JPS5998082A - １，２―ジフェニル―４―〔２―（フェニルスルフィニル）エチル〕―４―（ニコチノイルオキシメチル）―ピラゾリジン―３，５―ジオン、その製造法およびそれを有効成分とする血栓治療剤 - Google Patents

１，２―ジフェニル―４―〔２―（フェニルスルフィニル）エチル〕―４―（ニコチノイルオキシメチル）―ピラゾリジン―３，５―ジオン、その製造法およびそれを有効成分とする血栓治療剤

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JPS5998082A JP58193326A JP19332683A JPS5998082A JP S5998082 A JPS5998082 A JP S5998082A JP 58193326 A JP58193326 A JP 58193326A JP 19332683 A JP19332683 A JP 19332683A JP S5998082 A JPS5998082 A JP S5998082A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 よび低コレステロール血症（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅ
ｒｏｌｅｍｉｃ　）活性を有する新規な化合物に関する
。さらに詳しくは、式（Ｉ）： １ Ｐｈ （式中、Ｐｈはフェニル基を表わす）で示される１、２
−ジフェニル−４　−（２−（フェニルスルフィニル）
一エチル）−４−にフチノイルオキシメチル）−ピラゾ
リジン−６，５−ジオンに関する。
本発明はさらにシック四へキシルヵルｙジイミド（以下
、ＤＣＣＤという）または他の同様な活性化試薬の存在
下に、式（ｎ）； １ 「 Ｐｈ テ示すｈ　ル１，２−シ７工こルー４−（２−（フェニ
ルスルフィニル）一エチル）−４−ヒドロキシメチル−
ピラゾリジン−６．５−ジオンを式（■）：で示される
ニコチン酸と反応させることを特徴とする化合物（りの
製造法に関する。なお本発明の製造法における反応はつ
ぎに示す反応式にしたがって進む。
１ （Ｉ［） 一方、中間体の化合物（ＩＩ）はホルムアルデヒドを市
販のスルフィンピラゾンとして知られる１，２−シフェ
ニル−４−（２−（フェニルスルフィニル）エチルツー
ビラゾリン−３．５ーシオンと反応させることによって
容易にうることができる。
化合物（Ｉ［）は、本発明の化合物（りの製造において
鍵となる中間体であり、これも新規化合物であり、本発
明のいまひとつの目的である。
本発明の化合物（Ｉ）は血管拡張、抗凝集および低コレ
ステロール血症活性を有しており、心臓血管障害の治療
、とくに血小板凝集の異常、血中のコレステロールまた
は脂質レベルの異常、あるいは血管拡張治療が観察され
るばあい血栓または前血栓（ｐｒｅｔｈｒｏｍｂｏｔｉ
ａ）状態の治療に有用である。
したがって、本発明のいまひとつの目的は化合物（１）
を有効成分とする血管拡張、抗凝集および低コレステロ
ール血症活性を有する医薬を提供することにある。
本発明の医薬は、化合物（１）の単独からなるか、もし
くは医薬用キャリヤーとの混合物からなり、錠剤、被覆
火剤（ｏｏａｔｅｄ　ｐｉｌｌｓ）、カプセル剤、パラ
、　　　ダー剤、経口用の液剤または懸濁剤に再形成（
ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）する顆粒剤、シロップ
剤、注射用液剤、クリーム剤またはヒト用および動物用
の坐剤などの医薬用形態で投与してもよい。
有効成分は単独でカプセル剤にしてもよいが、一般的な
医薬用のキャリヤー、たとえばラクトースまたはタルク
のような賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸などのような顆粒化剤、メチルセルロースのような
懸濁化剤および（または）ステアリン酸ポリオキシエチ
レンなどのようなぬれ剤を用いて処方してもよい。
ｔ　ｔ、＝　、エチル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートの
ような保存剤、または芳香剤などを用いてもよい。
本発明の医薬は、化合物（Ｉ）の２５〜１０１００Ｏを
医薬用キャリヤーと混合して一回投与量の形に処方する
のが好ましく、患者に対し１日１〜４回、有効成分とし
て１００〜ｉ　０００ｍ、を投与する。
以下に述べる薬理−毒性試験から本発明の化合物は、参
