CS274445B2 - Method of new trisubstituted amines production - Google Patents

Method of new trisubstituted amines production Download PDF

Info

Publication number
CS274445B2
CS274445B2 CS108389A CS108389A CS274445B2 CS 274445 B2 CS274445 B2 CS 274445B2 CS 108389 A CS108389 A CS 108389A CS 108389 A CS108389 A CS 108389A CS 274445 B2 CS274445 B2 CS 274445B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
oil
phenyl
compounds
acid
Prior art date
Application number
CS108389A
Other languages
English (en)
Other versions
CS108389A2 (en
Inventor
Christos Dr Tsaklakidis
Herbert Dr Ing Leinert
Peter Dr Freund
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS108389A2 publication Critical patent/CS108389A2/cs
Publication of CS274445B2 publication Critical patent/CS274445B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Details Of Rigid Or Semi-Rigid Containers (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových triaubetituovaných aminů, jejich farmakologicky upotřebitelných eoli, způsobu výroby těchto látek a léčiv obsahujících shora zmíněně sloučeniny.
V souladu s tim popisuje vynález nově aminosloučeniny obecného vzorce I
K-j-Z-Y-O-CHg-CH-CHg-C-Rj i
Rc (I) ve kterém
Rl představuje isobutylovou skupinu, methallylovou ekupinu isopentsnylovou ekupinu, furylovou ekupinu, thienylovou ekupinu, pyridylovou ekupinu, fenylovou ekupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou ekupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
R2 a Rg bu3 znamenají ethylové skupiny nsbo společně 8 dusíkovým atomem, na který Jeou navázány, tvoři pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh,
R^ představuje furylovou skupinu, thienylovou ekupinu, pyridylovou ekupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, msthoxyskupinou nebo atomem halogenu,
Rg znamená atom vodíku, nltrilovou skupinu, athoxykarbonylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou ekupinu substituovanou methylovou skupinou, mathylandioxyakupinou, mathoxyekupinou nebo atomem halogenu,
Rg představuje atom vodíku, karboxylovou ekupinu, nltrilovou skupinu, methoxykarbonylovou ekupinu, ethoxykarbonylovou ekupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, ieopropoxykarbonylovou ekupinu, aminokarbonylovou ekupinu, diethylaminokarbonylovou skupinu, dimathylaminoethoxykarbonylovou skupinu, plpsridinkarbonylovou ekupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
X znamená vazbu nabo methylenovou ekupinu,
Y představuje vazbu, methylenovou ekupinu nabo ethylenovou skupinu a 2 znamená vazbu, atom kyslíku nabo karbonylovou ekupinu, jakož i jejich farmakologicky nezávadné soli a optické isomery.
Vlastním předmětem vynálezu Je způsob výroby shora uvedených sloučenin. Jejich farmakologicky nezávadných soli a optických isomerů, vyznačujíc! se tim, že se výchozí chlorderivát vybraný ze skupiny zahrnující sloučeniny obecných vzorců II a IV
Cl
Rj-z-y-o-ch2-ch-ch2-n (II)
(IV)
R pZ-Y-O-CH^CH-CHg-Cl
CS 274 445 B2 v nichž
Y, Z, Rp R2 a Rg máji shora uvedený význam, nechá reagovat ee sloučeninou obecného vzorce III
R4
I x
I (III)
H-C-RI 5 R6 ve kterém
X, Rp Rg a Rg máji shora uvedený význam, načež ee získaný produkt popřípadě převede na farmakologicky upotřebitelnou sůl nebo se rozštěpí na optické isomery*
Reakce sloučenin obecných vzorců II a IV se sloučeninou obecného vzorce III, vedoucí k vzniku sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu, se provádí o eobě známým způsobem v inertním rozpouštědle, jako v toluenu, xylenu, dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, při teplotě pohybující ee mezi 20 °C a teplotou varu reakčního rozpouštědla pod zpětným chladičem, v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, napřiklad natriumhydridu nebo lithiumdiieopropylamidu.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce V
Rj-Z-Y-OH (V) ve kterém
Y, Z a R^ mají shora uvedený význam, nechá reagovat e epichlorhydrinem v přítomnosti louhu eodného a katalyzátoru fázového přenosu, napřiklad tetrabutylamoniumbromldu, takto vzniklé sloučenina obecného vzorce VI z-y-o-ch2-ch
(VI) se podrob! reakci β aminem obecného vzorce VII
HN ve kterém
Rg a Rg máji shora uvedený význam, za vzniku alkoholu obecného vzorce VIII (VII)
CS 274 445 82
OH r-z-y-o-ch2-ch-ch2-n \ (VIII) na který ee pak působí thionylchlorldem v inertním rozpouštědle.
Sloučeniny obecného vzorce IV Je možno připravit tak, že ae sloučenina obecného vzorce IX
(IX) ve kterém
Y, 2, Ry, R2 a Rg mají ehora uvedený význam a
R představuje alkylovou akupinu, nechá o sobě známým způsobem reagovat e komplexním hydridem, například s lithiumaluminiumhydridem v inertním rozpouštědle, kteroužto redukci vznikne sloučenina obecného vzorce X
N
I
Ry-Z-Y-O-CHg-CH-CHg-OH (X)
Jež ae pak v inertním rozpouštědle chloruje působením thlonylchloridu.
Následné přeměna vzniklých sloučenin obecného vzorce I ns Jiné sloučeniny toh->;;o obec ného vzorce zahrnuje například vzájemnou přeměnu substituentů ve významu symbolu Rg. K tomuto účelu se obvykle výchozí «ster zmýdelnuje na volnou karboxylovou kyselinu nebo se redukuje na odpovídajíc! alkohol*
Výchozí látky obecného vzorce IX je možno získat postupem popsaným v německém patentovém spiau č. 2802864.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu obsahují Jeden až dva asymetrické uhlíkové atomy*
Předmětem vynálezu jsou tedy i dlastereomery, racemáty a opticky aktivní formy sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu. Pokud při syntéze sloučenin podle vynálezu vznikají dlastereomery, lze je sloupcovou chromatografii rozdělit na odpovídající racemáty.
