JP2014511365A

JP2014511365A - 心臓障害の処置に関連する静脈刺激を調節するための（ｓ）−エスモロールの使用

Info

Publication number: JP2014511365A
Application number: JP2013551325A
Authority: JP
Inventors: ジェロームエイチ．ガス，; ジェフマッキー，; バレットラビナウ，
Original assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Current assignee: Baxter Healthcare SA; Baxter International Inc
Priority date: 2011-01-27
Filing date: 2012-01-26
Publication date: 2014-05-15
Also published as: US8829047B2; EP2667866B1; CA2825716A1; AU2012211309A1; CN103347513A; EP2667866A1; MX2013008715A; WO2012103305A1; AU2012211309B2; US20120277309A1; KR20140019334A; BR112013018598A2

Abstract

（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートを約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む薬学的組成物であって、該フェニルプロピオナートのＲ−異性体または薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない該薬学的組成物が提供される。心臓障害を処置する方法も提供され、この方法には、該処置を必要とする被験体へ（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップが含まれる。

Description

（関連出願の引用）
２０１１年１月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／４３６，９９５号の米国特許法第１１９条（ｅ）項の下での利益がここで主張される。米国仮特許出願第６１／４３６，９９５号の開示は全て本明細書中に参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、エスモロールのＳ−異性体を含む治療有効量の薬学的組成物を投与することを含む、静脈刺激を最小化しながら心臓の状態を処置するための組成物および方法に関する。

（背景）
エスモロールヒドロクロリド（メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリド）は、Ｓ−異性体およびＲ−異性体の５０：５０のラセミ混合物である。エスモロールヒドロクロリドは、頻拍および高血圧のような心臓障害の処置のために使用される急速作用発現型（ｆａｓｔ−ｏｎｓｅｔ）β遮断薬である。現在入手可能なたいていのβ遮断薬は作用開始時間が比較的長い。しかしながら、救命救急診療設定において、例えば心筋梗塞の間または直後の心臓発症（ｃａｒｄｉａｃｃｒｉｓｉｓ）の間に、心拍数を迅速に減少させおよび／または律動性を改良することが望ましいことが多い。従来のβ遮断薬は、このような処置のために採用することはできるが、その比較的長い作用開始時間は、例えば、患者が臨床症状の急性増悪にある場合、臨床医が迅速に効果的に用量を設定するのを妨げる可能性がある。エスモロールヒドロクロリドは、心臓発症を経験中の患者を処置する場合に特に有用である。その比較的短い作用開始時間のため、フィードバックは即時であり、したがって、投薬は患者の応答に従って迅速に調整することができる。

エスモロールヒドロクロリドは、迅速に加水分解することのできるエステル官能基を含有しているという点で、従来のβ遮断化合物とは異なる。エスモロールヒドロクロリドは、該エステル基の存在により、インビボでの持続時間は短く、周術期の状況、術後状況、または短時間作用薬を用いた心室拍動数（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒａｔｅ）の短時間での制御が望ましい他の緊急状況において、上室頻拍症（すなわち、心房細動または心房粗動）を有する患者における心室拍動数の迅速な制御が必要とされる。エスモロールヒドロクロリドは、術中および術後の頻拍および／または高血圧にも必要とされる。エスモロールヒドロクロリドは典型的には、注入によって投与される。かなりの数の患者は、注入部位で静脈刺激を経験している。ＥｓｍｏｌｏｌＨｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎＲｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ１０ｍＬＶｉａｌｓの添付文書（ＢａｘｔｅｒＨｅａｌｔｈｃａｒｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を参照されたい。患者において観察される静脈刺激の発生率および量は、エスモロールヒドロクロリドの投与用量の濃度とともに増加する（同上）。それゆえ、所望のより高い注入濃度は、有意な静脈刺激が発生し得るという懸念から、ストレス下にある患者の心拍数を低下させるよう使用することができないことが多い。結果として、エスモロールヒドロクロリド投与で有効となるには、別途より高い注入濃度のものが投与された場合にかかることになるよりも長くかかることが多い。

上記の点において、エスモロールヒドロクロリド投与において有意な頻度で発生する苦痛な静脈刺激を最小化しながら、エスモロールヒドロクロリドの効果的なβ遮断効果を保有することは有利であろう。

本開示は、エスモロールヒドロクロリドのラセミ混合物の投与としばしば関連する静脈刺激を最小化するために、エスモロールのＳ−異性体もしくは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物を投与することによって、心臓の状態（例えば、頻拍および高血圧）を処置するための、および／または心拍数を制御するための方法および組成物を提供する。

一態様において、本発明は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

関連する態様において、本発明は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩、浸透圧調整剤、および緩衝剤を含む水性の薬学的組成物を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

なおも別の関連する態様において、本発明は、心臓障害を処置することを必要とする被験体へ、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心臓障害を処置する方法を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

別の態様において、本発明は、心拍数を制御する必要のある被験体へ、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心拍数を制御する方法を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

本発明の他の特長および利点は、以下の詳細な記載および特許請求の範囲から明らかとなる。

図１Ａ〜１Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図１Ａ）および注入７２時間後（図１Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験についての集成値を示す。図１Ａ〜１Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図１Ａ）および注入７２時間後（図１Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験についての集成値を示す。図２Ａ〜２Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図２Ａ）および注入７２時間後（図２Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの内皮損失副次成分についてのスコアを示す。図２Ａ〜２Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図２Ａ）および注入７２時間後（図２Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの内皮損失副次成分についてのスコアを示す。図３Ａ〜３Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図３Ａ）および注入７２時間後（図３Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの血栓症副次成分についてのスコアを示す。図３Ａ〜３Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図３Ａ）および注入７２時間後（図３Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの血栓症副次成分についてのスコアを示す。図４Ａ〜４Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図４Ａ）および注入７２時間後（図４Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの炎症副次成分についてのスコアを示す。図４Ａ〜４Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図４Ａ）および注入７２時間後（図４Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの炎症副次成分についてのスコアを示す。図５Ａ〜５Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図５Ａ）および注入７２時間後（図５Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの出血副次成分についてのスコアを示す。図５Ａ〜５Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図５Ａ）および注入７２時間後（図５Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの出血副次成分についてのスコアを示す。図６Ａ〜６Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図６Ａ）および注入７２時間後（図６Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの浮腫副次成分についてのスコアを示す。図６Ａ〜６Ｂは、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を投与することの効果を、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物と、注入２４時間後（図６Ａ）および注入７２時間後（図６Ｂ）に比較する、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの浮腫副次成分についてのスコアを示す。

（詳細な説明）
本開示は、エスモロールのラセミ混合物の投与としばしば関連する静脈刺激を最小化するために、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物を使用して、高血圧（例えば、術中および術後高血圧）および頻拍（例えば、上室頻拍症、術中および術後頻拍）を含む心臓の状態を処置するための方法および組成物を提供する。本開示は、エスモロールのラセミ混合物の投与と時には関連する静脈刺激を最小化するために、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物を使用して心拍数を制御するための方法および組成物も提供する。本発明者らは、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む組成物を約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で投与する場合、およびより好ましくはエスモロールのＳ−異性体を含む組成物を約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で投与する場合、有意に小さな静脈刺激が観察されるという予期せぬかつ驚くべき発見をした。驚くべきことに、エスモロールのＳ−異性体を含む開示された組成物を投与すると、該ラセミ混合物の等しい濃度と比較して、有意に小さな静脈刺激が観察され、静脈刺激低減の作用は、エスモロールのＳ−異性体が等しい治療効果をもたらす濃度（ｅｑｕｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）を該ラセミ混合物の対応する濃度と比較すると特に顕著である。その上、本発明者らは、投薬された量（すなわち注入速度）が一定に保持されたという事実にもかかわらず、静脈刺激の低減が、本明細書で示されるように（薬物）濃度依存性であることを発見した。

