JPS62190160A - （−）−ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミド及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンツヒドリルスルフィニルアセトアミドの
左旋性の誘導体とその製法、また特に、中枢神経系（Ｃ
ＮＳ）に作用する抗抑うつ剤及び興奮剤としてのその治
療上の使用に関するものである。この誘導体は、覚醒作
用を有するために、睡気過多症の治療に特に有効である
。

フランス特許第７８０５５１０号（公告番号ＦＲ−Ｂ−
２３８５６９３）には、生成物として（上記フランス特
許の実施例１を見よ）また中枢神経系に作用する興合剤
として、ラセミ体（±）−ベンツヒドリルスルフイニル
アセトアミドについて記述されでいる。そのコード番号
は、ＣＲＬ４０４７６　であり、その構造式は以下の通
りである。

また、特許公報ＥＰ−Ａ−００９７０７１ニおイテは。

ラセミ体の精神神経薬理学的特性と以下の構造式によっ
て示される類似体の特性とが比較されでいる。

以下余白 この構造式においで。

−Ｘ１　及びＸ２は、同一であっても、異なっていでも
よく、それぞれがＨｌまたはＣ／、Ｆを表し。

−ｚ、　　はＣＨ３，あるいはＣＨ２ＣＨ３，ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２　。

Ｃ（ＣＨ３）３を表し、また少なくともＸｌとＸ２のう
ちのどちらかがＨでない場合は、ｚｌ　が水素原子を表
わしでもよく。

−２２はＨを表すが、Ｎｚ１Ｚ２　　は、一体と考える
場合、ピペリジン基またはモルフォリン基を表しでもよ
い。

これらの類似体はＣＮＳ　に対しで、ある場合には鎮静
剤としてまた他の場合には興奮剤として作用する（上記
ヨーロッパ特許公報の特に３ページの表■と４ページの
表■を見よ）。

さて、現在では左旋性化合物−ベンツヒドリルスルフイ
ニルアセトアミド（コード番号：ＣＲＬ　４０９８２　
）は、ラセミ体（±）ベンツヒドリルスルフィニルアセ
トアミド（コード番号：４０４７６）や右旋性化合物（
＋）−ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミド（コー
ド番号：ＣＲＬ４０９８３）と比較しで、優れた治療上
の特性を有することがわかっている。また驚くべきこと
だが、上記の左旋性化合物の物質代謝は、生体中で上記
のラセミ体や右旋性化合物の物質代謝とは異なっている
こと、この左旋性化合物は、特に睡気過多症及びアルッ
ハイメル病の治療に有効であることもわかっている。

本発明ハ、ベンツヒトリルスルフィニル誘導体族に属し
、治療用としで役立つ新たな工業生成物を提供しようと
するものである。その生成物とは。

−ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミドである。

この左旋性化合物は、類似のラセミ体アミドから単離に
よって作ることはできないが、公知の方法に従い従来の
反応機構を用いて、アミドの先駆物質から化学合成によ
って作ることができる。

本発明が、勧める製法は、以下の各段階から成る。

Ｉ、（±）−酢酸ベンツヒドリルスルフィニルを（−）
−α−メチルベンジルアミンと反応させ。

（−）−α−メチルベンジルアミンの（−）−ベンツヒ
ドリルスルフイニルアセテートを得る（化合量論的にみ
て、少しばかり多いアミンの存在下で。

中でも、アミン／ｆＲのモル比が１．０２／１と１．１
５７１の間、より好ましくは１．０５／１と１．１０／
１の間の場合に、この反応は、効果的に行われる）。

ＩＩ、上記の反応より得られた（−）−α−メチルベン
ジルアミンの（−）−ベンツヒドリルスルフイニルアセ
テート塩を、　（−）−酢酸ベンツヒドリルスルフィニ
ルに転化させる〔この転化は、温水（特に水温３０℃〜
４５℃）を溶媒とし、酸性媒体中で加水分解をするとう
まくいく〕。

