JPH06102623B2

JPH06102623B2 - 中枢神経興奮剤

Info

Publication number: JPH06102623B2
Application number: JP62017125A
Authority: JP
Inventors: ラフオンルイ
Original assignee: ラボラトワ−ルエルラフオン
Priority date: 1986-01-31
Filing date: 1987-01-27
Publication date: 1994-12-14
Anticipated expiration: 2009-12-14
Also published as: DK49687D0; FR2593809B1; GR3000128T3; US4927855A; DK49687A; CA1274543A; FR2593809A1; ES2009133B3; EP0233106A1; JPS62190160A; EP0233106B1; DK165594B; DK165594C; DE3760201D1; IE870240L; IE59832B1

Description

【発明の詳細な説明】この発明は、中枢神経系（CNS）に作用するベンツヒド
リルスルフィニルアセトアミドからなる中枢神経興奮剤
に関する。

フランス特許第7805510号（公告番号FR-B-2385693）に
は、生成物として（上記フランス特許の実施例１を見
よ）また中枢神経系に作用する興奮剤として、ラセミ体
（±）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミドにつ
いて記述されている。そのコード番号は、CRL40 476で
あり、その構造式は以下の通りである。

また、特許公報EP-A-0097071においては、ラセミ体の精
神神経薬理学的特性と以下の構造式によつて示される類
似体の特性とが比較されている。

この構造式において、 −X₁及びX₂は、同一であつても、異なつていてもよく、
それぞれがH,またはCl,Fを表し、 −Z₁はCH₃,あるいはCH₂CH₃,CH（CH₃）₂,C（CH₃）_３を表
し、また少なくともX₁とX₂のうちのどちらかがＨでない
場合は、Z₁が水素原子を表わしてもよく、 −Z₂はＨを表すが、NZ₁Z₂は、一体と考える場合、ピペ
リジン基またはモルフオリン基を表してもよい。

これらの類似体はCNSに対して、ある場合には鎮静剤と
してまた他の場合には興奮剤として作用する（上記ヨー
ロツパ特許公報の特に３ページの表Ｉと４ページの表IV
を見よ）。

ところで、私達は左旋性化合物（−）−ベンツヒドリル
スルフィニルアセトアミド（コード番号:CRL40982）
が、ラセミ体（±）ベンツヒドリルスルフィニルアセト
アミド（コード番号:CRL40476）や右旋性化合物（＋）
−ベンツヒドリルスルフィニルアセトアミド（コード番
号:CRL40983）に比較して、優れた治療特性を有するこ
とを見出した。また、意想外にも、上記の左旋性化合物
の生体内での物質代謝は、上記ラセミ体や右旋性化合物
の生体内での物質代謝と相違すること、そして上記左旋
性化合物が睡気過多症やアルツハイマー病の治療に有効
であることを見出した。

すなわち、この発明は中枢神経系に作用する興奮剤とし
て、生体内で物質代謝の面から効率良く作用する中枢神
経興奮剤を提供することを目的としている。

上記の目的を達成するため、この発明においては、中枢
神経興奮剤として（−）−ベンツヒドリルスルフィニル
アセトアミドを採用したのである。

この左旋性化合物は、類似のラセミ体アミドから単離す
ることはできないが、公知の反応機構に従ってアミドの
前駆物質から化学合成することができる。

本発明が、勧める製法は、以下の各段階から成る。

I. （±）‐酢酸ベンツヒドリルスルフイニルを（−）
‐α‐メチルベンジルアミンと反応させ、（−）‐α‐
メチルベンジルアミンの（−）‐ベンツヒドリルスルフ
イニルアセテートを得る（化合量論的にみて、少しばか
り多いアミンの存在下で、中でも、アミン／酸のモル比
が1.02/1と1.15/1の間、より好ましくは1.05/1と1.10/1
の間の場合に、この反応は、効果的に行われる）。

II. 上記の反応より得られた（−）‐α‐メチルベン
ジルアミンの（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセ
テート塩を、（−）‐酢酸ベンツヒドリルスルフイニル
に転化させる〔この転化は、温水（特に水温30℃〜45
℃）を溶媒とし、酸性媒体中で加水分解をするとうまく
いく〕。

III. 上記の結果得られる（−）‐酢酸ベンツヒドリル
スルフイニルを、気体アンモニアを用いてアミド化反応
させる。

第III段階のアミド化は、以下の２つの段階に分けると
効果的に実行できる。

III a.（−）‐酢酸ベンツヒドリルスルフイニルを低級
アルキル（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセテー
トにエステル化する〔低級アルキルはC₁-C₃であつて、
特にイソプロピル、エチルまたはメチル（好ましくはエ
チル、最適なのはメチル）が良い〕。