上記で説明したように、エスモロールは、その迅速な作用開始のため、開業医によってしばしば使用されており、患者の体重および応答を基にした用量設定を一般に必要とする。糖尿病患者、肥満患者、および流体制限患者については特に、希釈することなくまたは最小の体積希釈で投与することのできる比較的濃縮されたエスモロール組成物を投与することが非常に望ましいであろう。本発明は、このような組成物および該組成物を投与するための方法を提供する。例えば、流体制限患者、例えば、うっ血性心不全または、体積注入に対して感受性のある他の状態のために流体制限下にある患者は、開示された方法および組成物から利益を得ることができる。なぜなら、より高い治療濃度の開示されたＳ−エスモロール含有組成物を投与することができ、それによりこのような患者に対する体積効果を最小化することができるからである。このようなより高い薬物濃度は、上記ラセミ混合物を含む組成物と典型的に関連する静脈刺激が、Ｓ−エスモロールを含む開示された組成物を投与する場合に小さくなるので、投与することができる。その上、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物は、（上記で説明したとおり、）より高い薬物濃度のものを投与することができるので、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物よりも有意に少ない塩を含有することができ、したがって、（等張性であるように）溶液の浸透圧に塩が寄与する必要性は低く、それにより該処置と関連する毎日の塩（すなわち塩化ナトリウム）摂取量を最少化し、このことは、塩分制限食の患者（例えば、うっ血性心不全および／または高血圧に罹患している患者）に特に有益であることができる。同様に、エスモロールのＳ−異性体を含む組成物は、（上記で説明したとおり、）より高い薬物濃度のものを投与することができるので、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物よりも有意に少量のデキストロースを含有することができ、したがって、等張性であるように溶液の浸透圧にデキストロースが寄与する必要性は低く、それにより該処置と関連する単純糖（ｓｉｍｐｌｅｓｕｇａｒ）摂取量を最少化し、このことは、糖尿病患者に特に有益であることができる。

一態様において、本発明は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物を提供し、この中で、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドは、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

関連する態様において、本発明は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩、浸透圧調整剤、および緩衝剤を含む水性の薬学的組成物を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

さらに別の関連する態様において、本発明は、心臓障害を処置する必要のある被験体へ、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心臓障害を処置する方法を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。本態様による種々の実施形態において、該薬学的組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の、約７５ｍＭと約１３５ｍＭの間の、約９０ｍＭと約１５０ｍＭの間の、約９０ｍＭと約１３５ｍＭの間の、約１０５ｍＭと約１５０ｍＭの間の、および／または約１０５ｍＭと約１３５ｍＭの間の濃度で含む。本態様のすべての実施形態において、該薬学的組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、約２５ｍｇ／ｍＬと約４５ｍｇ／ｍＬの間の、約３０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、約３０ｍｇ／ｍＬと約４５ｍｇ／ｍＬの間の、約３５ｍｇ／ｍＬおよび／または約約４５ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含むことができる。

別の関連する態様において、本発明は、心拍数を制御する必要のある被験体へ、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心拍数を制御する方法を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。

さらに別の関連する態様において、本発明は、心臓障害を処置する必要のある被験体において、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心臓障害を処置する方法を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約３ｍＭと約３００ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。本発明の本態様に従って処置される患者は、β遮断の必要がありかつ例えば、該患者はすでに、静脈刺激性のある薬物（例えば、アミオダロン、静脈内抗生物質、血液透析中の腎臓病患者）を摂取しており、該患者は、全身性エリテマトーデスもしくは静脈血栓症のような静脈刺激を引き起こす炎症状態に罹患しており、高齢であり、糖尿病患者であり、肥満であり、および／または薬物乱用者であるので、静脈刺激に対して感受性がある。本方法によると、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩は、約３ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約３０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約４５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約６０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約７５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約９０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１０５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１２０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１３５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１５０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１６５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１８０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１９５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約２１０ｍＭと約３００ｍＭの間の、および／または約２２５ｍＭと約３００ｍＭの間の濃度で存在する。上記の方法に関する開示されたすべての実施形態において、該薬学的組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリド（Ｓ−エスモロールヒドロクロリド）を約１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約１０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約１５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約２０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約２５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約３０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約３５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約４０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約４５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約５０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約５５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約６０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約６５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約７０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、および／または約７５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含むことができる。

さらに追加的な関連する態様において、本発明は、心拍数を制御する必要のある被験体へ（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心拍数を制御する方法を提供し、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約３ｍＭと約３００ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない。本発明の本態様に従って処置される患者は、β遮断の必要がありかつ例えば、該患者はすでに、静脈刺激性のある薬物（例えば、アミオダロン、静脈内抗生物質、血液透析中の腎臓病患者）を摂取しており、該患者は、全身性エリテマトーデスもしくは静脈血栓症のような静脈刺激を引き起こす炎症状態に罹患しており、高齢であり、糖尿病患者であり、肥満であり、および／または薬物乱用者であるので、静脈刺激に対して感受性がある。本方法によると、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナート（Ｓ−エスモロール）または薬学的に許容し得るその塩は、約３ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約３０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約４５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約６０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約７５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約９０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１０５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１２０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１３５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１５０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１６５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１８０ｍＭと約３００ｍＭの間の、約１９５ｍＭと約３００ｍＭの間の、約２１０ｍＭと約３００ｍＭの間の、および／または約２２５ｍＭと約３００ｍＭの間の濃度で存在する。上記の方法に関する開示されたすべての実施形態において、該薬学的組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリド（Ｓ−エスモロールヒドロクロリド）を約１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約１０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約１５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約２０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約２５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約３０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約３５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約４０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約４５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約５０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約５５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約６０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約６５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、約７０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の、および／または約７５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含むことができる。

本発明の方法によって処置することのできる心臓の状態および／または障害には、エスモロールを用いた処置から利益を得ることが公知の任意の心臓の状態が含まれる。このような心臓の状態には、上室頻拍症、術中頻拍、および術後頻拍を含む頻拍、ならびに術中高血圧および術後高血圧を含む高血圧が含まれるが、これらに限定されない。その上、本発明の方法は、臨床的に望ましい場合、被験体が上記の心臓の状態のうちの１つを有していようとなかろうと、患者の心拍数を制御するのにも使用することができる。

本明細書で使用する場合、用語「（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物」および「エスモロールのＳ−異性体を含む組成物」は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない薬学的組成物を指す。用語「（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートを実質的に含んでいない」は、組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基にした１０重量％未満の、５重量％未満の、３重量％未満の、２重量％未満の、１重量％未満の、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する該組成物を指す。好ましくは、「（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートを実質的に含んでいない」は、組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基にした５重量％以下の、例えば、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する該組成物を指す。総エスモロール含有量は、標準的なＨＰＬＣカラムまたは当該技術分野で公知の類似の分析方法を使用して決定することができる。所与の組成物におけるエスモロールのＳ−異性体およびエスモロールのＲ−異性体の個々の相対含有量は、キラルＨＰＬＣ法または当該技術分野で公知の類似の分析方法を使用して決定することができる。例えば、Ｔａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，５９：１５９‐１６６（２００４）を参照されたい。

一態様において、「治療有効量」は、頻拍および／または高血圧を制御するのに十分な（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物の量を指す。したがって、頻拍を制御するのに十分な量には、頻拍および／または高血圧を軽減および／または改善するのに十分な量を含むが、これに限定されない。

別の態様において、「治療有効量」は、心拍数を制御するのに十分な（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物の量を指す。したがって、心拍数を制御するのに十分な量には、心拍数の増加を制御および／または低下させるのに十分な量を含むが、これに限定されない。

用語「薬学的に許容し得る塩」は、上記エスモロールの生物学的効能および特性を保有しかつ生物学的にも他の点でも望ましくないものではない塩を指す。このような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸（ｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ）、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸を使用して形成することができる。開示されたすべての実施形態において、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートの薬学的に許容し得る塩は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドであることができる。

