JPH023633A - 新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬 - Google Patents

新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬

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JPH023633A
JPH023633A JP1043341A JP4334189A JPH023633A JP H023633 A JPH023633 A JP H023633A JP 1043341 A JP1043341 A JP 1043341A JP 4334189 A JP4334189 A JP 4334189A JP H023633 A JPH023633 A JP H023633A
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JP
Japan
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group
formula
hydrogen
unsubstituted
substituted
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JP1043341A
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English (en)
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Christos Tsaklakidis
クリストス・ツアクラキデイス
Herbert Leinert
ヘルベルト・ライネルト
Peter Freund
ペーター・フロイント
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Original Assignee
Boehringer Mannheim GmbH
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規トリ置換アミン、その製造方法および該
アミンを含有する心臓および循環器疾病の治療薬に関す
る。
〔発明を達成するための手段〕
本発明の対象は、−最大： はなお他のへテａ原子を含有していてもよくかつ場合に
より低級アル中ル基、低級アルコ午シ基または酸素原子
によって置換されており、Ｒ４は非置換ま九は１個また
は数個の置換基を有する単環の芳香族基、非置換または
置換の工員ま九は上置のへテロ芳香族基を表わし、〔式
中Ｒ１は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ１〜ＣＳ２−アル平
ル基、ｃ３％Ｃ，−７クロアル中ル基、直鎖または分枝
鎖Ｃ２＜０．−アルケニル基、または非置換または置換
Ｃｒ−ｃツーモノ−または♂フクロアルケニル基、非置
換または１個または数個の置換基を有する単環の芳香族
ま九はへテロ芳香族基を表わし、 Ｒ２お工びＲ３は同じかまたは異っていてもよく、直鎖
または分枝鎖、飽和または不飽和の０１−ｃ　、−脂肪
族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和または不
飽和の環を形成し、該環１個または数個の置換基を有す
る単環の芳香族基、または非置換または置換の工員また
は上置のヘテロ芳香族基を表わし、 九は一〇Ｈ１Ｂ−０−Ｒ１゜を表わし、Ｒ，は水素、Ｃ
１＜ＩＱ−アル中ル基またはＮ−シアル中ルアミノ−ｃ
　１−＜　６−アル中ル基を表わし、 Ｒ８お工びＲ９は同じかまたは異っていても工く、水素
、直鎖ま九は分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族Ｃ１％
０１２基を表わすかまたは窒素と一緒にＣ原子数２〜６
の飽和または不飽和環を形成し、 Ｒユ。は水素、直鎖ま九は分枝鎖Ｃ、＜　、−アル中ル
基またはＣ２り６−アルケニル基、アルアル中ル基また
はアフル基を表わし、 Ｘは価＃ｌｉ！ｌまたはメチレン基を表わし、Ｙは画線
または直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の、炭素原
子数１〜６の炭化水素基金表わし、かつ ２は１曲線、ｆ１１素原子またはカルボニル基を表わす
〕によって示される新規アはノ化合物、ならびにその薬
理的に懸念のない塩および光学異性体である。
Ｒ１のｃ　、−Ｃ、、−アル中ル基は、とくにメチル、
エチル、デａｇル、イソデミビル、イソブチル、イソア
ミル、イソへ苧クル、ｎ−へ争シル、ｎ−オクチル、ｎ
−ドデシル、殊にイソブチル、イソアミルまたはイソへ
中タルを表わす。Ｃ、、−ｃ　。
−シクロアル中ル基は、一般に７クロペンチルまたは７
クロヘ午クルを表わす。Ｃ２（１２−アルケニル基は、
とくにアリル、メタリル、インペンテニルまたはｒテニ
ルである。Ｃ３＜１のモノ−またはビシクロアルケニル
基は、一般にツクａペンテニル、フクロへ苧セニルまた
はミリテニルを表わす。
ＲりおよびＲ３は、とくにメチル、エチル、！ｏｆル、
アリルまたはメタリルを表わす。Ｒ２およびＲ３がそれ
の結合している窒素原子と一緒に形成しつる環は、とく
にピロリジン環またはピペリジ／環、殊にビＣ１１７ジ
ン環である。環が含有しうるヘテロ原子は、窒素、硫黄
または酸素である。これは、たとえばピペラジン、モル
ホリンおよびチオモルホリンのような環と解される。上
記環の置換基は、殊にＣニーＣ３−アル中ル基またはｃ
