CZ295301B6 - Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující - Google Patents

Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ295301B6
CZ295301B6 CZ19994295A CZ429599A CZ295301B6 CZ 295301 B6 CZ295301 B6 CZ 295301B6 CZ 19994295 A CZ19994295 A CZ 19994295A CZ 429599 A CZ429599 A CZ 429599A CZ 295301 B6 CZ295301 B6 CZ 295301B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
paroxetine
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
CZ19994295A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ429599A3 (cs
Inventor
Franciscus Bernardus Gemma Benneker
Dalen Frans Van
Jacobus Maria Lemmens
Theodorus Hendricus Antonium Peters
František Pícha
Original Assignee
Synthon B. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26647319&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ295301(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon B. V. filed Critical Synthon B. V.
Publication of CZ429599A3 publication Critical patent/CZ429599A3/cs
Publication of CZ295301B6 publication Critical patent/CZ295301B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Deriváty 4-fenylpiperidinu a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I, kde R představuje 3',4'-methylen-dioxyfenylovou skupinu, R.sup.1.n. představuje vodík, trifluor (C.sub.1.n. až C.sub.4.n.) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu, X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu, R.sup.2.n. představuje C.sub.1.n. až C.sub.10.n. alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin C.sub.1.n. až C.sub.10.n. alkylová skupina, halogen, nitroskupina, hydroxyskupina a/nebo alkoxyskupina, kde alkylové nebo alkynylové skupiny pro R.sup.1.n. a alkoxylové skupiny pro X a/nebo R.sup.2.n. jsou takové, že sloučenina vykazuje dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost. Způsob výroby těchto sloučenin, lék obsahující tyto sloučeniny a jejich použití pro léčbu depresí, obsesivně kompulzivní poruchy, poruchy spojené s panickými stavy, bulimie, anorexie, bolesti, obezity, senilní demence, migrény, sociální fobie, deprese vznikající v důsledku předmenstruačního napětí.ŕ

Description

Předložený vynález se týká skupiny tri- substituovaných 4-fenylpiperidinů, způsobů přípravy takovýchto derivátů a přípravy léčiv, které obsahují tyto deriváty, a použití těchto derivátů pro výrobu léků.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina paroxetin, trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidin, která má následující vzorec
je známá a používaná v lécích pro léčbu mimo jiné nervozity, deprese.
Jako terapeuticky účinná forma paroxetinu je používaná sůl s farmaceuticky přijatelnou solí. První klinické zkoušky byly prováděny se solí kyseliny octové.
Známou užitečnou solí paroxetinu je hydrochlorid. Má se za to, že v několika prodávaných farmaceutických produktech např. Paxil nebo Seroxat je aktivní látkou tato sůl. Byly popsány různé formy hydrochloridu paroxetinu:
- bezvodá forma v několika krystalických modifikacích (PCT přihláška WO 96/24595);
- hydratovaná forma - hemihydrát (EP 223 403) a solvatované formy.
Porovnám chování bezvodé a hydratované formy hydrochloridu paroxetinu je popsáno vint. Joumal of Pharmaceutics, 42, 135-143 (1988).
EP 223 403 popisuje hemihydrát hydrochloridu paroxetinu a na něm založené farmaceutické prostředky.
Většina těchto známých solí paroxetinu má nevýhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro zajištění bezpečné a účinné manipulace během výroby vlastní soli a její začlenění do konečného prostředku, z důvodu jejich nestability (acetát, maleinan) a jejich nežádoucí hygroskopicity.
Dále jejich příprava krystalizací z jak vodných tak i nevodných solventů obecně poskytuje nízký výtěžek a rušivé množství vázaného solventů, které se obtížně odstraňuje.
Krystalický hemihydrát hydrochloridu paroxetinu se přibližuje těmto problémům, ale jak je uvedeno ve WO 95/16448, jeho omezená fotostabilita zapříčiňuje nežádoucí barvení během klasického způsobu výroby tablet za mokra.
-1 CZ 295301 B6
Dále krystalický hemihydrát hydrochloridu paroxetinu má pouze omezenou rozpustnost ve vodě.
Je obecně navrhováno, že tam, kde je rozpustnost ve vodě nízká, např. nižší než 3 mg/ml, by rychlost rozpouštění během in vivo podávání mohla být rychlostí absorpčního postupu. Rozpustnost hemihydrátu paroxetinu ve vodě při teplotě místnosti převyšuje tuto hranici relativně malým rozpětím.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeninu se zlepšenými vlastnostmi.
Podle prvního aspektu předložený vynález obsahuje deriváty 4-fenylpiperidinu a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I
kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu.
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu
R2 představuje:
Ci až Cio alkylovou skupinu fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin
C] až Cio alkylová skupina halogen nitroskupina hydroxyskupina a/nebo alkoxyskupina kde alkylové nebo alkynylové skupiny pro R1 a alkoxylové skupiny pro X a/nebo R2 jsou takové, že sloučenina vykazuje dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost.
