 redegjør for paroxetin-hydrokloridhemihydrat og farmasøytiske sammensetninger basert derpå.
De fleste av disse kjente salter av paroxetin har uegnede fysiokjemiske egenskaper for å garantere sikker og effek-tiv håndtering under produksjon derav og formulering til sluttformer, fordi de er ustabile (acetat, maleat) og har uønsket hygroskopisitet.
Videre er deres formasjon ved krystallisering fra både vandige eller ikke-vandige løsningsmidler vanligvis lavt utbyttende og problematisk ettersom de vanligvis innehol-der en udefinert og uforutsigbar mengde av bundet løse-middel som er vanskelig å fjerne.
Det krystallinske paroxetin-hydrokloridhemidrat griper an disse problemer, men som fremsatt i WO 95/16448, skaper dets begrensede fotostabilitet uønsket farging under klas-sisk våt-tabletteringsprosedyre.
Dessuten utviser krystallisk paroxetin-hydrokloridhemihydrat kun begrenset løselighet i vann.
Det har blitt generelt foreslått at der vannløselighet er lav, f.eks. mindre enn 3 mg/ml, kan oppløsningshastigheten ved in vivo administrasjon være hastighetsbegrensende i absorpsjonsprosessen. Den vandige løselighet av paroxetin-hemihydratet ved romtemperatur overgår denne terskel med relativt liten margin.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en forbindelse med forbedrede egenskaper.
I henhold til et første aspekt, omfatter oppfinnelsen en forbindelse, og farmasøytisk akseptable salter derav, som har formel I:
hvori
- R representerer en 3'4'-metylen-dioksyfenylgruppe,
- R<1> representerer hydrogen eller trifluor(Ci-Jalkyl,
- X representerer hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksy, halogen eller metyltio,
- R<2> representerer:
- en Cl-CIO alkylgnippe
- en fenylgruppe valgfritt substituert med en eller flere av de følgende grupper:
- en Cl-CIO alkylgruppe,
- en halogengruppe,
- en nitrogruppe,
- og/eller hydroksygruppe.
Det er funnet at disse forbindelser utviser god stabilitet og veldig høy løselighet. Dette gir fordelen at høye kon-sentrasjoner av forbindelsen kan oppnås i små volumer.
R-gruppen er fortrinnsvis 3,4 metylendioksyfenyl-gruppen av formelen:
X-gruppen er fortrinnsvis en fluorgruppe festet til 4-stillingen i fenylringen.
R<2->gruppen representerer fortrinnsvis en C1-C4 alkylgnippe, og mest foretrukket representerer en C1-C2 alkylgnippe for å gi en optimal løselighet.
Forbindelsene kan ha en løselighet ved omtrent 20°C på minst omtrent 10 mg/ml vann, fortrinnsvis med en løselig-het i vann på minst 100, f.eks. 500 og mest foretrukket på minst 1000 mg/ml vann.
I henhold til et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som over, omfattende trinnene å blande sammen en 4 fenylpiperidin forbindelse, et salt og/eller en base derav med formelen II:
hvori:
R representerer en 3'4'-metylen-dioksyfenylgruppe,
R<1> representerer hydrogen, trifluor(Ci.4)alkyl, alkyl
eller alkynyl,
X representerer hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer,
alkoksy, trifluoralkyl, hydroksy, halogen, metyltio eller aralkoksy, med en sulfosyre med generell formel R2-S03H, hvori R2 representerer:
en Cl-CIO alkylgruppe,
en fenylgruppe valgfritt substituert
med en eller flere av de følgende grupper:
en Cl-CIO alkylgruppe,
en halogengruppe,
en nitrogruppe,
hydroksygruppe, og/eller en alkoksygruppe,
for å danne en løsning, hvoretter det dannede faststoff kan separeres ut.
Forbindelsen av oppfinnelsen kan fremstilles fra den frie base av 4 fenylpiperidinet med formelen II, dette er fortrinnsvis paroxetin ved behandling med en sulfosyre som definert over i et egnet løsemiddel for å danne en løsning av det ønskede syretilsetningssalt, hvoretter dette felles ut av løsningen.
Reaksjonsligningen for paroxetinfri base og syre er som følger:
Dannelsen av en løsning kan fortrinnsvis utføres ved temperaturer fra omtrent 0°C til kokepunktet av løsemid-delet .
Valgfritt kan løsningen renses ved behandling av aktivert kull, silikagel, kiselgur eller andre egnede materialer.