　１Ｓ−Ｃ３−アルコキシ基、たとえばメチル、エチル
またはプロピル、またはメト午シ、エト中シまたはプロ
ポ牟シである。酸素は、一般にそれの結合しているＣ原
子と共に、カルボニル基を表わす。相応する環は、九と
えばピロリドン環またはぜペリトン環である。
基Ｒ１、ハお工びＲ６の非置換ま九は置換の芳香族基は
、フェニルまたは１個または数個のシ換基含有するフェ
ニルを表わし、この場合置換基としては殊にＣｌ−’−
Ｃ、−アル中ル基、ｃ、％Ｃ。
−アルケニル基、Ｃ１り。−アルコキシ基、Ｃ２””Ｃ
６−アルケニルオ中７基、ヒトｅＩ牟りアル苧ル基、Ｃ
１−Ｃ，−アル中しンジオ中７基、ヒドロ苧シアルコ中
７基、アルコ午シアルコ中７基、アル平ルアミノ基、シ
アル中ルアミノ基、アルコｌ？７カルボニルアルコ午シ
基、フェニルメルカプト基、アル中ルスルフイニル基、
アル中ルスルホ二ル基、アルやルスルホニルオ苧シカル
ボ中シ基、アルコ午ジカルボニル基、アミノカルボニル
基、モノ−またはシアル中ルアミノーカルボニル基、ハ
ロゲンアル牟ル基またはシアノ基、ならびに塩素、臭素
またはフッ素の工うなハａｒン原子が挙げられる。
置換基Ｒ１、穐およびＲａのへテロ芳香族基は、とくに
ピリジル、ンリミジル、ぜフラニル、チエニル、オ中す
プリル、ぎラゾジル、イミダゾリル、テトラＩｌジル、
チアゾリル、イソ争すゾリル、殊にピリジル、フラニル
、チエニルである。Ｒ，、ａａお工びＲｏのＣｌ＜’　
ｌ、−アルキル基は、トくにメチル、エチル、プロぎル
、イソプｏｆル、インブチル、インアミル、インへ中フ
ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−ドデシルを表わ
す。Ｎ−シアル牟ルアミノ−（Ｃ工〜Ｃ，）−アル中ル
基は一般に、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ基に
１って置換されたメチル基、エチル基、プロピル基また
はヘキシル基、とくにジメチルアミノエチル基を表わす
。
Ｒ８おＬびＲ９が、それの結合している窒素原子と一緒
に形成しつる環は、とくにピロリジン環またはピペリジ
ン環である。
置換基Ｒ１ｏのＣ１＜６−アＡ／牟ル基は、とくにメチ
ル、プロピル、イソブチルを表わす。０２〜Ｃ６−アル
ケニル基は、とくにアリル、メタリルまたはイソブテニ
ルを表わす。アルアル中ル基は、一般にベンジル基ｔｆ
ｔ、はぎフリル基金表わす。アシル基は、望ましくはホ
ルミル、アセチル、ピパロイルの工うな脂肪族０１％Ｃ
６−カルボン酸の残基またはベンプイルの工うなアリー
ルカルボン酸の残基全表わす。
本発明の望ましい化合物は、式■中 Ｒ１がイソブチル、メタリル、インペンテニル、フリル
、チエニル、ピリジル、フェニル、またはメチル、メト
キシまたはハロゲンによって置換されているフェニルを
表わし、 Ｒ２お工びＲ３がそれぞれエチルを表わすかまたはそれ
の結付している窒素原子と一緒にピロリジン環、ピペリ
ジンｆｆｌまたはモルホリン環を形成し、 Ｒ４カｙ　＋）ル、チエニル、サリジル、７エ二ル、ま
たはメチル、メトキシまたはハロゲンに工り置換されて
いるフェニルを表わし、Ｒ５が水素、ニトリル、エト午
ジカルボニル、フリル、チエニル、ぎリジル、フェニル
、またはメチル、メチレンジオ午シ、メトキシまたはハ
ロゲンによって置換されているフェニルを表わし、 Ｒ６が水素、ニトリル、メト争りカルボニル、エト午ジ
カルボニル、ｎ−プロボキ７カルボニル、イソゾロ式中
ジカルボニル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカル
ボニル、ジメチルアミノエト午ジカルボニルまたはピペ
リジンカルボニルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｘ
が動線またはメチレン基を表わし、 Ｙが側線、メチレン基またはエチレン基を表わし、 ２が１ｉ１１ｉ線、酸素原子またはカルボニル基金表わ
す〕で示される式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に認
容性塩および光学異性体である。
−最大■で示される本発明による化合物は、自体公知の
方法で、 ａ）−最大ｆｌ＝ 〔式中Ｙ、ＺＳＲ１、Ｒ２オニびＲ３は上記のものを表
わす〕で示される化合物と、 −最大厘： 〔式中Ｘ５Ｒ４、Ｒ，および鳥は上記のものを表わす〕
で示される化合物とを反応させるか、または ｂ）−最大■： Ｒ，−Ｚ−Ｙ−０−ＣＨ２−Ｃ）！−Ｃ）！、−ｃｊ（
ＩＶ）〔式中ＹＳ　Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の
ものを表わす〕で示される化合物を一般大厘で示される
化合物と反応させ、引き続き所望の場合には、式Ｉの他
の化合物に変えることによって製造することができる。
一般大＋１．％−工び■で示される化合物と一般大糧で
示される化合物とを反応させて一般式Ｉで示される本発
明による化合物全書る反応は、自体公知の方法で、トリ
オール、争シロール、ジメチルホルムアミドまたはテト
ラヒドロフランのような不活性溶剤中で、アルカリ性縮
合剤、たとえば水素化ナトリウムまたはリチウムジイソ
ックリルアミドの存在で、２０℃と溶剤の還流温度との
間の温度で行なわれる。
−最大■で示される化合物は、−最大Ｖ：Ｒ，−Ｚ−Ｙ
−ＯＨ 〔式中Ｙ、Ｚお工びＲ１は上記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を、苛性ソーダ浴液お工び相転移融媒、たと
えば臭化テトラゾチルアンモニウムの存在でエビクロル