-2CZ 295301 B6
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny vykazují dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost ve vodě.
Výsledkem tohoto vylepšení je to, že je možné získat vysoké koncentrace sloučeniny v malém objemu.
R skupina je s výhodou 3,4 methylendioxyfenylová skupina vzorce
Skupina X je s výhodou atom fluoru, který je v pozici 4 na fenylovém kruhu.
R2 skupina je výhodně představována Ci_4 alkylovou skupinou, ještě výhodněji Ci_2 alkylovou skupinou, která zajišťuje optimální rozpustnost.
Sloučeniny mají rozpustnost při teplotě 20 °C alespoň 10 mg/ml vody, výhodně je rozpustnost ve vodě alespoň 100 mg/ml, např. 500 mg/ml, a nejvýhodněji alespoň 1000mg/ml vody.
Podle druhého aspektu předloženého vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy výše uvedené sloučeniny, který obsahuje kroky že se smíchají sloučenina, její sůl a/nebo báze obecného vzorce II
kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu, se sulfonovou kyselinou obecného vzorce R2-SO3H, kde R2 představuje
C] až Cio alkylovou skupinu fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin
Ci až C]o alkylová skupina halogen nitroskupina hydroxyskupina a/nebo alkoxyskupina tak, že vznikne roztok, ze kterého se oddělí vzniklá pevná látka vzniklé sloučeniny.
Sloučeniny z vynálezu mohou být připraveny z volné báze 4-fenylpiperidinu, který má obecný vzorec II, výhodnou sloučeninou je paroxetin, reakcí s výše popsanou sulfonovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, tak aby vznikla žádoucí sůl této kyseliny, která následně precipituje z tohoto roztoku.
Volná báze paroxetinu se sulfonovými kyselinami reaguje podle následují rovnice:
Roztok se může tvořit při teplotách od 0 °C až po teplotu bodu varu rozpouštědla.
Výhodně může být roztok purifikován aktivním uhlím, silikagelem, křemelinou nebo jinými vhodnými látkami.
Alternativně může být roztok z vynálezu připraven rozpuštěním soli 4-fenylpiperidinu, který má obecný vzorec Π, s organickou sulfonovou kyselinou.
Například sloučeniny z vynálezu mohou být připraveny z paroxetin C1-C5 karboxylátů, jako je acetát, přidáním odpovídající organické sulfonové kyseliny kroztoku karboxylátů podle rovnice:
Podle třetího aspektu předloženého vynálezu je tímto způsobem získatelná sloučenina.
Podle čtvrtého aspektu vynálezu výše zmíněnou sloučeninu je možné použít jako léčiva a podle pátého aspektu léčiva, které obsahuje tuto sloučeninu, pro léčbu depresí, nemoci obsese, poruchy spojené s panickými stavy, bulimie, anorexie, dlouhotrvající bolest, obezita, senilní demence, migréna, sociální fóbie, deprese, které vzrůstají v důsledku předmenstruačního napětí.
Adekvátně tomu nové sloučeniny z prvního aspektu vynálezu mohou také tvořit hydráty a/nebo solváty v kontaktu s odpovídajícím reakčním partnerem tj. vodou a/nebo rozpouštědlem. Příklady těchto solí, hydrátů a solvátů např. paroxetinu jsou:
-4CZ 295301 B6
Hydrochlorid Oxalát Hydrát
Hydrobromid Sukcinát Dihydrát
Hydrojodid Tartrát Trihydrát
Acetát
Citrát
Hexahydrát
Maleinan
Embonát
Methanolát fumarát hemihydrát
Ethanolát
Bylo zjištěno, že tyto soli mají překvapivě vysokou čistotu.
Protože sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou rozpustnost, mohou být dávkovány např. injektovány ve vysokých koncentracích v roztoku v malém objemu. Tento způsob dávkování je obzvlášť výhodný pro pacienty, jako jsou maniodepresivní pacienti a podobně, tj. pro pacienty, kteří nemohou nebo nechtějí polykat lék.
Sloučeniny z vynálezu mohou být použity v různých typech farmaceutických prostředků pro léčbu lidí a zvířat. Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu z vynálezu bud’ jako takovou nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Výhodné prostředky jsou ty, které jsou pro orální podávání (tablety, kapsle), ale prostředky pro parenterální nebo lokálnímu podání jsou také oblasti zájmu vynálezu. Vysoká rozpustnost ve vodě sloučenin z vynálezu umožňuje dosáhnout vysokých rychlostí rozpouštění sloučenin z vynálezu, na kterých jsou založeny formy dávkování v pevném stavu, a to jak během in vitro uvolňování jako i dobrou biopřístupnost po perorální aplikaci in vivo.
Tablety, které obsahují sloučeniny z předloženého vynálezu, mohou být připraveny jak postupy výroby tablet, při kterých je přítomna voda (např. vodní granulace), tak i postupy výroby tablet, při kterých voda není přítomna (přímá komprese, granulace za sucha) a mohou být potaženy jakýmkoliv vhodným potahovým materiálem.
