CN104341327A - 多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，结构通式为式(A)。式(A)中X，X₁，X₂，Y，Y₁，Y₂，Z和Z₁分别为H和卤素R和R₁分别为H，羟基(OH)，C₁～C₆低碳烷基或羟基C₁～C₆低碳烷基。本发明化合物(式(A))及其立体异构体具有高强度的中枢兴奋活性，可发展成为治疗如发作性睡眠症、自发性睡眠过度、帕金森病、抑郁症和阿尔茨海默氏病等疾病潜在用途的药物。

Description

多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体

技术领域

本发明涉及一种多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体用于中枢神经系统兴奋活性的乙酰胺化合物。

背景技术

莫达菲尼(Modafinil)(C₁₅H₁₅NO₂S)，化学名称为2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺或2-[二苯甲基(亚硫酰基)]乙酰胺，是一种具有作用于中枢神经系统兴奋活性的合成乙酰胺类衍生物，其结构

及其合成已在美国专利US4117290中描述。

莫达非尼主要是通过影响大脑内多种兴奋性或抑制性神经递质的释放而产生兴奋作用，如作用于α₁-肾上腺素、多巴胺、GABA、兴奋性氨基酸(EAA)、五羟色胺和组胺等神经递质及其受体，因而具有治疗与上述神经递质及其受体相关的疾病潜在用途，可发展成为治疗如发作性睡眠症、自发性睡眠过度、酒精器质性综合症、酒依赖药物戒断综合症、帕金森病、呼吸麻痹病、不孕不育症、抑郁症和阿尔茨海默氏病等疾病的药物。

莫达非尼已由美国食品和药品监督管理局批准用于治疗发作性睡眠症及自发性睡眠过度。

小鼠动物自发活动实验是评价药物中枢兴奋活性常用方法。研究发现莫达非尼存在以下缺陷：a)中枢兴奋活动强度和持续时间仍然不够长；b)莫达非尼存在一个剂量峰值，当莫达非尼给药剂量达到峰值后，随着剂量的增加小鼠自发活动次数不仅不会增加，反而出现下降。

为了寻找中枢兴奋活性更好的化合物，美国专利US4927855和WO99/25320报道了苯环上单取代的莫达非尼类似物。

其中X，X₁分别为H，F，Cl，Br，CF₃，NO₂，NH₂，C₁～C₄烷基，C₁～C₄烷氧基或二氧甲基，酰胺取代基R和R₁分别为OH，C₁～C₄烷基，C₁～C₄羟基烷基等。

PCT世界专利WO95/01171报道了苯环上单卤素取代的莫达非尼类似物及其活性评价结果。这些类似物包括其中一个苯环上取代基为4-F，4-C1，或3-F，另一苯环上取代基为4-F或3-C1，酰胺取代基R和R₁可以为H，OH或异丙基。小鼠自发活动实验评价显示中枢兴奋活性约优于莫达非尼。

美国专利US6670385报道了下列骈(或联)环亚甲基亚硫酰基乙酰胺类化合物。

其中骈(或联)环为骈(或联)芳环或骈(或联)杂芳环基。X为O，S，CH₂或单键，R₁～R₄为H，烷基，羟基，羟基烷基等。

美国专利US7476690和Dunn D.等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.22(2012)：2312～2314)报道了单芳基甲基亚硫酰基乙酰胺类化合物。

其中Ar为芳基，骈芳基，骈杂芳基，联芳基或联杂芳基。q为0，1或2。Y-R₁其中之一为乙酰胺基(CH₂C(＝O)NR₂R₃)等。

中国专利(CN，101265221)报道将α-碳的两个氢都用氟取代得到二苯甲基亚硫酰基二氟乙酰胺化合物，小鼠自发活动实验评价显示中枢兴奋活性优于莫达非尼。

莫达非尼在硫原子处具有立体手性中心，因此以两个旋光异构体，即两个对映异构体形式S-modafinil和R-modafinil形式存在。

美国专利US4927855合成了莫达非尼两个对映异构体，特别是其左旋异构体R-Modafinil与莫达非尼相比具有延长中枢兴奋活性和更低的毒副作用的优点，已由美国食品和药品监督管理局批准应用于临床。