考例の化合物と同程度の薬理作用を示すが、驚くべきこ
とに急性毒性がきわめて低いということがわかった′。
さらに、ラット５経口投与後行なった薬物動力学的試験
から、、化合物（Ｉ）（以下、ＶＱＧ５８２という）は
、ｖｑＧｓａ２自身の活性の結果およびＶＱＧ５８２の
活性のある代謝産物の活性が同時に持続化される結果、
その作用が明らかに持続化されることがわかった。
つぎに実施例をあげて本発明を説明するが、　□本発明
はかかる実施例にのみ限定されるものではない。
実施例１ （ａ）１．２−ジフェニル−４−（２−（フェニルスル
フィニル］エチル〕−４−ヒドロキシメチル−ピラゾリ
ジン−３，５−ジオン（化合物（■））１．２−ジフェ
ニル−４−（２−（フェニルスルフィニル）−エチルク
ーピラゾリジン−６，５−ジオン２０．を含ムメタ／　
−ル溶液１２０ｍ１に４０・％ホルマリン２５ｍ１を加
えた。えられた反応溶液を攪拌下に５０ｑｏまで加熱し
、１時間、５０°ＣＪに保った。さらに室温で１２時間
攪拌を続けた。ついで、溶媒を減圧下に蒸発させ、残液
を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒の蒸発後
えられた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した（酢酸エチルで溶出）　。ｍｐ　：　１４
４〜１４５°Ｏ元素分析値”　’２４Ｈ２゜１１２８％
　（分子量：４６４として）理論値（至）：　０６６．
３６　Ｎ５．０７　Ｎ６．４５実測値（１）７０６６．
２２　Ｎ５．２１　Ｎ６．３８（ｂ）１．２−ジフェニ
ル−４−（２−（フェニルスルフイニルンエチル）−４
−二フチノイルオキシーメチルービラゾリジン−６，５
−ジオン（化合物（Ｉ））前記（ａ）でえた化合物（Ｉ
Ｉ）１０．および４−ｉｉ、Ｎ−ジメチルアミ□ノーピ
リジンを攪拌下にニコチン酸６．６９ヲ含むアセトニト
リル溶液１００ｍＡおよびジメチルスルホキシド２０ｍ
１に加えた。かくしてえられた溶液、ただし均一ではな
い、を冷却し、アセ、トニトリル３０ｍ／に溶解したジ
シクロへキンル力ルポジイミド６ｇを加えた。
□えられた反応混合物を室温で一晩放置し、ついで溶媒
を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出
した。
えられた有機溶液を無水硫酸・ナトリウム上で乾燥し、
ジクロロメタンを減圧下に蒸発させた。
えられた残渣をジクロロメタン：ジエチルエーテル−１
：１の混合溶媒から結晶化し、この２２の結晶化から目
的の化合物７．をえた。ｍｐ　：　１５〜１５４°Ｃ 元素分析値：０３゜Ｈ２，Ｎ５Ｓｏ５（分子量：５６９
として）理論値（イ）：　０６６．８１　Ｈ４，６４Ｎ
７．８０実測値＠）　：　０６６．９７　Ｈ４，５８Ｎ
７．７１かくしてえられた化合物の構造を工Ｒスペク１
ル分析およびＮＭＲスペクトル分析で確かめた。
工Ｒスペクトル（ヌジョールミュル）ニア４Ｄｏｍ　　
（中）　　　ベンディング、アロマチックＯ−ＨＮＭＲ
スペクトル（ＣＤＣ１３中、内部標準：’Ｉ’ＭＳ）：
２．６５δ　（ｍ、２Ｈ１Ｓｏ−ＯＨ２−ｃ！２）６．
０δ（ｍ、四、８Ｏ−ＯＨ２） ４．６５δ　（ｓｌ　２Ｈ１０−ＣＨ２ンＥ　　　　　
　　　　７．２〜７．７δ　（ｍ、　１５Ｈ１アロマテ
ィックス）２　　　　　　　　７．７〜８．２δ　（ｍ
、　　１Ｈ、アロマチックフ８．６５〜８．９δ　（ｍ
、２Ｈ，ア０？ティック〕９．１δ　（１１１％　　Ｉ
Ｈ％　　アロマティック）実施例２ つぎに示す組成を有する錠剤を製剤した。
ラクトース　　　　　　　　　　　　　１００ステアリ
ンのマグネシウム　　　　　　　　　２０有効成分を４
重す１％のメチルセルｏ−ス水ｍ液で顆粒化した。
乾燥した顆粒に残りの成分を加え、えられた混合物を打
錠して錠剤とした。
本発明の化合物（Ｉ）の奉仕を以下に示すようにして調
べた。
（急性参性） 体重約２０．の白色スイスマウスおよび体重増加期にあ
る体重約１５０．のウィスターラットのそれぞれ雌雄を
用いた。供試薬物は絶食させた被験動物（マウスは２時
間、ラットは１８時間Ｊに胃チューブ（経口投与）また
は腹腔内に注射した。なお、スルフィンピラゾンを比較
例として用いた。
プロビラン（ＰｒｏｂｉｔｓＪの方法（フィンニーＤ、
、Ｔ、−プロビッツ分析、ケンブリッジ大学出版、ロン
ドンおよびニューヨーク（１９５２）　）にしたがって
投与後８日の死亡率からＬＤ５ｏおよび信頼限界ｐ＝［