Předložený vynález bude dále popsán následujícími příklady a výsledky.
Příklady provedení vynálezu
Očkovací krystaly paroxetinu byly připraveny takto:
2,7 g (8,2 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 15 ml horkého ethanolu. Do tohoto roztoku byl přidáno 1 g (10,4 mmol) methansulfonové kyseliny v 15 ml ethanolu a pak byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Když teplota reakční směsi poklesla na teplotu místnosti byla reakční směs daná do mrazničky přes noc při teplotě-20 °C. Nebyly získány žádné krystaly.
Směs byla odpařena do sucha za vzniku olejovitého odparku. Po měsíci při teplotě místnosti byla získána voskovitá pevná látka. Část této hmoty byla oddělena a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu. Voskovité krystaly byly přidány do připravené směsi a tato směs byla dána do mrazničky přes noc při teplotě -20 °C. Vysrážel se bílý krystalický produkt. Filtrací a sušením ve vakuové sušárně bylo získáno 2,5 g (5,9 mmol) paroxetin methansulfonátu. Výtěžek byl 72 %. Tyto očkovací krystaly byly použity v následujících příkladech 1 a 3.
Příklady
Příklad 1
Paroxetin methansulfonát z paroxetinu
K roztoku 43,5 g (132 mmol) paroxetinu, který byl připraven postupem popsaným v US 4 007 196 a 12,7 g (132 mmol) methansulfonové kyseliny bylo přidáno 150 ml vroucího ethylacetátu. Směs pak stála 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla společně s očkovacím krystalem temperována na -20 °C přes noc. Získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta 50 ml etheru. Získané bílé krystaly byly sušeny přes noc ve vakuové sušárně. Bylo získáno 47,1 g (111 mmol) produktu s výtěžkem 99,5 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla 98 % (HPLC).
Příklad 2
Paroxetin methansulfonát z paroxetinu
3.8 g (11,5 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 10 ml horkého ethylacetátu. K němu bylo přidáno 1,82 g (11,5 mmol) bezvodé benzensulfonové kyseliny. Směs pak stála 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla směs odpařena do sucha a rozpuštěna v dichlormethanu a opět odpařena do olejovitého odparku. Tento olej byl ztužen ve vysokém vakuu (0,1 mmHg), tak že odpařením vzniklo 5 g (1,3 mmol) bílé krystalické látky. Tato byla přidána do 5 ml acetonu a suspenze byla míchána 5 minut, při kterých vznikla bílá suspenze. Krystalická hmota byla odfiltrována a sušena ve vakuu. Bylo získáno 4,8 g (9,9 mmol) s výtěžkem 85 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla
99,4 % (HPLC).
Příklad 3
Paroxetin p-toluensulfonát z paroxetinu
5,0 g (15 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 25 ml horkého ethylacetátu. K němu bylo přidáno
2.9 g (15 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs pak stála 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla společně s očkovacím krystalem temperována na teplotu —20 °C po dobu 14 hodin. Získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta 10 ml n-hexanu. Získané bílé krystaly byly sušeny přes noc ve vakuové sušárně. Bylo získáno 4,8 g (10 mmol) produktu s výtěžkem 67 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla
99,4 % (HPLC).
Příklad 4
Paroxetin p-chlorbenzensulfonát z paroxetinu
1,1 g (3,3 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 3 ml horkého ethylacetátu. K němu bylo přidáno 0,76 g (3,3 mmol) 90 % p-chlorbenzensulfonové kyseliny. Pak směs stála 1 hodinu při teplotě
-6CZ 295301 B6 místnosti a pak byla promyta 5 ml vody. Organická vrstva byla sušena Na2SO4, pak byla zfiltrována odpařena do sucha. Bylo získáno 1,5 g (2,9 mmol) bílé krystalické látky s výtěžkem 88 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla
99,4 % (HPLC).
Příklad 5
Paroxetin maleinan z paroxetin methansulfonátu g (2,4 mmol) paroxetin methansulfonátu bylo rozpuštěno v 5 ml horké vody. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,32 g (2,8 mmol) maleinové kyseliny. Směs byla temperována na 4 °C přes noc, po které se vy srážela pevná látka společně se žlutým olejem na dně nádoby. Směs pevná látka/olej byla odfiltrována a 3 x promyta 10 ml etheru a byla sušena ve vakuové sušárně. Bylo získáno 0,8 g (2,0 mmol) bílých krystalů s výtěžkem 85 %.
Čistota získané sloučeniny byla 99,5 % (HPLC).
Příklad 6
Paroxetin acetát z paroxetin methansulfonátu g (2,4 mmol) paroxetin methansulfonátu byl rozpuštěn v 5 ml horkého izopropanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,2 g (3,2 mmol) octové kyseliny. Směs byla temperována na 4 °C přes noc, po které se vy srážela pevná látka. Ta byla odfiltrována a 3 x promyta 10 ml etheru a byla sušena ve vakuové sušárně. Bylo získáno 0,5 g (1,3 mmol) bílých krystalů svýtěžkem 54 %.