Opticky aktivní sloučeniny je možno získávat z racemických směsi o sobě známými metodami přes dlasteraomerni soli. Ks štěpeni racemátů je možno používat například kyselinu vinnou, kyselinu jablečnou, kyselinu kafrsulfonovou, kyeelinu kafrovou nebo kyselinu dlbenzoylvinnou.
K převedeni sloučenin obecného vzorce I na farmakologioky nezávadné soli ea na tyto
CS 274 445 B2 sloučeniny, výhodně v organickém rozpouštědle, působí ekvivalentním množstvím anorganické nebo organické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny fosforečné, kyseliny sírovém kyseliny octové, kyseliny salicylové, kyaeliny citrónové, kyaeliny benzoové, kyseliny naftoové, kyseliny o-acetoxybenzoovó, kyseliny adipové, kyseliny malainové nebo kyseliny štavelové.
Sloučeniny obecného vzorce I máji cenné farmakologické vlastnosti· Zmíněné sloučeniny se vyznačuji zejména epasmolytickým účinkem na hladké svalstvo cév a lze je tady používat k léčbě srdečních e oběhových chorob.
Výše zmíněný spaemolytický účinek dokládá následující test.
Test relaxačního účinku na proužkách aorty krysy
Proužek krysi aorty se zavěsí do orgánové lázně o objemu 10 ml a spoji ee se silovým převaděčem tak, že je napnut tahem 15 mN. V tomto stavu se preparát nechá 45 minut ekvilibrovat. Živný roztok používaný v orgánové lázni (Krebs-HenseleitOv roztok) má následující složeni:
chlorid sodný 118 mM
chlorid draselný 4,7 mM
síran hořečnatý 1,2 mM
chlorid vápenatý 2,5 mM
dihydrogenfosforečnan
draselný 1,2 mM
hydrogenuhličitan sodný 25 mM
glukoea 11 mM
Po ekvillbračni fázi ee koncentrace chloridu draselného v živném roztoku v orgánové lázni přidáním zásobního roztoku chloridu draselného zvýěl na 40 mM, čimž se proužek aorty přivede ke kontrakci. Po třicetiminutové kontrakci ee do roztoku v orgánové lázni přidá testovaná látka v konstantní koncentraci lo”6 mol/litr. Toto přidáni vyvolá relaxaci závisející na sile účinku. Tato relaxace se odečítá po dvacetipětiminutovém působení testované látky a udává se v procentech primární kontrakce. Zmíněná relaxace Je měřítkem antagonistického účinku testované látky proti vápenatým iontům.
Výsledky dosažené β reprezentativními sloučeninami podle vynálezu jeou uvedeny v následující tabulce - čimž nižěi Je hodnota uvedená ve sloupci nadepsaném relaxace (%), tim účinnější je testovaná látka. Každý test se provádí na 4 preparátech. Výrazem V ee označuji výhodné látky. Označeni 5-17 apod. se týkají čieel sloučenin (17) v tabulce za příkladem 5, celými čísly se pak označuji sloučeniny uvedené v tabulce před příkladovou částí přihlášky. Oako srovnávací látka aa použivá preparát Bepridil známý z německého patentového spisu č. 2 310 918, jimž Je B-/(2-methylpropoxy)methyl/-N-fenyl-N-(fenylmethyl)-l-pyrrolidinethanamin.
Tabulka
Relaxační účinek na aortu krysy testovaná látka relaxace (sloučenina č.) (%)
Bepridil 51 4 74 5/17 80
5-14
CS 274 445 B2 pokračováni tabulky testovaná látka (sloučenina č.) relaxace (%) (V) (V) (V) 5
5/20 66 (V) 2 (V)
Nové sloučeniny obecného vzorce I podlá vynálezu a jejich soli je možno aplikovat an terálně nebo parenterálně, a to jak v kapalná tak pevná formě. V případě injekci ae Jako injekční prostředí a výhodou používá voda obsahující přísady obvykle používané k výrobě injekčních roztoků, Jako stabilizační činidla, látky usnadňující rozpouštěni nebo pufry. Přísadami tohoto druhu Jsou například vlnanové a citrátová pufry, ethanol, komplexotvorná činidla (Jako ethylendiamintetraoctové kyselina a její netoxické aoli}, vyaokomolekulárni polymery (jako kapalný polyethylenoxld) sloužící k regulaci viskosity apod.
Pevnými nosnými látkami Jsou například škrob, laktosa, mannit, mathylcalulosa, mastek, vysocedisperzni kyselina křemičitá, maatná kyseliny s vysokou molekulovou hmotností (jako kyselina stearové), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, etearát hořečnatý, živočišná a rostlinné tuky nebo polymery β vysokou molekulovou hmotnosti (Jako polyethylenglykoly). Prostředky určené k orálnímu podáni mohou popřipadě obsahovat chuíové přísady a sladidla.
Používané dávkováni závisí ne věku pacienta, na jeho zdravotním stavu a tělesné hmot nosti, na závažnosti onemocněni, na charakteru popřípadě prováděné souběžné léčby, na četnosti aplikace a na druhu požadovaného účinku. Denní dávkováni účinných látek podle vynálezu ee pohybuje mezi O,Ol a 50 mg/kg tělesné hmotnosti', přičemž tuto celkovou denni dávku je možno podávat ve vhodných Jednotkových dávkovačích formách jednou nebo několikrát denně.