本明細書において使用する場合、用語「それを必要とする（すなわち、頻拍および／または高血圧の処置を必要とする）被験体」は、頻拍および／または高血圧を制御するためのβ遮断薬の投与から利益を受けることになる個体として定義される。特に、該用語は、頻拍および／または高血圧を制御するためのβ遮断薬の投与から利益を受けることになる個体であって、等しい濃度の上記ラセミ混合物の投与（およびエスモロールのＳ−異性体が等しい治療効果をもたらす濃度に対応する濃度の該ラセミ混合物を投与する場合、なおさらである）に関係する静脈刺激の発達に対して感受性のある個体を指す。

別の態様において、用語「それを必要とする被験体」（すなわち、心拍数の制御を必要とする）は、心拍数の増加を制御するためのβ遮断薬の投与から利益を受けることになる個体として定義される。特に、該用語は、心拍数の増加を制御するためのβ遮断薬の投与から利益を受けることになる個体であって、上記ラセミ混合物を含む等しい濃度の薬学的組成物の投与（およびエスモロールのＳ−異性体が等しい治療効果をもたらす濃度に対応する濃度の該ラセミ混合物が投与される場合、なおさらである）に関係する静脈刺激の発達に対して感受性のある個体を指す。

本明細書で使用する場合、用語「頻拍」は、異常に速い心拍、典型的には１５歳以上のヒトで安静時に１分間あたり１００拍超の心拍数を指す。「上室頻拍症」は、心房において生じるこのような異常に速い心拍を指す。

本明細書で使用する場合、用語「高血圧」は、異常に高い血圧を指す。当業者によって認められるように、「高血圧性」として特徴づけられる血圧は、個体に応じて異なり得る。しかしながら、高血圧は一般的に、収縮期血圧１４０ｍｍＨｇ超および／または拡張期血圧９０ｍｍＨｇ超として定義される。

本明細書で使用する場合、用語「心拍数の増加」は、個体の正常安静時脈拍（ｐｕｌｓｅ）より多くの１分間あたり２０超の拍動、より典型的には、個体の正常安静時脈拍より多くの１分間あたり２５超の拍動、および／または個体の正常安静時脈拍より多くの１分間あたり３０超の拍動である心拍数を指す。このような心拍数の増加は、本明細書において定義されるような頻拍ではない可能性があるが、頻拍は、心拍数の増加に関する上記の定義によっても包含される。

本願の薬学的組成物は一般的に、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の、およびより好ましくは約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む。種々の実施形態において、該薬学的組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を、約７５ｍＭと約１３５ｍＭの間の、約９０ｍＭと約１５０ｍＭの間の、約９０ｍＭと約１３５ｍＭの間の、約１０５ｍＭと約１５０ｍＭの間の、および／または約１０５ｍＭと約１３５ｍＭの間の濃度で含む。本願の組成物のすべての実施形態において、該薬学的組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを、約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、約２５ｍｇ／ｍＬと約４５ｍｇ／ｍＬの間の、約３０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、約３０ｍｇ／ｍＬと約４５ｍｇ／ｍＬの間の、および／または約３５ｍｇ／ｍＬと約４５ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含むことができる。関連する実施形態において、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物は、プロピレングリコールおよびエタノールを実質的に含まないことも可能である。

β遮断薬は典型的には、ＲＳラセミ混合物として製造および市販されているが、Ｓ−異性体は、β遮断活性すべてを担う。ＭｅｈｖａｒおよびＢｒｏｃｋｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，４（２）：１８５−２００（２００１）を参照されたい。上記と一致して、国際特許公開第ＷＯ８８／０１６１４号は、エスモロールのＳ−異性体が等量のラセミ混合物よりもβアドレナリン作動性遮断薬の約２倍強力であることを開示している。したがって、本明細書で使用する場合、用語「等しい治療効果をもたらす濃度」は、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の所与の濃度のラセミ混合物と同じ、β遮断の治療上の有益性を提供する（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の濃度を指す。一般に、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩が等しい治療効果をもたらす濃度は、メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩のラセミ混合物の濃度の半分である。言い換えれば、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物中の薬物の量が５０ｍｇ／ｍＬであれば、エスモロールのＳ−異性体が等しい治療効果をもたらす濃度は２５ｍｇ／ｍＬである。

本発明の薬学的組成物は、患者への非経口投与に適切である。非経口投与に適切な経路には、皮下、皮内、筋肉内、関節内、および髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）が挙げられる。例えば、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物は、ボーラス投与、静脈内注入、またはボーラス投与／静脈内注入の併用の形態で投与してもよい。本発明のすぐに使える（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）製剤は好ましくは、静脈内注入によって投与される。

（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物は、注入に適切な滅菌済みのすぐに使える製剤の形態をとる。すぐに使えるという体裁は、濃縮した少容量の非経口製剤を注入前に注入希釈物へ希釈する不便さを回避し、ならびに、取扱中に微生物汚染の危険性および任意の潜在的な誤計算もしくは誤希釈の危険性を排除する。本明細書で使用する場合、「すぐに使える」製剤または組成物は、患者への投与の前に希釈を必要としない（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む組成物として定義される。同様に、「非経口注入に適切な」とは、ｐＨおよび容量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）が注入による患者への投与に適した生理学的レベルまたはほぼ生理学的レベルに調整された製剤または組成物を指す。このような製剤は、プロピレングリコールおよびエタノールが本質的に含まないことも可能である。

頻拍を処置する場合、エスモロールのＳ−異性体または薬学的に許容し得るその塩を含む組成物の投与される用量は典型的には、心室拍動数を指標として使用して用量設定される。一般的には、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体の投与される用量は、１２．５μｇ／ｋｇ／分と１０００μｇ／ｋｇ／分の間、１２．５μｇ／ｋｇ／分と５００μｇ／ｋｇ／分の間、１２．５μｇ／ｋｇ／分と４００μｇ／ｋｇ／分の間、１２．５μｇ／ｋｇ／分と３００μｇ／ｋｇ／分の間、１２．５μｇ／ｋｇ／分と２００μｇ／ｋｇ／分の間、および／または１２．５μｇ／ｋｇ／分と１００μｇ／ｋｇ／分の間である。例えば、上室頻拍症を処置するための代表的な投与プロトコールには、心室拍動数の応答性に関する指標を得るために、１分間にわたって注入された２５０μｇのＳ−異性体エスモロールヒドロクロリド／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）の初期負荷用量に続いて、４分間にわたるエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体２５μｇ／ｋｇ／分の維持注入を含んでもよい。例えば、１２．５μｇ／ｋｇ／分のようなエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体のより低い初期維持用量、または例えば、３７．５μｇ／ｋｇ／分、５０μｇ／ｋｇ／分、６２．５μｇ／ｋｇ／分、７５μｇ／ｋｇ／分、８７．５μｇ／ｋｇ／分、もしくはさらには１００μｇ／ｋｇ／分のようなエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体のより高い初期維持用量を使用してもよい。本発明に従ったエスモロールのＳ−異性体を含む組成物のための用量計算において、投与されるエスモロールは１００％のＳ−異性体を含むことが想定される。一部の場合、初期維持注入の４分間の後、所望の心室応答が達成されたかどうかに応じて、１分間にわたって注入されるエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体２５０μｇ／ｋｇの負荷用量が反復された後、追加的な維持注入がさらに４分間、２５μｇ／ｋｇ／分で続行してもよいかまたは５０μｇ／ｋｇ／分まで段階的に増加してもよい。適当な治療効果がこの時点で観察されない場合、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体２５０μｇ／ｋｇの第三の負荷用量を１分間にわたって反復してもよく、それに続いて、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体の追加的な維持注入が４分間、元の２５μｇ／ｋｇ／分で続行してもよく、または５０μｇ／ｋｇ／分もしくは７５μｇ／ｋｇ／分のいずれかまで増加してもよい。維持注入は次に、所望の治療効果を達成するために、最長４８時間、最大１００μｇ／ｋｇ／分で続行してもよい。上室頻拍症患者における心拍数の適切な制御および安定した臨床状態を達成した後に、プロプラノロール、ジゴキシン、またはベラパミルのような代替的な抗不整脈薬への移行を完成してもよい。エスモロールのＳ−異性体を含む薬学的組成物の負荷用量は、３００μｇ／ｋｇ／分以上、３５０μｇ／ｋｇ／分以上、４００μｇ／ｋｇ／分、上、４５０μｇ／ｋｇ／分以上、５００μｇ／ｋｇ／分以上、５５０μｇ／ｋｇ／分以上、６００μｇ／ｋｇ／分以上、６５０μｇ／ｋｇ／分以上、７００μｇ／ｋｇ／分以上、７５０μｇ／ｋｇ／分以上、８００μｇ／ｋｇ／分以上、８５０μｇ／ｋｇ／分以上、９００μｇ／ｋｇ／分以上、９５０μｇ／ｋｇ／分以上、および／または１０００μｇ／ｋｇ／分以上であることができる。塩酸塩以外のＳ−エスモロールの薬学的に許容し得る塩を投与する場合、上記の範囲に対するモル当量を投与することができる。