Čistota získané sloučeniny byla 99,5 % (HPLC).
Příklad 7
Volná báze paroxetinu z paroxetin methansulfonátu g (24,0 mmol) paroxetinu methansulfonátu bylo rozpuštěno v 150 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Ktéto směsi bylo přidáno 12,4 g (31 mmol) vodného 10% (hmotnostní %) roztoku NaOH. Suspenze byla míchána 15 minut. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla promyta 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad Na2SO4. Pak byl odfiltrován Na2SO4 a ethylacetát byl odstraněn z filtrátu. Odpařením vzniklo 7,5 g (22,8 mmol) olejovitého produktu s výtěžkem 95 %.
Čistota získané sloučeniny byla 99,5 % (HPLC).
Získané sloučeniny byly analyzovány a výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1-5.
-7CZ 295301 B6
Tabulka 1
Charakterizace soli paroxetinu s organickými sulfonovými kyselinami R-SQ3
R=CH3-(paroxetin methansulfonát)
t.t. 142-144 °C.
DSC křivka (uzavřená miska, 10 °C/min): počátek 145,8 °C, 79,0 J/g.
IR spektrum (KBr, v cm'1): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, 1515. 1615,2577,2869, 2900, 3023.
lH-NMR(ppm): 1,99 (br d, H5eq, 1H); 2,27 (ddd, H5ax 1H); 2,48-2,65 (m, H3, 1H); 2,82-2,92 (m, H4, CH3,4H); 2,95-3,20 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,47 (dd, H7, 1H); 3,58-3,74 (m, ^2eq2 Hgeq, H7, 3H); 5,88 (s, H7, 2H); 6,10 (dd, H6.., 1H), 6,33 (d, Hr, 1H); 6,61 (d, Hy., 1H); 7,09 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,22 (dd, Hy, H6-, 2H); 8,85 (br d, NHeq, 1H); 9,11 (br d, NHax, 1H);
13C-NMR (ppm): 30,0 (s, Cs); 39,3 (s, C3); 39,5 (s, C4); 41,7 (s, sC); 44,6 (s, C6); 46,8 (s, C2); 67,4 (s, C7); 97,8 (s, Cy.); 101,2 (s, Cr); 105,4 (s, C6..); 107,8 (s, Cy.); 115,8 (d, Cy, Cy); 128,4 (d, C6., Cy);
137,1 (s, C4.); 142,0 (s, Cr); 148,2 (s, Cr); 153,7 (s, Cr-); 161,9 (d, C4.).___________________________________
R=C6H5-(paroxetin benzensulfonát)
t.t. 55-60 °C.
IR spektrum (KBr, v cm’1); 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929, 993, 1007, 1029, 1121,1179, 1208, 1229, 1443, 1471, 1486, 1514, 1600, 1628, 2577, 2842, 3029.
lH-NMR(ppm): 1,90 (br d, H5eq, 1H); 2,10-2,28 (m, H5ax 1H); 2,38-2,52 (m, H3, 1H); 2,82 (ddd, H4, 1H); 3,02-3,18 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,37 (dd, H7, 1H); 3,48 (d, H7, 1H); 3,60-3,82 (m, H2eq, H6eq, 2H); 5,87 (s,Hr, 2H); 6,06 (dd, H6.., 1H, 6,29 (d, Hy., 1H); 6,60 (d, Hys 1H); 6,90 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,04 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,40 (d, ArH, 3H); 7,94 (d, SArH, 2H); 8,81 (br d, MIeq, 1H); 9,04 (br d, NRm, 1H); 13C-NMR (ppm): 29,9 (s, C5); 39,2 (s, C3); 41,5 (s, C4); 44,8 (s, C6); 47,0 (s, C2); 67,3 (s, C7); 97,9 (s, c2„); 101,2 (s, Cr); 105,5 (s, C6-); 107,8 (s, Cy-); 115,7 (d, Cy, Cy); 125,9 (s, Cb); 128,6 (s, Cd); 128,8 (d, C6., C2·); 130,6 (s, Ccjt); 137,1 (s, C4..); 141,9 (s, Cr); 144,1 (s, Ca); 148,2 (s, Cy-); 153,7 (s, Cr);
161,8 (d,C4·)._____________________________________________________________________________________________
R=pCH3C6H5 (paroxetin p-toluensulfonát)
t.t. 148-150 °C.
DSC křivka (uzavřená miska, 10 °C/min): počátek 151,6 °C, 71,6 J/g.