Vedle sloučenin popeaných niže v příkladech provedeni jeou výhodné zejména látky ahr nutá do následujícího přehledu, odpovídající obecnému vzorci I
N
X
R1-Z-Y-0-CH2-CH-CH2-C-Rs (I)
R.
'6
CS 274 445 B2
Η 1 04 1 Ol K-M 1 OJ ? I Ol 1 Ol
<o « ru 1 OJ v ď OJ \ /8 lf) ru Ol \ z8 lf) ru Ol 0 8 /
tn Oi o Ό Ό -o O
<· cc; Ό d
cn 04 « CM 04 c 0 Cz c c
>-« 1 1 1 1 1
tSJ 1 1 1 1 1
1 OJ S 1 OJ 0 1 Ol 0 1 Ol U 1 OJ *τ' U
i-l »t< *? • O Ψ >1 1 v Ί * 9
Ph 04 Ol Ol Ol Ol
n s n 0 n S rn ‘U ó m *1' 0
čís- lo <—( Ol n M· lf)
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 1 1
vo CM ► γ-< o ě WyZ rc 1 rc 1 δ CM o § Wy/
Ό Ό Y
Pl O Ό Ό Y
οΛ « CM fd c I LO rc CM U c 7' \_^ 1 ď CM O
ÍM 1 1 1 1 1
CM 1 1 1 1 1
I CM rc 1 CM 1 CM tC 1 CM rc 1 CM W
u 0 0 0 S ů 0 0 u 0
rH Y CM Y CM Y CM Y CM Y CM
n δ o δ m δ O S O δ
1 ca Ή o KJ «Η vo r- co cn O H
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 1 1
tr> Pí 04 % z§ v 04 °- /§ v ?'
tn Pí -o Ό o G Ό
-o G) -o Ό
ΓΛ Pí « 04 Pí c Λ~Λ °v_y 1 ΙΩ K 04 u G O \
X 1 1 1 1 1
tSJ 1 1 I 1 1
1 04 s 1 04 δ 1 04 δ 1 04 δ 1 04 6
rH ? ? ?
Pí 04 n s 04 n s 04 n s 04 n δ 04 Π 0
1 m Ή o >O rH <~l (N Γ3 i—í vr 1—I in i—1
CS 274 445 B2
CS 274 445 B2
Η I 1 1 1 1
VD in tt CM O 8 Wy/ in tt CM °\/8 CM O § Wy/ CM \/s CM V
Ό- o v/ —^“5*
M- o* O Ό o§
^2 * ^3 c C c c c
>< 1 1 1 1 1
l
tSJ 1 1 1 1
CS 1 CM 0 CM o s 1 CM 0 CM n 0 1 CM 0 •Γ v CM m »T< ύ 1 CM 0 ’r* V CM ro ύ 1 CM 0 CM n 0
( <n Ή O >O r-4 r4 CM CM CM n CM xT CM 10 CM
CS 274 445 B2
Μ 1 1 I 1 1
<D 04 CM O § \y í’ ? ? W 1
tn 04 n O3 -o* Q
<· 04 Ό •o® o ~o
04 ·» CM 04 c c Cz c c
1 1 1 1 1
CSI 1 1 1 1 1
rd 1 CM 0 ? CM n 0 1 CM § Ý CM n 0 1 CM 0 řpt Ψ CM n 0 1 CM ►V U - *1’ v CM n 0 1 CM 0 CM n 0
čís- lo VO CM Γ' CM CO CM cn CM O n
CS 274 445 B2 j_. . ___I_L
1 CM 1 CM ? 1 l 1 CM Fr’ Ý
<D Pď in tu CM o 8 \y tu 1 tU 1 CM O § y tu 1
tn tó -o D Ό
<· tó <5 O. -o
·» CM C C C C G
řn 1 1 1 1 1
CS3 1 1 1 ! I
<—í 1 CM δ CM m s 1 (M o ? S-? CM δ CM δ-y CM δ 1 CM „ ? S-? CM δ m n s-<y § CM δ
čís- lo H m CM n n rr M* n in n
CS 274 445 B2
Η 1 CM ? 1 » CM ? 1 l
νθ tó tn K CM O 8 Wy/ ÍC 1 rc 1 rc · 1 rc 1
« o o Ό 0
tó Ό Ό Ώ
tó «t CM tó C c c C c
>· 1 I 1 1 1
CS3 1 1 1 1 1
rH tó n n S-^ $ CM s η n 0-φ-0 CM s 1 CM ? í n CJ, n 0/ '0 1 CM ►t< y η O n 0/ '0 1 CM 0 í CM n 0
1 tn Ή O >O pH vo n Γ- η ro n σ> n O
CS 274 445 B2
Η 1 » 1 v 1 1 1
VO tó Ή 1 Ť tn W ru q 8 Ay/ in W ru C, 8 ^y/ ru %y/g
tn tó ó ó
tó .Ό Ό Ό
m « • cu tó c c c C c
ÍH 1 1 1 1 1
tu 1 1 1 1 1
1 ru s 1 ru s 1 ru M b 1 ru s 1 ru s
řH tó ru o s ru n s . ? ru rn »,· ů ru Π s ? ru m δ
čís- lo rH xf ru M* n tT 'vT N* in
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 1 1 CM
kO Ρ4 CM Ox § CM o '& ¥ ¥ tf 1
ir\ Pí tf —Λ 6 d Ó o
Tf ú -o d Ό
Ph — CM P4 c c c c c
>< 1 1 1 1 1
CSj 1 1 1 I 1
f—f ftí 1 CM s CM n s 1 CM 0 ? CM n 0 l CM 0 (M n 0 1 CM Θ ? CM ω Θ 1 CM 0 ' 0 0- y CM Θ
čís- lo vo Tf Tf CO Tf σ> Tf O to
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 1 CH - 1 CH
νθ Pí 1 in 'n CH <Ί U. U X / ,0 Wy/ m tu CH O 8 Wy/ ΙΓΤ tu CH G
in Pí G G O G A)
