CZ295301B6 - Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující - Google Patents
Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295301B6 CZ295301B6 CZ19994295A CZ429599A CZ295301B6 CZ 295301 B6 CZ295301 B6 CZ 295301B6 CZ 19994295 A CZ19994295 A CZ 19994295A CZ 429599 A CZ429599 A CZ 429599A CZ 295301 B6 CZ295301 B6 CZ 295301B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- paroxetine
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical class C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 36
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000484 premenstrual tension Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 39
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- SHIJTGJXUHTGGZ-RVXRQPKJSA-N (3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidin-1-ium;methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 SHIJTGJXUHTGGZ-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N acetic acid;(3s,4r)-3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound CC(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 RQBJOWKBGCDPOS-RVXRQPKJSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- AEIUZSKXSWGSRU-QXGDPHCHSA-N paroxetine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AEIUZSKXSWGSRU-QXGDPHCHSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- RAQPZQAQMHUKTB-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;methanol Chemical compound OC.OC(=O)\C=C\C(O)=O RAQPZQAQMHUKTB-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- OBSLXLJDYZILMS-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=O)=O.O.Cl Chemical compound OC(C(O)=O)=O.O.Cl OBSLXLJDYZILMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- DRSDCRSCGFTJCE-UHFFFAOYSA-N ethanol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CCO.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 DRSDCRSCGFTJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Deriváty 4-fenylpiperidinu a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I, kde R představuje 3',4'-methylen-dioxyfenylovou skupinu, R.sup.1.n. představuje vodík, trifluor (C.sub.1.n. až C.sub.4.n.) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu, X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu, R.sup.2.n. představuje C.sub.1.n. až C.sub.10.n. alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin C.sub.1.n. až C.sub.10.n. alkylová skupina, halogen, nitroskupina, hydroxyskupina a/nebo alkoxyskupina, kde alkylové nebo alkynylové skupiny pro R.sup.1.n. a alkoxylové skupiny pro X a/nebo R.sup.2.n. jsou takové, že sloučenina vykazuje dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost. Způsob výroby těchto sloučenin, lék obsahující tyto sloučeniny a jejich použití pro léčbu depresí, obsesivně kompulzivní poruchy, poruchy spojené s panickými stavy, bulimie, anorexie, bolesti, obezity, senilní demence, migrény, sociální fobie, deprese vznikající v důsledku předmenstruačního napětí.ŕ
Description
Předložený vynález se týká skupiny tri- substituovaných 4-fenylpiperidinů, způsobů přípravy takovýchto derivátů a přípravy léčiv, které obsahují tyto deriváty, a použití těchto derivátů pro výrobu léků.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina paroxetin, trans-4-(4'-fluorfenyl)-3-(3',4'-methylendioxyfenoxymethyl)piperidin, která má následující vzorec
je známá a používaná v lécích pro léčbu mimo jiné nervozity, deprese.
Jako terapeuticky účinná forma paroxetinu je používaná sůl s farmaceuticky přijatelnou solí. První klinické zkoušky byly prováděny se solí kyseliny octové.
Známou užitečnou solí paroxetinu je hydrochlorid. Má se za to, že v několika prodávaných farmaceutických produktech např. Paxil nebo Seroxat je aktivní látkou tato sůl. Byly popsány různé formy hydrochloridu paroxetinu:
- bezvodá forma v několika krystalických modifikacích (PCT přihláška WO 96/24595);
- hydratovaná forma - hemihydrát (EP 223 403) a solvatované formy.
Porovnám chování bezvodé a hydratované formy hydrochloridu paroxetinu je popsáno vint. Joumal of Pharmaceutics, 42, 135-143 (1988).
EP 223 403 popisuje hemihydrát hydrochloridu paroxetinu a na něm založené farmaceutické prostředky.
Většina těchto známých solí paroxetinu má nevýhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro zajištění bezpečné a účinné manipulace během výroby vlastní soli a její začlenění do konečného prostředku, z důvodu jejich nestability (acetát, maleinan) a jejich nežádoucí hygroskopicity.
Dále jejich příprava krystalizací z jak vodných tak i nevodných solventů obecně poskytuje nízký výtěžek a rušivé množství vázaného solventů, které se obtížně odstraňuje.
Krystalický hemihydrát hydrochloridu paroxetinu se přibližuje těmto problémům, ale jak je uvedeno ve WO 95/16448, jeho omezená fotostabilita zapříčiňuje nežádoucí barvení během klasického způsobu výroby tablet za mokra.
-1 CZ 295301 B6
Dále krystalický hemihydrát hydrochloridu paroxetinu má pouze omezenou rozpustnost ve vodě.
Je obecně navrhováno, že tam, kde je rozpustnost ve vodě nízká, např. nižší než 3 mg/ml, by rychlost rozpouštění během in vivo podávání mohla být rychlostí absorpčního postupu. Rozpustnost hemihydrátu paroxetinu ve vodě při teplotě místnosti převyšuje tuto hranici relativně malým rozpětím.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout sloučeninu se zlepšenými vlastnostmi.
Podle prvního aspektu předložený vynález obsahuje deriváty 4-fenylpiperidinu a farmaceuticky přijatelné soli obecného vzorce I
kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu.
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu
R2 představuje:
Ci až Cio alkylovou skupinu fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin
C] až Cio alkylová skupina halogen nitroskupina hydroxyskupina a/nebo alkoxyskupina kde alkylové nebo alkynylové skupiny pro R1 a alkoxylové skupiny pro X a/nebo R2 jsou takové, že sloučenina vykazuje dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost.
-2CZ 295301 B6
Bylo zjištěno, že tyto sloučeniny vykazují dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost ve vodě.
Výsledkem tohoto vylepšení je to, že je možné získat vysoké koncentrace sloučeniny v malém objemu.