IR spektrum (KBr, v cm1): 529, 557, 671,771,800,814, 921,936, 1000, 1029, 1100, 157, 1186, 1229, 1471, 1486, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029.
lH-NMR(ppm): 1,89 (br d, H5eq, 1H); 2,10-2,50 (m, H5ax, H3, CH3, 5H); 2,82 (ddd, H4, 1H); 2,97-3,18 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,36 (dd, H7, 1H); 3,48 (dd, H7, 1H); 3,52-3,77 (m, H2eq, H6eq, 2H); 5,87 (s, Hr, 2H); 6,06 (dd, H6.., 1H), 6,28 (d, Hr, 1H); 6,59 (d, Hr, 1H); 6,90 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,05 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,24 (d, CHy4rH, 2H); 7,83 (d, &4rH, 2H); 8,91 (br d, NHeq, 1H); 9,17 (br d, 7VHax, 1H); 13C-NMR (ppm): 21,3 (s, Ce) 29,9 (s, C5); 39,2 (s, C3); 41,5 (s, C4); 44,7 (s, C6); 46,9 (s, C2); 67,3 (s, C7); 97,8 (s, Cy·); 101,2 (s, C7..); 105,5 (s, C6..); 107,8 (s, Cy.); 115,6 (d, Cy, Cy); 125,9 (s, Cb); 129 (d, C6S Cy); 129,1 (s, Cc); 137,2 (s, C4„); 140,8 (s, Cd); 141,5 (s, Ca); 141,9 (s, Cr); 148,2 (s, Cy-); 153,8 (s, Cr); 161,8 (d, C4.), *
R=p-ClC6Hs (paroxetin p-chlorbenzensulfonát)
t.t. 75-80 °C.
IR spektrum (KBr, v cm1): 486, 557, 643,736, 821,1000, 1029,1086,1114, 1186,1229,1471,1486, 1514, 1600, 1657, 2857, 3029 lH-NMR(ppm): 1,91 (br d, H5eq, 1H); 2,15 (ddd, H5ax, 1H); 2,37-2,52 (m, H3, 1H); 2,81 (ddd, H4, 1H); 2,93-3,21 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,37 (dd, H7, 1H); 3,49 (d, H7, 1H); 3,61-3,81 (m, H2eq, H6eq, 2H); 5,88 (s, H7.., 2H); 6,05 (dd, H6.., 1H), 6,27 (d, Hy., 1H); 6,59 (d, Hy., 1H); 6,91 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,03 (dd, Hy, H6S 2H); 7,39 (d, CL4rH, 2H); 7,86 (d, STrH, 2H); 8,78 (br d, AHeq, 1H); 9,02 (br d, MHax, 1H); 13C-NMR (ppm): 30,0 (s, C5); 39,3 (s, C3); 41,5 (s, C4); 44,9 (s, C6); 47,1 (s, C2); 67,3 (s, C7); 97,9 (s, C2..); 101,2 (s, Cr); 105,5 (s, C6.-); 107,9 (s, Cy.); 115,8 (d, Cy, Cy); 127,6 (s, Cb); 128,8 (s, Cy, Cy); 132 (s, Cd); 137 (s, Cc); 137,2 (s, C4.·); 141,8 (s, Cr); 142,0 (s, Ca); 148,2 (s, Cy.); 153,6 (s, Cr); 161,8 (d, CA
Sloučeniny z vynálezu jsou krystalické látky s definovanou teplotou tání, DSC křivkami a IR spektry. Není vyloučeno, že za jiných podmínek jejich vzniku a za specifických podmínek, ne5 mohou existovat také v jiných krystalických nebo polymorfních modifikacích, které mohou být rozdílné od těch, které jsou zde popsané. Sloučeniny podle vynálezu jsou také obecně velmi stabilní a nejsou hygroskopické.
-8CZ 295301 B6
Dále by mělo být zřejmé, že předložený vynález obsahuje soli organických kyselin, které vdostatečné míře neobsahují vázaná organická rozpouštědla. Výhodně by mělo být množství vázaného organického rozpouštědla menší než 2,0 % hmotnostní, vztaženo na bezvodý základ. Nicméně 5 mohou obsahovat krystalickou vodu a také nevázanou vodu, která je jiná než voda krystalická.
V následujících tabulkách 2 až 4 jsou příklady výsledku hygroskopickou testu a stabilitních testů (v porovnání se známými solemi paroxetinu).
Tabulka 2
Hygroskopičnost solí paroxetinu (40 °C, 75 % rel. vlhkost)
Obsah vody (v %) v čase t = 0 t = 4 týdny
methansulfonát 0,35 +0,04
p-toluensulfonát 0,70 <0,02
hydrochlorid - +2,5
Tabulka 3
Rozpustnost soli paroxetinu ve vodě (mg/ml)
20 °C 50 °C
methansulfonát >1000 1300
p-toluensulfonát >1000 >1000
hydrochlorid hemihydrát 4,9 12,6
hydrochlorid bezvodý 8,2 24,2
Tabulka 4
Stanovení stability solí paroxetinu pomocí HPLC (celkové degradované množství %)
Degradace 20 °C 80 °C
methansulfonan nebyla pozorována <0,2 %, 3 měsíce
p-toluensulfonan nebyla pozorována <0,2 %, 3 měsíce
maleinan 0,2 % 12 měsíců >50%, 5 dnů
Tabulka 5 Rozpustnost solí paroxetinu v nevodných rozpouštědlech (mg/ml)
methansulfonan p-toluensulfonan
Ethanol 20 °C 36 50
78 °C 250 >500
2-propanol 20 °C 7 14
82 °C 330 >500
Aceton 20 °C 5 16
56 °C 37 125
Ethylacetát 20 °C 2 22
77 °C 25 >500
n-Hexan 20 °C <0,05 <0,05
69 °C 0,05 <0,05
-9CZ 295301 B6
Příklady analytických dat paroxetinových solích a volné báze, které byly připraveny v příkladech 5 až 7 jsou uvedeny v následující tabulce 6.