-4- Pí G G G G G
ΓΟ Pí ·> Ol Pí C C C C C
X 1 1 l 1 1
tSJ 1 I 1 1 °=v
rH Pí 1 CH s CH δ δ-v CH 0 1 CH 0 ? CH O 0 · I CH ' 0 CH n 0 1 G
I 03 Ή O >O rH rH in CH in n lf) xr tn ΙΩ tn
CS 274 445 B2
Η 1 CM • δ 1 1 l 1 1
VO Κ 0 Ψ K 1 CM v CM O § 'Vsy/
tn Κ O Y -O Ό Ώ
tí O
c c c C C
1 CM ? 1 1 CM ? 1 1 CM ?
CŠJ 1 1 1 1 1
rH CS -o Y Ό -o Ό
čís- lo vo tn tn co in cn in O vo
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 1 1
VO 04 -<2ξΝ LD ru Ol v tn ru CM O 8 in ru Ol v tn ru Ol O 8 Wf. /
tn 04 -o -o -D o Ό
'' -o Ό -Q Ό tD
co P4 «h CM 04 c c C c C 1 -f\J
ÍH 1 Ol ? I O! ? 1 Ol ? 1 OI ? 'oi δ _1
tšl 1 1 1 1 I
rH tí -o os O“ -o
1 ra M o >O t-l H VO Ol VO n vo -f vo : m i vo
CS 274 445 B2
Η 1 1 n h-' 1 1 <\J ΓΊ - 1
νΌ od n o § 6 CM CM S o-y-o n ro °=V 0-tr. ? % o=ý w in rc CM λ'
ID Pí n Ό ÁŤ) -o -o
Ό -o -o
CO Pí » OJ Pí c C c c c -f\]
řH 1 CM ? 1 CM ? 1 CM ? 1 CM ? cm s -1
N 1 1 1 1 O
rH Ό Ό Ό
čís- lo vo vo Γ VO TO VO cn vo o Γ-
CS 274 445 B2
Μ 1 1 I 1 1
vo 04 tn rc CM v tn K CM v m 1 T ď CM O 8 Cy/
in 04 -o O Ό o O
Ό Ό O
m 04 — CM 04 C c c c C
1 CM ? 1 CM ? 1 CM ? 1 1
tSJ 1 1 I 1 1
rd 04 ό ó -o 1 CM 0 ? CM rt 0 1 CM 0 CM rt 0
čís- lo H r' m Γ- rt tf r- tn r-
CS 274 445 B2
Η 1 I 1 1
<0 Ctí ru \/s ? ? K
i_r\ íx: O Ό
Ctí^ C/jd -o
Ctí CJ Ctí c c C C
X 1 I 1 CJ I CJ ?
SJ 1 ! 1 1
rH íx; 1 CJ s ? Cl Γ7 s 1 CJ ϋ CJ m d »—1 o Ό
1 a M O >O H VO r- Γ co r- cn r-
CS 274 445 B2
CS 274 445 B2
Η 1 1 1
VD od tO tt CM O o xj 1 tt lil u 1. ÍU u . 1
UA -o o
P4 -o ^0
CA od e* CM od c c c
>· -1- CM tt u 1 1 CM tt u • 1 Ί CM tt U 1
tS3 1 1 1
Γ—1 cn Cl 1 Cl 1—í í—1 u t) / <—1 o
1 tn M O XJ i-4 ir\ co vo co t'- co
CS 274 445 B2
Sloučeniny shrnuté do předcházející tabulky byly v četných případech charakterizová ny pomocí hmotové spektroskopie. V následujícím přehledu jsou uvedeny molekulární piky p
některé z výše jmenovaných látka č. látek. konzistence, m/e
2 olej, M/e 467
20 olej, m/e 453
27 olej, m/e 406
56 olej, m/e 471
58 olej, m/e 385
61 olej, m/e 410
62 olej, m/e 471
63 olej, m/e 487
64 olej, m/e 491
65 olej, m/e 471
66 olej, m/e 443
67 olej, m/w 471
68 olej, m/e 471
69 teplota táni oxalátu
125 °C (ethylacetát)
70 olej, m/e 487
71 olej, m/e 447
72 olej, m/e 449
73 olej, m/e 386
74 olej, m/e 420
75 olej, ra/e 492
77 olej, m/e 445
Vynálaz ilustruji náaladujici příklady provedeni, jimiž sa váak rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přiklad 1
Ethylester 2,2-bie(4-methoxyfenyl)-4-(l-pyrrolidino)-5-isobutoxyvalerovó kyseliny
K ledem chlazené suspenzi 5,9 g (0,15 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 250 ml absolutního tetrahydrofuranu ee za mícháni takovou rychloeti, aby teplota nepřestoupila 10 °C, přikape roztok 27,1 g (0,1 mol)i8obutyl-2-(l-pyrrolidino)-3-ieobutoxypropionátu (viz DE-B 2802864) ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po skončeném přidáváni se reakčni směa ještě 30 minut michá při teplotě místnosti, pak se k ni přidá 40 ml vody, vyloučená sraženina se odsaje, promyje se třikrát vždy 50 ml tetrahydrofuranu, filtrát se spoji 8 promývacimi kapalinami a odpaří se ve vakuu. Žlutý olejovitý zbytek ee podrobi vakuové destilaci, při niž ae Jako hlavni frakce získá 17,5 g (87 %) l-isobutoxy-2-(l-pyrrolidino)-3-hydroxypropanu o teplotě varu 90 °C/6,7 Pa.