R skupina je s výhodou 3,4 methylendioxyfenylová skupina vzorce
Skupina X je s výhodou atom fluoru, který je v pozici 4 na fenylovém kruhu.
R2 skupina je výhodně představována Ci_4 alkylovou skupinou, ještě výhodněji Ci_2 alkylovou skupinou, která zajišťuje optimální rozpustnost.
Sloučeniny mají rozpustnost při teplotě 20 °C alespoň 10 mg/ml vody, výhodně je rozpustnost ve vodě alespoň 100 mg/ml, např. 500 mg/ml, a nejvýhodněji alespoň 1000mg/ml vody.
Podle druhého aspektu předloženého vynálezu, vynález poskytuje způsob přípravy výše uvedené sloučeniny, který obsahuje kroky že se smíchají sloučenina, její sůl a/nebo báze obecného vzorce II
kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu, se sulfonovou kyselinou obecného vzorce R2-SO3H, kde R2 představuje
C] až Cio alkylovou skupinu fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin
Ci až C]o alkylová skupina halogen nitroskupina hydroxyskupina a/nebo alkoxyskupina tak, že vznikne roztok, ze kterého se oddělí vzniklá pevná látka vzniklé sloučeniny.
Sloučeniny z vynálezu mohou být připraveny z volné báze 4-fenylpiperidinu, který má obecný vzorec II, výhodnou sloučeninou je paroxetin, reakcí s výše popsanou sulfonovou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, tak aby vznikla žádoucí sůl této kyseliny, která následně precipituje z tohoto roztoku.
Volná báze paroxetinu se sulfonovými kyselinami reaguje podle následují rovnice:
Roztok se může tvořit při teplotách od 0 °C až po teplotu bodu varu rozpouštědla.
Výhodně může být roztok purifikován aktivním uhlím, silikagelem, křemelinou nebo jinými vhodnými látkami.
Alternativně může být roztok z vynálezu připraven rozpuštěním soli 4-fenylpiperidinu, který má obecný vzorec Π, s organickou sulfonovou kyselinou.
Například sloučeniny z vynálezu mohou být připraveny z paroxetin C1-C5 karboxylátů, jako je acetát, přidáním odpovídající organické sulfonové kyseliny kroztoku karboxylátů podle rovnice:
Podle třetího aspektu předloženého vynálezu je tímto způsobem získatelná sloučenina.
Podle čtvrtého aspektu vynálezu výše zmíněnou sloučeninu je možné použít jako léčiva a podle pátého aspektu léčiva, které obsahuje tuto sloučeninu, pro léčbu depresí, nemoci obsese, poruchy spojené s panickými stavy, bulimie, anorexie, dlouhotrvající bolest, obezita, senilní demence, migréna, sociální fóbie, deprese, které vzrůstají v důsledku předmenstruačního napětí.
Adekvátně tomu nové sloučeniny z prvního aspektu vynálezu mohou také tvořit hydráty a/nebo solváty v kontaktu s odpovídajícím reakčním partnerem tj. vodou a/nebo rozpouštědlem. Příklady těchto solí, hydrátů a solvátů např. paroxetinu jsou:
-4CZ 295301 B6
Hydrochlorid | Oxalát | Hydrát |
Hydrobromid | Sukcinát | Dihydrát |
Hydrojodid | Tartrát | Trihydrát |
Acetát
Citrát
Hexahydrát
Maleinan
Embonát
Methanolát fumarát hemihydrát
Ethanolát
Bylo zjištěno, že tyto soli mají překvapivě vysokou čistotu.
Protože sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou rozpustnost, mohou být dávkovány např. injektovány ve vysokých koncentracích v roztoku v malém objemu. Tento způsob dávkování je obzvlášť výhodný pro pacienty, jako jsou maniodepresivní pacienti a podobně, tj. pro pacienty, kteří nemohou nebo nechtějí polykat lék.
Sloučeniny z vynálezu mohou být použity v různých typech farmaceutických prostředků pro léčbu lidí a zvířat. Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují sloučeninu z vynálezu bud’ jako takovou nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem. Výhodné prostředky jsou ty, které jsou pro orální podávání (tablety, kapsle), ale prostředky pro parenterální nebo lokálnímu podání jsou také oblasti zájmu vynálezu. Vysoká rozpustnost ve vodě sloučenin z vynálezu umožňuje dosáhnout vysokých rychlostí rozpouštění sloučenin z vynálezu, na kterých jsou založeny formy dávkování v pevném stavu, a to jak během in vitro uvolňování jako i dobrou biopřístupnost po perorální aplikaci in vivo.
Tablety, které obsahují sloučeniny z předloženého vynálezu, mohou být připraveny jak postupy výroby tablet, při kterých je přítomna voda (např. vodní granulace), tak i postupy výroby tablet, při kterých voda není přítomna (přímá komprese, granulace za sucha) a mohou být potaženy jakýmkoliv vhodným potahovým materiálem.
Předložený vynález bude dále popsán následujícími příklady a výsledky.
Příklady provedení vynálezu
Očkovací krystaly paroxetinu byly připraveny takto:
2,7 g (8,2 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 15 ml horkého ethanolu. Do tohoto roztoku byl přidáno 1 g (10,4 mmol) methansulfonové kyseliny v 15 ml ethanolu a pak byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti. Když teplota reakční směsi poklesla na teplotu místnosti byla reakční směs daná do mrazničky přes noc při teplotě-20 °C. Nebyly získány žádné krystaly.