发明内容

本发明的目的是制备一种多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其结构具有如下通式(A)的化合物：

通式中X、X₁，X₂、Y、Y₁、Y₂、Z和Z₁分别为H或卤素，R和R₁分别为H、羟基、C₁～C₆低碳烷基或羟基取代C₁～C₆低碳烷基。低碳烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基。

本发明的化合物(A)中的一个苯环上同时带有2～3个卤素原子，而另一个苯环上取代基Y、Y₁和Y₂为0～3个卤素原子，卤素为F、Cl或Br。

本发明的化合物(A)中的X、X₁和X₂在苯环上的邻位、间位或对位，Y、Y₁和Y₂在苯环上的邻位、间位或对位。

本发明化合物(A)中的硫原子、亚甲基和α位碳原子处具有立体手性中心。

本发明的化合物(A)中硫原子处带手性中心的立体异构体式(B)和式(C)：

本发明的化合物的制备方法如下：将氯代乙酰胺与硫代硫酸钠反应得到的乙酰胺基硫代硫酸钠与二芳甲醇在甲酸中反应，中间体不经分离纯化直接用双氧水氧化生成化合物式(A)。

本发明所指多卤素是指式(A)中其中一苯环上含2～3个卤素原子，且式(A)中X、X₁、X₂、Y、Y₁、Y₂、Z和Z₁同时在同一分子结构中出现2～8个卤素原子。

最合适是在其中一个苯环上同时带有两个卤素原子，即X＝H，X₁和X₂为卤素原子，而另一个苯环上Y、Y₁、Y₂为0～3个卤素原子。

本发明式(A)中硫原子处具有立体手性中心，若两个芳基结构不完全相同，与之相连的亚甲基碳具有立体手性中心，若Z和Z₁不同，则与酰胺相连的碳再产生一个立体手性中心，因此式(A)最多具有2～8个立体异构体。

文献报道了许多种莫达非尼的合成方法，最简便的方法是最近Bicherov等人(Bicherov A V，et al.Russian Chemical Bulletin，Interrnational Edition，2010，59(1)：91-101)发展了如下合成路线：

本发明涉及的多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物(式(A))的制备参照Bicherov等人的合成方法并进行了改进(如下图)。如果完全按照Bicherov等人的合成方法，应该是将氯代乙酰胺与硫代硫酸钠反应得到乙酰胺基硫代硫酸钠(式(E))后，与二芳甲醇(式(D))在甲酸中反应生成化合物式(A)前体二芳甲基硫代乙酰胺(F)，然后再经双氧水氧化生成化合物式(A)。本发明将上述两步反应一并进行，即不需将化合物式(A)前体二芳基甲基硫代乙酰胺(F)单独分离纯化出来，直接进行下一步氧化反应即可。该方法具有缩短反应时间，简单后处理，收率高等优点。

文献报道了多种合成莫达非尼的光学异构体R-Modafinil的合成方法，其中主要有手性试剂拆分法(美国专利US4927855；WO2007/103221)和不对称氧化法(美国专利US0087422，Tetrahedron：Asymmetry，2005，16：3507-3511，Tetrahedron：Asymmetry，2007，18：2959-2964)。其中最具有实用价值的是金属钛催化的不对称氧化。该反应最早是由Kagan等人(Kagan H B.，et alTetrahedron Letters，1984，24：1049-1052)提出的，称为Kagan氧化法，适用于大部分硫醚的不对称氧化反应。Cotton等人(Cotton H，et.al Tetrahedron：Asymmetry，2000，11：3819-3825)应用金属钛催化不对称氧化反应合成了esomeprazole化合物(如下图)。反应条件是：产物前体(或底物)/D-酒石酸二乙酯(D-DTE)/四异丙醇钛(Ti(OiPr)₄)/水/有机碱/氢过氧化异丙苯(CHP)，产物的ee值在90％以上。因其产物前体(或底物)的硫原子附近带有芳环结构，与之相类似，莫达非尼前体(或底物，(F))的硫原子附近也带有芳环结构，所以反应条件具有一定的参考价值。

