KR880002287B1 - 아세틸살리실산 글리콜에스테르 화합물 및 그의 제조방법 - Google Patents

아세틸살리실산 글리콜에스테르 화합물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아세틸살리실산 글리콜에스테르 화합물 및 그의 제조방법
본 발명은 신규한 약품제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 진통제 및 소염제의 화합물에 관한 것이다. 통상 공지된 아세틸 살리실산 또는 아스피린은 특허매약으로 가장 널리 사용된다.
아스피린은 여러가지 병의 치료에사용되며 진통, 해열 및 항루머티스의 효능을 갖는 것으로 알려져 있다.그러나, 그 약의 부작용 때문에 그 약의 투여가 제한되는데 예컨대 아세틸 살리실산은 위에 자극을 일으킬수가 있고 이러한 위의 자극을 필연적으로 피해야할 경우에는 금기(禁忌)된다.
본 발명의 목적은 아스피린의 유익한 특성의 일부 또는 전부를 나타내되 상술한 금기가 극소화된 약품제제와 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명에 의하면 아세틸 살리실산중의 일종의 애스테르 유도체는 최소한의 금기를 가진 유용한 약제로서의 효능을 갖는다는 것이다.
본 발명은 아세틸살리실산의 글리콜에스테르를 함유하거나 또는 이들의 유도체를 함유하는 약제 조성물을 제공한다. 단일 글리콜에스테르류가 적합하다.
본 발명을 구체적인 예에 의거 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 아세릴 살리실 유도체를 제공한다.
Figure kpo00001
[일반식 Ⅰ에서 R과 R1은 동일한 것이거나 또는 탄화수소 그룹과 같은 적합한 기(基)를 나타내는 다른 것이 될 수 있다.]
더나아가 본 발명은 약학적으로 적합한 이들의 유도체와 이들에 대한 생전계물(生前階物:bioprecursors)을 제공한다.
약학적으로 적합한 이들의 유도체에는 산첨가염이 포함될 수 있다. 바람직한 형태의 R은 알킬그룹을 나타낸다. 이 알킬그룹에는 예컨대 1-15 개의 탄소원소가 포함된다. 바람직한 형태의 R에는 7-11개의 탄소원자를 함유하는 직선사슬의 알킬그룹을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 형태에서 R1은 저급알킬 그룹 예컨데 메틸, 에틸, 또는 푸로필 그룹이다. 이 중에서 메틸그룹이 가장 적합하다.
이와같이 예시된 방법에 따라 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)가 된다.
Figure kpo00002
[식(Ⅱ)중 R은 1-15개의 탄소원소를 함유하는 직선사슬의 알킬기이며 7-11개의 탄소원자를 함유하 는 것이 바람직하다.]
본 발명의 화합물은 아세틸 살리실산의 효능과 유사한 진통 및 소염의 효능을 갖는다.
다음의 시험에서 본 발명의 화합물의 효능에 대한 귀중한 지침을 얻을 수 있었다.
이 시험은 동물을 모델 실험으로 엘.비.위트킨 등저서 제이,약제 임상요법(J.Pharmacol, Exptl, Therap) 133면 및 400면 (1961년도)과 씨. 에이 워터등저서 해부학회 입상, 생물, 의약지(Proc Soc, Exp. Biol, Med) 11면 및 544면 (1962년도판)에 기술되어 있다.
아세틸 살리실산 요법에서 일어날 수 있는 위의 자극을 피하거나 최소한으로 극소화할 수 있기 때문에 일반식(Ⅰ)의 화합물의 사용이 특히 유용하다.
본 발명의 살리실유도체는 화학적으로 유사한 화합물의 제조에 유용한 것으로 알려진 화학공정에 의하여 제조된다.
본 발명의 살리실산염의 유도체를 제조하는 바람직한 방법은 아세틸 살리실산 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 단일 글리콜 에스테르와 반응시키는 것을 포함한다.
Figure kpo00003
[식(Ⅲ)중 R과 R1은 상기와 같다.]
아세틸 살리실산의 산 할타이드(acid halide)은 유도체 즉 0-아세틸 살리실로일 글로라이드와 같은 0-아세틸 살리실로일 할라이드가 사용될 수 있다. 그 반응은 유기 활성용매 예컨데 사염화탄소, 클로로포름, 디클로로메란, 아세토니트릴, 에테르, 테트라히드로퓨란이나 디옥산 또는 이와 유사한 것들 내에서 행해진다.
일반식 (Ⅲ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅳ)의 하이드록시케톤을 일반식(Ⅴ)의 카로복실산과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 생성하는 아실화 반응을 거쳐서 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
[식중 R'은 상기와 같다.]
Figure kpo00005
[식중 R은 상기와 같으며 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성하기 위한 것이다.]