１，０５を統計的に算出した。結果を第１〜４表に示す
。
第　　　　１　　　　表 マウスに経口投与したばあいの念性毒性第２表 マウスに腹腔内投与したばあいの急性毒性用　　　３　
　　表 ラットに経口投与したばあいの急性毒性第４表 ラットに腹腔的投与したばあいの急性毒性〔薬理試験例
〕 （血管拡張作用） 体重的２０．、ｍ性の白色スイスマウスを用いた。適当
な温度測定装置で温度を調整した室内において、つぎに
示す条件で足踏の皮膚の温度を測定した。
（ａ）投与前に６０分間隔で３回（基礎温度）測定。
（ｂ）供試薬物投与後６０分毎に６時間測定。
なお、供試薬物はつぎの第５表に示す投与量で投与した
。
第　　　　５　　　　表 マウスにおける血管拡張作用 （モルモットにおけるアルラス（Ａｒｔｂ、ｕｓ　）　
反応により惹起される血小板減少症の阻害作用）ホワイ
トおよびパトラ−（Ｔｈｒｏｍｂ、Ｄｉａｔｈ、Ｈａｅ
ｍｏｒｒ、、６４．５３３　（１９７５）　）　　の方
法にしたがって試験を行なった。
体重的４００．の斑点モルモットを用い、第６表に示す
ように供試薬物を投与し、試験を行なった。
第６表 （’　ｉｎ　ｖｌｖｏ　’血小板抗凝集作用＞供試薬物
のＶＱＧ　５８２　、アセチルサリチル酸またはスルフ
ィンピラゾンで前処置したウサギのＰＲＰに３５μ、７
ｍｌアドレナリンにより血小板凝集を惹起せしめ、供試
薬物の血小板抗凝集作用を評価した。
用いた供試薬物の投与量およびえられた結果を第７表に
示す。
第　　　　７　　　表 ′″ｉｎ　ｖｉｖｏ　’血小板抗凝集作用（低コレステ
ロール血症作用） 体重的１００　　雄性および雌性のウィスターラット（
体重増加期にあるもの）を用いた。ラットにはネイス（
Ｎａｔｈ）の食餌（Ｎａｔｈ　Ｈ，，１，Ｎｕｔｒｉｔ
、、釘、２８９　（１９５９）　）を与え、任意に２群
１０匹に分け、第８表に示す条件で供試薬物を投与した
。
４０日間連続で投与し、その間中毒症状を呈するかまた
は死亡する被験動物を検出するために被験動物を観察し
た。最終投与後２４時間に生存している被験動物を殺し
、血漿コレステロール、血漿トリグリセリド、血漿ホス
ホリピドおよび血漿遊離脂肪酸の総量をアベル（Ａ’ｂ
８１１）ら（Ｊ、Ｂ１０１゜Ｏｈｅｍ、　、３９５　、
３７５　（１９５２）　）、ヴアン・ハンダール（Ｖａ
ｎ　Ｈａｎｄａｌｌンら（、Ｔ、　Ｉ、ａｂ、　０１ｉ
ｎ、　Ｍｅｄ、、二と！７−１１５２（１９５７）　）
、モリソン（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）　（Ａｎａｌ、　Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ、　、７−。
２１８　（１９６４）　）、ドールおよびマイネルツ（
Ｄｏｌｅ＆１１１６　Ｍｅｉｎｅｒｔｚ）　（Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ、　Ｏｈｅｍｏ、２５５．２５９５　（１９６０）
　）の方法にしたがって調べた。
被験動物の肝臓を取りだし、重量を測定したのち、ホモ
ジナイズし、ソックスレー（ＳＯｘｈｌθ１）の溶液で
抽出した。抽出したリビドは溶媒を蒸発させたのち重さ
を測り、フレッシュ臓器あたりの％で表示した。
結果を第８表に示す。
（薬物動力学部） ラットに等モル量のＶＱＧ　５８２、ニコチン酸または
スルフィンピラゾンを投与して試験を行なった。
ＶＱＧ　５８２は、投与後３０分〜１時間では変化せず
、その後（最初の２時間以内に）中間体の段階ヲ経て、
それぞれニコチン酸とスルフィンピラゾンに代謝された
。
生物学的利用能の見地からは、等モル量のニコチン酸と
ＶＩＱＧ　５８２では、ニコチン酸の方が吸収が速（、
ＡＵＯ（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｐｌａｓｍａ
　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が大きく、またＶＱＧ
５８２は等モル量のスルフィンピラゾント比較して、ス
ルフィンピラゾンとして現われる血中濃度が持続化され
ることがわかったＯ 叙止め結果から、ヒトにおいてニコチン酸およびスルフ
ィンピラゾンに関する毎日の投与量のターンオーバー（
ｔｕｒｎｏｖｅｒ）を減少しうると考えられる。
第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号／／
（Ｃ０７Ｄ　４０１／１２