IIIb.上記の結果得られる低級アルキル（−）‐ベンツ
ヒドリルスルフイニルアセテートを、NH₃とアミド交換
反応させる（アミド交換反応は好ましくは低級アルコー
ル中で行なうのが良く、最適なのはIIIaの段階で得られ
たエステルのアルキル基に類似したアルコール中で行な
うのが良い。またその時NH₃の流れを反応媒体に送り込
むようにする。）。

（±）‐酢酸ベンツヒドリルスルフイニルは、FR-B-2 3
26 181が合成中間体として記述している公知の物質であ
る。（融点（瞬間）＝164゜‐165℃）本発明が推奨するのは、生理学的に容認できる賦形剤と
共に、有効成分として（−）‐ベンツヒドリルスルフイ
ニルアセトアミドを含有する治療用組成物である。無
論、この種の組成物には、上記の（−）‐ベンツヒドリ
ルスルフイニルアセトアミドが、薬理学的に効果な量だ
け含まれている。

本発明が有する他の利点や特性に関しては、以下に述べ
る（ｉ）実施例、および（２）比較神経精神薬理学上の
テスト結果を参照することにより、よりはつきりと理解
できる。ただ、これらのデータは例として呈示したもの
であつて、それらに限られるわけではない。

製造Ｉ（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミドの製
造（Ex1:コード番号:CRL40 982）ａ）（−）‐α‐メチルベンジルアミンの（−）‐ベン
ツヒドリルスルフイニルアセテート 13g（0.108モル）の（−）‐α‐メチルベンジルアミン
を、水500ml中に27.4g（0.1モル）の（±）‐酢酸ベン
ツヒドリルスルフイニル〔融点（瞬間）＝164゜‐165
℃；コード番号:CRL40 467〕が分散している懸濁液に加
える。

この混合液を高温で過し、液を冷やして、その生成
物を過した後、300mlの水中で２度再結晶化すると、1
7g（収率:42％）の（−）‐α‐メチルベンジルアミン
の（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセテートが得
られる。融点（瞬間）＝148゜‐150℃ ｂ）（−）‐酢酸ベンツヒドリルスルフイニルこうして得られた（−）‐α‐メチルベンジルアミンの
（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセテート（17
g）を、800mlの温水（30-40℃）に溶かし、7mlの濃縮塩
酸（12N HCL,d＝1.19g/mc³）を加えて酸性化する。この
混合液を低温で過し、沈殿物を水で洗い流し、乾燥さ
せると約100％の収率で所望の（−）‐酢酸ベンツヒド
リルスルフイニルが得られる。融点（瞬間）＝185-188
℃。

▲α^20゜C _D▼＝−35゜（１％のCH₃OH溶液中）。

ｃ）メチル（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセテ
ート 300mlの水中に16.45g（0.06モル）の（−）‐酢酸ベン
ツヒドリルスルフイニルが分散する懸濁液を、20℃で、
16.8g（0.2モル）の炭酸水素ナトリウムと18.8ml（0.21
モル）のメチルスルフエートを用いて、かく拌しながら
処理する。この混合液を、20℃で16〜18時間かく拌し
て、過した後、フイルター上の物質を水で洗い流し、
乾燥させると、収率85％のメチル（−）‐ベンツヒドリ
ルスルフイニルアセテートが得られる。

融点（瞬間）＝109゜‐110℃ ▲α^20゜C _D▼＝−22.5゜（４％のCH₃OH溶液中）ｄ）CRL40 982 NH₃ガスの乾燥した流れを室温で8.6g（0.03モル）のメ
チル（−）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセテートを
含有する100mlのメタノール溶液中に送り込む。こうし
て送り込まれたNH₃を、かく拌により５時間その溶液と
反応させる。メタノールを蒸発させ、蒸発残留物をエー
テルで吸収する。その生成物を過し、エタノールから
再結晶させると全収率32％のCRL40 982が得られる。こ
の生成物は白い結晶状であつて、アルコールやアセトン
には溶けるが水やエーテルには溶けない。

融点（瞬間）＝153゜‐154℃。

▲α^20゜C _D▼＝−20゜（２％のCH₃OH溶液中で）。

製造II （＋）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミドの製
造（比較生成物CP1;コード番号:CRL40 983）上の製造Ｉで示した方法を用いて、以下の物質が得られ
た。ただしここでは製造Ｉの（−）‐α‐メチルベンジ
ルアミンの代りに（＋）‐α‐メチルベンジルアミンを
用いた。