Alternativt kan løsningen av et salt av oppfinnelsen dannes ved oppløsning av er salt av 4 fenylpiperidin med formelen II med en organisk sulfosyre.
F.eks. kan forbindelsene av oppfinnelsen fremstilles fra en paroxetin C1-C5 karboksylat, slik som acetatet, ved tilsetting av korresponderende organiske sulfosyre til løsningen av karboksylatet, som følger:
I henhold til et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse, er det tilveiebrakt en forbindelse som kan oppnås ved denne fremgangsmåte.
I henhold til et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt forbindelsen over for anvendelse som et medikament og, i henhold til et femte aspekt, et medikament omfattende denne forbindelse, og til anvendelse derav for å behandle depresjoner, besettende tvangsforstyrrelser, paniske forstyrrelser, bulimi, anoreksi, smerte, fedme, senil demens, migrene, anoreksi, sosial fobi, depresjoner som kommer av premenstruell spenning.
Forbindelsen kan også anvendes som en reagens i videre synteser. Mer spesifikt, kan forbindelsen av foreliggende oppfinnelse anvendes som en utgangsreagens for å danne videre syretilsettingssalt, f.eks. for å gi videre paroxe-tinsyre tilsetningssalter, ved å reagere med en egnet reagens, dvs. med en tilsvarende syre. F.eks. fortsetter dannelsen av paroxetin-maleat i henhold til den foreliggende oppfinnelse ved følgende ligning: og dannelsen av paroxetin-acetat fortsetter som følger:
Dette er en fordelaktig rute, fordi ved å anvende de hovedsakelig rene sulfosyresalter i henhold til foreliggende oppfinnelse som et utgangsreagens, resulterer fremstillingen av et videre salt, som over, i at dette videre salt har en høy renhet. Det er vist at slike salter har en overraskende høy renhet.
Lignende kan forbindelsene av foreliggende oppfinnelse reagere med en base, slik som en uorganisk og/eller en organisk base, for å danne (frigjøre) frie baser av de tilsvarende forbindelser. Som gitt eksempel på paroxetin, fortsetter reaksjonen i henhold til følgende ligning:
De frie baser frigjort fra forbindelsene av foreliggende oppfinnelse har overraskende høyere renhet enn dersom fremstilt ved kjente metoder, som er spesielt viktig i tilfellet av deres anvendelse for produksjon av farmasøy-tiske produkter.
Henholdsvis kan de nye forbindelser av det første aspekt av oppfinnelsen også danne hydrater og/eller solvater ved en kontakt med en tilsvarende reaksjonspartner, dvs. med vann og/eller med et løsemiddel. Eksempler på slike videre salter, hydrater og solvater, f.eks. de av paroxetin, er: Det er vist at slike salter har en overraskende høy renhet.
Eksempler på baser som kan anvendes i fremstillingen av de frie baser er: natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kalsium-hydroksid, ammoniumhydroksid, natriumkarbonat, metylamin, dimetylamin, trietylamin, pyridin og lignende.
Fordi forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser høy løselighet, kan de doseres, f.eks. injiseres, i en høy konsentrasjon, lav-volum løsning, denne metode for dosering er spesielt fordelaktig med visse pasienter, slik som manisk depressive og lignende, dvs. pasienter som ikke er stand til eller uvillige til å svelge medisin.
Forbindelsene av foreliggende oppfinnelse kan formuleres i forskjellige typer farmasøytiske forbindelser for behandling av mennesker og dyr. Farmasøytiske forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse omfatter en forbindelse av oppfinnelsen alene eller sammen med en farmasøy-tisk akseptabel bærer eller fortynner. De foretrukne formuleringer er de for oral administrasjon (tabletter, kapsler), men formuleringer for parental eller topisk administrasjon er også innenfor omfanget av oppfinnelsen. Den høye vannløselighet av forbindelsene av oppfinnelsen muliggjør høye oppløsningshastigheter i faste doserings-former basert på forbindelsene av oppfinnelsen som oppnås, under in vitro frigjøringen samt god biotilgjengelighet etter peroral anvendelse in vivo. Tablettene inneholdende forbindelser av foreliggende oppfinnelse kan fremstilles både ved tabletteringsprosedyre der vann er tilstede (f.eks. vandig granulering) samt ved tabletteringsprosessering der vann er fraværende (direkte sammentrykking, tørr granulering) og kan belegges med en-hver egnet form for belegg.