Figure kpo00006
특별히 바람직한 하이드록시케톤은 모노하이드록시 아세톤이다. 이것은 다음의 일반식(Ⅶ)의 모노글리콜 에스테르를 생성한다.
Figure kpo00007
이것은 부가적으로 다음 일반식(Ⅱ)의 살리실산 유도체를 제공한다.
Figure kpo00008
이러한 반응은 표준공정에 의해 행해질 수 있는데, 예컨데, 일반식(Ⅴ)의 산은 하이드록시 케톤으로 커플팅(Coupling)하기 전에 산 염화물 같은 산 할라이드로 변환시킴에 의해 활성화 되어질수 있다.
또는 하이드록시케톤을 축합제의 존재하에 일반식(Ⅴ)의 산과 직접 반응시킬 수 있다. 축합제는 N,N-디사이클로헥실 카르보디이미드와 같은 카르보다이미드일 수 있다.
이러한 반응의 참조보고에 대하여 제이.마취(J.March), 저서"고급 유기화학 반응, 메카니즘, 구조"(Advanced Organic Chemistry Reaction, Mechanisms and Structure) 뉴욕소재 멕글류 힐사의 1968년도판 제319면 내지 324면에 기술되어 있다.
제조 과정은 일반식(Ⅵ)의 중간물을 일반식(Ⅲ)의 화합물로 환원함으로써 끝난다. 환원은 환원제, 예컨대 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 행해진다.
진통성분과 소염 효능을 가지면서도 위의 자극을 줄인 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 2-(데카노일옥시크로필)0-아세틸살리실레이트 및 2-(1-도데카노일옥시프로필) 0-아세틸살리실레이트를 포함한다.
본 발명의 살리실산 염유도체의 적합한 산-첨가염은 예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트 또는 설페이트와 같은 무기산으로부터 유도된 염 예컨대, 옥살레이트, 락테이트, 석시네이트, 타타레이트, 아세테이트, 살릴실레이트, 시트레이트, 벤조에이트, B-나프토에이트 또는 아디페이트와 같은 유기산으로부터 유도된 염이다.
본 발명의 살리실산염 유도체는 약품으로 적합한 희석제나 매체와 함께 본 발명의 최소한 한개의 살리실산염이나 그것의 산-첨가염을 활성성분으로서 포함하는 약물조성의 형태로, 인간을 포함한 동물에 투여될 수 있다. 더나아가 이 조성물은 생리적으로 적합한 부형제(賦形劑), 결합제, 방부제, 안정제, 향미제 및 다른 화합물 성분을 포함할 수 있다.
이 조성물은 적합한 약품의 투여를 위해 통상적인 단위 복용량의 형태로 제조된다.
이 조성물은 부드러운 젤라틴 캡슐이나 두조각 딱딱한 젤라틴 껍질의 캡슐, 정제, 엘릭시트(elixirs), 현탄액, 유탁액에 포함되어질 수도 있으며 또는 주사용 현탄액 또는 용액이나 기름 현탄액 또는 기름 용액내에 포함되어 질 수 있다.
포함된 활성물질의 양은 각각의 단위 복용량을 제공하기 위해 선택되어지며 바람직하기로는 활성성분을 약 30 밀리그람에서 1500 밀리그람 정도 함유한 것이 좋다. 다른 치료 요법적으로 중요한 물질들이 역시 포함되어질 수 있는데, 카페인, 페나세틴, 파라세타롤이 본발명의 활성성분에 부가하여 사용될 수 있다.
다음의 실시에는 본 발명 및 본 발명으로 유도될 수 있는 중간물질의 설명으로 바람직한 실시예이나 이들에 대하여 한정되는 것을 아니다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
[실시예 1]
1-데카노일옥시프로판-2-온
모노하이드록시아세톤은 사용전에 증류되어진다. 클로로포름을 사용전에 오산화인으로부터 증류되어진다. 데카노일 클로라이드(65㎤, 0.3146몰)를 모노하이드록시아세톤과 무수클로로포름(500㎤)내에 있는 무수피리딘(25.4㎤, 0.3146몰)과 교반된 용액내에 방울 방울 첨가한다. 첨가동안 용액을 빙욕내에 둔다. 그런 다음 혼합물을 밤새 실내온도에서 교반한다. 욕액은 물(4×200 ㎤)과 포화된 염화나트륨 용액(200㎤)로 세척한다. 유기상은 황산나트륨에서 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 생성오일은 증류되어 유동성 액체인 1-데카노일옥시프로판-2-온을 생성한다. bp 154-60℃ (1mm)(52.4g, 0.230mole, 7%), ir(neat) 2860, 1700, 1400, 1340, 1150, 1110 및 1050om-1;pmr(cocl3)4.6 (S.2H),2.4(t.2H).2.1(S,3H),1.8-1.0(bm,14H) 및 0.9(t. 3H)ppm.