ヒトリント反応させ、こうして得られ九−最大ｖｒ： ハ Ｒ１−Ｚ−Ｙ−０−Ｃ）Ｉ２−Ｃ）！−ＣＨ２（Ｖｌ）
で示°される化合物を一般大■： 〔式中Ｒ２お工びＲ３は上記のものを表わす〕で示され
るアミンと反応させて一般大ｖ鳳：Ｈ 〔Ｒ工、Ｒ２、ＲｆｌｌＹおよび２は上記のものを表わ
す〕で示されるアルコールを得、最後に一般大■で示さ
れるアルコールを不活性溶剤中で塩化チオニルと反応さ
せることによって製造することができる。
一般大■で示される化合物は、−最大■：〔式中Ｙ　、
　Ｚ　％　Ｒ１、Ｒ２オＬびＲ３は上記のものを表わし
、Ｒはアル中ル基を表わす〕で示される化合物を、不活
性溶剤中で錯水素化物、たとえば水素化リチウムアルミ
ニウムで自体公知の方法で還元して一般式Ｘ： Ｒ１−Ｚ−Ｙ−０−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＋１−ＯＨで示
される化合物を得、この化合物を不活性溶剤中で塩化チ
オニルで塩素化することによって製造することができる
。
式Ｉの化合物をあとで他の化合物に変換するのは、九と
えば置換基Ｒ６の変換がこれに該当する。このためには
、通常便用されるエステルをけん化して遊離カルボン酸
にするかまたは相応するアルコールに還元する。
一般大匡で示される出発化合物は、西ドイツ国特許出願
公告＄２８０２８６４号明細書に記載された方法によっ
て製造することができる。
−最大■で示される本発明による化合物は、１個または
２個の不斉炭素原子を有する。
従って、−最大！で示される本発明による化合物のジア
ステレオマー　ラセミ化合物および光学活性形も本発明
の対象である。本発明による化合物の合成の際にジアス
テレオマーが生じる場合には、これをカラムクロマトグ
ラフィによって相応するラセミ化合物に分割することが
できる。
光学活性化合物は、そのラセミ混合物から自体公知の方
法でジアステレオマー塩を経て製造することができる。
ラセミ化合物分割のためには、たとえば酒石酸、りンー
／酸、ショウノウ酸またはベンゾイル歯石ｍｔ−便用す
ることができる。
一般大Ｉで示される化合物をその薬理的に懸念のない塩
に変えるなめには、この化合物をとくに有機溶剤中で、
当量の無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸
、燐酸、硫酸、酢酸、サリチル酸、クエン酸、安息香酸
、ナフトエ酸、０−アセトキシ安敷香酸、アジピン酸、
マレイン酸またはシュウ酸と反応させる。
−最大！で示される本発明による化合物は、重要な薬理
作用を有する。このものは殊に血管弛緩作用によってす
ぐれており、従って、ＩＪ／循環器疾病の治療のために
使用、することができる。
一般大！で示される本発明による新規物質およびその塩
は、液状または固形で腸内または腸管外に適用すること
ができる。注射媒体としてはとくに、安定剤、溶解助剤
または緩衝剤のような注射液において常用の１加剤を含
有する水が便用される。このようなｉ加削は、たとえば
酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、
錯生成剤（友とえはエチレンジアミンテトラ酢酸お工び
その非毒性塩）、粘度調節のための高分子重合体（たと
えば液状ポリエチレンオ苧りド）である。固形賦形剤は
、たとえば殿粉、ラクトース、マンニット、メチルセル
ロース、タルク、高分散性珪酸、高分子脂肪酸（たとえ
ばステアリンｒ１１）、ゼラチン、寒天、燐酸カル７ウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、動物お工び随一の脂肪
または固形の高分子重合体（たとえばポリエチレングリ
コール）である。
経口通用に適当な調剤は、所望の場合には調味料および
甘味料を含有しつる。
投与量は、受容者の年令、健康状態および体１、疾病の
程度、場合により同時に実施される他の治療の種類、治
療の頻度および所望の作用の種類に依存する。活性化合
物の適切な一日の服用量は体重１ｋｌ？あたＤ　０．０
１〜５０■であり、この場合この用量は適当な単位量で
１日に１回または数回投与することができる。
大動脈断片を１０−の臓器浴中に帛し、エネルヤー変換
器と結合して１５ｍＮで回転する。
これに、４５分の平衡化相が続く。臓器浴（Ｋｒｅｂｓ
　−Ｈａｎｓｏｌａｉｔ　ｆｌｊ液）中で使用される栄
養液は次の組成を有する： ＮａｃＪ１１８ミリ％／Ｉ／、ＫＣｌ　４．７　ミリモ
Ａ／、Ｍｇ８０４１．２ミリ％＃、ＣａＣｌ２２．５ミ
リモル、ＫＨ２Ｐ０．１．２ミリモル、ＮａＨＣＯ３２
５ミリモル、グルコース１１ミリそル 平衡化相に引き続き、ＫＣＪ原液から適当′Ｎを６加す
ることによって臓器浴中の栄養液のロ濃度？：４０ミリ
そルに高め、これによって断片を収縮させる。３０分の
収縮後、、試験物質を一定濃度（１０−６モル／Ｊ）の
溶液に加える。これにエリ、作用の強さにもよるが、弛
緩が起き、この弛緩を予備収縮の俤で記載し、２５分の
作用時間後に読み取る。弛緩は、試験物質のＣａ＋　＋
拮抗作用の尺度である。
法衣に、選択した化合物の結果が掲載されている。弛緩
の欄に（％で）記載されている数値が高ければ高いほど
、物質はますます活性である。
Ｋ＋４０ミリモルによる予備収縮後の弛緩高温置時間：
２５分 試験化合物の濃度：　１０−６モル 試験した標本の数：ｎ＝４ 化合物　　　　弛　緩 （例）　　　　　（％） ペプリジル（Ｂａｐｒｉｄｌｌ） ５／１７ ５／１４ Ｖ　７Ｑ Ｖ　７１ Ｖ　７２ Ｖ　　５ ５／２０ ｖ６６ Ｖ　　２ ＢＶ＝すぐれた化合物 ペプリジル＝β−〔２−メチルプロポ１１？７メチル］