Foreliggende oppfinnelse vil bli videre belyst ved de føl-gende eksempler og resultater.
Eksperimentell del
En krystallisator av paroxetin-metansulfonat ble fremstilt som følger:
Denne krystallisator ble påfølgende anvendt i følgende eksempler 1 og 3.
Eksempler
Eksempel 1
Paroxetin- metansulfonat fra paroxetin
Til en løsning av 43,5 (132 mmol) av paroxetin, fremstilt ved fremgangsmåten redegjort i US 4007196 ble,
Analytisk karakterisering av forbindelsen oppnådd er vist i tabell 1. Renheten av forbindelsen oppnådd var 98%
(HPLC).
Eksempel 2
Paroxetin- benzensulfonat fra paroxetin
Analytisk karakterisering av forbindelsen oppnådd er vist i tabell 1. Renheten av forbindelsen oppnådd var 99,4%
(HPLC).
Eksempel 3
Paroxetin- p- toulensulfonat fra <p>aroxetin
Analytisk karakterisering av forbindelsen oppnådd er vist i tabell 1. Renheten av forbindelsen oppnådd var 99,4%
(HPLC).
Eksempel 4
Paroxetin- p- klorbenzensulfonat fra paroxetin
Analytisk karakterisering av forbindelsen oppnådd er vist i tabell 1. Renheten av forbindelsen oppnådd var 99,4%
(HPLC).
Eksempel 5
Paroxetin- maleat fra paroxetin- metansulfonat
Renheten av forbindelsen oppnådd var 99,5% (HPLC).
Eksempel 6
Paroxetin acetat fra paroxetin- metansulfonat
Renheten av forbindelsen oppnådd var 99,5% (HPLC).
Eksempel 7
Paroxetin fri base fra paroxetin- metansulfonat
Renheten av forbindelsen oppnådd var 99,5% (HPLC).
Et antall av forbindelsene oppnådd ble analysert, resulta-tene er vist i tabellene 1-5 under:
Forbindelsene av oppfinnelsen er krystallinske, med defi-nerte smeltepunkt, DSC kurver og IR spektere. Det kan ikke ekskluderes at de under andre betingelser av deres dan-nelse og andre spesifikke betingelser kan eksistere også i andre krystallinske eller polymorfe modifikasjoner som kan være forskjellige fra de beskrevet heri. Forbindelsene av oppfinnelsen er også vanligvis veldig stabile og ikke-hyg-roskopiske.
Det bør forstås at foreliggende oppfinnelse omfattende sy-retilsettende salter med organiske sulfosyrer er hovedsakelig frie for de bundne organiske løsemidler. Fortrinnsvis, bør mengden av bundet organisk løsemiddel være mindre enn 2,0% (v/v) som beregnet på den vannfrie basis. De kan derimot inneholde krystalliseringsvann og også ubundet vann, dvs. vann som er annet enn vann av krystallisering.
I de følgende tabeller 2 og 3, presenteres eksempler på hygroskopitets-tester og stabilitetstester (sammenlignet med kjente salter av paroxetin):
Eksempler på analytiske data av paroxetin salter og den frie base fremstilt i eksempler 5 til 7 er gitt i tabell 6.
Det vil være klart at oppfinnelsen ikke er begrenset til beskrivelsen ovenfor, men derimot er bestemt av de følgende krav.
Referanse
Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978)]; ibid. 68, 229-233
(1980), European Journal of Pharmacology, 47, 351-358
(1978)]; i USP 4007196, er fremstillingen av paroxetin me-lat rapportert.

Claims (14)

1. Forbindelse og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at den har formelen I: hvori - R representerer en 3'4'-metylen-dioksyfenylgruppe, - R<1> representerer hydrogen eller trifluor{C1-4)alkyl, - X representerer hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, hydroksy, halogen eller metyltio, - R<2> representerer: - en Cl-CIO alkylgruppe - en fenylgruppe valgfritt substituert med en eller flere av de følgende grupper: - en Cl-CIO alkylgruppe, - en halogengruppe, - en nitrogruppe, - og/eller hydroksygruppe.
2. Forbindelse i henhold til krav 1, karakterisert ved at R-gruppen er 3,4 metylen-dioksyfenylgruppen med formelen: og R<1> representerer hydrogen.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at X-gruppen fortrinnsvis er en fluorgruppe festet til 4-stillingen i fenylringen.