即時応答／制御が臨床状況、例えば、急性の術中頻拍および／または急性の術中高血圧を処置するときに望ましい場合、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体、ほぼ５００μｇ／ｋｇのボーラス用量を３０秒間かけて投与した後、必要であれば、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体７５μｇ／ｋｇ／分を注入する。注入速度は、必要に応じて、所望の心拍数および／または血圧に到達するよう維持（または達成）するために、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体を最大１５０μｇ／ｋｇ／分に調整することができる。さらに、塩酸塩以外のＳ−エスモロールの薬学的に許容し得る塩を投与する場合、上記の範囲に対するモル当量を投与することができる。

その一方で、徐々の応答／制御が許容され得る場合、例えば、術後頻拍および／または術後高血圧を処置する場合、上室頻拍症を処置するための代表的な投与プロトコールを使用してもよい。加えて、上室頻拍症を処置するための代表的な投与プロトコールは、心拍数が増加した（すなわち、上記で説明したとおり、患者の正常安静時脈拍と比べて増加した）患者の心拍数をうまく制御するために、臨床医によっても使用されてもよい。

本発明の処置方法が人間医学および獣医学の分野において有用であることは認められる。したがって、処置されるべき被験体または個体は、動物、例えば、哺乳類、好ましくはヒトであってもよい。

本発明による（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物を包装するのに適切な容器には、バイアル、注射器、バッグ、ボトル、およびアンプルの体裁を含むがこれらに限定されない当該技術分野で公知の数多くの密封容器が挙げられる。容器は、ガラスからまたはポリマー材料から作製してもよい。すぐに使える製剤は典型的には、バイアル、注射器、バッグ、およびボトル中に包装されるが、濃縮された製剤は典型的にはアンプル中に包装される。

本発明による薬学的組成物は、小容量非経口（ＳＶＰ）剤形および大容量非経口（ＬＶＰ）剤形へと調製することができる。剤形は、任意の適切な容器に包装することができる。適切な容器としては、例えば、１ｍＬから５００ｍＬまでに及ぶ大きさのガラスバイアル、ポリマーバイアル、アンプル、注射器、およびバッグが挙げられる。ＳＶＰのすぐに使える溶液は典型的には、１〜１００ｍＬの体裁でアンプルおよびバイアルへと充填される。加えて、注射器は、ＳＶＰのための容器として使用することができ、該注射器は、「あらかじめ充填した注射器」として販売されている。ＬＶＰの体裁は、バックまたはボトルの中に含有することができる。すぐに使えるＬＶＰのための好ましい体裁は、ポリマーバッグである。

ポリマーバッグのようなポリマー容器は、好ましくは可撓性であり、かつポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）を含有することができるかまたはＰＶＣを含まないことも可能である。好ましい容器は、米国特許第５，８４９，８４３号および第５，９９８，０１９号に開示されているもののように、ＰＶＣを含んでいない。ポリマー容器はさらに、保管中の水分の損失を防止するために、および製剤の安定性をさらに確実にするために、二次包装システムとしての吸湿防止材を提供することができる。好ましい吸湿防止材は、アルミニウム外装である。

上記薬学的組成物のｐＨは、上記（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の安定性に影響し得る。該ｐＨは、３．５と６．５の間、好ましくは４．５と５．５の間、より好ましくは約５．０であるべきである。該ｐＨは、当該技術分野で公知のように、例えば水酸化ナトリウムまたは塩酸の添加によって調整することができる。

特に有益な製剤は、６０〜１５０ｍＭ、およびより好ましくは７５〜１５０ｍＭの（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する（例えば、２０〜５０ｍｇ／ｍＬおよびより好ましくは２５〜５０ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体のエスモロールヒドロクロリド）。６０〜１５０ｍＭおよびより好ましくは７５〜１５０ｍＭの（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する製剤は、等しい濃度の上記ラセミ混合物と比べ有意に少ない静脈刺激を引き起こすことがすでに示されている。

適切な緩衝剤は、当該技術分野で公知であり、典型的には、０．０１〜２Ｍに及ぶ濃度で本発明による薬学的組成物中に存在する。すぐに使える製剤は典型的には、０．０１〜０．５Ｍの、例えば０．０２〜０．１Ｍの緩衝剤濃度を有する。濃縮した製剤は典型的には、０．５〜２Ｍの緩衝剤濃度を有する。例示的な緩衝剤としては、酢酸塩、グルタミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リン酸塩、およびグリシンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい緩衝剤は、酢酸ナトリウムおよび氷酢酸の組み合わせを含む。

本発明の薬学的組成物は典型的には、水性である。このような水性の薬学的組成物はさらに、エスモロールのＳ−異性体または薬学的に許容し得るその塩の可溶化を助けるための医薬として許容し得る共溶媒を含んでもよい。あるいは、本発明の薬学的組成物は、１以上の医薬として許容し得る溶媒を含む溶媒ベースのものであってもよい。医薬として許容し得る溶媒（および共溶媒）の例としては、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。

適切な浸透圧調整剤は、当該技術分野で公知であり、かつ典型的には、１〜５００ｍｇ／ｍＬに及ぶ量で本発明による薬学的組成物中に存在する。例示的な浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル溶液、および乳酸化リンゲル溶液が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい浸透圧調整剤には、塩化ナトリウムおよび／またはデキストロースが挙げられる。すべての実施形態において、開示された製剤は、１〜１００ｍｇ／ｍＬ浸透圧調整剤、例えば、３〜６０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムまたは３〜１０ｍｇ／ｍＬ塩化ナトリウムを含有し得る。

本発明の薬学的組成物を容器中に充填するための手順、およびそれらのその後の処理（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ）は、当該技術分野で公知である。これらの手順は、医療のために必要とされることが多い滅菌医薬生成物を生成するために、従来から使用されている。このような処理技術は好ましくは、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物中に存在するかもしれない任意の微生物を、該薬学的組成物の調製および／または包装後に破壊または除去するための滅菌プロセスを使用する。例えば、終末滅菌は該薬学的組成物を含有する最終の密封包装内で生存している微生物をすべて破壊するために使用することができる。オートクレーブは共通して、該最終包装中の薬物生成物の終末熱滅菌を達成するために使用される。

最終生成物の終末滅菌を達成するための医薬産業における典型的なオートクレーブ周期は、１２１℃、１５分間である。本発明のエスモロールヒドロクロリド組成物は、１１５℃から１３０℃までに及ぶ温度で、５から４０分間に及ぶ期間、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の実質的な分解を引き起こすことなくオートクレーブすることができる。オートクレーブ処理は好ましくは、１１９℃から１２２℃の温度範囲で、１０〜３６分間に及ぶ期間実施される。