−Ｎ−フェニル−■− （フェニルメチル）−１−ぎロ リジンエタンアミン（西ドイツ 国特許第２！１１０９１８号から） Ｆ記の実施例のほかに、殊に次の化合物が本発明におけ
るすぐれた化合物である： ト　Φ 要　＼ 霧日 〔実施例〕 例　　１ ２．２−ビス−（４−メトキシフェニル）−４−（１−
ピロリジノ）−５−インブトキシ吉阜無水テト２ヒドロ
フラン２５０酩中の水素化リチウムアルミニウム５−９
　＆　（０，１５モル）の水冷懸濁液に、攪拌下に無水
テトラヒドロフラン１００ｔｊ中の２−（１−ピロリジ
ノ）−３−インブトキシ−ゾロピオン酸イソブチルエス
テル２７．１　＆　（０，１モル）の浴液を１反比−温
度が１０℃より上らないように滴加する。添加終了後、
反応混合物ｔ−室温でなお３０分撹拌し、弓き絖き水４
０Ｉｕを加え、吸引濾過し、沈殿物をテトラヒドロフラ
ン５０ＩＲ１，宛で３回後洗浄し、合した濾液からテト
ラヒドロフランを真空で留去する。次いで、残留する黄
色油状物を真空蒸角する。この場合、主信号（沸点９０
°Ｏ１０，０５ｍｚＨｇ）として、１−インブトキシ−
２−（１−ピロリジノ）−６−ヒドロ争シプロパン１７
．５．９（８７チ）が得られる。
１．１−ジクロルエタン１００１ｇ中の１−ブトキシ−
２−（１−ピロリジノ）−３−ヒドロキシ−プロパン１
６．１．９　（０，０８モル）の０℃却浴液に、１．２
−ジクロルエタン５０ｍ６中の塩化チオニル７．６継（
１２，４ｇ−０，１そノリｋｉ’ｌｌ！ｉ加する。添加
終了後、反応混合物を室温でなお３時間攪拌し、次いで
過剰の塩化チオニルおよび溶剤を回転蒸発器で蒸発し去
り、残留物を塩化メチレン１００紅にとる。引き続き、
塩化メチレン浴液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０励
宛で２回、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空中で濃縮する。粗生成物の真空蒸留で、１−イン
ブトキシ−２−（１−ピロリジノ）−３−クロルプロパ
ン１２．５．９（７１，２％　）が生じる。
無水ドルオール５０Ｉｕおよび無水ジメチルホルムアミ
ド５Ｍ中の水素化ナトリウムＮａＨＯ，２７ｇ（、０，
０１１モルンの懸濁液に、攪拌下に無水ドルオール１０
Ｍ中の４．４′−ジメトキシージフェニル酢酸エチルエ
ステル（Ａ。
Ｂ１５ｔｒｚｙｃｋｉ　、　１．　Ｐａｕｌｕａ　、　
Ｒ，Ｒｅｒｒｊｎ　”Ｃｈｅｍ。
Ｂｅｒ、、　”第４４巻第２６０６頁）　３．３９（０
，０１１モル）の溶液を滴加し、その後なお３０分寛昌
で攪拌する。
引き続き、これに無水ドルオール１０成中の１−インブ
トキシ−２−（１−ピロリジノ）−３−／クルプロパン
２．９　Ｃ０，００９モルツノ溶液を添加し、反応混合
物？ｌ−１００℃で２時間加熱する。冷後、ドルオール
を真空で留去し、残留物に飽和塩化アンモニウム溶液ｉ
　ｏＭ勿加え、水性混合物を塩化メチレン２０酩宛で６
回振出する。合した有機相ｋｍ＊酸ナトリウム上乾燥し
た後、塩化メチレンを回転蒸発器で蒸発し去９、油状残
留物ｔカラムクロマトグラフィーで精製する。収ｊｌ：
２．２−ビス−（４−メトキシフェニル）−４−（１−
ピロリドン）−５−イソブトキン−吉草酸エチルエステ
ル（無色油状物）　２．３．９　（５３％）。
例、２ ２−フェニル−２−（２−ピリジル）−４−（１−ピロ
リジノ）−５−インプトキシーバレ無水ドルオール２Ｏ
Ｕ中の１００％水木化ナトリウム０．１５　ｇ（、６，
２ミリモル）の懸濁液に、攪拌下に無水ドルオール５Ｉ
ｕ中の２−ピリジルフェニル−アセトニトリル（Ｋｌｏ
ｓａ　ｅ　”　Ａｒｃｈ。
Ｐｋｌａｒｍ−ｓ　”　２８６巻５８号、４６５頁（１
９５３年〕）１．１．！ｉ１１ｆｔｍ加し、混合物ｔ１
０分間１００℃に加熱する。引き続き、無水ドルオール
５ｎ中の１−インブトキシ−２−（１−ピロリジノ）−
６−クロルプロパン１．１９　（５ミリモルノの溶液を
滴加し、反応混合物を還流冷却器をつけて２時間加熱す
る。冷後、ドルオールを回転蒸発器で蒸発し去り、残留
物に飽和塩化アンモニウム溶液１０Ｍを加え、水性混合
物を塩化メチ゛レン２０紅宛で６回振盪し、合した有機
相ｒ懺ばナトリウム上で乾燥する。溶剤を角云し、粗生
成物ｔカラムクロマトグラフィーで精製シた後、２−フ
ェニル−２−（２−ピリジルＪ−４−（１−ピロリゾツ
ノ−５−インブトキシ−バレロニトリル（無色油状物）
１．２９（６４％）が得られる。
例　　６ ２．２−ジフェニル−４−（Ｎ　、Ｎ−ジエチル）アミ
ノ−５−インブトキシ吉草酸エチルエステル インフタノール６４ＩＩＬＬ、濃苛性ンーダ溶液１５５
１Ｕおよび臭化テト２ブチルアンモニウム２ｇの混合物
に、強い攪拌下にエピクロルヒドリン２１７Ｉｕを、反
応＠度が４０℃より上らないように滴加する。滴加の終
った後、反応混合物をなお２時間室温で攪拌し、次いで
氷水５００ＪＩＩＡ　ｉ加え、１様相を分離し、水相を
なお２回塩化メチレン５０１Ｕ宛で振出し、合した有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。回転蒸発器で塩化メ
チレンを蒸発し去った後、残曽物金真空蒸留する。４０
トル、６６〜７０℃で、インブチルグリシドエーテル６
６＃（７２％９が得られる。
無水エタノール６０ＩＩＬｔ中のインブチルグリ７ドエ
ーテル５．２９　（０，０４−ｒ＝ル）およびジエチル
アミン５．２１ｕ　（０，０５モルノの浴液を、窒素下
に２０時間還流下に煮沸する。引き続き、エタノールお
よび過剰のジエチルアミン七回転蒸発器で蒸発し去り、
残留物ｔカラムクロマトグラフィーで精製する。１−イ