4. Forbindelse i henhold til kravene 1-3, karakterisert ved at R<2->gruppen representerer en C1-C4 alkylgruppe.
5. Forbindelse i henhold til kravene 1-4, karakterisert ved at R<2->gruppen representerer en C1-C2 alkylgruppe.
6. Forbindelse i henhold til ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den har en løselighet ved omtrent 20°C på minst omtrent 10 mg/ml vann.
7. Forbindelse i henhold til krav 6, karakterisert ved at den har en løselighet i vann på minst 100, fortrinnsvis minst 500 og mest foretrukket minst 1000 mg/ml vann.
8. Forbindelse i henhold til ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den velges fra gruppen bestående hovedsakelig av: paroxetin-metansulfonat (formel I) hvori X er fluor i P-stillingen, R er 3'4'-metylen-dioksy-fenyl, R<1> er hydrogen og R2 er metyl; paroxetin-benzensulfonat (formel I), hvori X er fluor i P-stillingen, R er 3'4'-metylen-dioksy-fenyl, R<1> er hydrogen, og R<2> er fenyl; paroxetin p-toluensulfonat (formel I) hvori X er fluor i P-stillingen, R er 3'4'-metylen-dioksy-fenyl, R<1> er hydrogen og R2 er metylfenyl; paroxetin p-klorbenzensulfonat (formel I), hvori X er fluor i P-stillingen, R er 3'4'-metylen-dioksyf enyl, R<1> er hydrogen, og R<2> er klorfenyl;
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse i henhold til ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at den omfatter trinnene å blande sammen en forbindelse, et salt og/eller en base derav, med formelen II: hvori: R representerer en 3'4'-metylen-dioksyfenylgruppe, R<1> representerer hydrogen, trifluor(Ci_4)alkyl, alkyl eller alkynyl, X representerer hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy, trifluoralkyl, hydroksy, halogen, metyltio eller aralkoksy, med en sulfosyre med generell formel R2-S03H, hvori R2 representerer: en Cl-CIO alkylgruppe, en fenylgruppe valgfritt substituert med en eller flere av de følgende grupper: en Cl-CIO alkylgruppe, en halogengruppe, en nitrogruppe, hydroksygruppe, og/eller en alkoksygruppe, for å danne en løsning, hvoretter det dannede faststoff kan separeres ut.
10. Fremgangsmåte for å tilveiebringe en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-8 i form av et solvat, karakterisert ved at den omfatter trinnene av å blande sammen en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-8 med en reagens valgt fra gruppen bestående hovedsakelig av: vann metanol etanol.
11. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-8, eller solvat derav, karakterisert ved at den kan oppnås ved fremgangsmåten i henhold til kravene 9 eller 10.
12. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-8, 10 og 11, for anvendelse som et medikament.
13. Medikament, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-8, 11, 12, og farmasøytisk akseptable bærere og/eller fortynnere.
14. Anvendelse av en forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-8, og 11 for tilvirkningen av et medikament for å behandle depresjoner, besettende tvangsforstyrrelser, paniske forstyrrelser, bulimi, anoreksi, smerte, fedme, senil demens, migrene, anoreksi, sosial fobi, depresjoner som kommer av premenstruell spenning.