Směs byla odpařena do sucha za vzniku olejovitého odparku. Po měsíci při teplotě místnosti byla získána voskovitá pevná látka. Část této hmoty byla oddělena a zbytek byl rozpuštěn v 10 ml ethylacetátu. Voskovité krystaly byly přidány do připravené směsi a tato směs byla dána do mrazničky přes noc při teplotě -20 °C. Vysrážel se bílý krystalický produkt. Filtrací a sušením ve vakuové sušárně bylo získáno 2,5 g (5,9 mmol) paroxetin methansulfonátu. Výtěžek byl 72 %. Tyto očkovací krystaly byly použity v následujících příkladech 1 a 3.
Příklady
Příklad 1
Paroxetin methansulfonát z paroxetinu
K roztoku 43,5 g (132 mmol) paroxetinu, který byl připraven postupem popsaným v US 4 007 196 a 12,7 g (132 mmol) methansulfonové kyseliny bylo přidáno 150 ml vroucího ethylacetátu. Směs pak stála 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla společně s očkovacím krystalem temperována na -20 °C přes noc. Získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta 50 ml etheru. Získané bílé krystaly byly sušeny přes noc ve vakuové sušárně. Bylo získáno 47,1 g (111 mmol) produktu s výtěžkem 99,5 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla 98 % (HPLC).
Příklad 2
Paroxetin methansulfonát z paroxetinu
3.8 g (11,5 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 10 ml horkého ethylacetátu. K němu bylo přidáno 1,82 g (11,5 mmol) bezvodé benzensulfonové kyseliny. Směs pak stála 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla směs odpařena do sucha a rozpuštěna v dichlormethanu a opět odpařena do olejovitého odparku. Tento olej byl ztužen ve vysokém vakuu (0,1 mmHg), tak že odpařením vzniklo 5 g (1,3 mmol) bílé krystalické látky. Tato byla přidána do 5 ml acetonu a suspenze byla míchána 5 minut, při kterých vznikla bílá suspenze. Krystalická hmota byla odfiltrována a sušena ve vakuu. Bylo získáno 4,8 g (9,9 mmol) s výtěžkem 85 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla
99,4 % (HPLC).
Příklad 3
Paroxetin p-toluensulfonát z paroxetinu
5,0 g (15 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 25 ml horkého ethylacetátu. K němu bylo přidáno
2.9 g (15 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs pak stála 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla společně s očkovacím krystalem temperována na teplotu —20 °C po dobu 14 hodin. Získaná pevná látka byla odfiltrována a promyta 10 ml n-hexanu. Získané bílé krystaly byly sušeny přes noc ve vakuové sušárně. Bylo získáno 4,8 g (10 mmol) produktu s výtěžkem 67 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla
99,4 % (HPLC).
Příklad 4
Paroxetin p-chlorbenzensulfonát z paroxetinu
1,1 g (3,3 mmol) paroxetinu bylo rozpuštěno v 3 ml horkého ethylacetátu. K němu bylo přidáno 0,76 g (3,3 mmol) 90 % p-chlorbenzensulfonové kyseliny. Pak směs stála 1 hodinu při teplotě
-6CZ 295301 B6 místnosti a pak byla promyta 5 ml vody. Organická vrstva byla sušena Na2SO4, pak byla zfiltrována odpařena do sucha. Bylo získáno 1,5 g (2,9 mmol) bílé krystalické látky s výtěžkem 88 %.
Analytická data získané sloučeniny jsou uvedena v tabulce I. Čistota získané sloučeniny byla
99,4 % (HPLC).
Příklad 5
Paroxetin maleinan z paroxetin methansulfonátu g (2,4 mmol) paroxetin methansulfonátu bylo rozpuštěno v 5 ml horké vody. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,32 g (2,8 mmol) maleinové kyseliny. Směs byla temperována na 4 °C přes noc, po které se vy srážela pevná látka společně se žlutým olejem na dně nádoby. Směs pevná látka/olej byla odfiltrována a 3 x promyta 10 ml etheru a byla sušena ve vakuové sušárně. Bylo získáno 0,8 g (2,0 mmol) bílých krystalů s výtěžkem 85 %.
Čistota získané sloučeniny byla 99,5 % (HPLC).
Příklad 6
Paroxetin acetát z paroxetin methansulfonátu g (2,4 mmol) paroxetin methansulfonátu byl rozpuštěn v 5 ml horkého izopropanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,2 g (3,2 mmol) octové kyseliny. Směs byla temperována na 4 °C přes noc, po které se vy srážela pevná látka. Ta byla odfiltrována a 3 x promyta 10 ml etheru a byla sušena ve vakuové sušárně. Bylo získáno 0,5 g (1,3 mmol) bílých krystalů svýtěžkem 54 %.
Čistota získané sloučeniny byla 99,5 % (HPLC).
Příklad 7
Volná báze paroxetinu z paroxetin methansulfonátu g (24,0 mmol) paroxetinu methansulfonátu bylo rozpuštěno v 150 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Ktéto směsi bylo přidáno 12,4 g (31 mmol) vodného 10% (hmotnostní %) roztoku NaOH. Suspenze byla míchána 15 minut. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla promyta 50 ml ethylacetátu. Kombinované organické vrstvy byly promyty vodou, sušeny nad Na2SO4. Pak byl odfiltrován Na2SO4 a ethylacetát byl odstraněn z filtrátu. Odpařením vzniklo 7,5 g (22,8 mmol) olejovitého produktu s výtěžkem 95 %.
Čistota získané sloučeniny byla 99,5 % (HPLC).
Získané sloučeniny byly analyzovány a výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách 1-5.
-7CZ 295301 B6
Tabulka 1
Charakterizace soli paroxetinu s organickými sulfonovými kyselinami R-SQ3
R=CH3-(paroxetin methansulfonát)
t.t. 142-144 °C.
DSC křivka (uzavřená miska, 10 °C/min): počátek 145,8 °C, 79,0 J/g.