Rebiere等人(Rebiere F，et al US7368591)采用Kagan氧化法制备了R-莫达非尼(如下图)，反应条件是：2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺(I)/D-酒石酸二乙酯(D-DET)/四异丙醇钛(Ti(OiPr)₄)/水/有机碱/氧化剂，制备了99.5％ee值的R-莫达非尼。所不同的是美国专利US7368591中采用的氧化剂是过氧化氢，叔-丁基过氧化物和氢过氧化枯烯。

本发明选择Kagan氧化法制备多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物式(A)的立体异构体式(B)和式(C)(如下图)，反应条件是：底物(式(E))/D-酒石酸二乙酯(D-DTE)/四异丙醇钛(Ti(OiPr)₄)/水/有机碱/氢过氧化异丙苯(CHP)，产物的ee值在95％以上。氧化剂采用的是氢过氧化异丙苯(CHP)。制备式(C)时需将D-酒石酸二乙酯(D-DTE)改换为L-酒石酸二乙酯(L-DTE)。

小鼠自发活动实验是评价药物对中枢神经系统影响的常用方法。以莫达非尼为对照，评价本发明化合物式(A)及其立体异构体(B)和式(C)中枢兴奋活性。方法是用自发活动仪测定小鼠在给药前和给药后每30分钟测定10min内小鼠的自发活动次数，持续时间8小时。评价结果显示本发明化合物式(A)及其立体异构体(B)和式(C)中枢兴奋活性，特别是在持续时间上明显地优于莫达非尼。

本发明化合物式(A)及其立体异构体式(B)和式(C)具有发展成为治疗如发作性睡眠症、自发性睡眠过度、酒精器质性综合症、酒依赖药物戒断综合症、帕金森病、呼吸麻痹病、不孕不育症、抑郁症和阿尔茨海默氏病等疾病潜在用途的药物，以及与中枢兴奋活性相关联的其他用途。

附图说明

图1化合物A-3和莫达非尼对小鼠自发活动次数随时间变化情况图。图中为空白对照；为莫达非尼；为化合物A-3。纵坐标为小鼠自发活动次数；横坐标为时间(小时)。

图2化合物A-3和R-莫达非尼对小鼠自发活动次数随时间变化情况图。图中为空白对照；为R-莫达非尼；为化合物A-3。纵坐标为小鼠自发活动次数；横坐标为时间(小时)。

图3化合物A-3和化合物2-(4-氯，4’-氟-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺对小鼠自发活动次数随时间变化情况图。图中为空白对照；为2-(4-氯，4’-氟-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺；为化合物A-3。纵坐标为小鼠自发活动次数；横坐标为时间(小时)。

具体实施方式

实施例1

乙酰胺基硫代硫酸钠(化合物(E))的制备：

室温下向250ml单口烧瓶中依次加入水45ml、五水合硫代硫酸钠76.00g(0.31mol)，搅拌下升温至60℃，固体完全溶解后，向烧瓶中加入氯代乙酰胺30.35g(0.33mol)，固体完全溶解后，冰浴冷却至0℃，有白色晶体析出，过滤，滤饼用冰甲醇洗涤，干燥后得白色晶体49.53g，产率83.8％。

化合物A-1：2-(2，3-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

室温下，向250ml三口圆底烧瓶中加入98％的甲酸50ml，搅拌下升温至70℃，加入2，3-二氯，4’-氯-二苯甲醇(化合物(D))(46.00mmol)反应30min。向烧瓶中加入乙酰胺基硫代硫酸钠(化合物(E))(74.00mmol)，70℃下反应4h后，冰浴冷却至0℃，分批加入30％的双氧水(64.00mmol)，冰浴下反应4h。

加入少量亚硫酰酸钠终止反应，减压除甲酸后，加入乙酸乙酯和水各50ml，碳酸氢钠饱和溶液调节pH值至碱性，搅拌30min后分液。水相用乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，柱层析得白色固体，收率34.3％。HPLC纯度：94.85％；mp：57.4℃；ESI-MS：[M+Na]⁺399.95；¹HNMR(CD₃OD)：3.477-3.498(d，1H)，3.610-3.634(d，1H)，5.770-6.023(d，1H)，7.372-7.554(m，6H)，7.800-7.883(m.1H)。