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ｐｈ （式中、ｐｈはフェニル基を表わす）で示され／）１．
    ２−シｙエニルー４−（２−（フェニルスルフィニル）
    エチル）−４−にフチノイルオキシメチル）−ピラゾリ
    ジン−６，５−ジオン。 ２　ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に式（１
    ）： （式中、ｐｈはフェニル基を表わす）で示される１１２
    ４フェニル−４−（２−（フェニルスルフィニル）エチ
    ルクー４−ヒドロキシメチル−ピラゾリジン−６，５−
    ジオンを 式（匍： で示されるニコチン酸と反応させることを特徴とする式
    （■）： １ （式中、ｐｈは前記と同じ）で示される１、２−ジフェ
    ニル−４−（２−（フェニルスルフィニル）エチル）−
    ４−にフチノイルオキシメチル）−ピラゾリジン−３，
    ５−ジオンの製造法。 ６１．２−ジフェニル−４−（２−（フェニルスルフィ
    ニル）エチル）ピラゾリジン−６，５−ジオンとホルム
    アルデヒドを有機溶媒中、１５〜５０％テ反応させて式
    （Ｉ［）で示される１、２−ジフェニル−４−（２−（
    フェニルスルフィニル）エチル）−４−ヒドロキシメチ
    ルピラゾリジン−３，５−ジオンを製造してなる特許請
    求の範囲第２項記載の製造法。 ４　式（Ｉ）： １ Ｐｈ （式中、Ｐｈは７エこル基を表わす）で示されル１，２
    −ジフェニル−４−（２−（フェニルスルフィニル）エ
    チル）−４−にフチノイルオキシメチル）−ピラゾリジ
    ン−６，５−ジオンを有効成分とする血管拡張、抗凝集
    および低コレステロール血症活性を有する医薬。 ５−回投与形態をとりかつ医薬用キャリヤーとの混合物
    において一回投与量あたり有効成分を２５〜１０１００
    Ｏ含有してなる特許請求の範囲第４項記載の医薬。 ６　式（■）： ＩＩ ？ Ｐｈ （式中、Ｐｈはフェニル基を表わす）で示されル１．２
    −　ジフェニル−４−１”２−（フェニルスルフィニル
    ）エチルシー４−ヒドロキシメチル−ピラゾリジン−６
    ，５−ジオン。
JP58193326A 1982-10-15 1983-10-14 １，２―ジフェニル―４―〔２―（フェニルスルフィニル）エチル〕―４―（ニコチノイルオキシメチル）―ピラゾリジン―３，５―ジオン、その製造法およびそれを有効成分とする血栓治療剤 Granted JPS5998082A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT23770A/82 1982-10-15
IT23770/82A IT1191034B (it) 1982-10-15 1982-10-15 Composto ad attivita' vasodilatatrice,antiaggregante e ipocolesterolemizzante,procedimento per la sua preparazione e composizione farmaceutiche relative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5998082A true JPS5998082A (ja) 1984-06-06
JPS6346076B2 JPS6346076B2 (ja) 1988-09-13

Family

ID=11209829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58193326A Granted JPS5998082A (ja) 1982-10-15 1983-10-14 １，２―ジフェニル―４―〔２―（フェニルスルフィニル）エチル〕―４―（ニコチノイルオキシメチル）―ピラゾリジン―３，５―ジオン、その製造法およびそれを有効成分とする血栓治療剤

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US (1) US4542141A (ja)
EP (1) EP0106251B1 (ja)
JP (1) JPS5998082A (ja)
AT (1) ATE24906T1 (ja)
DE (1) DE3369136D1 (ja)
ES (1) ES8507538A1 (ja)
IT (1) IT1191034B (ja)

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