CS 274 445 82
K roztoku 16,1 g (0,08 mol) l-i3obutoxy-2-)l-pyrrolídino)-3-hydroxypropanu ve 100 ml
1,2-dichlorethanu, ochlazenému na O °C, sa přikape 7,6 ml (12,4 g; 0,1 mol) thionylchloridu v 50 ml 1,2-dichlorethanu. Po skončeni přidáváni ae reakční smšs ještě 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak 3e nadbytek thlonylchloridu a rozpouštědlo odpaří na rotačni odparce a zbytek se vyjme methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje nejprve dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodou, vysuší se síranem sodným a odpaři se ve vakuu. Vakuovou destilaci surového produktu (teplota varu 78 °C/8 Pa) ss ziská 12,5 g (71,2 %) l-isobutoxy-2-(l-pyrrolidino)-3-chlorpropanu.
K suspenzi 0,27 g (0,011 mol) natriumhydridu v 50 ml euchého toluenu a 5 ml suchého dimethylformamidu se za mícháni přikape roztok 3,3 g (0,011 mol) ethylesteru 4,4'-dímethoxy-difenyloctové kyseliny /A. Bistrzycki, I. Paulus, R. Perrin, Chem. Ber. 44, 2606/ v 10 ml toluenu a smě9 e při teplotě místnosti michá Ještě 30 minut.
Po přidáni roztoku 2 g (0,009 mol) l-i9obutoxy-2-(l-pyrrolidino)-3-chlorpropanu v 10 ml suchého toluenu se reakčni 9měs Ještě 2 hodiny zahřívá na 100 °C, pak ss ochladí, to luen se odpaří ve vakuu, k zbytku se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a vodná směs se třikrát vytřepe vždy 20 ml methylenchloridu. Organické fáze se spoji, vysuěi se síranem sodným, methylenchlorid se odpaři na rotačni odparce a žlutý olejovitý zbytek se vyčisti sloupcovou chromatografii. Výtěžek žádaného ethylesteru 2,2-bis(4-methoxyfenyl)-4-(l-pyrrolidino)-5-isobutoxyvalerové kyseliny, rezultujíci ve formě bezbarvého oleje, čini 2,3 g (53 %).
Přiklad 2
2-fenyl-2-(2-pyridyl)-4-(l-pyrrolidino)-5-isobutoxyvaleronitri 1
K suspenzi 0,15 g (6,2 mmol) 100% natriumhydridu va 20 ml suchého toluenu se za michá ní přidá 1,1 g (5,7 mmol) 2-pyridylfenylacetonitrilu /«losa, Arch. Pharm. 286/58, 435 (1953)/ v 5 ml suchého toluenu a směs ss 10 minut zahřívá na 100 °C, načež se k ní přikape roztok 1,1 g (5 mmol) l-isobutoxy-2-(l-pyrrolidino)-3-chlorpropanu v 5 ml suchého toluenu a reakčni směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se toluen odpaři na rotační odparce, k odparku se přidá 10 ml nasyceného vodného roztoku chlo ridu amonného a vodná směs 3e vytřepe třikrát vždy 20 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuěi siranem sodným, rozpouštědlo se odpaři a zbytek se vyčistí sloupcovou chromatografii. Ziská 9s 1,2 g (64 %) 2-fenyl-2-(2-pyridyl)-4-(l-pyrrolidino)-5-i9obutoxyvaleronitrilu ve formě bezbarvého oleje.
Přiklad 3
Ethylester 2,2-difeny1-4-(Ν,Ν-diethyl)amino-5-isobutoxyValerové kyseliny
K 9měsi 64 ml isobutanolu, 155 ml koncentrovaného louhu sodného a 2 g tetrabutylamoniumbrotnidu se za intenzivního mícháni takovou rychlosti, aby teplota směsi nepřestoupila 40 °C, přikape 217 ml epichlorhydrinu. Po skončeném přikapáváni ss reakčni 9měs ještě 2 hodiny michá při teplotě místnosti, pak ee k ní přidá 500 ml vody s ledem, organická fáze se odděli a vodná fáze se Ještě dvakrát vytřepe vždy 50 ml methylenchloridu. Spojené organické podily se vysuši síranem sodným, methylenchlorid se·odpaří na rotačni odparce a zbytek se podrobí vakuové destilaci. Pří 66-70 °C/5,3 kPa ss ziská 66 g (72 %) isobutylglycidetheru.
Roztok 5,2 g (0,04 mol) isobutylglycidetheru a 5,2 ml (0,05 mol) diethylaminu v 60 ml absolutního ethanolu se pod dusíkem 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ethanol a nadbytek diethylaminu odpaři na rotačni odparce a zbytek ee vyčisti sloupcovou chromatografii. Ziská se 6,9 g (85 %) l-ieobutoxy-2-hydroxy-3-(N,N-diethyl)aminopropanu ve
CS 274 445 B2 formě bezbarvého olejovitého materiálu.
K roztoku 3 g (14,6 mmol) l-isobutoxy-2-hydroxy-3-(N,N-diethyl)aniinopropanu ve 30 ml
1,2-dichlorethanu ee pří teplotě místnosti přikape 1,2 ml (16,4 mmol) thionylchloridu v 10 ml 1,2-dichlorethanu. Reakčni směs ss 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladl, vytřepe se dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Zbytek po odpařeni rozpouštědla ee podrobí chromatografii na silikagelu. Ziská se l-isobutoxy-2-chlor-3»(N,N-diethyl)aminopropan ve formě žlutého oleje. Produkt rezultuje ve výtěžku 2 g (62,5 %).