IR spektrum (KBr, v cm'1): 531, 546, 777, 838, 931, 962, 1038, 1100, 1169, 1208, 1469, 1500, 1515. 1615,2577,2869, 2900, 3023.
lH-NMR(ppm): 1,99 (br d, H5eq, 1H); 2,27 (ddd, H5ax 1H); 2,48-2,65 (m, H3, 1H); 2,82-2,92 (m, H4, CH3,4H); 2,95-3,20 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,47 (dd, H7, 1H); 3,58-3,74 (m, ^2eq2 Hgeq, H7, 3H); 5,88 (s, H7, 2H); 6,10 (dd, H6.., 1H), 6,33 (d, Hr, 1H); 6,61 (d, Hy., 1H); 7,09 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,22 (dd, Hy, H6-, 2H); 8,85 (br d, NHeq, 1H); 9,11 (br d, NHax, 1H);
13C-NMR (ppm): 30,0 (s, Cs); 39,3 (s, C3); 39,5 (s, C4); 41,7 (s, sC); 44,6 (s, C6); 46,8 (s, C2); 67,4 (s, C7); 97,8 (s, Cy.); 101,2 (s, Cr); 105,4 (s, C6..); 107,8 (s, Cy.); 115,8 (d, Cy, Cy); 128,4 (d, C6., Cy);
137,1 (s, C4.); 142,0 (s, Cr); 148,2 (s, Cr); 153,7 (s, Cr-); 161,9 (d, C4.).___________________________________
R=C6H5-(paroxetin benzensulfonát)
t.t. 55-60 °C.
IR spektrum (KBr, v cm’1); 530, 564, 614, 689, 728, 764, 828, 929, 993, 1007, 1029, 1121,1179, 1208, 1229, 1443, 1471, 1486, 1514, 1600, 1628, 2577, 2842, 3029.
lH-NMR(ppm): 1,90 (br d, H5eq, 1H); 2,10-2,28 (m, H5ax 1H); 2,38-2,52 (m, H3, 1H); 2,82 (ddd, H4, 1H); 3,02-3,18 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,37 (dd, H7, 1H); 3,48 (d, H7, 1H); 3,60-3,82 (m, H2eq, H6eq, 2H); 5,87 (s,Hr, 2H); 6,06 (dd, H6.., 1H, 6,29 (d, Hy., 1H); 6,60 (d, Hys 1H); 6,90 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,04 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,40 (d, ArH, 3H); 7,94 (d, SArH, 2H); 8,81 (br d, MIeq, 1H); 9,04 (br d, NRm, 1H); 13C-NMR (ppm): 29,9 (s, C5); 39,2 (s, C3); 41,5 (s, C4); 44,8 (s, C6); 47,0 (s, C2); 67,3 (s, C7); 97,9 (s, c2„); 101,2 (s, Cr); 105,5 (s, C6-); 107,8 (s, Cy-); 115,7 (d, Cy, Cy); 125,9 (s, Cb); 128,6 (s, Cd); 128,8 (d, C6., C2·); 130,6 (s, Ccjt); 137,1 (s, C4..); 141,9 (s, Cr); 144,1 (s, Ca); 148,2 (s, Cy-); 153,7 (s, Cr);
161,8 (d,C4·)._____________________________________________________________________________________________
R=pCH3C6H5 (paroxetin p-toluensulfonát)
t.t. 148-150 °C.
DSC křivka (uzavřená miska, 10 °C/min): počátek 151,6 °C, 71,6 J/g.
IR spektrum (KBr, v cm1): 529, 557, 671,771,800,814, 921,936, 1000, 1029, 1100, 157, 1186, 1229, 1471, 1486, 1507, 1600, 2557, 2829, 3029.
lH-NMR(ppm): 1,89 (br d, H5eq, 1H); 2,10-2,50 (m, H5ax, H3, CH3, 5H); 2,82 (ddd, H4, 1H); 2,97-3,18 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,36 (dd, H7, 1H); 3,48 (dd, H7, 1H); 3,52-3,77 (m, H2eq, H6eq, 2H); 5,87 (s, Hr, 2H); 6,06 (dd, H6.., 1H), 6,28 (d, Hr, 1H); 6,59 (d, Hr, 1H); 6,90 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,05 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,24 (d, CHy4rH, 2H); 7,83 (d, &4rH, 2H); 8,91 (br d, NHeq, 1H); 9,17 (br d, 7VHax, 1H); 13C-NMR (ppm): 21,3 (s, Ce) 29,9 (s, C5); 39,2 (s, C3); 41,5 (s, C4); 44,7 (s, C6); 46,9 (s, C2); 67,3 (s, C7); 97,8 (s, Cy·); 101,2 (s, C7..); 105,5 (s, C6..); 107,8 (s, Cy.); 115,6 (d, Cy, Cy); 125,9 (s, Cb); 129 (d, C6S Cy); 129,1 (s, Cc); 137,2 (s, C4„); 140,8 (s, Cd); 141,5 (s, Ca); 141,9 (s, Cr); 148,2 (s, Cy-); 153,8 (s, Cr); 161,8 (d, C4.), *
R=p-ClC6Hs (paroxetin p-chlorbenzensulfonát)
t.t. 75-80 °C.