■、上記の結果得られる（−）−酢酸ベンツヒドリルス
ルフィニルを、気体アンモニアを用いでアミド化反応さ
せる。

第■段階のアミド化は、以下の２つの段階番こ分けると
効果的に実行できる。

１１１ａ、　（−）　−酢酸ベンツヒドリルスルフイニ
ルを低級アルキル（−）−ベンツヒドリルスルフイニル
アセテートにエステル化する〔低級アルキルはＣＪ−０
３であって、特１こイソプロピル、エチルまたはメチル
（好ましくはエチル、最適なのはメチル）が良い〕。

■ｂ、上記の結果得られる低級アルキル（−）−ベンツ
ヒドリルスルフィニルアセチ−トラ、ＮＨ３ドアミド交
換反応させる（アミド交換反応は好ましくは低級アルコ
ール中で行なうのが良く、最適なのはｍａ　の段階で得
られたエステルのアルキル基に類似したアルコール中で
行なうのが良い。またその時ＮＨ３の流れを反応媒体に
送り込むようにする。３　）。

（±）−酢酸ベンツヒドリルスルフィニルは、ＦＲ−Ｂ
−２３２６１８１が合成中間体としで記述して゛いる公
知の物質である。（融点（瞬間）＝　１６４゜−１６５
℃） 本発明が推奨するのは、生理学的に容認できる賦形剤と
共に、有効成分として−ベンツヒドリルスルフイニルア
セトアミドを含有する治療用組成物である。熱論、この
種の組成物には、上記（７）−ベンツヒドリルスルフイ
ニルアセトアミドが、薬理学的に効果な量だけ含まれで
いる。

さらに本発明は１人間の治療用としで睡気過多症のため
の覚醒薬剤を得るためと、そしてアルッハイメル病の治
療番ご用いる興奮薬剤、特に失語症。

観念−運動性失行を抑制する薬剤を得るために。

左旋性化合物を用いることを提案する。

本発明が有する他の利点や特性に関しては、以下に述べ
る（１）実施例、および（２）比較神経精神薬理学上の
テスト結果を参照することにより、よりはっきりと理解
できる。ただ、これらのデータは例としで呈示したもの
であって、それらに限られるわけではない。

製造■ ドの製造 （Ｅｘｌ：　コード番号：　ＣＲＬ　４０９８２　）１
３　ｇ　（０，１０８モル）の（−）−α−メチルベン
ジルアミンを、水５００　ｍＱ中に２７．４　ｇ　（０
，１モル）の（±）−酢酸ベンツヒドリルスルフィニル
〔融点（瞬間）−１６４°−１６５℃：コード番号：Ｃ
ＲＬ　４０４６７　〕が分散している懸濁液に加える。

この混合液を高温で押退し、ｒ液を冷やしで、その生成
物を押退した後、３００ｒｎＱの水中で２度再結晶化す
ると、１７ｇ（収率：４２％）の（−）−α−メチルベ
ンジルアミンの（−）−ベンツヒドリルスルフイニルア
セテートが得られる。融点（瞬間）＝１４８°−１５０
℃ こうして得られた（−）−α−メチルベンジルアミンの
（−）−ベンツヒドリルスルフィニルアセテ−ト（１７
ｇ）　　を、　８００ｍＱ（７）温水（３０−４０’Ｃ
）に溶かし、７ｍＱの濃縮塩酸（１２Ｎ　ＨＣＬ、ｄ＝
１、１９　ｇ　／ｍｃ３）を加えて酸性化する。この混
合液を低温で押退し、沈殿物を水で洗い流し、乾燥させ
ると約１００％の収率て所望の（−）−酢酸ベンツヒド
リルスルフィニルが得られる。融点（瞬間）＝　１８５
−１８８℃。

α２０℃＝−３５°　（１％のＣＨ３０Ｈ溶液中）。

アセテート ３００　ｍＱの水中シこ１６．４５　ｇ　（０，０６モ
ル）の（−）−酢酸ベンツヒドリルスルフイニルカ分散
スる懸濁液を、２０℃で、１６．８ｇ（０，２モル）の
炭酸水素ナトリウムと１８．８　ｍｌ　（０，２１モル
）のメチルスルフェートを用いて、かく拌しながら処理
する。この混合液を、２０℃で１６〜１８時間かく拌し
で、押退した後、フィルター上の物質を水て洗い流し、
乾燥させると、収率８５％のメチル（−）−ベンツヒド
リルスルフイニルアセテートが得られる。