ンブトキシ−２−ヒドロキン−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチル
ンアミノプロパン６．９９　（８５％］が無色油状物と
して得られる。
１．２−ジクロルエタン３３Ｎ中の１−インブトキシ−
２−ヒドロキシ−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）アミノプロ
パン３　＆　（１４，６ミリモル〕の溶液に室温で、１
．２−ジクロルエタン１０ｔｒａ中の塩化チオニル１−
２　［（１６，４ミリモルノｔ−（８加する。引き続き
、反応混合物を２時間還流下に加熱し、冷却し、飽和炭
酸水素ナトリウム浴液５ＯＩｎＬ宛で２回振盪し、有機
相１−＊酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を＠去した後
、残留物にシリカグルでのクロマドグ２フイーを実施す
る。１−インブトキシ−２−クロル−６−（Ｎ、Ｎ−ジ
エチル）アミノプロパン２ｇ（６２，５％）が黄色油状
物として得られる。
無水ドルオール３０ｍおよびジメチルホルムアミド１ｎ
中の水素化ナトリウム２００１１Ｑ（８，３ミＩＪモル
ノの攪拌懸濁液に、無水ドルオール１１０１ｆｉ中のジ
フェニル酢酸エチルエステル２．９　（８，３ミリモル
）を室巖で添加し、引き続き混合物を２０分８０℃に加
熱する。その後８０°０で、無水ドルオール５勘中の１
−インブトキシ−２−クロル−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチル
）アミノプロパン１．６　＆　（７，２ミリモル）の浴
液を滴加し、なお２時間還流下に加熱する。冷却した後
、反応混合物に飽和塩化アンモニウム浴液２ＯＮ？加え
、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。浴剤
を留去した後、粗生成物ｔカラムクロマトグラフィーに
よって精製する。２．２−ジフェニル−４−（Ｎ　、Ｎ
−ジエテルンアミノー５−インブトキシ吉草酸エチルエ
ステル１．４．？（４６％）が無色油状物とじて得られ
る。
例　　４ ２．２−ジフェニル−４−（１−ピロリジノ）濃苛性ソ
ーダ１６ａ中の臭化テトラブチルアンモニウム０．２９
　トベンジルアルコール７．６１１（７０，４ミリそル
）の混合物に、強い撹拌下に１５〜２０℃で２０分内に
エピクロルヒドリン２１．７ｉｇ（２７７ミリモル）を
滴加する。引き続き、反応混合物’に４０°Ｃでなお３
時間攪拌する。次に、冷却後、反応混合物に氷水５０Ｍ
ｋ加え、有機相を分離し、水相を塩化メチレン２０駐宛
で２回振出する。会し７’Ｃ有様相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、溶剤上回転蒸発器で留去した後、粗製ペンシ
ルグリシドエーテル１１．５ｇが得られる。粗製ベンジ
ルグリシドエーテル１１．５．１−無水エタノール６０
０成に溶かし、ピロリジン２５酩を加える。引き続き、
反応混合物を６時間還流下に加熱し、次いで浴剤および
過剰のビクリジン全回転蒸発器で留去し、残留物に水１
０　Ｑａｔｇｉ加え、水浴液を塩化メチレン５Ｑｍｅ宛
で６回振出し、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
する。塩化メチレンを回転蒸発器で留去した後、残留物
を真空蒸留する。０．０５　トル、１１４〜１１８°Ｃ
で、１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−３−（１−
ピロリジノノープロパン１５．２＆（９２％）が無色の
液体として得られる。１，２−ジクロルエタン３０ｍ中
の１−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシ−６−（１−ピ
ロリジノ）−プロパン３．４９　（１４，５ミリモル）
の浴液に室温で、１．２−ジクロルエタン１Ｑｍｇ中の
塩化チオニル１．２　ｍｂ　（１６−４ミリモル）七滴
加する。引き続き、反応混合物を２時間還流下に加熱し
、次に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム５０ＩＩＬｔ宛
で２回振盪し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。
添剤ｒｍ去した後、残留物にンリカｒルでのクロマトグ
ラフィーｔ−実施する。１−ベンジルオキシ−２−クロ
ル−３−（１−ピロリジノ）−プロパン２．５．９　（
６８％）が得られる。
無水ドルオール３０酩およびジメチルホルムアミド１１
ｎｔ中の水素化ナトリウム２００Ｉｎ９（８，３ミＩＪ
モル）の攪拌懸濁液に室温で、無水ドルオール１０１Ｕ
中のジフェニル酢酸エチルエステル２　＃　（８，３ミ
リモル）’ｋｍ加し、引き続き混合物ｔ−２０分８０℃
に加熱する。その後、８０℃で無水ドルオール５継中の
１−ベンジルオキシ−２−クロル−６−（１−ピロリジ
ノ）−プロパ７２　＆　（７，９ミリモル）の溶液を滴
加し、なお２時間還流下に加熱する。冷却後、反応混合
物に飽和塩化アンモニウム浴液２０１Ｗ５ｔ−加え、有
機相を分離し、硫酸すｌ−ＩＪウム上で乾燥する。溶剤
を留去し次後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーに
より精製する。２．２−ジフェニル−４−（１−ピロリ
ジノ）−５−ペンジルオキン吉草酸エチルエステル１．
７　＆　（４７％）が無色油状物として得られる。
例　　５ ２．２−ジフェニル−４−（１−ピロ＋）シ／）−５−