あるいは、本発明による滅菌の薬学的組成物は、無菌処理技術を使用して調製してもよい。無菌充填は通常、熱滅菌に耐えられない薬物生成物を調製するために使用されるが、該生成物の中で、該成分のすべてが無菌である。滅菌状態は、滅菌材料および制御された作業環境を使用することによって維持される。すべての容器および装置は、好ましくは充填前の熱滅菌によって滅菌される。該容器（例えば、バイアル、アンプル、バッグ、ボトル、または注射器）は次に、無菌条件下で充填される。

開示された方法において、本発明の組成物を使用して処置される患者は、β遮断の必要があり、かつ、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物を受容した後に、静脈刺激に対して感受性があり得または静脈刺激の病歴を有する。その一方で、患者は単純に、頻拍および／または高血圧に関する該患者の症状を消散させるために、比較的高い治療濃度を必要とするので、静脈刺激に対して感受性があり得る。加えて、患者はすでに、静脈刺激性のある薬物（例えば、アミオダロン、静脈内抗生物質、血液透析中の腎臓病患者）を摂取しており、該患者は、全身性エリテマトーデスもしくは静脈血栓症のような静脈刺激を引き起こす炎症状態に罹患しており、高齢であり、糖尿病患者であり、肥満であり、および／または薬物乱用者であるので、静脈刺激に対して感受性があり得る。

例えば、処置されるべき患者は、β遮断の必要があり得、かつ全身性エリテマトーデスもしくは静脈血栓症のような炎症状態に罹患している可能性がある。全身性エリテマトーデスにおいて、免疫応答は、静脈刺激を引き起こすことのできる、静脈の慢性炎症を引き起こすことができる。静脈血栓症において、血流を遮断しかつ静脈刺激を引き起こすことのできるクロットが形成し得る。したがって、一部の実施形態において、本発明の方法により処置されるべき患者は、β遮断の必要がありかつ全身性エリテマトーデスもしくは静脈血栓症のような炎症状態に罹患している。

加えて、高齢の患者は、静脈刺激に対して感受性があることが公知である。したがって、種々の実施形態においては、処置の必要のある患者は、β遮断の必要がありかつ６５歳以上である。

その上、糖尿病患者は、創傷治癒（ｗｏｕｌｄｈｅａｌｉｎｇ）能力に欠陥をすでに発生させており、したがって静脈刺激性の傷害はより深刻である。結果として、糖尿病患者は、静脈刺激に対する感受性を示す。したがって、一部の実施形態において、本発明の方法により処置されるべき患者はβ遮断の必要がありかつ糖尿病患者である。

加えて、肥満の個体は、比較的大きな炎症性サイトカインプロファイルのため、炎症性傷害に対してより感受性があることが公知である。したがって、一部の実施形態において、本発明の方法により処置されるべき患者は、β遮断の必要がありかつ肥満である。

その上、静脈内薬物乱用者は、静脈の慢性穿刺により実質的に損傷した静脈を有することが多い。結果的に、静脈内薬物乱用は、静脈刺激に対する感受性を引き起こすことができる。したがって、一部の実施形態において、本発明の方法により処置されるべき患者は、β遮断の必要がありかつ静脈内薬物乱用者である。

患者はまた単純に、頻拍および／または高血圧の症状を消散させるために、比較的高い治療濃度を必要とするので、静脈刺激に対して感受性があり得る。例えば、流体制限患者、例えば、うっ血性心不全または体積注入に対して感受性のある他の状態のため流体制限下にある、β遮断の必要のある患者は、開示された方法および組成物から利益を得ることができる。なぜなら、より高い治療濃度の開示されたＳ−エスモロール含有組成物を投与し、それによりエスモロールのラセミ混合物の投与と関連することが多い静脈刺激を同時に最小化しながら、このような患者に対する体積効果を最小化することができるからである。

加えて、重度の頻拍性不整脈を経験している患者は、より迅速な様式で頻拍性不整脈を制御下に導くために、高濃度のエスモロールのようなβ遮断薬の迅速な用量設定の必要があり、それゆえ、かなりの静脈刺激に対して感受性がある可能性がある。したがって、一部の実施形態において、本発明の方法により処置されるべき患者は、重度の頻拍性不整脈を制御するために高濃度のＳ−エスモロールの迅速な用量設定を必要とする。

さらに、β遮断の必要のある塩分制限食中の患者は、本開示された方法および組成物から利益を得ることができる。なぜなら、エスモロールのＳ−異性体を含む本開示された組成物は、静脈刺激を最小化しながらより高い薬物濃度を投与することが可能であるという点で、エスモロールのラセミ混合物を含む組成物よりも有意に少量の塩分を含有することができるからである。したがって、一部の実施形態において、本発明の方法により処置されるべき患者は、β遮断の必要がありかつ塩分制限食中にある。

以下の実施例は、説明のために提供されており、いずれの方法においても本発明の範囲を制限するためではない。

表１は、以下の研究において利用されるエスモロール組成物の特性を列挙する。「バッチ数」とは、エスモロールヒドロクロリドの意図した濃度を指す。「実際のエスモロール濃度」とは、下記に示されるように、製剤を調製したときに（「動物試験前」）または動物試験の後（「動物試験後」）に非キラルＨＰＬＣ法によって決定されるような特定の各製剤中のエスモロールヒドロクロリドの実際の濃度を指す。キラルＨＰＬＣ法を使用して、該組成物中のＳ−異性体とＲ−異性体の比を決定した。動物試験前に決定された実際のエスモロール濃度は、動物への投与量（ａｎｉｍａｌｄｏｓｉｎｇ）を決定するために使用された。動物試験前の値と動物試験後の値の間の濃度の小さな変動は、該組成物の安定性を示す。重量オスモル濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）およびｐＨを動物試験後に決定した。

（実施例１）
ウサギ耳静脈刺激試験を使用して、（ｉ）メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドのラセミ混合物（表１の「ラセミ化合物」）を含む組成物、および（ｉｉ）（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを実質的に含んでいない（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリド（表１における「Ｓ−異性体」）を含む組成物がヒト患者における静脈刺激を引き起こすための相対的な潜在能力を評価した。静脈刺激研究における使用のための受容性に関する確立された知識を基に、ウサギを試験システムとして選択した。ＨｅｓｓｏｖおよびＢｏｊｅｎ−Ｍｏｌｌｅｒ、ＥｕｒｏｐＪＩｎｔｅｎｓＣａｒｅＭｅｄ，２：９７−１０１（１９７６）；Ｈｅｓｓｏｖら、ＩｎｔｅｎｓＣａｒｅＭｅｄ，５：７９−８１（１９７９）；Ｊｏｈｎｓｏｎら、ＪＯｒａｌＭａｘｉｌＳｕｒｇ，４７：８１９−８２２（１９８９）；Ｈｏｏｖｅｒら、ＦｕｎｄａｍＡｐｐｌＴｏｘｉｃｏｌ，１４：５８９−５９７（１９９０）。ウサギモデルはヒトよりも感度が高い可能性があるが、それにもかかわらず、ヒトにおけるかなりの静脈刺激を引き起こしそうな治療濃度を示すために適切である。

体重の範囲が２〜３ｋｇの９６羽の雌ニュージーランド白色家兎を試験した。ウサギの齢を試験のときに記録した。該ウサギは、血清学、細菌学、および寄生虫学の試験によって決定されるように、特定の病原体は報告によると含んでいなかった。ウサギは、投薬中を除き、水を自由に、かつＣｅｒｔｉｆｉｅｄＨｉ−ＦｉｂｅｒＲａｂｂｉｔＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）（＃５３２５）を毎日１回摂取した。微生物および化学物質の混入について、水を定期的に分析し、餌にも水にも、本研究を妨げることになるいかなる公知の混入物も同定されなかった。