Tabulka 6
Charakterizace solí/volné báze paroxetinu
Paroxetin maleinan:
t.t. 128-130 °C
1H-NMR (ppm): 1,65-2,00 (m, HSeq, H5ax, 2H); 2,00-2,50 (m, H3, 1H); 2,55-3,15 (m, H2ax, H6ax, H4, 3H); 3,15-3,75 (m, H2eq, H6eq, H7, 3H); 5,67 (s, Hr, 2H), 5,97 (s, Ha, 1H); 6,12 (dd, H6„, 1H); 6,42 (d, H2„, 1H); 6,67 (d, Hs„, 1H); 6,95-7,35 (m, H2S Hy, Hy, Hy,
4H)
Paroxetin acetát:
t.t. 123-125 °C
1H-NMR (ppm): 1,70-2,00 (m, H5eq, H5ax, 2H); 1,97 (s, Ha, 3H); 2,05-2,50 (m, H3, 1H); 2,50-3,00 (m, H2ax, H6ax, H4, 3H); 3,05-3,75 (m, Efceq, H^eg, H7, 3H); 6,05 (s, H7„, 2H); 6,28 (dd, H6.s 1H); 6,58 (d, Hr, 1H); 6,65 (d, Hys 1H); 7,10-7,50 (m, H2S H3-, Hy,
H6-,4H)_____________________________________________________________________________
Paroxetin:
1H-NMR (ppm): 1,60-2,00 (m, H5eq, H5ax, 2H); 2,00-2,35 (m, H3, 1H); 2,40-2,95 (m, H2ax, H6ax, 3H); 3,15-3,70 (m, H2eq, H6eq, H7, 3H); 5,67 (s, Hr, 2H), 6,11 (dd, H6„, 1H); 6,43 (d, Hr, 1H); 6,62 (d, H5„, 1H); 6,18-7,35 (m, H2S H3S Hy, Hy, 4H).
Je zřejmé, že vynález není omezen výše uvedeným popisem, ale je spíše určen následujícími nároky.
Reference
Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980), European Joumal of Pharmacology, 47, 351-358 (1978); příprava paroxetin maleinanu je popsána v US 4 007 196.
Průmyslové využitelnost
Vynález poskytuje sloučeniny využitelné ve farmaceutickém průmyslu.

Claims (12)

1. Deriváty 4-fenylpiperidinu obecného vzorce I kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu;
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu;
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu;
R2 představuje:
Ci až C)0 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin:
Ci až Cio alkylová skupina, halogen, nitroskupina, hydroxyskupina, a/nebo alkoxyskupina, kde alkylové nebo alkynylové skupiny pro R1 a alkoxylové skupiny pro X a/nebo R2 jsou takové, že sloučenina vykazuje dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Deriváty 4—fenylpiperidinu podle nároku 1, kde R skupina je 3,4-methylendioxyfenylová skupina vzorce a R1 představuje vodík.
-11 CZ 295301 B6
3. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároku 1 nebo 2, kde X skupina je s výhodou atom fluoru připojený v pozici 4 k fenylovému kruhu.
4. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 3, kde R2 skupinu představuje Ci až C4 alkylová skupina.
5. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 4, kde R2 skupinu představuje Cj až C2 alkylová skupina.
6. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, které jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje:
- paroxetin methansulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je 3,4methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je methyl;
- paroxetin benzensulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je 3,4methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je fenyl;
- paroxetin p-toluensulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je
3,4-methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je methylfenyl;
- paroxetin p-chlorbenzensulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je
3,4-methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je chlorfenyl.
7. Způsob přípravy derivátů 4-fenylpiperidinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se smíchají sloučenina, její sůl a/nebo báze obecného vzorce Π:
kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu;
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu;
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu, se sulfonovou kyselinou obecného vzorce
R2-SO3H,
-12CZ 295301 B6 kde R2 představuje Ci až C10 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin
Ci až Cio alkylová skupina, halogen, nitroskupina, hydroxyskupina, a/nebo alkoxyskupina tak, že vznikne roztok, ze kterého se oddělí vzniklý derivát 4-fenylpiperidinu v pevné formě.
8. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 6 pro použití jako léku.
9. Lék, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 6 a 8, a farmaceuticky přijatelné nosiče a/nebo ředidla.
10. Lék podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, potažené tablety nebo kapsle.
11. Použití derivátů 4-fenylpiperidinu nároků 1 až 6, a 8 pro přípravu léku.
12. Použití derivátů 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 6 a 8 pro výrobu léku na léčbu depresí, obsesivně-kompulzivní poruchy, poruchy spojené s panickými stavy, bulimie, anorexie, bolesti, obezity, senilní demence, migrény, sociální fóbie, deprese vznikající v důsledku předmenstruačního napětí.
CZ19994295A 1997-06-10 1997-06-10 Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující CZ295301B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/872,023 US5874447A (en) 1997-06-10 1997-06-10 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
PCT/NL1997/000328 WO1998056787A1 (en) 1997-06-10 1997-06-10 4-Phenylpiperidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ429599A3 CZ429599A3 (cs) 2000-04-12
CZ295301B6 true CZ295301B6 (cs) 2005-07-13

Family

ID=26647319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19994295A CZ295301B6 (cs) 1997-06-10 1997-06-10 Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5874447A (cs)
EP (2) EP1078925A1 (cs)
JP (1) JP2002503248A (cs)
KR (1) KR100543614B1 (cs)
AT (1) ATE200781T1 (cs)
AU (1) AU3108097A (cs)
BG (1) BG64315B1 (cs)
BR (1) BR9714787A (cs)
CA (1) CA2293247C (cs)
CZ (1) CZ295301B6 (cs)
DE (2) DE69704679T2 (cs)
DK (1) DK0994872T3 (cs)
EE (2) EE03970B1 (cs)
ES (1) ES2155995T3 (cs)
GR (1) GR3035784T3 (cs)
HU (1) HUP0003141A3 (cs)
IL (1) IL133366A (cs)
IS (2) IS1927B (cs)
NO (3) NO317371B1 (cs)
PL (1) PL188450B1 (cs)
PT (1) PT994872E (cs)
SI (1) SI0994872T1 (cs)
SK (1) SK283394B6 (cs)
TR (2) TR199903025T2 (cs)
WO (1) WO1998056787A1 (cs)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
EA200001050A1 (ru) * 1998-04-09 2001-04-23 Смитклайн Бичам Плс Малеат пароксетина
US20010023252A1 (en) * 1998-07-02 2001-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
AU724845B3 (en) * 1998-07-02 2000-09-28 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9827431D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
AU5078700A (en) * 1999-06-22 2001-01-09 Smithkline Beecham Plc Novel composition
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1109806B8 (en) * 1999-07-01 2003-10-29 Italfarmaco S.p.A. Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
EP1280775A1 (en) * 2000-05-12 2003-02-05 Synthon B.V. TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS
ES2209876T3 (es) * 2000-05-12 2004-07-01 Synthon B.V. Compuestos de piperidina y procedimiento para su preparacion.
CA2418038A1 (en) * 2000-08-28 2002-03-07 Synthon B.V. Paroxetine compositions and processes for making the same
AU2001286232A1 (en) * 2000-09-14 2002-03-26 Asahi Glass Company, Limited Process for producing paroxetine salt containing substantially no organic solvent
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) * 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
WO2002085360A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
WO2002100829A2 (en) * 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
WO2003020717A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
AU2003221535A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Synthon B.V. Venlafaxine besylate
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
US7202259B2 (en) * 2002-11-18 2007-04-10 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20060063737A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-23 Holmdahl Lisa K Liquid paroxetine compositions
US20060039975A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Zalman Vilkov Paroxetine formulations
US20080033011A1 (en) * 2005-07-29 2008-02-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives
JP5301991B2 (ja) * 2005-07-29 2013-09-25 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規なベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール誘導体
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) * 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
WO2009035652A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
IN2014CN04922A (cs) * 2012-01-31 2015-09-18 Eisai R&D Man Co Ltd
HK1206297A1 (en) 2012-04-04 2016-01-08 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pharmaceutical compositions for combination therapy
CN106660964B (zh) 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
IL253946B1 (en) 2015-02-25 2025-02-01 Eisai R&D Man Co Ltd Method for suppressing bitterness of quinoline derivatives
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
RU2718048C2 (ru) 2015-08-20 2020-03-30 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Противоопухолевое терапевтическое средство
EP3581183B1 (en) 2017-02-08 2023-11-29 Eisai R&D Management Co., Ltd. Tumor-treating pharmaceutical composition
KR20200013644A (ko) 2017-05-16 2020-02-07 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 간세포 암종의 치료

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT99678B (de) * 1921-09-21 1925-04-10 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung arzneilich wirksamer Quecksilberverbindungen.