（２−ビコリルンオキシ吉草酸エチルエステル 濃苛性ソーダ溶液２００酩中の臭化テトラプチルアンモ
ニワム８　＆　（０，０２５モル）トヒリゾンー２−カ
ルビノール５０Ｊｕ（０，５２モル）の混合物に１強い
撹拌下に１５〜２０℃でエピクロルヒドリン１９０＃１
ｊ（２，４モル）　ｔ−滴加ｆる。引き続き、反応混合
物を室鼻で夜通し攪拌し、次いで氷水５００Ｍを加え、
有機相を分離し、水相をエーテルで６回抽出し、合し友
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤および過剰
のエピクロルヒドリンを回転蒸発器で留去した後、２−
ピコリルグリシドエーテル５７．８Ｊが得られる。粗製
２−ピコリルグリシドエーテル５７．８．９　ｋエタノ
ール１００ＩｎＬＫ浴かし、ピロリジン５８１ｕｋ加え
る。引き続き、反応混合物上５０℃で１時間加熱し、次
いで溶剤および過剰のピロリジノを留去し、残留物’ｋ
Ｘ窒蒸前蒸留。１−（２−ピコジルンオキシー２−ヒド
ロキン−６−（１−ピロリジノノープロパン５７．９（
６９％）が得られる。沸点１６６℃１０−０１　ｔｍ　
Ｈｇ　０ １．２−ジクロルエタン６００紅中の１−（２−ピコジ
ルノオキシー２−ヒドロキシ−３−（１−ピロリジノ）
−プロパン４８　＆　（０，２モルノの溶液に、１．２
−ジクロルエタン１００ム中の塩化チオニル１８ＩＩＬ
ｔ−室はで滴加する。
引き続き、反応混合物を４時間遠流下に加熱し、次いで
放冷し、氷水５００Ｉｕに注ぐ。その後、有機相を分離
し、これｔ−Ｉｎ−塩酸５ＱＪＩ＆宛で２回抽出する。
合した水相ｔｉｎ−苛性ソーダで弱アルカリ性（ｐ）１
８〜９）に調節する。そこで、アルカリ浴液を塩化メチ
レン１００Ｍ宛で３回孤盪し、合した有機相ｔ−硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、最後に溶剤を回転蒸発器で留去す
る。
粗＊１−（２−ピコジルフオキシー２−クロル−３−（
１−ピロリジノ）−プロパン５０９（９６，６１）が得
られる。１−（２−ピコジルノオキシー２−クロル−３
−（１−ピロリジノ）−プロパンｉ　ｏ　ｙ　＜　ｏ、
ｏ　ａモル〕およびジ７工二ル酢酸エチルエステル１２
　＆（０，０５モルン七無水ジメチルホルムアミド１０
０Ｍに齢かし、溶液に水素化ナトリウム１−２１１　（
０，０５−ｉル）七加え、引き続き反応混合物’に８０
℃で１時間加熱する。その後、冷却し次反応溶液に飽和
塩化アンそニウム浴液２００μを加え、塩化メチレフ５
註 硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤ｉｗ去し友後、残留物
にシリカデルでのクロマトグラフィー會実施する。表題
化合物９．２　ｇ（　５　０．３　％　）が淡黄色油状
物として得られ、核油秋物は擦ると結晶する。融点６８
℃。
同様にして次の化合物が製造される：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿２−アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル
    基、直鎖または分枝鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２−アルケニル
    基、または非置換または置換Ｃ＿３−Ｃ＿７−モノ−ま
    たはビシクロアルケニル基、非置換または１個または数
    個の置換基を有する単環の芳香族またはヘテロ芳香族基
    を表わし、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは異つていてもよく、
    直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のＣ＿１〜Ｃ＿６
    −脂肪族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和ま
    たは不飽和の環を形成し、該環はなお他のヘテロ原子を
    含有していてもよくかつ場合により低級アルキル基、低
    級アルコキシ基または酸素原子によつて置換されており
    、 Ｒ＿４は非置換または１個または数個の置換基を有する
    単環の芳香族基、非置換または置換の五員または七員の
    ヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ＿５は水素、−Ｃ≡Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、非置換 か、１個または数個の置換基を有する単環の芳香族基、
    または非置換または置換の五員または七員のヘテロ芳香
    族基を表わし、 Ｒ＿５は水素、−Ｃ≡Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＿１＿０を表わし、Ｒ＿７は
    水素、Ｃ＿１−Ｃ＿１＿２−アルキル基またはＮ−ジア
    ルキルアミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、 Ｒ＿８およびＲ＿９は同じかまたは異つていてもよく、
    水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿１＿２基を表わすかまたは窒素と一緒にＣ原
    子数２〜６の飽和または不飽和環を形成し、 Ｒ＿１＿０は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキル基またはＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル基、アル