静脈内の投与経路は、臨床状況における意図した投与経路であるので、静脈内の投与経路を選択した。

投薬の前に、両耳の耳辺縁静脈の周りの毛を刈込んだ。各耳の辺縁静脈に２４ゲージの血管内カテーテルを使用してアクセスした。カテーテルを、組成物が血流の方向に投与されるよう配置した。メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドのラセミ混合物または（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを含む組成物の算出した体積を左耳に、対照組成物（食塩水）を右耳に、３００μｇ／ｋｇ／分の速度に対応する体積を送達するようプログラムされたポンプによって投与した。剖検のときにたやすく得られる位置のために、すべての動物における注入部位を消えないインクまたは等価物で標識した。消えないインクは、必要に応じて再塗付した。

ウサギを４個体からなる群へと分けた。第１〜１２群の各動物は、個々の製剤の刺激能力（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎｐｏｔｅｎｔｉａｌ）を比較するために、表２に示すように、５ｍｇ／ｍＬ（すなわち、１５ｍＭ）、１０ｍｇ／ｍＬ（すなわち、３０ｍＭ）、２０ｍｇ／ｍＬ（すなわち６０ｍＭ）、２５ｍｇ／ｍＬ（すなわち、７５ｍＭ）、３５ｍｇ／ｍＬ（すなわち、１０５ｍＭ）、もしくは５０ｍｇ／ｍＬ（すなわち、１５０ｍＭ）のエスモールヒドロクロリドのラセミ混合物（ＲＳ）、またはエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体（Ｓ）を含む組成物のいずれかの耳辺縁静脈への注入を受けた。各ウサギの耳を表３に呈示する肉眼による検査所見による分類により、投薬のおよそ２〜４時間後、２４時間後、および７２時間後に等級分けした。

組織試料を処置のおよそ２４時間後または７２時間後に回収し、１０％中性緩衝化ホルマリン中で固定し、切り取り、処理し、パラフィン包埋し、薄片作製した。ヘマトキシリン−エオシン染色したスライドを調製し、光学顕微鏡によって調査した。

各組織試料（注射部位）由来の３枚の薄片を評価した。５つの形態学的特徴、すなわち内皮の損失、血栓症、血管周囲の炎症、血管周囲の浮腫、および血管周囲の出血を評価した。内皮の損失は、内皮を有さない静脈の相対的な周囲面積（ｃｉｒｃｕｍｆｅｒｅｎｃｅ）の概算値を基に等級分けした。血栓症は、血栓の相対的な大きさおよび血管の管腔閉塞の程度を基に等級分けした。血管周囲の炎症および血管周囲の出血はそれぞれ、白血球および赤血球の数および分布を基に等級分けした。これらの特徴を等級分けするための基準を表４に詳述する。

血管周囲の浮腫を、変化の相対的な重症度を基に主観的に等級分けした：等級１＝最小、等級２＝軽度、等級３＝中程度、等級４＝顕著。

注入部位の組織病理学的観察を行い、注入２４時間後（図１ａ）および注入７２時間後（図１ｂ）にスコア化した。図１は、耳への刺激の合計の集成値を示す。このスコアは、内皮の損失のスコア（図２）、血栓症スコア（図３）、炎症スコア（図４）、出血スコア（図５）、および浮腫スコア（図６）から構成される。

ＳＡＳ（登録商標）手順ＭＩＸＥＤを使用して、二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を各時点で実施した。従属変数は各々、内皮の損失スコア、血栓症スコア、炎症スコア、出血スコア、浮腫スコア、及びこれらの全体のスコア（合計）についての耳静脈刺激スコアの各々であった。表５は、示される試験組成物濃度についての静脈刺激試験集成値を比較する統計的有意性を要約する。

注入２４時間後、２０ｍｇ／ｍＬ（６０ｍＭ）以上の濃度でラセミ混合物Ｒ，Ｓ−エスモロールヒドロクロリドを含む組成物を受けたウサギは、１０ｍｇ／ｍＬ（３０ｍＭ）以下の濃度のＲ，Ｓ−エスモロールヒドロクロリドを受けているウサギよりも有意に高い刺激スコアを有した。注入２４時間後、Ｒ−異性体を実質的に含んでいない２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）以上の濃度のエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体を含む組成物を受けているウサギは、２０ｍｇ／ｍＬ（６０ｍＭ）以下の濃度のＳ−エスモロールヒドロクロリドを受けているウサギよりも有意に高い刺激スコアを有した。ラセミ混合物およびＳ−異性体組成物についての刺激スコアは、２０ｍｇ／ｍＬ（６０ｍＭ）のエスモロールヒドロクロリド濃度で異なり始めたが、２０ｍｇ／ｍＬ（６０ｍＭ）以上の濃度では、この早期の時点で刺激の増大を有意に引き起こさなかった。

注入７２時間後、２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）以上の濃度でラセミ混合物Ｒ，Ｓ−エスモロールヒドロクロリドを含む組成物を受けているウサギは、２０ｍｇ／ｍＬ（６０ｍＭ）以下の濃度のＲ，Ｓ−エスモロールヒドロクロリドを受けているウサギよりも有意に高い刺激スコアを有した。注入７２時間後、Ｒ−異性体を実質的に含んでいない５０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍＭ）の濃度でエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体を含む組成物を受けているウサギは、３５ｍｇ／ｍＬ（１０５ｍＭ）以下のＳ−エスモロールヒドロクロリドを受けているウサギよりも有意に高い刺激スコアを有した。刺激スコアは、２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）のエスモロールヒドロクロリド濃度で異なり始めた。エスモロールヒドロクロリドのラセミ混合物は、２５ｍｇ／ｍＬ（６０ｍＭ）以上のすべての濃度で有意により大きな刺激（ｐ＝０．００２）を引き起こした。

Ｓ−異性体は、上記ラセミ混合物中に存在する治療的潜在能力を実質的にすべて有しているので、Ｓ−異性体の量の半分は、所与の量のエスモロールのラセミ混合物に対して等しい治療効果をもたらす（ｅｑｕｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）と考えられた。それゆえ、５０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍＭ）のＲ，Ｓ−エスモロールヒドロクロリドのラセミ混合物を含む組成物が投与される場合、直接比較のために投与されるエスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体が等しい治療効果をもたらす濃度は２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）であった。注入２４時間後の等しい治療効果をもたらす濃度（例えば、５０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍＭ）のラセミ混合物対２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）のエスモロールのＳ−異性体）を比較すると、試験したすべての濃度におけるエスモロールのラセミ混合物を含む組成物について、刺激スコアは有意により高かった（ｐ＜０．０００１）。

注入７２時間後の等しい治療効果をもたらす濃度（例えば、５０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍＭ）のラセミ混合物を含む組成物対２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）のエスモロールのＳ−異性体を含む組成物）を比較すると、刺激の集成値は、試験したすべての濃度でエスモロールのラセミ混合物を含む組成物について有意により高かった（ｐ＜０．０００１）（図１ｂ）。同様に、注入７２時間後の等しい治療効果をもたらす濃度を比較すると、エスモロールヒドロクロリドのラセミ混合物を含む組成物は、ウサギ耳静脈刺激試験のうちの副次成分ごとに、エスモロールヒドロクロリドのＳ−異性体を含む組成物よりも有意に高いスコアを生じた。内皮の損失について、ｐ値は０．０３４であり（図２ｂ）、血栓症について、ｐ値は０．０１９であり（図３ｂ）、炎症について、ｐ値は０．０００１未満であり（図４ｂ）、出血について、ｐ値は０．００１であり（図５ｂ）、浮腫について、ｐ値は０．０００１未満であった（図６ｂ）。