IR spektrum (KBr, v cm1): 486, 557, 643,736, 821,1000, 1029,1086,1114, 1186,1229,1471,1486, 1514, 1600, 1657, 2857, 3029 lH-NMR(ppm): 1,91 (br d, H5eq, 1H); 2,15 (ddd, H5ax, 1H); 2,37-2,52 (m, H3, 1H); 2,81 (ddd, H4, 1H); 2,93-3,21 (m, H2ax, H6ax, 2H); 3,37 (dd, H7, 1H); 3,49 (d, H7, 1H); 3,61-3,81 (m, H2eq, H6eq, 2H); 5,88 (s, H7.., 2H); 6,05 (dd, H6.., 1H), 6,27 (d, Hy., 1H); 6,59 (d, Hy., 1H); 6,91 (dd, Hy, Hy, 2H); 7,03 (dd, Hy, H6S 2H); 7,39 (d, CL4rH, 2H); 7,86 (d, STrH, 2H); 8,78 (br d, AHeq, 1H); 9,02 (br d, MHax, 1H); 13C-NMR (ppm): 30,0 (s, C5); 39,3 (s, C3); 41,5 (s, C4); 44,9 (s, C6); 47,1 (s, C2); 67,3 (s, C7); 97,9 (s, C2..); 101,2 (s, Cr); 105,5 (s, C6.-); 107,9 (s, Cy.); 115,8 (d, Cy, Cy); 127,6 (s, Cb); 128,8 (s, Cy, Cy); 132 (s, Cd); 137 (s, Cc); 137,2 (s, C4.·); 141,8 (s, Cr); 142,0 (s, Ca); 148,2 (s, Cy.); 153,6 (s, Cr); 161,8 (d, CA
Sloučeniny z vynálezu jsou krystalické látky s definovanou teplotou tání, DSC křivkami a IR spektry. Není vyloučeno, že za jiných podmínek jejich vzniku a za specifických podmínek, ne5 mohou existovat také v jiných krystalických nebo polymorfních modifikacích, které mohou být rozdílné od těch, které jsou zde popsané. Sloučeniny podle vynálezu jsou také obecně velmi stabilní a nejsou hygroskopické.
-8CZ 295301 B6
Dále by mělo být zřejmé, že předložený vynález obsahuje soli organických kyselin, které vdostatečné míře neobsahují vázaná organická rozpouštědla. Výhodně by mělo být množství vázaného organického rozpouštědla menší než 2,0 % hmotnostní, vztaženo na bezvodý základ. Nicméně 5 mohou obsahovat krystalickou vodu a také nevázanou vodu, která je jiná než voda krystalická.
V následujících tabulkách 2 až 4 jsou příklady výsledku hygroskopickou testu a stabilitních testů (v porovnání se známými solemi paroxetinu).
Tabulka 2
Hygroskopičnost solí paroxetinu (40 °C, 75 % rel. vlhkost)
Obsah vody (v %) v čase | t = 0 | t = 4 týdny |
methansulfonát | 0,35 | +0,04 |
p-toluensulfonát | 0,70 | <0,02 |
hydrochlorid | - | +2,5 |
Tabulka 3 | ||
Rozpustnost soli paroxetinu | ve vodě (mg/ml) | |
20 °C | 50 °C | |
methansulfonát | >1000 | 1300 |
p-toluensulfonát | >1000 | >1000 |
hydrochlorid hemihydrát | 4,9 | 12,6 |
hydrochlorid bezvodý | 8,2 | 24,2 |
Tabulka 4
Stanovení stability solí paroxetinu pomocí HPLC (celkové degradované množství %)
Degradace 20 °C | 80 °C | |
methansulfonan | nebyla pozorována | <0,2 %, 3 měsíce |
p-toluensulfonan | nebyla pozorována | <0,2 %, 3 měsíce |
maleinan | 0,2 % 12 měsíců | >50%, 5 dnů |
Tabulka 5 Rozpustnost solí paroxetinu v nevodných rozpouštědlech (mg/ml) | |||
methansulfonan | p-toluensulfonan | ||
Ethanol | 20 °C | 36 | 50 |
78 °C | 250 | >500 | |
2-propanol | 20 °C | 7 | 14 |
82 °C | 330 | >500 | |
Aceton | 20 °C | 5 | 16 |
56 °C | 37 | 125 | |
Ethylacetát | 20 °C | 2 | 22 |
77 °C | 25 | >500 | |
n-Hexan | 20 °C | <0,05 | <0,05 |
69 °C | 0,05 | <0,05 |
-9CZ 295301 B6
Příklady analytických dat paroxetinových solích a volné báze, které byly připraveny v příkladech 5 až 7 jsou uvedeny v následující tabulce 6.
Tabulka 6
Charakterizace solí/volné báze paroxetinu
Paroxetin maleinan:
t.t. 128-130 °C
1H-NMR (ppm): 1,65-2,00 (m, HSeq, H5ax, 2H); 2,00-2,50 (m, H3, 1H); 2,55-3,15 (m, H2ax, H6ax, H4, 3H); 3,15-3,75 (m, H2eq, H6eq, H7, 3H); 5,67 (s, Hr, 2H), 5,97 (s, Ha, 1H); 6,12 (dd, H6„, 1H); 6,42 (d, H2„, 1H); 6,67 (d, Hs„, 1H); 6,95-7,35 (m, H2S Hy, Hy, Hy,
4H)
Paroxetin acetát:
t.t. 123-125 °C
1H-NMR (ppm): 1,70-2,00 (m, H5eq, H5ax, 2H); 1,97 (s, Ha, 3H); 2,05-2,50 (m, H3, 1H); 2,50-3,00 (m, H2ax, H6ax, H4, 3H); 3,05-3,75 (m, Efceq, H^eg, H7, 3H); 6,05 (s, H7„, 2H); 6,28 (dd, H6.s 1H); 6,58 (d, Hr, 1H); 6,65 (d, Hys 1H); 7,10-7,50 (m, H2S H3-, Hy,
H6-,4H)_____________________________________________________________________________
Paroxetin:
1H-NMR (ppm): 1,60-2,00 (m, H5eq, H5ax, 2H); 2,00-2,35 (m, H3, 1H); 2,40-2,95 (m, H2ax, H6ax, 3H); 3,15-3,70 (m, H2eq, H6eq, H7, 3H); 5,67 (s, Hr, 2H), 6,11 (dd, H6„, 1H); 6,43 (d, Hr, 1H); 6,62 (d, H5„, 1H); 6,18-7,35 (m, H2S H3S Hy, Hy, 4H).