    アルキル基またはアシル基を表わし、 Ｘは価線またはメチレン基を表わし、 Ｙは価線または直鎖または分枝鎖、飽和ま たは不飽和の、炭素原子数１〜６の炭化水素基を表わし
    、かつ Ｚは価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす〕によつて示される化合物、ならびにその薬理的
    に懸念のない塩および光学異性体。 ２、式 I 中、 Ｒ＿１がイソブチル、メタリル、イソペン テニル、フリル、チエニル、ピリジル、フェニル、また
    はメチル、メトキシまたはハロゲンによつて置換されて
    いるフェニルを表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ
    エチルを表わすかまたはそれの結合している窒素原子と
    一緒にピロリジン環、ピペリジン環、またはモルホリン
    環を形成し、 Ｒ＿４がフリル、チエニル、ピリジル、フェニル、また
    はメチル、メトキシまたはハロゲンにより置換されてい
    るフェニルを表わし、Ｒ＿５が水素、ニトリル、エトキ
    シカルボニル、フリル、チエニル、ピリジル、フェニル
    、またはメチル、メチレンジオキシ、メトキシまたはハ
    ロゲンによつて置換されているフェニルを表わし、 Ｒ＿６が水素、ニトリル、メトキシカルボニル、エトキ
    シカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポ
    キシカルボニル、アミノカルボニル、ジエチルアミノカ
    ルボニル、ジメチルアミノエトキシカルボニルまたはピ
    ペリジンカルボニルまたはヒドロキシメチルを表わし、 Ｘが価線またはメチレン基を表わし、 Ｙが価線、メチレン基またはエチレン基を 表わし、かつ Ｚが価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす請求項１記載の化合物、ならびにその薬理的に懸
    念のない塩および光学異性体。 ３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿１
    ＿２−アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基
    、直鎖または分枝鎖Ｃ＿２−Ｃ＿１＿２−アルケニル基
    、または非置換または置換Ｃ＿３〜Ｃ＿７−モノ−また
    はビシクロアルケニル基、非置換または１個または数個
    の置換基を有する単環の芳香族またはヘテロ芳香族基を
    表わし、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは異つていてもよく、
    直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のＣ＿１〜Ｃ＿６
    −脂肪族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和ま
    たは不飽和の環を形成し、該環はなお他のヘテロ原子を
    含有していてもよくかつ場合により低級アルキル基、低
    級アルコキシ基または酸素原子によつて置換されており
    、 Ｒ＿４は非置換または１個または数個の置換基を有する
    単環の芳香族基、非置換または置換の五員または七員の
    ヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ＿５は水素、−Ｃ≡Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、非置換か、１個または数個の置換基を有する単
    環の芳香族基、または非置換または置換の五員または七
    員のヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ＿６は水素、−Ｃ≡Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＿１＿０を表わし、Ｒ＿７は
    水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２アルキル基またはＮ−ジアル
    キルアミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、 Ｒ＿８およびＲ＿９は同じかまたは異つていてもよく、
    水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のＣ＿１〜
    Ｃ＿１＿２基を表わすかまたは窒素と一緒にＣ原子数２
    〜６の飽和または不飽和環を形成し、 Ｒ＿１＿０は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキル基またはＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル基、アル
    アルキル基またはアシル基を表わし、 Ｘは価線またはメチレン基を表わし、 Ｙは価線または直鎖または分枝鎖、飽和ま たは不飽和の、炭素原子数１〜６の炭化水素基を表わし
    、かつ Ｚは価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす〕によつて示される化合物、ならびにその薬理的