NO19995455A 1997-06-10 1999-11-08 4-Fenylpiperidinforbindelser NO317371B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/NL1997/000328 WO1998056787A1 (en) 1997-06-10 1997-06-10 4-Phenylpiperidine compounds
US08/872,023 US5874447A (en) 1997-06-10 1997-06-10 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995455D0 NO995455D0 (no) 1999-11-08
NO995455L NO995455L (no) 2000-02-09
NO317371B1 true NO317371B1 (no) 2004-10-18

Family

ID=26647319

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995455A NO317371B1 (no) 1997-06-10 1999-11-08 4-Fenylpiperidinforbindelser
NO20033766A NO20033766D0 (no) 1997-06-10 2003-08-25 4-Fenylpiperidinforbindelser
NO20033765A NO20033765D0 (no) 1997-06-10 2003-08-25 4-Fenylpiperidinforbindelser

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033766A NO20033766D0 (no) 1997-06-10 2003-08-25 4-Fenylpiperidinforbindelser
NO20033765A NO20033765D0 (no) 1997-06-10 2003-08-25 4-Fenylpiperidinforbindelser

Country Status (26)

Country Link
US (4) US5874447A (no)
EP (2) EP1078925A1 (no)
JP (1) JP2002503248A (no)
KR (1) KR100543614B1 (no)
AT (1) ATE200781T1 (no)
AU (1) AU3108097A (no)
BG (1) BG64315B1 (no)
BR (1) BR9714787A (no)
CA (1) CA2293247C (no)
CZ (1) CZ295301B6 (no)
DE (2) DE29724281U1 (no)
DK (1) DK0994872T3 (no)
EE (2) EE200200633A (no)
ES (1) ES2155995T3 (no)
GR (1) GR3035784T3 (no)
HK (1) HK1027352A1 (no)
HU (1) HUP0003141A3 (no)
IL (1) IL133366A (no)
IS (2) IS1927B (no)
NO (3) NO317371B1 (no)
PL (1) PL188450B1 (no)
PT (1) PT994872E (no)
SI (1) SI0994872T1 (no)
SK (1) SK283394B6 (no)
TR (2) TR200201156T2 (no)
WO (1) WO1998056787A1 (no)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
HUP0103651A3 (en) * 1998-04-09 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Paroxetine maleate and process for its preparation
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU724845B3 (en) * 1998-07-02 2000-09-28 Smithkline Beecham Plc Novel compound
US20010023252A1 (en) * 1998-07-02 2001-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9827431D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
WO2000078290A2 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a salt of paroxetine
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
ATE248165T1 (de) * 1999-07-01 2003-09-15 Italfarmaco Spa Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
DK1286965T3 (da) * 2000-05-12 2004-05-03 Synthon Bv Piperidin-forbindelser og fremgangsmåder til fremstilling af sådanne
CZ20023694A3 (cs) * 2000-05-12 2003-05-14 Synthon B. V. Tosylátové soli 4-(p-fluorfenyl)-piperidin-3-methanolů
JP2004507504A (ja) * 2000-08-28 2004-03-11 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ パロキセチン組成物およびその製造方法
JPWO2002022609A1 (ja) * 2000-09-14 2004-01-22 旭硝子株式会社 実質的に有機溶媒を含まないパロキセチン塩類の製造方法
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
WO2002085360A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
CA2457382A1 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
CA2456233A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
EP1485344A1 (en) * 2002-03-28 2004-12-15 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
EP1778183B1 (en) * 2004-08-18 2018-06-27 Synthon B.V. Liquid paroxetine compositions
EP1791531A1 (en) * 2004-08-20 2007-06-06 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
US20080033011A1 (en) * 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
ES2396365T3 (es) * 2005-07-29 2013-02-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Nuevos derivados de benzo[D][1,3]-dioxol deuterados como inhibidores de la recaptación de serotonina
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
US8822498B2 (en) * 2007-09-13 2014-09-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[D][1,3]dioxoles and derivatives thereof
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2810942B1 (en) * 2012-01-31 2016-03-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Paroxetine derivative
AU2013243461A1 (en) 2012-04-04 2014-11-06 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT99678B (de) * 1921-09-21 1925-04-10 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung arzneilich wirksamer Quecksilberverbindungen.
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
DE3680184D1 (de) * 1985-08-10 1991-08-14 Beecham Group Plc Verfahren zur herstellung von arylpiperidincarbinol.