Je zřejmé, že vynález není omezen výše uvedeným popisem, ale je spíše určen následujícími nároky.
Reference
Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980), European Joumal of Pharmacology, 47, 351-358 (1978); příprava paroxetin maleinanu je popsána v US 4 007 196.
Průmyslové využitelnost
Vynález poskytuje sloučeniny využitelné ve farmaceutickém průmyslu.
Claims (12)
1. Deriváty 4-fenylpiperidinu obecného vzorce I kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu;
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu;
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu;
R2 představuje:
Ci až C)0 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin:
Ci až Cio alkylová skupina, halogen, nitroskupina, hydroxyskupina, a/nebo alkoxyskupina, kde alkylové nebo alkynylové skupiny pro R1 a alkoxylové skupiny pro X a/nebo R2 jsou takové, že sloučenina vykazuje dobrou stabilitu a velmi vysokou rozpustnost, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Deriváty 4—fenylpiperidinu podle nároku 1, kde R skupina je 3,4-methylendioxyfenylová skupina vzorce a R1 představuje vodík.
-11 CZ 295301 B6
3. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároku 1 nebo 2, kde X skupina je s výhodou atom fluoru připojený v pozici 4 k fenylovému kruhu.
4. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 3, kde R2 skupinu představuje Ci až C4 alkylová skupina.
5. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 4, kde R2 skupinu představuje Cj až C2 alkylová skupina.
6. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5, které jsou vybrány ze skupiny, která obsahuje:
- paroxetin methansulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je 3,4methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je methyl;
- paroxetin benzensulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je 3,4methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je fenyl;
- paroxetin p-toluensulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je
3,4-methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je methylfenyl;
- paroxetin p-chlorbenzensulfonát obecného vzorce I, kde X je atom fluoru v p-pozici, R je
3,4-methylendioxyfenyl, R1 je vodík a R2 je chlorfenyl.
7. Způsob přípravy derivátů 4-fenylpiperidinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se smíchají sloučenina, její sůl a/nebo báze obecného vzorce Π:
kde:
R představuje 3',4'-methylendioxyfenylovou skupinu;
R1 představuje vodík, trifluor (Ci až C4) alkylskupinu, alkyl nebo alkynylskupinu;
X představuje vodík, alkylovou skupinu, která má 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu, trifluoralkylskupinu, hydroxyskupinu, halogen, methylthio nebo aralkoxyskupinu, se sulfonovou kyselinou obecného vzorce
R2-SO3H,
-12CZ 295301 B6 kde R2 představuje Ci až C10 alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, která je případně substituovaná jednou nebo více z následujících skupin
Ci až Cio alkylová skupina, halogen, nitroskupina, hydroxyskupina, a/nebo alkoxyskupina tak, že vznikne roztok, ze kterého se oddělí vzniklý derivát 4-fenylpiperidinu v pevné formě.
8. Deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 6 pro použití jako léku.
9. Lék, vyznačující se tím, že obsahuje deriváty 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 6 a 8, a farmaceuticky přijatelné nosiče a/nebo ředidla.
10. Lék podle nároku 9, vyznačující se tím, že je ve formě tablety, potažené tablety nebo kapsle.
11. Použití derivátů 4-fenylpiperidinu nároků 1 až 6, a 8 pro přípravu léku.
12. Použití derivátů 4-fenylpiperidinu podle nároků 1 až 6 a 8 pro výrobu léku na léčbu depresí, obsesivně-kompulzivní poruchy, poruchy spojené s panickými stavy, bulimie, anorexie, bolesti, obezity, senilní demence, migrény, sociální fóbie, deprese vznikající v důsledku předmenstruačního napětí.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/872,023 US5874447A (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression |
PCT/NL1997/000328 WO1998056787A1 (en) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | 4-Phenylpiperidine compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ429599A3 CZ429599A3 (cs) | 2000-04-12 |
CZ295301B6 true CZ295301B6 (cs) | 2005-07-13 |
Family
ID=26647319
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19994295A CZ295301B6 (cs) | 1997-06-10 | 1997-06-10 | Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5874447A (cs) |
EP (2) | EP1078925A1 (cs) |
JP (1) | JP2002503248A (cs) |
KR (1) | KR100543614B1 (cs) |
AT (1) | ATE200781T1 (cs) |
AU (1) | AU3108097A (cs) |
BG (1) | BG64315B1 (cs) |
BR (1) | BR9714787A (cs) |
CA (1) | CA2293247C (cs) |
CZ (1) | CZ295301B6 (cs) |
DE (2) | DE69704679T2 (cs) |
DK (1) | DK0994872T3 (cs) |
EE (2) | EE03970B1 (cs) |
ES (1) | ES2155995T3 (cs) |
GR (1) | GR3035784T3 (cs) |
HU (1) | HUP0003141A3 (cs) |
IL (1) | IL133366A (cs) |
IS (2) | IS1927B (cs) |
NO (3) | NO317371B1 (cs) |
PL (1) | PL188450B1 (cs) |
PT (1) | PT994872E (cs) |
SI (1) | SI0994872T1 (cs) |
SK (1) | SK283394B6 (cs) |
TR (2) | TR199903025T2 (cs) |
WO (1) | WO1998056787A1 (cs) |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
EA200001050A1 (ru) * | 1998-04-09 | 2001-04-23 | Смитклайн Бичам Плс | Малеат пароксетина |
US20010023252A1 (en) * | 1998-07-02 | 2001-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
GB9814316D0 (en) * | 1998-07-02 | 1998-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
AU724845B3 (en) * | 1998-07-02 | 2000-09-28 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
EP1102764A1 (en) * | 1998-08-08 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine salts |
GB9827431D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
GB9828781D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828780D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
GB9828779D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
AU5078700A (en) * | 1999-06-22 | 2001-01-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
ES2159260B1 (es) * | 1999-06-22 | 2002-05-01 | Smithkline Beechan Plc | Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina |
GB9914585D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
EP1109806B8 (en) * | 1999-07-01 | 2003-10-29 | Italfarmaco S.p.A. | Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates |
GB9919052D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound composition and process |
US6503927B1 (en) * | 1999-10-28 | 2003-01-07 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
EP1280775A1 (en) * | 2000-05-12 | 2003-02-05 | Synthon B.V. | TOSYLATE SALTS OF 4-(p-FLUOROPHENYL)-PIPERIDINE-3-CARBINOLS |
ES2209876T3 (es) * | 2000-05-12 | 2004-07-01 | Synthon B.V. | Compuestos de piperidina y procedimiento para su preparacion. |
CA2418038A1 (en) * | 2000-08-28 | 2002-03-07 | Synthon B.V. | Paroxetine compositions and processes for making the same |
AU2001286232A1 (en) * | 2000-09-14 | 2002-03-26 | Asahi Glass Company, Limited | Process for producing paroxetine salt containing substantially no organic solvent |
DE20100529U1 (de) * | 2001-01-11 | 2001-05-10 | Synthon Bv | Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat |
US6720003B2 (en) * | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
NL1017421C2 (nl) * | 2001-02-21 | 2002-01-15 | Synthon Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine. |
WO2002085360A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts |
WO2002100829A2 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities |
IL159280A0 (en) * | 2001-06-14 | 2004-06-01 | Teva Pharma | A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds |
WO2003020717A1 (en) * | 2001-08-02 | 2003-03-13 | Spurcourt Limited | Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression |
US20030181488A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof |
AU2003221535A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Venlafaxine besylate |
US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
US7202259B2 (en) * | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
DK1691811T3 (da) | 2003-12-11 | 2014-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression |
US20060063737A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-03-23 | Holmdahl Lisa K | Liquid paroxetine compositions |
US20060039975A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Zalman Vilkov | Paroxetine formulations |
US20080033011A1 (en) * | 2005-07-29 | 2008-02-07 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Novel benzo[d][1,3]-dioxol derivatives |
JP5301991B2 (ja) * | 2005-07-29 | 2013-09-25 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 新規なベンゾ[d][1,3]−ジオキソール誘導体 |
SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
AU2006315684A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties |
US20080033050A1 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
WO2009035652A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of deuterated catechols and benzo[d][1,3] dioxoles and derivatives thereof |
US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
IN2014CN04922A (cs) * | 2012-01-31 | 2015-09-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
HK1206297A1 (en) | 2012-04-04 | 2016-01-08 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Pharmaceutical compositions for combination therapy |
CN106660964B (zh) | 2014-08-28 | 2021-09-03 | 卫材R&D管理有限公司 | 高纯度喹啉衍生物及其生产方法 |
IL253946B1 (en) | 2015-02-25 | 2025-02-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Method for suppressing bitterness of quinoline derivatives |
CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
RU2718048C2 (ru) | 2015-08-20 | 2020-03-30 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое терапевтическое средство |
EP3581183B1 (en) | 2017-02-08 | 2023-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
KR20200013644A (ko) | 2017-05-16 | 2020-02-07 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 간세포 암종의 치료 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT99678B (de) * | 1921-09-21 | 1925-04-10 | Hoechst Ag | Verfahren zur Darstellung arzneilich wirksamer Quecksilberverbindungen. |
GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
US4585777A (en) * | 1984-02-07 | 1986-04-29 | A/S Ferrosan | (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT |
GB8430581D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Ferrosan As | Treatment |
EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
GB8520154D0 (en) * | 1985-08-10 | 1985-09-18 | Beecham Group Plc | Chemical process |
EP0223334B1 (en) * | 1985-08-10 | 1991-07-10 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols |
EP0223403B1 (en) * | 1985-10-25 | 1993-08-04 | Beecham Group Plc | Piperidine derivative, its preparation, and its use as medicament |
US5258388A (en) | 1986-03-17 | 1993-11-02 | University Of Florida | Anticholinergic compounds, compositions and methods of treatment |
IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
GB8626936D0 (en) * | 1986-11-11 | 1986-12-10 | Ferrosan As | Treatment |
GB8714707D0 (en) * | 1987-06-23 | 1987-07-29 | Beecham Group Plc | Chemical process |
DK716088D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat |
DK715988D0 (da) * | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ferrosan As | Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater |
US5371092A (en) * | 1990-11-24 | 1994-12-06 | Beecham Group, P.L.C. | Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia |
GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
JP2773587B2 (ja) * | 1992-11-30 | 1998-07-09 | 東レ株式会社 | O,o´−ジアシル酒石酸無水物の製造法 |
US5276042A (en) | 1993-04-16 | 1994-01-04 | Crenshaw Roger T | Treatment of premature ejaculation |
US5546683A (en) * | 1993-09-29 | 1996-08-20 | Clark; George J. | Bucket attachment device with remote controlled retractable pins |
IT1274241B (it) * | 1993-12-03 | 1997-07-15 | Smithkline Beecham Farma | Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono |
GB9325644D0 (en) | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
US5668134A (en) * | 1994-01-28 | 1997-09-16 | G. D. Searle & Co. | Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications |
GB9402029D0 (en) * | 1994-02-03 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
CA2143070C (en) * | 1994-02-22 | 2001-12-18 | Pankaj Modi | Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation |
EP0714663A3 (en) * | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
JPH08220486A (ja) * | 1994-12-14 | 1996-08-30 | Kato Kogei:Kk | 眼鏡フレーム |