实施例2

化合物A-2：2-(2，4-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率91.6％。HPLC纯度：96.50％；mp：61.2℃；ESI-MS[M+Na]⁺：399.95；¹HNMR(CD₃OD)：3.422-3.491(m，1H)，3.592-3.632(m，1H)，5.695-5.918(d，1H)，7.385-7.579(m，6H)，7.830-7.883(m，1H)。

实施例3

化合物A-3：2-(3，4-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率31％。HPLC纯度：97.08％；mp：53.3℃；ESI-MS[M+Na]⁺：399.95；¹HNMR(CD₃OD)：3.361-3.401(m，1H)，3.516-3.543(m，1H)，5.363-5.386(d，1H)，7.401-7.553(m，6H)，7.658-7.677(m，1H)。

实施例4

化合物A-4：2-(2，6-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率62％.HPLC纯度：99.53％；mp：144.4℃；ESI-MS[M+Na]⁺：399.95；¹HNMR(CD₃OD)：3.591-3.612(m，2H)，5.978(s，1H)，7.369-7.409(m，3H)，7.477-7.534(m，4H)。

实施例5

化合物A-5：2-(2，6-二溴，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。浅黄色固体，收率64.1％。HPLC纯度：94.35％；mp：140.6℃；ESI-MS[M+Na]⁺：465.85；¹HNMR(CD₃OD)：3.518-4.053(m，2H)，5.685-5.699(d，1H)，6.076，6.666(d，1H)，7.152-7.236(m，1H)，7.363-7.417(m，4H)，7.470-7.484(m，1H)，7.751-7.765(m，1H)。

实施例6

化合物A-6：2-(3，4-二氯，4’-氟-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率86％。HPLC纯度98.05％；mp：123.5℃；ESI-MS[M+Na]⁺：381.98；¹HNMR(CD₃OD)：7.759-7.263(m，7H，Ph)，5.450(s，1H，CH)，3.494-3.459(m，1H，CH2)，3.230-3.206(m，1H，CH2)。

实施例7

化合物A-7：2-(3，5-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率69.5％。HPLC纯度：96.89％；mp：95.6℃；ESI-MS[M+Na]⁺：399.95；¹HNMR(CD₃OD)：7.749-7.364(m，7H，Ph)，5.451(s，1H，CH)，3.526-3.503(m，1H，CH2)，3.280-3.251(m，1H，CH2)。

实施例8

化合物A-8：2-(3，3’，4，4’-四氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率81.5％。HPLC纯度：98.88％；mp：123.2℃；ESI-MS[M+Na]⁺：433.91；¹HNMR(CD₃OD)：7.793-7.393(m，6H)，5.492(s，1H，CH)，3.585-3.522(m，1H，CH2)，3.310-3.287(m，1H，CH2)。

实施例9

化合物A-9：2，2-二氟-2-(3，4-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例1。白色晶体，收率43.5％。HPLC纯度：98.08％；mp：135.5℃；ESI-MS[M+Na]⁺：435.93；¹HNMR(CD₃OD)：5.551-5.585(d，1H)，7.411-7.563(m，6H)，7.678-7.689m，1H)。

实施例10

二芳基甲基硫代乙酰胺(化合物(F))制备通法：

室温下，向250ml三口圆底烧瓶中加入98％的甲酸50ml，搅拌下升温至70℃，加入二芳基甲醇(化合物(D))(46.00mmol)反应30mi n。向烧瓶中加入乙酰胺基硫代硫酸钠(化合物(E))(74.00mmol)，70℃下反应4h后冷却至室温，倒入300ml水中，水相用乙酸乙酯(50ml×5)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，甲醇重结晶得白色固体化合物(F)。

化合物B-1：(R)-2-(3，4-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

室温，氮气保护下向250ml三口烧瓶中依次加入经五氧化二磷干燥过乙酸乙酯110ml、二芳基甲基硫代乙酰胺(化合物(F))(4.01mmol)、D-酒石酸二乙酯0.42ml(2.41mmol)、四异丙醇钛0.36ml(1.20mmol)，升温至55℃反应，20min后加入水7.20μl(0.40mmol)，反应1h后冷却至室温，加入二异丙基乙胺0.21ml(1.20mmol)，反应10min后加入过氧化氢异丙苯0.72ml(4.01mmol)，1h后TLC监测反应完全。