[실시예 2]
1-데카노일옥시프로판-2-온(44.3g, 0.194 몰)을 테트라히이드로퓨란(1100 ㎤)와 벤젠(200㎤)의 용액내에 용해시킨다. 5℃로 냉각시킨후, 얼음물(80㎤)을 가한다. 소듐보로하이드라이드 (11g, 0.291 몰)를 5℃에서도 유지될 수 있도록 작은 분율로 교반된 용액에 가한다.
첨가후에 반응물을 5℃에서 45분동안 교반하고, 그래셜(glacial) 초산(14㎤)을 방울방울 첨가한다. 5℃에서의 교반을 30분이상 계속한다. 디에틸에테르와 클로로포름(각각 200㎤씩)을 가하고, 물(2×200㎤), 1%의 중탄산 나트륨 염용액(200cm3) 및 소금물(200㎤)로 혼함물을 세척한다.
유기상을 황산나트륨위에서 건조시키고 증발시켜 1-데카노일옥시프로판-2-올인 무색의 액체(44.0 g, 1.191몰, 98%)를 생성한다. ir(neat) 3600-3100, 2920, 2860, 1730, 1460, 1375, 1240, 1175, 1110, 1055cm-1;pmr(CDcl3) 4.0 (m,2H), 3.6(m, 2H), (D2Om, 1H), 2.3(t, 2H), 2.0-1.0(bm,17H)과 0.85(t, 3H)ppm.
[실시예 3]
2-(1-데카노일옥시프로필)0-아세틸살리실산염
건조한 카르본테트라클로라이드(25㎥)내에 있는 0-아세틸살리실로일 염화물 용액(12.5g, 0.0629 몰) 5℃에서 건조한 카르본 테크라클로라이드(150㎤)내에 있는 1-데카노일옥시프로판-2-올(4.85g, 0.0211 몰)과 건조한 피리딘(5.1㎤, 0.0630 몰)의 교반된 용액에 천천히 첨가한다.
그런 다음 용액을 25℃에서 두시간 동안 교반하고 얼음(100g)위에 붓는다. 혼합물을 두시간 동안 교반하고 유기층을 분리시킨후 물(2×150㎤) 1%의 염산, 물, 1%의 중탄산 나트륨염, 물과 소금물(각각 2×100㎤)로 세척하고 황산나트륨위에서 건조시킨후 진공중에 증발시킨다. 생성물을 석유에테르(40-60℃)와 에테르의 비가 80:20으로 섞인것 내에 있는 실리카겔(500g)위에서 크로마토그라피하고 아세톤내에서 숯으로 처리하여, 무색액체(3.4g, 0.00866 몰, 41%)인 2-(1-데카노일옥시프로필)-0-아세틸살리실산염을 생성한다.;ir(neat)2920, 2850, 1770, 1725, 1605, 1480, 1450, 1365, 1290, 1250, 1190, 1160, 1115, 1075, 915cm-1:pmr(CDcl3) 97.9(dd, 1H) 7.6-6.9(m, 3H), 5.3(m, 1H), 4.2(m,2H) 2.3(2, 3H), 2.3(m, 2H), 1.9-1.0(bm, 17H), 0.9(t, 3H)ppm, Anal.calcd, for C22H32O6: C1, 67, 32 H 8.22% Found:C1,7525:H, 8.07%
[실시에 4]
1-도데카노일옥시프로판-2-올
실시에 1또는 2에서의 데카노일 혼합물을 도데카노일 염화물, 1-도데카노일리옥시프로판-2-은 및 부가적으로 1-도데카노일옥시프로판-2-올로 대치함으로써 얻어진다.
[실시예 5]
2-(1-도데카노일옥시프로필) 0-아세틸살리실산염
실시에 3에서의 1-데카노일옥시프로판-2-올을 1-도데카노일옥시프로판-2-올, 2-(1-도데카노일옥시프로필)0-아세틸살리실산염으로 대치함으로서 얻어진다.
마지막으로 여기에 개설한 본 발명의 내용으로부터 많이 벗어남이 없이 여러가지 다른 수정물이나 변형물이 만들어질 수 있다는 사실을 명심해야 한다.

Claims (7)

  1. 아세틸 살리실산 유도체를 다음 일반식(Ⅲ)의 모노글리콜 에스테르와 반응시켜 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00009
    [식중, R 및 R1은 탄화수소기이다.]
  2. 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물.
    Figure kpo00010
    [식중, R 및 R1은 탄화수소기]
  3. 제2항에 있어서, R이 C1-15알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 알킬 그룹이 직쇄 알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 직쇄 알킬 그룹이 C7-11인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 저급 알킬 그룹인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹인 화합물.
KR1019830001230A 1982-03-24 1983-03-24 아세틸살리실산 글리콜에스테르 화합물 및 그의 제조방법 KR880002287B1 (ko)

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