K míchané suspenzi 200 mg (8,3 mmol) natriumhydridu ve 30 ml suchého toluenu a 1 ml dimethylfonnamidu se pří teplotě místnosti přidají 2 g (8,3 mmol) ethylesteru difenyloctovó kyseliny v 10 ml suchého toluenu, směs se 20 minut zahřívá na 80 °C, pak se k ni při teplotě 80 °C přikape roztok 1,6 g (7,2 mmol) l-isobutoxy-2-chlor-3-(N,N-diethyl)aminopropanu v 5 ml suchého toluenu a výsledná směs se Ještě 2 hodiny zahřívá k Varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se k reakčni směsi přidá 20 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí a vysuš! se sirensm sodným. Po odpařeni rozpouštědla se surový produkt vyčisti sloupcovou chromatografii. Ziská sa 1,4 g (46 %) ethylesteru 2,2-dlfsnyl-4-(N,N-diethyl)amino-5-isobutoxyvalerové kyseliny vs formě bezbarvého oleje.
Přiklad 4
Ethylester 2,2-difeny1-4-(1-pyrrolidino)-5-benzyloxyValerové kyseliny
K směsi 7,6 g (70,4 mmol) benzylalkoholu a 0,2 g tetrabutylamoniumbromidu v 16 ml koncentrovaného louhu sodného se za silného mícháni při teplotě 15 až 20 °C přikape během 20 minut 21,7 ml (277 mmol) epichlorhydrinu a směs sa ještě dalěi 3 hodiny michá při teplo tě 40 °C. Po ochlazeni se k reakčni směsi přidá 50 ml vody s ledem, organická fáze ae oddělí a vodná fáze se vytřepe dvakrát vždy 20 ml methylenchloridu. Organické fáze se spoji, vysuší se síranem aodným a rozpouštědlo ee odpaří na rotační odparce. Získá se 11,5 g surového benzylglycidesteru, který ee rozpustí vs 300 ml absolutního ethanolu a k roztoku se přidá 25 ml pyrrolidinu. Reakčni roztok se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo a nadbytek pyrrolidinu odpaří na rotační odparce, k zbytku se přidá 100 ml vody, vodný roztok se vytřepe třikrát vždy 50 ml methylenchloridu, organická fáze se spoji, vy3uši ss síranem sodným a methylenchlorid ae odpaří na rotační odparce. Zbytek se podrobí vakuové destilaci, při niž se při 114 - 118 °C/6,7 Pa ziská 15,2 g (92 %) l-benzyloxy-2-hydroxy-3-(l-pyrrolidino)propanu ve formě bezbarvé kapalné látky.
K roztoku 3,4 g (14,5 mmol) l-benzyloxy-2-hydroxy-3-(l-pyrrolidino)propanu ve 30 ml
1,2-dichlorethanu se při teplotě místnosti přikape 1,2 ml (16,4 mmol) thionylchloridu v 10 ml 1,2-dichlorethanu, reakční roztok se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vytřepe se dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuši síranem sodným, rozpouštědlo se odpaří a odparek ss chromatografuja na silikagelu. Ziská 3e 2,5 g (68 %) l-benzyloxy-2-chlor-3-{l-pyrrolidino)propanu.
K míchané suspenzi 200 mg (8,3 mmol) natriumhydridu ve 30 ml suchého toluenu a 1 ml dimethylformamidu sa při teplotě místnosti přidají 2 g (8,3 mmol) ethylesteru difenyloctové kyseliny v 10 ml suchého toluenu. Směs se 20 minut zahřívá na 80 °C, pak se k ni při teplotě 80 °C přikape roztok 2 g (7,9 mmol) l-benzyloxy-2-chlor-3-(l-pyrrolidino)propanu v 5 ml suchého toluenu a výsledná eměs se Ještě 2 hodiny zahřivé k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se k reakčni směsi přidá 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, organická fáze se oddělí, vyeuši se eiranem sodným a rozpouštědlo ee odpaří. Surový produkt ae vyčisti sloupcovou chromatografii, při níž sa ziská 1,7 g (47 %) ethylesteru 2,2-difenyl-4-(l-pyrrolidino)-5-benzyloxyvalerové kyseliny ve formě bezbarvé olejovité látky.
CS 274 445 B2
Přiklad 5
Ethylester 2,2-difenyl-4~(l-pyrrolidino)-5-(2-pikolyl)oxyvalerové kyseliny
K emšsi 50 ml (0,52 mol) pyridin-2-karbinolu a 8 g (0,025 mol) tetrabutylamoniumbromidu ve 200 ml koncentrovaného louhu sodného ss za intenzivního micháni přikape při teplotě 15 až 20 °C 190 ml (2,4 mol) epichlorhydrinu. Reakčni směs Se přes noc michá při teplotě místnosti, pak se k ni přidá 500 ml vody s ledem, organická fáze se oddělí a vodná fáze se třikrát extrahuje etherem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo a nadbytek epichlorhydrinu se odpaří na rotační odparce. Získá se 57,8 g surového 2-pikolylglycidetheru, ktsrý 8Θ rozpustí ve 100 ml ethanolu a k roztoku se přidá 58 ml pyrrolidinu. Reakčni směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C, pak ss rozpouštědlo a nadbytek pyrrolidinu odpaři a zbytek se podrobí vakuové destilaci. Ziská se 57 g (69 %) l-(2-pikolyl)oxy-2-hydroxy-3-(l-pyrrolidino)propanu o teplotě varu 133 °C/1,3 Pa.