依次加入亚硫酰酸钠饱和溶液10ml、饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯各25ml，充分搅拌后分液，水相用乙酸乙酯(25ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除溶剂，柱层析分离纯化得白色固体。白色泡沫状固体，收率68.47％，HPLC(分析条件：Chiral-AGP(100×4.0mm，5μm)手性柱，流动相：0.05mol/L磷酸二氢钠/醋酸铵/醋酸水溶液(含2.5％异丙醇，pH＝4.92)，流速：0.5ml/min，检测波长：225nm。)纯度：99.5％；ESI-MS[M+Na]⁺：399.95；¹HNMR(CD₃OD)：3.361-3.401(m，1H)，3.501-3.533(m，1H)，5.359-5.390(d，1H)，7.421-7.543(m，6H)，7.656-7.677(m，1H)。ee值96.61％；[α]_D ^21.1＝-34.39(c＝1.0，CH₃OH)。

实施例11

化合物C-1：(S)-2-(3，4-二氯，4’-氯-二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺的制备：

制备方法参照实施例6。将D-酒石酸二乙酯改换成L-酒石酸二乙酯即可。白色泡沫状固体，收率97.8％，HPLC纯度：98.55％；ESI-MS[M+Na]⁺：399.95；¹HNMR(CD₃OD)：3.358-3.400(m，1H)，3.520-3.542(m，1H)，5.361-5.383(d，1H)，7.399-7.551(m，6H)，7.659-7.679(m，1H)。ee值85.01％；[α]D^21.5＝+35.83(c＝1.0，CH₃OH)

自发活动实验

材料：

实验动物：(ICR)BR小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组

仪器：YLS-1C小动物活动记录仪。

实验方法：

实验前先将健康的ICR小鼠于实验室适应1天后，随机分组，每组6只，雌雄各半。样品分别用二甲基亚砜(DMSO)溶解后，再用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)混悬。分别灌胃给药，剂量为120mg/kg，灌胃体积0.2ml/20g，空白对照组灌胃给予等体积的含10％DMSO、0.5％CMC-Na的悬浊液。各小鼠测定前均放置于实验箱内适应30min后，在室温20℃，自然光线，用自发活动仪测定小鼠在给药前和给药后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、2.5h、3.0h、3.5h、4.0h、4.5h、5.0h、5.5h、6.0h、6.5h、7.0h、7.5h和8.0h时间节点上10min内的自发动次数，为减少实验误差，各组小鼠均在同一时间内交叉测定数据。实验结果见表1。

附图1：化合物A-3对小鼠自发活动次数随时间变化情况

表1小鼠自发活动次数(n＝6)

Claims (6)

1.一种多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其特征是该化合物(A)结构特征通式为：

通式中X、X₁，X₂、Y、Y₁、Y₂、Z和Z₁分别为H或卤素，R和R₁分别为H、羟基、C₁～C₆低碳烷基或羟基取代C₁～C₆低碳烷基。

2.如权利要求1所述的多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其特征是化合物(A)中的一个苯环上同时带有2～3个卤素原子，而另一个苯环上取代基Y、Y₁和Y₂为0～3个卤素原子，卤素为F、Cl或Br。

3.如权利要求1所述的多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其特征在化合物(A)中的X、X₁和X₂在苯环上的邻位、间位或对位，Y、Y₁和Y₂在苯环上的邻位、间位或对位。

4.如权利要求1所述的多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其特征是化合物(A)中的硫原子、亚甲基和α位碳原子处具有立体手性中心。

5.如权利要求1所述的多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其特征在于化合物(A)中硫原子处带手性中心的立体异构体式(B)和式(C)：

6.如权利要求1所述的多卤素取代2-(二苯甲基亚硫酰基)乙酰胺类化合物及其立体异构体，其特征是该化合物的制备方法如下：将氯代乙酰胺与硫代硫酸钠反应得到的乙酰胺基硫代硫酸钠与二芳甲醇在甲酸中反应，中间体不经分离纯化直接用双氧水氧化生成化合物式(A)。