表６は、試験組成物の示される濃度についての静脈刺激の個々の成分についての試験スコアを比較する統計的有意性を要約する。

総合すると、これらのデータは、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を２５ｍｇ／ｍＬ（７５ｍＭ）と５０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍＭ）の間の量で含む組成物を、等しい濃度のそのラセミ混合物と比較して投与すると、有意に低い静脈刺激が観察されること、および等しい治療効果をもたらす濃度のエスモロールのＳ−異性体を含む組成物を対応する濃度のラセミ混合物と比較すると、静脈刺激低減の作用が特に顕著であることという本発明者らの予期せぬかつ驚くべき発見を示す。これらのデータはさらに、Ｒ−異性体がラセミ製剤の刺激への潜在能力に寄与していることを示唆する。

（実施例２）
実施例１に記載した研究を拡張して、（ｉ）メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドのラセミ混合物（表１の「ラセミ化合物」）を含む組成物、および（ｉｉ）（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを実質的に含んでいない８８ｍｇ／ｍＬまたは１３３ｍｇ／ｍＬの（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリド（表１の「Ｓ−異性体」）を含む組成物が、ヒト患者における静脈刺激を引き起こす相対的な潜在能力を評価した。

体重範囲が２〜３ｋｇの１５週齢の１６羽の雌ニュージーランド白色家兎を試験した。該ウサギは、血清学、細菌学、および寄生虫学の試験によって決定されるように、特定の病原体は報告によると含んでいなかった。到着の際、動物を７日間隔離した。臨床的な疾病の徴候を示さないウサギのみを本研究において使用した。動物を耳タグによって識別し、ステンレス鋼ケージの中で個々に飼育した。ウサギは、投薬中を除き、水を自由に、かつＣｅｒｔｉｆｉｅｄＨｉ−ＦｉｂｅｒＲａｂｂｉｔＬａｂＤｉｅｔ（登録商標）（＃５３２５）を毎日１回摂取した。ウサギは、ＴｉｍｏｔｈｙＨａｙＣｕｂｅｓまたはＮｕｔｒａＢｌｏｃｋｓ（Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ）を１週間に１〜２回提供された。微生物および化学物質の混入について、水を定期的に分析し、餌にも水にも、本研究を妨げることになるいかなる公知の混入物も同定されなかった。

８８ｍｇ／ｍＬおよび１３３ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体エスモロール濃度を本研究において評価し、該濃度は実施例１において試験した最高濃度よりも１．８倍および２．７倍高い濃度を表す。実施例１にあるように、３００μｇ／ｋｇ／分の投薬速度を４時間使用した。本研究のパラメータを表２の第１３群および第１４群に示す。

投薬の前に、両耳の耳辺縁静脈の周りの毛を刈込んだ。各耳の辺縁静脈に２４ゲージの血管内カテーテルを使用してアクセスした。カテーテルを、物品が血流の方向に投与されるよう配置した。試験物品の算出された体積を左耳に、対照物品を右耳に、３００μｇ／ｋｇ／分の速度に対応する体積を送達するようプログラムされたポンプによって投与した。注入部位の位置を消えないインクで注射時に標識した。

投薬の１時間±１０分前に、ウサギに０．０３ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン（鎮痛薬）を皮下的に投与した。追加的なブプレノルフィン用量をおよそ８〜１２時間の間隔で最長２４時間の観察時点まで投与した。２４時間の時点で、注射部位を評価して全体の刺激を決定した。等級４の肉眼検査での刺激をある群において１個体以上で観察した場合、７２時間の観察時点まで８〜１２時間の間隔でブプレノルフィン投与を続行した。

各ウサギの耳を表３に呈示される肉眼による検査所見による分類により、適宜投薬のおよそ２〜４時間後、２４時間後、および７２時間後に等級分けした。

終了および組織回収の当日、ウサギを１：２の酸素：一酸化窒素における最大５％ノイソフルランで麻酔した後、心穿刺によって投与したペントバルビタールナトリウム含有溶液で安楽死させた。耳辺縁静脈および周辺組織（耳の長軸に平行なおよそ１．５ｃｍ×耳の長軸に垂直な１ｃｍ）の全厚切片を各ウサギの処置した耳および対照の耳の両方から切り出した。該切片をカテーテル尖端に対して近位で始まって切り出し、この切片を、さらなる組織学処理にこの組織を適合させるためにカテーテル尖端に対して最も近い側に刻み目で標識した。すべての切片を１０％中性緩衝化ホルマリン中で保存した。固定した試料を切り取り、処理し、パラフィン包埋し、薄片作製した。ヘマトキシリン−エオシン染色したスライドを調製し、光学顕微鏡によって調査した。

各組織試料（注射部位）由来の３枚の薄片を評価した。５つの形態学的特徴、すなわち内皮の損失、血栓症、血管周囲の炎症、血管周囲の浮腫、および血管周囲の出血を評価した。内皮の損失は、内皮を有さない静脈の相対的な周囲面積の概算値を基に等級分けした。血栓症は、血栓の相対的な大きさおよび血管の管腔閉塞の程度を基に等級分けした。血管周囲の炎症および血管周囲の出血はそれぞれ、白血球および赤血球の数および分布を基に等級分けした。これらの特徴を等級分けするための基準を表４に詳述する。

最も重度の変化を有する各組織試料（注射部位）の組織学的切片は、該試料におけるその形態学的特徴についての等級を決定した。各注射部位について、全体的なスコアはすべての観察について観察等級を加算することによって導出した。正の観察を有さない形態学的特徴を等級＝０に割り当て、全体的なスコアを算出した。刺激の程度を顕微鏡検査による所見とともに肉眼による検査所見を基に決定した。各試験物品群についての所見を、対応する対照と比較した。

個々の肉眼検査での観察を表７に要約する。試験物品についてのスコアは、食塩水対照と比較してより高かった。本結果の要約を表８に示す。８８ｍｇ／ｍＬおよび１３３ｍｇ／ｍＬのＳ−異性体エスモロール製剤は、中程度の刺激および中程度から重度の刺激を処置の２４〜７２時間後にそれぞれ呈した。組織の腫脹は、Ｓ−異性体エスモロールで処置したすべての注射部位に存在した。

エスモロールのＳ−異性体の両濃度についての全体的な平均スコアは、食塩水対照標本と比較して２４時間および７２時間での両評価においてより高かった。全体的な平均スコアは、両製剤濃度で同様であり、起こり得る最大刺激スコアである１６に到達した。７２時間での標本についてのスコアは、２４時間での標本についてのスコアと類似していた。

８８ｍｇ／ｍＬ濃度についての２４時間での評価で、組織学的変化は、中程度（等級３）の内皮の損失、軽度〜中程度（等級２〜３）の血栓症および血管周囲の出血、ならびに顕著な（等級４）血管周囲の浮腫を、最小（等級１）の血管周囲の炎症とともに含んでいた。１３３ｍｇ／ｍＬ濃度で、すべての標本において、血栓症は中程度（等級３）であり、かつ血管周囲の炎症は軽症（等級２）であり、別途、１３３ｍｇ／ｍＬでの組織学的変化の重症度は、８８ｍｇ／ｍＬ濃度での重症度と類似していた。

７２時間での評価で、８８ｍｇ／ｍＬおよび１３３ｍｇ／ｍＬ濃度での組織学的変化の重症度は類似しており、軽度〜中程度（等級２〜３）の内皮の損失、血栓症、ならびに血管周囲の出血および炎症、ならびに中程度から顕著な（等級３〜４）血管周囲の浮腫を含んでいた。