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
EP0223403B1 (en) * 1985-10-25 1993-08-04 Beecham Group Plc Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament
US5258388A (en) 1986-03-17 1993-11-02 University Of Florida Anticholinergic compounds, compositions and methods of treatment
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
US5371092A (en) * 1990-11-24 1994-12-06 Beecham Group, P.L.C. Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JP2773587B2 (ja) * 1992-11-30 1998-07-09 東レ株式会社 Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
US5276042A (en) 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
US5546683A (en) * 1993-09-29 1996-08-20 Clark; George J. Bucket attachment device with remote controlled retractable pins
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5668134A (en) * 1994-01-28 1997-09-16 G. D. Searle & Co. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
JPH08220486A (ja) * 1994-12-14 1996-08-30 Kato Kogei:Kk 眼鏡フレーム
GB2297550C2 (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
WO1996031197A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
NZ307479A (en) * 1995-05-17 1999-08-30 Novo Nordisk As A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives
JP2813768B2 (ja) * 1995-05-24 1998-10-22 農林水産省家畜衛生試験場長 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
AU701386B2 (en) * 1995-10-31 1999-01-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing substituted azetidinones
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
CH689805A8 (fr) 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
TR199903025T2 (xx) 2000-07-21
US5874447A (en) 1999-02-23
EP0994872B9 (en) 2001-12-05
BG103980A (en) 2000-07-31
KR20010013615A (ko) 2001-02-26
IS1927B (is) 2004-04-15
NO995455L (no) 2000-02-09
NO20033766D0 (no) 2003-08-25
DK0994872T3 (da) 2001-05-28
PL188450B1 (pl) 2005-02-28
US20090326233A1 (en) 2009-12-31
US6900327B2 (en) 2005-05-31
EE200200633A (et) 2003-02-17
PT994872E (pt) 2001-09-28
IL133366A0 (en) 2001-04-30
US7598271B1 (en) 2009-10-06
WO1998056787A1 (en) 1998-12-17
NO995455D0 (no) 1999-11-08
EE9900570A (et) 2000-08-15
ATE200781T1 (de) 2001-05-15
HUP0003141A2 (en) 2001-03-28
BG64315B1 (bg) 2004-09-30
NO317371B1 (no) 2004-10-18
EP0994872A1 (en) 2000-04-26
SI0994872T1 (cs) 2001-08-31
EP1078925A1 (en) 2001-02-28
AU3108097A (en) 1998-12-30
TR200201156T2 (tr) 2002-07-22
NO20033766L (no) 2000-02-09
DE69704679T2 (de) 2001-09-13
GR3035784T3 (en) 2001-07-31
IS5249A (is) 1999-11-16
EE03970B1 (et) 2003-02-17
DE69704679D1 (de) 2001-05-31
SK161999A3 (en) 2000-08-14
EP0994872B1 (en) 2001-04-25
NO20033765L (no) 2000-02-09
IL133366A (en) 2005-11-20
HK1027352A1 (en) 2001-01-12
JP2002503248A (ja) 2002-01-29
DE29724281U1 (de) 2000-08-10
HUP0003141A3 (en) 2001-04-28
CZ429599A3 (cs) 2000-04-12
ES2155995T3 (es) 2001-06-01
CA2293247A1 (en) 1998-12-17
SK283394B6 (sk) 2003-07-01
KR100543614B1 (ko) 2006-01-20
NO20033765D0 (no) 2003-08-25
CA2293247C (en) 2005-04-12
PL336895A1 (en) 2000-07-17
US20010031767A1 (en) 2001-10-18
IS7098A (is) 2004-01-08
BR9714787A (pt) 2000-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295301B6 (cs) Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující
TWI418553B (zh) ３－〔（２－｛〔４－（己氧基羰基胺基－亞胺基－甲基）－苯胺基〕－甲基｝－１－甲基－１ｈ－苯并咪唑－５－羰基）－吡啶－２－基－胺基〕－丙酸乙酯－甲磺酸鹽及其作為藥物之用途
KR100523366B1 (ko) 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도
BG61323B2 (bg) Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства
HU230420B1 (hu) Adenozin A2a receptor anatgonisták
EP3613733A1 (en) Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride
BG64051B1 (bg) Нова сол
WO2021175848A1 (en) Alpha-methyl-substituted diazabicyclo[4.3.1] decane derivates for treatment of psychiatric disorders
JP2001511799A (ja) オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
MXPA99011355A (en) 4-phenylpiperidine compounds
EP1621532A1 (en) Fexofenadine base polymorphic forms
AU2002301956B2 (en) 4-phenylpiperidine compounds
CN1092654C (zh) 4－苯基哌啶类化合物
DK200000380U1 (da) 4-phenyl-piperidin-forbindelser
SK15902000A3 (sk) 10-gáforsulfonát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie
CA2455954A1 (en) 4-phenylpiperidine compounds
HK1027352B (en) 4-phenylpiperidine compounds
SI21067A2 (sl) Amlodipin hemimaleat
HK1157760B (en) Benzimidazol-carbonyl-pyridinyl-amino-propionic acid ethyl ester hemihydrate and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130610