    に懸念のない塩および光学異性体の製造方法において、 一般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｙ、Ｚ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記のも
    のを表わす〕で示される化合物と一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｘ、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は上記のものを
    表わす〕で示される化合物とを反応させ、引き続き所望
    の場合には得られた化合物を式 I の他の化合物ならび
    にその生理的に懸念のない塩に変えるか、または光学異
    性体に分割することを特徴とする請求項１記載の化合物
    ならびにその薬理的に懸念のない塩および光学異性体の
    製造方法。 ４、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿１
    ＿２−アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿７−シクロアルキル基
    、直鎖または分枝鎖Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿２−アルケニル基
    、または非置換または置換Ｃ＿３〜Ｃ＿７−モノ−また
    はビシクロアルケニル基、非置換または１個または数個
    の置換基を有する単環の芳香族またはヘテロ芳香族基を
    表わし、 Ｒ＿２およびＲ＿３は同じかまたは異つていてもよく、
    直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和のＣ＿１〜Ｃ＿６
    −脂肪族基を表わすか、または窒素原子と一緒に飽和ま
    たは不飽和の環を形成し、該環はなお他のヘテロ原子を
    含有していてもよくかつ場合により低級アルキル基、低
    級アルコキシ基または酸素原子によつて置換されており
    、 Ｒ＿４は非置換または１個または数個の置換基を有する
    単環の芳香族基、非置換または置換の五員または七員の
    ヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ＿５は水素、−Ｃ≡Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、非置換か、１個または数個の置換基を有する単
    環の芳香族基、または非置換または置換の五員または七
    員のヘテロ芳香族基を表わし、 Ｒ＿６は水素、−Ｃ≡Ｎ、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨ＿２−
    Ｏ−Ｒ＿１＿０を表わし、Ｒ＿７は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿
    １＿２−アルキル基またはＮ−ジアルキルアミノ−Ｃ＿
    １〜Ｃ＿６−アルキル基を表わし、 Ｒ＿８およびＲ＿９は同じかまたは異つていてもよく、
    水素、直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の脂肪族Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿１＿２基を表わすかまたは窒素と一緒にＣ原
    子数２〜６の飽和または不飽和環を形成し、 Ｒ＿１＿０は水素、直鎖または分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
    アルキル基またはＣ＿２〜Ｃ＿６−アルケニル基、アル
    アルキル基またはアシル基を表わし、 Ｘは価線またはメチレン基を表わし、 Ｙは価線または直鎖または分枝鎖、飽和ま たは不飽和の、炭素原子数１〜６の炭化水素基を表わし
    、かつ Ｚは価線、酸素原子またはカルボニル基を 表わす〕によつて示される化合物、ならびにその薬理的
    に懸念のない塩および光学異性体の製造方法において、 一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｙ、Ｚ、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記のも
    のを表わす〕で示される化合物を一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｘ、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６は上記のものを
    表わす〕で示される化合物と反応させ、引き続き所望の
    場合には得られた化合物を式 I の他の化合物、ならび
    にその薬理的に懸念のない塩に変えるか、または光学異
    性体に分割することを特徴とする請求項１記載の化合物
    ならびにその薬理的に懸念のない塩または光学異性体の
    製造方法。 ５、請求項１または２記載の化合物を常用の賦形剤およ
    び助剤とともに含有する、心臓および循環器疾病の治療
    薬。
JP1043341A 1988-02-27 1989-02-27 新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬 Pending JPH023633A (ja)

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