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
US5258388A (en) * 1986-03-17 1993-11-02 University Of Florida Anticholinergic compounds, compositions and methods of treatment
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
CA2096853A1 (en) 1990-11-24 1992-05-25 Anthony Michael Johnson Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JP2773587B2 (ja) * 1992-11-30 1998-07-09 東レ株式会社 Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
US5276042A (en) 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
US5546683A (en) * 1993-09-29 1996-08-20 Clark; George J. Bucket attachment device with remote controlled retractable pins
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5668134A (en) * 1994-01-28 1997-09-16 G. D. Searle & Co. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
JPH08220486A (ja) * 1994-12-14 1996-08-30 Kato Kogei:Kk 眼鏡フレーム
SK283608B6 (sk) * 1995-02-06 2003-10-07 Smithkline Beecham Plc Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
CA2216934A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
AU721257B2 (en) * 1995-05-17 2000-06-29 Novo Nordisk A/S Process for preparing 4-aryl-piperidine derivatives
JP2813768B2 (ja) * 1995-05-24 1998-10-22 農林水産省家畜衛生試験場長 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
JP3081250B2 (ja) * 1995-10-31 2000-08-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 置換アゼチジノンの製造方法
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
IL133366A0 (en) 2001-04-30
KR20010013615A (ko) 2001-02-26
HUP0003141A2 (en) 2001-03-28
EP0994872B9 (en) 2001-12-05
BG64315B1 (bg) 2004-09-30
GR3035784T3 (en) 2001-07-31
IL133366A (en) 2005-11-20
JP2002503248A (ja) 2002-01-29
HUP0003141A3 (en) 2001-04-28
NO20033765L (no) 2000-02-09
CZ295301B6 (cs) 2005-07-13
NO995455L (no) 2000-02-09
PL336895A1 (en) 2000-07-17
PL188450B1 (pl) 2005-02-28
TR200201156T2 (tr) 2002-07-22
BR9714787A (pt) 2000-07-18
EP0994872B1 (en) 2001-04-25
TR199903025T2 (xx) 2000-07-21
US6900327B2 (en) 2005-05-31
EE03970B1 (et) 2003-02-17
IS1927B (is) 2004-04-15
SK283394B6 (sk) 2003-07-01
KR100543614B1 (ko) 2006-01-20
CA2293247A1 (en) 1998-12-17
NO995455D0 (no) 1999-11-08
HK1027352A1 (en) 2001-01-12
IS7098A (is) 2004-01-08
NO20033765D0 (no) 2003-08-25
WO1998056787A1 (en) 1998-12-17
CA2293247C (en) 2005-04-12
AU3108097A (en) 1998-12-30
US7598271B1 (en) 2009-10-06
EE200200633A (et) 2003-02-17
DE69704679T2 (de) 2001-09-13
SI0994872T1 (no) 2001-08-31
BG103980A (en) 2000-07-31
ATE200781T1 (de) 2001-05-15
PT994872E (pt) 2001-09-28
NO20033766D0 (no) 2003-08-25
DE29724281U1 (de) 2000-08-10
US5874447A (en) 1999-02-23
DE69704679D1 (de) 2001-05-31
US20010031767A1 (en) 2001-10-18
EP0994872A1 (en) 2000-04-26
EE9900570A (et) 2000-08-15
NO20033766L (no) 2000-02-09
SK161999A3 (en) 2000-08-14
IS5249A (is) 1999-11-16
EP1078925A1 (en) 2001-02-28
CZ429599A3 (cs) 2000-04-12
US20090326233A1 (en) 2009-12-31
DK0994872T3 (da) 2001-05-28
ES2155995T3 (es) 2001-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317371B1 (no) 4-Fenylpiperidinforbindelser
EP1731506A1 (en) 5-hydroxyindole-3-carboxylates derivatives and their use
JP4188088B2 (ja) 新規なアムロジピンカンファースルホン酸塩及びその製造方法
JP2005514457A (ja) 統合失調症およびうつ病等の疾患を処置するためのフェノキシピペリジン
ES2543754T3 (es) Antagonistas de CCR3 de arilsulfonamida
JP2003535885A (ja) 制御された範囲内にｐＨを持つ安定なギャバペンチン
TW200900392A (en) Novel crystalline bepotastine metal salt hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same
CN108299279A (zh) 取代芳基胺醇化合物及其制备方法和用途
JPH0378858B2 (no)
RU2451016C2 (ru) Тозилатная соль транс-n-изобутил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)фенил]циклобутанкарбоксамида
CN116496205A (zh) 一种卡瑞斯汀的盐及其用途
WO2005097111A2 (en) Treatment of tremor with histamine h3 inverse agonists or histamine h3 antagonists
KR100779786B1 (ko) 레복세틴의 제약 염
DK200000380U1 (da) 4-phenyl-piperidin-forbindelser
AU2002301956B2 (en) 4-phenylpiperidine compounds
SU1456012A3 (ru) Способ получени N-(1-циклогексенилметил-2-пирролидинилметил)-8-этилсульфонил-1,5-бензодиоксепан-6-карбоксамида или его хлоргидрата
CN1092654C (zh) 4－苯基哌啶类化合物
MXPA99011355A (en) 4-phenylpiperidine compounds
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
KR20090005271A (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물
BG104973A (bg) Пароксетин 10-камфорсулфонат за лечение на cns заболявания
WO2001025201A1 (en) Process for the preparation of paroxetin intermediate
ZA200406461B (en) Venlafaxine besylate
JPH06279373A (ja) アミノカルボン酸誘導体、その製造方法および用途