本研究の条件下で、エスモロールのＳ−異性体の８８ｍｇ／ｍＬまたは１３３ｍｇ／ｍＬの製剤を与えられたウサギ由来の標本についての血管刺激の組織学的スコアは、両方の濃度ならびに２４時間および７２時間の両方の評価で類似していた。刺激の平均スコア１３０〜１４．８は、起こり得る最大刺激スコアである１６に到達した。総合すると、これらのデータは、静脈刺激をあまり引き起こさない（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む方法および組成物についての上限が約５０ｍｇ／ｍＬ（１５０ｍＭに相当）であることを示す。

Claims

（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む薬学的組成物であって、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない、薬学的組成物。
（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩、浸透圧調整剤、および緩衝剤を含む水性の薬学的組成物であって、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない、水性の薬学的組成物。
前記水性の薬学的組成物は、プロピレングリコールおよびエタノールを実質的に含んでいない、前記請求項のいずれかに記載の水性の薬学的組成物。
前記組成物はすぐに使える、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は無菌である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、非経口注入に適切である、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、約４．５〜約５．５のｐＨを有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、または約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含む、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
前記薬学的組成物は、該組成物中にメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基に、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。
心臓障害を処置する必要のある被験体へ、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心臓障害を処置する方法であって、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない、方法。
前記組成物は、プロピレングリコールおよびエタノールを実質的に含んでいない、請求項１１に記載の方法。
前記心臓の状態は、頻拍および高血圧からなる群から選択される、請求項１１または１２に記載の方法。
前記頻拍は、上室頻拍症、術中頻拍、および術後頻拍からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
前記被験体は、重度の頻拍性不整脈の迅速な制御を必要とする、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は塩分制限食中にある、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は流体制限中にある、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、うっ血性心不全に罹患している、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、静脈刺激に対して感受性がある、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、静脈刺激性である薬物を併せて摂取している、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、全身性エリテマトーデスおよび静脈血栓症から選択される炎症状態に罹患している、請求項１１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は６５歳以上である、請求項１１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は糖尿病患者である、請求項１１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は肥満である、請求項１１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は静脈内薬物乱用者である、請求項１１〜２４のいずれかに記載の方法。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、または約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含む、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
前記薬学的組成物は、該組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基に、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する、請求項１１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
心臓障害を処置する目的での使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
頻拍および／または高血圧を処置する目的での使用のための請求項２９に記載の組成物。
上室頻拍症、術中頻拍、および術後頻拍から選択される頻拍を処置する目的での使用のための請求項３０に記載の組成物。
重度の頻拍性不整脈の迅速な制御を必要とする被験体を処置するための請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
塩分制限食中の被験体を処置するための請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
流体制限されている被験体を処置するための請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
うっ血性心不全に罹患している被験体を処置するための請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
静脈刺激に対して感受性がある被験体を処置するための請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
静脈刺激性である薬物を併せて摂取している被験体を処置するための請求項２９〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
全身性エリテマトーデスおよび静脈血栓症から選択される炎症状態に罹患している被験体を処置するための請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
６５歳以上の被験体を処置するための請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
糖尿病の被験体を処置するための請求項２９〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
肥満の被験体を処置するための請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
静脈内薬物乱用者である被験体を処置するための請求項２９〜４１のいずれかに記載の組成物。
心臓障害を処置する薬剤の製造における（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の使用であって、この中で、該薬剤は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含み、かつ（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない、使用。
プロピレングリコールおよびエタノールを実質的に含んでいない薬剤の製造における、請求項４３に記載の使用。
前記薬剤は、頻拍および／または高血圧を処置するためのものである、請求項４３または４４に記載の使用。
前記薬剤は、上室頻拍症、術中頻拍、および術後頻拍から選択される頻拍を処置するためのものである、請求項４５に記載の使用。
前記薬剤は、重度の頻拍性不整脈の迅速な制御を必要とする被験体を処置するためのものである、請求項４５〜４６のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、塩分制限食中の被験体を処置するためのものである、請求項４５〜４７のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、流体制限されている被験体を処置するためのものである、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、うっ血性心不全に罹患している被験体を処置するためのものである、請求項４５〜４９のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、静脈刺激に対して感受性がある被験体を処置するためのものである、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、静脈刺激性である薬物との併用投与のためのものである、請求項４５〜５１のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、全身性エリテマトーデスおよび静脈血栓症から選択される炎症状態に罹患している被験体の処置のためのものである、請求項４５〜５２のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、６５歳以上の被験体を処置するためのものである、請求項４５〜５３のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、糖尿病の被験体を処置するためのものである、請求項４５〜５４のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、肥満の被験体の処置のためのものである、請求項４５〜５５のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、静脈内薬物乱用者である被験体の処置のためのものである、請求項４５〜５６のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、または約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含む、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の使用。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む、請求項４５〜５７のいずれか一項に記載の使用。
前記薬学的組成物は、該組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基に、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する、請求項４５〜５９のいずれか一項に記載の使用。
心拍数を制御する必要のある被験体へ、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含む治療有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む、心拍数を制御する方法であって、この中で、該（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩は、約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で存在し、かつこの中で、該薬学的組成物は、（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない、方法。
前記組成物は、プロピレングリコールおよびエタノールを実質的に含んでいない、請求項６１に記載の方法。
前記被験体は、重度の頻拍性不整脈の迅速な制御を必要とする、請求項６１または６２に記載の方法。
前記被験体は塩分制限食中にある、請求項６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は流体制限されている、請求項６１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、うっ血性心不全に罹患している、請求項６１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、静脈刺激に対して感受性がある、請求項６１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、静脈刺激性である薬物を併せて摂取している、請求項６１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、全身性エリテマトーデスおよび静脈血栓症から選択される炎症状態に罹患している、請求項６１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は６５歳以上である、請求項６１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は糖尿病患者である、請求項６１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は肥満である、請求項６１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
前記被験体は、静脈内薬物乱用者である、請求項６１〜７２のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、または約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含む、請求項６１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む、請求項６１〜７３のいずれか一項に記載の方法。
前記薬学的組成物は、該組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基に、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する、請求項６１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
被験体における心拍数を制御するための薬剤の製造における（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の使用であって、この中で、該薬剤は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を約６０ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含み、かつ（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を実質的に含んでいない、使用。
プロピレングリコールおよびエタノールを実質的に含んでいない薬剤の製造における請求項７７に記載の使用。
前記薬剤は、重度の頻拍性不整脈の迅速な制御を必要とする被験体を処置するためのものである、請求項７７または７８に記載の使用。
前記薬剤は、塩分制限食中にある被験体を処置するためのものである、請求項７７〜７９のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、流体制限されている被験体を処置するためのものである、請求項７７〜８０のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、うっ血性心不全に罹患している被験体を処置するためのものである、請求項７７〜８１のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、静脈刺激に対して感受性がある被験体を処置するためのものである、請求項７７〜８２のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、静脈刺激性である薬物との併用投与のためのものである、請求項７７〜８３のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、全身性エリテマトーデスおよび静脈血栓症から選択される炎症状態に罹患している被験体の処置のためのものである、請求項７７〜８４のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、６５歳以上の被験体を処置するためのものである、請求項７７〜８５のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、糖尿病の被験体を処置するためのものである、請求項７７〜８６のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、肥満の被験体の処置のためのものである、請求項７７〜８７のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、静脈内薬物乱用者である被験体の処置のためのものである、請求項７７〜８８のいずれか一項に記載の使用。
前記薬剤は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートヒドロクロリドを約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の、または約２５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間の濃度で含む、請求項７７〜８９のいずれか一項に記載の使用。
前記組成物は、（Ｓ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を、約７５ｍＭと約１５０ｍＭの間の濃度で含む、請求項７７〜８９のいずれか一項に記載の使用。
前記薬学的組成物は、該組成物中のメチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩の総量を基に、１０重量％未満、５重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、および／または０．５重量％未満の（Ｒ）−メチル−３−［４−（２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ）プロポキシ］フェニルプロピオナートまたは薬学的に許容し得るその塩を含有する、請求項７７〜９１のいずれか一項に記載の使用。