K roztoku 48 g (0,2 mol) l-(2-pikolyl)oxy-2-hydroxy-3-(l-pyrrolidino)propanu v 600 ml
1,2-dichlorethanu ss při teplotě místnosti přikape 18 ml thionylchloridu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu, reakčni směe se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se nechá zchladnout a vylije se do 500 ml vody 8 ledem. Organická fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Spojené vodné fáze se slabě zalkalizují (pH 8 až 9) IN louhem sodným a zásaditý roztok se třikrát vytřepe vždy 100 ml mcthylenchloridu. Spojené organické fáze se vysuš! síranem sodným a rozpouštědlo se odpaři na rotační odparce. Ziská se 50 g (96,6 %) surového l-(2-pikolyl)oxy-2-chlor-3-(l-pyrrolidino)propanu.
g (0,04 mol) l-(2-pikolyl)oxy-2-chlor-3-(l-pyrrolidino)propanu a 12 g (0,05 mol) ethylesteru difenyloctové kyseliny se rozpustí ve 100 ml suchého dimethylformamidu, k roztoku se přidá 1,2 g (0,05 mol) natriumhydridu a reakčni směs 8β 1 hodinu zahřívá na 80 °C, Po ochlazeni se k reakčnímu roztoku přidá 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se třikrát vytřepe vždy 50 ml methylenchloridu. Organické fázs se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo 3Θ odpaři. Odparek se podrobí sloupcové chromatografii, při niž se získá 9,2 g (50,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formš evštle žlutého oleje, který při poškrábáni 3těn nádoby skleněnou tyčinkou zkryetaluje. Krystalický produkt taje při 68 °C.
Analogickým způsobem se připraví sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu, odpovidajici obecnému vzorci 1
N X
I I {I)
RX-Z-Y-0-CH2-CH-CH2-C-Rg R6
CS 274 445 B2
N 1 Ol ? 1 I 1 1
VO « in Ol v ? in tu OJ O 8 / m W Ol o, 8 \y/ ΙΓ> Κ OJ Ο 8 /
LO Ό ffi T in ffi Ol ?
Ό Ό' Ώ Ό Ό
CO — OJ « c c C c Ό
>4 1 1 1 1 1
CsJ 1 1 1 1 1
rd I oi s v ? 04 n 0 1 04 0 í OJ n 0 1 Ol § OJ o Ď 1 OJ 0 ? OJ o ►o δ 1 οι θ ’Ί’ Ϋ ΟΙ Π δ
čís- lo rH OJ n τΤ tn
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 1 1
VO tó ÍC 1 tn rc CM v ? o S ^y/ in rc · CM v
m « Ό -o Ό
tó o -o Ό
tó •b CM tó c c 'C c C
>· I I 1 1 1
CS3 1 1 1 1 1
I CM R 1 CM R 1 CM R 1 CM rf 1 CM R
r-4 tó y CM ►p CM kj ? CM Ý CM rc y CM
n ►V r n »p R n R m R n s
čís- lo vo Γ- co σ» o r-t
CS 274 445 B2
CS 274 445 B2
Μ 1 tó ? 1 1 tó ? 1 1
sO P4 tn K tó °V8 in ru tó o. 8 in tó \ /8 ď tó O 8 \?/ in tó o 8
m tó -o n Ώ
Ctí o -o Ώ O O
tó tó * CM tó c c c c A/
1 1 1 1 1
ts] 1 1 1 I 1
r4 tó 1 tó *r’ v η ϋ» n 0/ \i 1 tó ? sAs 1 tó tó s tó S-V tó s 1 tó tó s tó e-v tó s tó tó 0-ύ-δ 9 tó δ
I čís- lo i VO tó r~H co tó Ch rH O tó
CS 274 445 B2
w 1 ni ? 1 1 1 1
vo P4 m ru Ol u o. υ ¥ tn ru Ol O 8 G Z V tn ru Ol O 8 § z v
tn « G -o Ό G G
G G -G G G
C C
co P4 «I OJ P4 C C c
ÍH 1 1 1 1 Ol ? 1 Ol
tsi 1 1 1 1 1
rH P4 ni s 0—V oi s Ό G b O
1 Ώ M O >O H (—! CM Ol Ol n Ol Ol tn Ol
CS 274 445 B2
Η 1 1 1 CH ? 1 CH ΗΓ v .
kO Pí •J2 G z° • V tu V ID tu CH O B v in tr; CH U O. o G z . v
tn & G G G G1'
<3~ G G O* G
O Pí ·* OJ Cí C C c c
>< T CH s 1 1 CH ? . 1 1
C\3 1 1 I 1
• rH cc; /=4 o ^2> d CH tu u 1 ΓΩ tu Γ” u x u
í 33 Ή O >O rH •z? CH Γ- ΟΗ cú CH cr CH
CS 274 445 82
Η 1 1 1
w EC O CM ? ? ííi V
LH tó -O -0
Ό
Pí -0
c C
CO P4 «* cu tó C
>< 1 cm 5 1 1 CM 1 CM ?.