GB2297550C2 (en) * | 1995-02-06 | 1997-04-09 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent |
US5856493A (en) * | 1995-02-06 | 1999-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate |
AR001982A1 (es) * | 1995-02-06 | 1998-01-07 | Smithkline Beecham Plc | Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion |
WO1996031197A1 (en) * | 1995-04-03 | 1996-10-10 | Abbott Laboratories | Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release |
NZ307479A (en) * | 1995-05-17 | 1999-08-30 | Novo Nordisk As | A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives |
JP2813768B2 (ja) * | 1995-05-24 | 1998-10-22 | 農林水産省家畜衛生試験場長 | 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原 |
GB9514842D0 (en) * | 1995-07-20 | 1995-09-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
AU701386B2 (en) * | 1995-10-31 | 1999-01-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted azetidinones |
IT1276160B1 (it) * | 1995-11-22 | 1997-10-27 | Recordati Chem Pharm | Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee |
GB9526645D0 (en) * | 1995-12-28 | 1996-02-28 | Chiroscience Ltd | Stereoselective synthesis |
ES2117557B1 (es) * | 1996-02-29 | 1999-07-01 | Ferrer Int | Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina. |
JP3446468B2 (ja) * | 1996-04-15 | 2003-09-16 | 旭硝子株式会社 | ピペリジンカルビノール類の製造方法 |
CA2206592A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
EP1384720A1 (en) * | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for drying paroxetine hydrochloride |
HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
US5672609A (en) * | 1996-07-18 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use |
CA2187128A1 (en) * | 1996-10-04 | 1997-06-26 | K. S. Keshava Murthy | New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride |
US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
CH689805A8 (fr) | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
-
1997
- 1997-06-10 EE EEP199900570A patent/EE03970B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PT PT97926276T patent/PT994872E/pt unknown
- 1997-06-10 DK DK97926276T patent/DK0994872T3/da active
- 1997-06-10 TR TR1999/03025T patent/TR199903025T2/xx unknown
- 1997-06-10 WO PCT/NL1997/000328 patent/WO1998056787A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-10 AU AU31080/97A patent/AU3108097A/en not_active Abandoned
- 1997-06-10 JP JP50212699A patent/JP2002503248A/ja not_active Ceased
- 1997-06-10 BR BR9714787-7A patent/BR9714787A/pt unknown
- 1997-06-10 CZ CZ19994295A patent/CZ295301B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 PL PL97336895A patent/PL188450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 EP EP00203910A patent/EP1078925A1/en not_active Withdrawn
- 1997-06-10 SI SI9730138T patent/SI0994872T1/xx unknown
- 1997-06-10 SK SK1619-99A patent/SK283394B6/sk unknown
- 1997-06-10 IL IL13336697A patent/IL133366A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 ES ES97926276T patent/ES2155995T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 HU HU0003141A patent/HUP0003141A3/hu unknown
- 1997-06-10 TR TR2002/01156T patent/TR200201156T2/xx unknown
- 1997-06-10 KR KR1019997011625A patent/KR100543614B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-10 DE DE69704679T patent/DE69704679T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 US US08/872,023 patent/US5874447A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 DE DE29724281U patent/DE29724281U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 CA CA002293247A patent/CA2293247C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 AT AT97926276T patent/ATE200781T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-10 EP EP97926276A patent/EP0994872B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-10 EE EEP200200633A patent/EE200200633A/xx unknown
-
1998
- 1998-11-30 US US09/200,743 patent/US7598271B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-08 NO NO19995455A patent/NO317371B1/no unknown
- 1999-11-16 IS IS5249A patent/IS1927B/is unknown
- 1999-12-10 BG BG103980A patent/BG64315B1/bg unknown
-
2001
- 2001-04-26 GR GR20010400220T patent/GR3035784T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-05-16 US US09/855,710 patent/US6900327B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-08-25 NO NO20033765A patent/NO20033765D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-08-25 NO NO20033766A patent/NO20033766D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-08 IS IS7098A patent/IS7098A/is unknown
-
2009
- 2009-01-23 US US12/358,997 patent/US20090326233A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ295301B6 (cs) | Deriváty 4-fenylpiperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a lék je obsahující | |
TWI418553B (zh) | 3-〔(2-{〔4-(己氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯胺基〕-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-胺基〕-丙酸乙酯-甲磺酸鹽及其作為藥物之用途 | |
KR100523366B1 (ko) | 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
BG61323B2 (bg) | Производни на пиперидина,тяхното получаване и използването им като лекарства | |
HU230420B1 (hu) | Adenozin A2a receptor anatgonisták | |
EP3613733A1 (en) | Novel crystalline solid compound of 3-phenyl-4-propyl-1-(pyridin-2-yl)-1h-pyrazol-5-ol hydrochloride | |
BG64051B1 (bg) | Нова сол | |
WO2021175848A1 (en) | Alpha-methyl-substituted diazabicyclo[4.3.1] decane derivates for treatment of psychiatric disorders | |
JP2001511799A (ja) | オキシド−スクアレンシクラーゼ阻害剤として有用なヘテロ環式化合物 | |
FR2549058A1 (fr) | Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
MXPA99011355A (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
EP1621532A1 (en) | Fexofenadine base polymorphic forms | |
AU2002301956B2 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
CN1092654C (zh) | 4-苯基哌啶类化合物 | |
DK200000380U1 (da) | 4-phenyl-piperidin-forbindelser | |
SK15902000A3 (sk) | 10-gáforsulfonát paroxetínu, spôsob jeho výroby a jeho použitie | |
CA2455954A1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
HK1027352B (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat | |
HK1157760B (en) | Benzimidazol-carbonyl-pyridinyl-amino-propionic acid ethyl ester hemihydrate and use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130610 |