ａ）（＋）‐α‐メチルベンジルアミンの（＋）‐ベン
ツヒドリルスルフイニルアセテート，融点（瞬間）＝148-150℃；ｂ）（＋）‐酢酸ベンツヒドリルスルフイニル，融点（瞬間）＝190゜‐191℃， ▲α^20゜C _D▼＝＋45゜（１％のCH₃OHの溶液中）；ｃ）メチル（＋）‐ベンツヒドリルスルフイニルアセテ
ート；融点（瞬間）＝109゜‐110℃； ▲α^20゜C _D▼＝＋22.2゜（４％のCH₃OHの溶液中），ｄ）CRL40 983; 融点（瞬間）＝153゜‐154℃ ▲α^20゜C _D▼＝＋22゜（２％のCH₃OHの溶液中）本発明による左旋性誘導体（Ex1;コード番号:CRL40 98
2）、右旋性誘導体（CP1;コード番号:CRL40 983）及び
それに対応するラセミ体（CP2;コード番号:CRL40 476）
に関する比較テストの結果を、以下にまとめる。これら
のテストに用いた３つの生成物は、特別の記載がないか
ぎり、アラビアゴムの水溶液を媒質とする懸濁液とし
て、雄のマウスには20ml/Kg、雄のラツトには5ml/Kgの
分量で、それらの腹腔内に投与された。

A-毒性雄マウスの場合、腹腔内投与によるLD₀（最大非致死投
与量）は、右旋性化合物及びラセミ体については、512m
g/Kg以上であり、左旋性化合物のLD₃₀は、約512mg/Kgの
オーダーであることがわかつた。

約言すると、CRL40 982はCRL40 483（CP1）やCRL40 476
（CP2）よりも毒性が強いということになる。しかしCRL
40 982の毒性が他の２物質よりも高くても、不都合は生
じない。なぜならば左旋性化合物の非致死濃度の有効範
囲は充分に広いからである。むしろこの場合CRL40 982
の毒性が他の２物質よりも高いということは、それだけ
活性度が高いことを意味しているといえる。

B-ラツトの挙動雄マウスの場合、CRL40 982、CRL40 983及びCRL40 476
は刺激作用を示した。一方雄ラツトに対しては、CRL40
982及びCRL40 983は刺激作用を示さなかつたが、ラセミ
体（CRL40 476）は、投与量の如何に拘らず（ｉ）刺激
作用と（ii）散瞳作用を示すことがわかつた。また左旋
性の異性体と右旋性の異性体は、単独で投与された場合
このような散瞳作用を示さなかつた。

−投与量128mg/Kgの場合、CRL40 476は２時間に渡る恐
怖反応の増進と、１時間に渡る眼球突出、１〜２時間に
渡る散瞳とを伴う興奮状態を引き起した。

−投与量32mg/Kgの場合、CRL40 476は１時間に渡る恐怖
反応の増進と0.5〜１時間に渡る眼球突出及び1-2時間に
渡る散瞳を伴う興奮状態（一時的であり0.5時間持続す
る）を引き起こした。

−投与量8mg/Kgの場合、CRL40 476は、0.5-1時間に渡る
眼球突出と0.5時間に渡る散瞳を引き起こした。

−投与量2mg/Kgの場合、CRL40 476は、投与１時間後一
時的な散瞳を引き起こした。

−投与量がそれぞれ64mg/Kg,16mg/Kg,4mg/Kg,1mg/Kgの
場合,CRL40 982とCRL40 983は、直腸温度及び瞳孔径
に、挙動、反応、変化を起こした。これは対照動物の場
合とほぼ同じである。

C-マウスの運動行動マウス（１投与量当り６匹で18匹の対照動物）にCRL40
476かCRL40 982,CRL40 983かを投与して４時間後にアク
チメーターに入れ、アクチメーターで30分間運動性を測
定する。投与量が128mg/Kgと64mg/Kgとの場合に、上記
の３物質は、投与４時間後にマウスの運動性を増大させ
た。しかしCRL40 982とCRL40 983によつてもたらされた
過剰活動性は、特に投与量が最大（128mg/Kg）の時に統
計的に有意味な水準と程度にまで達し、それはCRL40 47
6による水準、程度より高いことがわかつた。

要約すれば、上記の実験条件（テスト開始４時間前に上
記の物質を腹腔内に投与）において、CRL40 982は、CRL
40 983の場合と同じ強さの刺激作用をもたらす。

Ｄ−薬理動力学的考察生体中では、CRL40 476の一部は、構造式：（C₆H₅）₂CH
-SO-CH₂-COOHを持つ（±）−酢酸ベンツヒドリルスルフ
イニル（CRL40 467）に転化され、これを光学異性体CRL
40 982及びCRL40 983を合成するための出発原料として
用いる。