融点（瞬間）＝１０９°−１１０℃ σ２０℃＝−２２．５°（４％のＣＨ３０Ｈの溶液中）
ｄ）　　ＣＲＬ　　４０　９８２ ＮＨ３ガスの乾燥した流れを室温で８．６ｇ（０，０３
モル）のメチル（−）−ベンツヒドリルスルフイニルア
セテートを含有する１００ｍ［のメタノール溶液中（こ
送り込む。こうしで送り込まれたＮＨ３を、かく拌によ
り５時間その溶液と反応させる。メタノールを蒸発させ
、蒸発残留物をエーテルで吸収する。その生成物をＦ５
過し、エタノールから再結晶させると全収率３２％のＣ
ＲＬ４０９８２が得られる。この生成物は白い結晶状で
あって。

アルコールやアセトンには溶けるが水やエーテルには溶
けない。

融点（瞬間）＝　１５３°−１５４℃。

α１０℃＝−２０°（２Ｘ　）Ｃ１３０Ｈ溶液中で）。

製造■ ドの製造 （比較生成物ＣＰ１ニーＩ−ド番号：　ＣＲＬ、４０９
８３）上の製造Ｉで示した方法を用いて、以下の物質が
得られた。ただしここでは製造工の（−）−α−メチル
ベンジルアミンの代りに（＋）−α−メチルベンジルア
ミンを用いた。

ａ）　　（＋）−α−メチルベンジルアミンの（＋）　
−ベンツヒドリルスルフイニルアセテート。

融点（瞬間）＝　１４８−１５０℃； ｂ）（＋）−酢酸ベンツヒドリルスルフィニル。

融点（瞬間）＝１９０°−１９１℃。

２０℃ σＤ　　−＋４５°（１％のＣＨ３０Ｈの溶液中）：Ｃ
）　　メチル（＋）−ベンツヒドリルスルフイニルアセ
テート； 融点（瞬間）−１０９°−１１０°Ｃ；、２０℃＝＋２
２．２°（４％のＣＨ３ｏＨの溶液中）。

ｄ）ＣＲＬ　４０９８３　： 融点（瞬間）−１５３°−１５４℃ α２０℃＝＋２２°（２％のＣＨ３０Ｈの溶液中）本発
明による左旋性誘導体（Ｅｘｌ：コード番号：　ＣＲＬ
　４０９８２　）、右旋性誘導体（ＣＰＩ；　　コード
番号：　ＣＲＬ　４０９８３　）及びそれに対応するラ
セミ体（ＣＦ２：　　コード番号：　ＣＲＬ　４０４７
６）に関する比較テストの結果を、以下にまとめる。

これらのテストに用いた３つの生成物は、特別の記載が
ないかぎり、アラビアゴムの水溶液を媒質とする懸濁液
としで、雄のマウスには２０ｍＱ／に？。

雄のラットには５　ｍＩｌ／　即の分量で、それらの腹
腔内に投与された。

八−毒性 雄マウスの場合、腹腔内投与によるＬＤ。（最大非致死
投与ｆ＃）は、右旋性化合物及びラセミ体については、
５１２η／即以上であり、左旋性化合物のしＤ３ｏ　は
、約５１２η／に９のオーダーであることがわかった。

約言すると、ＣＲＬ　４０９８２はＣＲＬ４０４８３（
ＣＰＩ）やＣＲＬ４０４７６（ＣＦ２）よりも毒性が強
し）ということ番こなる。しかしＣＲＬ４０９８２の毒
性が他の２物質よりも高くても、不都合は生じない。な
ぜならば左旋性化合物の非致死濃度の有効範囲は充分に
広いからである。むしろこの場合ＣＲＬ４０９８２の毒
性が他の２物質よりも高いということは、それだけ活性
度が高いことを意味しているといえる。

Ｂ−ラットの挙動 雄マウスの場合、ＣＲＬ４０９８２．ＣＲＬ　　４０９
８３及びＣＲＬ４０４７６は刺激作用を示した。

一方雄ラットに対しては、ＣＲＬ４０９８２及びＣＲＬ
４０９８３は刺激作用を示さなかったが、ラセミ体（Ｃ
ＲＬ４０４７６　）は、投与量の如何に拘らず（１）刺
激作用と（１１）散瞳作用を示すことがわかった。また
左旋性の異性体と右旋性の異性体は、単独で投与された
場合このような散瞳作用を示さなかった。