to 1 I t
i—í PÍ & d ú
čís- lo Q co ro c-ř ΓΟ
CS 274 445 B2 přehledu Jeou uvedeny fyzikální charakteristiky sloučenin z předcháfyzikální charakteristika
olej, m/e 437
olej, m/e 300
olej, m/e 347
olej, m/e 419
olej. m/e 372
teplota táni oxalátu 105 °C (athylacetát) olej, m/e 423 pevná látka o teplotě táni 47 °C (heptan) pevná látka o teplotě táni 198 °C (ethylacetát)
olej, m/e 437
olej , m/e 439
olej. m/e 436
olej, m/e 435
olej, m/e 421
olej, 374
olej. m/e 449
olej. m/e 435
olej, m/e 449
olej, m/e 435
olej, m/e 435
olej, m/e 435
olej. m/e 443
olej, m/e 396
olej, m/e 458
olej, m/e 458
teplota táni 180 °C teplota táni 182 °C olej, m/e 502 olej, m/e 481 teplota táni 63 až 65 °C olej, m/a 412 olej, m/e 413
CS 274 445 B2

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových trlsubstituovaných aminů obecného vzorce I f^-Z-Y-O-CHg-CH-CHg-C-Rg ve kterém
    R^ představuje isobutoylovou skupinu, methallylovou skupinu, isopentenylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
    Rg a Rg bu3 znamenají ethylové skupiny nebo společně 8 dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoři pyrrolidinový, piperidinový nebo morfolinový kruh,
    R4 představuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
    Rg znamená atom vodíku, nitrilovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, furylovou sku plnu, thienylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, methylendioxýsktJpinou, methoxyskupinou nebo atomem halogenu,
    Rg představuje atom vodíku, karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, n-propoxykarbonylovou skupinu, isopropoxykarbonylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, diethylaminokarbonylovou skupinu, dimethylaminoethoxykarbonylovou skupinu, piperidinkarbonylovou skupinu nebo hydroxymethylovou skupinu,
    X znamená vazbu nebo methylenovou skupinu,
    Y představuje vazbu, methylenovou skupinu nebo ethylenovou skupinu a
    Z znamená vazbu, atom kyslíku nebo karbonylovou skupinu, a jejich farmakologicky nezávadných soli a optických isomerů, vyznačujíc! se tim, že se výchoz! chlorderivát vybraný ze skupiny zahrnujici sloučeniny obecných vzorců XI a IV
CS108389A 1988-02-27 1989-02-20 Method of new trisubstituted amines production CS274445B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3806321A DE3806321A1 (de) 1988-02-27 1988-02-27 Neue trisubstituierte amine, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS108389A2 CS108389A2 (en) 1990-08-14
CS274445B2 true CS274445B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=6348378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS108389A CS274445B2 (en) 1988-02-27 1989-02-20 Method of new trisubstituted amines production

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4999361A (cs)
EP (1) EP0330940A3 (cs)
JP (1) JPH023633A (cs)
KR (1) KR890012990A (cs)
CN (1) CN1035506A (cs)
AU (1) AU3010589A (cs)
CS (1) CS274445B2 (cs)
DD (1) DD283616A5 (cs)
DE (1) DE3806321A1 (cs)
DK (1) DK90189A (cs)
FI (1) FI890903A (cs)
HU (1) HUT50800A (cs)
IL (1) IL89395A0 (cs)
NO (1) NO890803L (cs)
NZ (1) NZ228046A (cs)
PL (1) PL277968A1 (cs)
PT (1) PT89824A (cs)
SU (1) SU1731044A3 (cs)
ZA (1) ZA891435B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4921713A (en) * 1987-06-05 1990-05-01 Fowler Daniel L Versatile controlled flavor straw assembly
DE3928247A1 (de) * 1989-08-26 1991-02-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue optisch aktive basische ether, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
IE903614A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine Compound
JPH06509090A (ja) * 1991-07-10 1994-10-13 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド 芳香族化合物、それらを含む組成物、及び治療におけるそれらの使用
GB9211193D0 (en) * 1992-05-27 1992-07-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU4718093A (en) * 1992-07-31 1994-03-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amines as tachykinin receptor antagonists
US5747523A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted ethyl α,α-diarylmethyl ether derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2774767A (en) * 1954-05-03 1956-12-18 Hoechst Ag Process of preparing 2-phenyl-2-pyridyl-(4')-4-diloweralkyl amino butyric lower alkyl esters
NL92722C (cs) * 1956-02-09
GB1050177A (cs) * 1963-07-18
GB1237352A (en) * 1969-01-03 1971-06-30 Ct Europ De Rech S Mauvernay Substituted propylamines
FR2223006A1 (en) * 1973-03-28 1974-10-25 Ugine Kuhlmann Substd. iso-propyl nicotinates - antiarrhythmic and hypolipemic agents prepd. from nicotinoyl chloride and a substd iso-propanol
FR2273532A1 (fr) * 1974-06-06 1976-01-02 Synthelabo Nouveaux derives du thienyl-2 acetonitrile, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
DE3726633A1 (de) * 1987-08-11 1989-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 1,2-diamino-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
PL277968A1 (en) 1989-10-30
PT89824A (pt) 1989-10-04
DE3806321A1 (de) 1989-09-07
DK90189A (da) 1989-08-28
ZA891435B (en) 1989-11-29
DK90189D0 (da) 1989-02-24
HUT50800A (en) 1990-03-28
SU1731044A3 (ru) 1992-04-30
EP0330940A2 (de) 1989-09-06
KR890012990A (ko) 1989-09-19
EP0330940A3 (de) 1990-10-31
CN1035506A (zh) 1989-09-13
AU3010589A (en) 1989-08-31
JPH023633A (ja) 1990-01-09
US4999361A (en) 1991-03-12
CS108389A2 (en) 1990-08-14
NZ228046A (en) 1991-04-26
IL89395A0 (en) 1989-09-10
DD283616A5 (de) 1990-10-17
FI890903A (fi) 1989-08-28
NO890803L (no) 1989-08-28
FI890903A0 (fi) 1989-02-24
NO890803D0 (no) 1989-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
EP0397365B1 (en) Arylthiazolylimidazoles as 5HT3 Antagonists
JPH0225913B2 (cs)
FR2562892A1 (fr) Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
IE852285L (en) Piperazinylindanes
CS274445B2 (en) Method of new trisubstituted amines production
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
US4937242A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
US5124328A (en) Morpholine derivatives compositions and use
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
EP0061149A1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives and acid addition salts thereof and a process for their preparation
JPS59141558A (ja) ２−イミノ−ピロリジン類，その製造法および治療用組成物
EP0257616B1 (en) Dihydropyridine derivates and pharmaceutical composition thereof
US5077290A (en) Morpholine derivatives compositions and use
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
US4716161A (en) Phenylpiperazine derivatives and their acid addition salts
EP0050072B1 (fr) Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
FR2634207A1 (fr) Derives de ((piperidinyl-4)methyl) benzazepines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5025016A (en) Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment
US4886819A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1211441A (fr) Procede de preparation de nouvelles piperidinoguanidines substituees, et des compositions pharmaceutiques en renfermant
US4668679A (en) Aminoethyl-pyridine and pyrazine derivatives
US4029786A (en) Morpholine derivatives for treating depression