さて、この代謝物質は不活性であることがわかってい
る。事実、CRL40 467を雄のマウスの腹腔内に、それぞ
れ1024mg/Kg、512mg/Kg、256mg/Kg、128mg/Kg、64mg/Kg
ずつ投与しても短時間の鎮静作用（持続時間50−60分以
下）を引き起こすのみで、投与された動物中死に到るも
のはなかった。またCRL40 467を神経精神薬理学的に考
察したが向精神性作用は全くみとめられなかった。

CRL40 982と、ラセミ化合物及び右施性化合物との違い
をみるために、代謝の動力学的検討を犬（４匹からなる
グループ）を用いて行った。ランダム化クロスオーバー
法により、犬一匹につき１週間に１度の割合で次のよう
に経口投与した。CRL40 476を２投与（個体内の変化を
見るため）とCRL40 982を１投与、CRL40 983を１投与。
上記のそれぞれの投与を行ったあとで、血しょう中にあ
るCRL40 476とCRL40 467との動力学的特性を測定した
（生物媒体中の各光学異性体の施光性を測定することが
困難であるため、上記２物質がラセミ体か左施性かある
いは右施性かは調べていない）。実験薬剤CRL40 476、C
RL40 982、CRL40 983のそれぞれ１回当りの投与量は、3
0mg/Kgであった。

CRL40 476を投与した後、CRL40 476それ自体とその代謝
物質CRL40 467とが血しょう中に見つかった。

CRL40 982の投与後には、以下のものが血しょう中で見
つかった。すなわち、CRL40 982それ自体（上に述べた
ことから、以降これを便宜上CRL40 476と見なす）と代
謝物質（以降はこれをCRL40 467であると見なす）。

同様に、CRL40 983投与後、血しょう中に存在する２つ
の対応物質を、CRL40 476及びCRL40 467であると見な
す。

CRL40 476、CRL40 982、CRL40 983の投与後、時間Ｔ＝
０から時間Ｔ＝＋９時間の範囲に渡って、時間を関数と
する、CRL40 476とCRL40 467との血しょう濃度の曲線の
グラフを書いた。それから、この曲線下の面積（AU▲Ｃ
^+9h ₀▼）を計算し、得られた結果を下の表１に示す。表
１から次のことがわかる。

ａ）CRL40 476とCRL40 983とを投与した後のCRL40 476
のAU▲Ｃ^+9h ₀▼は、統計的にみて相異するものではない
が、他方、CRL40 982投与後のCRL40 476のAU▲Ｃ^+9h ₀▼
は、CRL40 476を投与したあとのCRL40 476のAU▲Ｃ^+9h ₀
▼や、CRL40 983を投与したあとのCRL40 476のAU▲Ｃ
^+9h ₀▼に比べて、約２倍になっている。

ｂ）CRL40 983の投与後、CRL40 467は大量に生じる（8
3.12mg.1^-1.h）が、他方、CRL40 982投与後に生じるCRL
40 467は非常に小量である（8.69mg.1^-1.h）。

本発明によるCRL40 982の利点は、不活性のCRL40 467に
転化するのが、この生成物のほんの一部だけであるのに
対して、他方、対応する右施性誘導体では、その大部分
が、物質交代によりCRL40 467に転化するところに認め
られる。要するに、左施性化合物CRL40 982は、それが
生体中で不活性代謝物質を小量しか作り出さないという
理由により、ラセミ化合物CRL40 476や右施性化合物CRL
40 983よりも高い生物学的有用性（bioavailability）
を持つと結論できる。

これらの薬理動力学的テストの結果は、うさぎやマウス
の場合でも立証された。またCRL40 982の免疫性刺激作
用も、試験管内で観察された。

E-臨床実験人間に対する臨床実験で、CRL40 982の排出半減期は比
較的長い（約10時間）ことがわかつた。このため成人の
場合１日当り１〜２回の投与で良好な結果を得ることが
できる。

臨床実験の過程で、CRL40 982は、短期的に見れば純粋
に催眠剤や抗覚醒剤として働き、長期的に見れば睡気過
多症に対して有効な覚醒剤として働く優れた中枢神経興
奮剤となることがわかった。さらに、長期、短期にかか
わらず、CRL40 982は痴呆及び記憶喪失の諸症状（特に
老人の場合）に対し、特に有効であることがわかつた。

CRL40 982は、錠剤またはゼラチンカプセルにして50〜1
00mgを１日に１回から２回投与すると、アンフエタミン
や三環系抗抑うつ剤とは違つた精神神経薬理学的特徴を
示し、うつ病や睡気過多症中でもアルツハイメル病に効
果がある（痴呆，記憶障害，失語症，観念運動性先行の
諸症状を改善する）。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（−）−ベンツヒドリルスルフィニルアセ
トアミドからなる中枢神経興奮剤。