一投与量１２８■／　Ｋｙの場合、ＣＲＬ４０４７６は
２時間に渡る恐怖反応の増進と、１時間に渡る眼球突出
、１〜２時間に渡る散瞳とを伴う興奮状態を引き起した
。

間に渡る恐怖反応の増進と０．５〜１時間に渡る眼球突
出及び１−２時間に渡る散瞳を伴う興奮状態（一時的で
あり０．５時開持続する）を引き起こした。

０．５−１時間に渡る眼球突出と０．５時間に渡る散瞳
を引き起こした。

一投与量２〜／　Ｋ９の場合、ＣＲＬ４０４７６は、投
与１時間後一時的な散瞳を引き起こした。

４　ｍｙ　／　Ｋｙ　、　１　ｍ？　／　Ｋ９の場合、
ＣＲＬ４０９８２とＣＲＬ４０９８３は、直腸温度及び
瞳孔径に、挙動１反応、変化を起こした。これは対照動
物の場合とほぼ同じである。

マウス（１投与量当り６匹で１８匹の対照動物）にＣＲ
Ｌ４０４７６かＣＲＬ　４０９８２　、　ＣＲＬ４０９
８３　かを投与して４時間後にアクチメーターに入れ、
アクチメーターで３０分間運動性を測定する。投与量が
１２８■／即と６４シ働との場合に。

上記の３物質は、投与４時間後にマウスの運動性を増大
させた。しかしＣＲＬ４０９８２とＣＲＬ４０９８３　
によつでもたらされた過剰活動性は、特に投与量が最大
（１２８ｍｇ／〜）の時に統計的に有意味な水準と程度
にまで達し、それはＣＲＬ　４０４７６による水準、程
度より高いことがわかった。

要約すれば、上記の実験条件（テスト開始４時間前に上
記の物質を腹腔内に投与）においで、ＣＲＬ４０９８２
は、ＣＲＬ４０９８３の場合と同じ強さの刺激作用をも
たらすが一方ＣＲＬ４０４７６が引き起こす過剰活動性
の程度は、　ＣＲＬ　４０９８２またはＣＲＬ４０９８
３の場合はど強くはないということである。

Ｄ−理−動８的考察 生体中では、ＣＲＬ４０４７６の一部を構造式＝（Ｃ６
Ｈ５）２ＣＨ−Ｓｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨを持つ（±）−
酢酸ベンツヒドリルスルフィニル（ＣＲＬ４０４６７　
）に転化し、これを光学異性体ＣＲＬ４０９８２及びＣ
ＲＬ４０９８３の合成の出発原料としで用いる。

さて、この代謝物質は不活性であることがわかっている
。事実、ＣＲＬ４０４６７を雄のアウスの腹腔内に、そ
れぞれ１０２４η／即、５１２■／即。

２５６ｍｙ／Ｋｙ、　１２ｓｍｙ／に９，６４ｍｙ／Ｋ
ｙ　　投与しでも短時間の鎮静作用（持続時間５０−６
０分以下）＠引き起こすのみで、投与された動物生死に
到るものはなかった。またその神経精神薬理学的考察に
おいでは向精神性作用を全く現わさなかった。

ＣＲＬ４０９８２とラセミ体及び右旋性化合物との違い
をみるために１代謝の運動学的検討を犬（４匹からなる
グループ）を用いで行った。ランダム化クロスオーバー
法により、犬−匹につき１週間に１度の割合で次のよう
に経口投与した。ＣＲＬ４０４７６　　を２投与（個体
内の変動をみるため）とＣＲＬ　４０９８２を１投与、
ＣＲＬ４０９８３を１投与。上記のそれぞれの投与を行
ったあとで、血しよう中にあるＣＲＬ４０４７６及びＣ
ＲＬ　４０４６７の運動性を測定した（生物媒体中の各
光学異性体の旋光性を測定することが困難であるため、
上記２物質がラセミ体か左旋性か、あるいは右旋性かは
調べでいない）。実験薬剤ＣＲＬ４０４７６　。

ＣＲＬ４０’９８２　、ＣＲＬ　４０９８３それぞれの
１回当りの投与量は、３０■／ＫＳＩであった。

ＣＲＬ４０４７６を投与した後、ＣＲＬ４０４７６その
ものとその代謝物質ＣＲＬ４０４６７が血しよう中に見
つかった。

ＣＲＬ４０９８２投与後、以下のものが血しよう中で見
つかった。ＣＲＬ４０９８２そのもの（上に述べたこと
から、これを以降便宜上ＣＲＬ　４０４７６と見なす）
と代謝物質（今後はこれをＣＲＬ　４０４６７　である
と見なす）。

ＣＲＬ４０９８３投与後、同様に血しよう中に対応しで
存在する２つの物質を、ＣＲＬ４０４７６及びＣＲＬ４
０４６７であると見なす。

ＣＲＬ４０４７６、ＣＲＬ４０９８２及びＣＲＬ　４０
９８３　の、投与後時間Ｔ＝０時間から時間Ｔ＝＋９時
間の範囲に渡って１時間を関数とするＣＲＬ　４０４７
６　及びＣＲＬ４０４６７の血しよう濃度の曲線のグラ
フを書く。それから、この曲線の下の面積＋９ｈ （ＡＵＣ）　　の計算を行い、得られた結果を下０表１
に示す。表■から次のことがわかる。

以下余白 ａ）ＣＲＬ４０４７６及びＣＲＬ４０９８３の投与＋９
ｈ 後、ＣＲＬ４０４７６のＡＵＣｏ　は統計学的にみて変
りはないが、ＣＲＬ４０９８２の投与後では。

ＣＲＬ４０４７６を投与したあとのＣＲＬ４０４７６＋
９ｂ のＡＵＣは、ＣＲＬ４０９８３　　を投与したあと＋９
ｈ のＣＲＬ４０４７６のＡＵＣｏ　　の約２倍である。

ｂ）ＣＲＬ４０９８３の投与後、ＣＲＬ４０４６７は大
量に作られる（　ｓ３．１２Ｎ！９．７−’、ｈ　）が
、　ＣＲＬ４０９８２　　投与後作り出されるＣＲＬ４
０４６７の量は非常に小量である（８．６９η　／−１
、ｈ　）。

本発明によるＣＲＬ４０９８２の利点は、不活性のＣＲ
Ｌ４０４６７に転化するのが、この生成物のほんの一部
だけであるのに対しで、対応する右旋性誘導体の大部分
が、物質交代によりＣＲＬ４０４６７　に変わるところ
に見出される。要約すれば。

左旋性化合物ＣＲＬ４０９８２は、それが生体中で不活
性代謝物質を小社しか作り出さないという理由により、
ラセミ体化合物ＣＲＬ４０４７６や右旋性化合物ＣＲＬ
４０９８３よりも高い生物学的有用性（ｂｉｏａｖａｉ
ｌａｂｉｌｉｔｙ　）＠↑寿つ。

これらの薬理運動学的テスト結果は、うさぎやマウスの
場合でも立証された。またＣＲＬ　４０９８２の免疫性
刺激作用も、試験管内で観察された。

Ｅ−臨床実験 人間に対する臨床実験で、ＣＲＬ４０９８２の排出半減
期は比較的長い（約１０時間）ことがわかった。このた
め成人の場合１日当り１〜２回の投与で良好な結果を得
ることができる。

臨床実験の過程で、ＣＲＬ４０９８２は、短期的に見れ
ば純粋に催眠剤や抗覚醒剤としで働き、長期的番こ見れ
ば睡気過多症に対して有効な覚醒剤として働くことがわ
かった。さらに、長期、短期にかかわらず、ＣＲＬ４０
９８２は痴呆及び記憶喪失の諸症状（特に老人の場合）
に対し、特に有効であることがわかった。

ＣＲＬ４０９８２は１錠剤またはセ゛ラチンカプセルに
して５０〜１１００１ｒＰを１日に１回から２回投与す
ると、アンフェタミンや三環系抗抑うつ剤とは違った精
神神経薬理学的特徴を示し、うつ病や睡気過多症中でも
アルッハイメル病に効果がある（痴采、記憶障害、失語
症、観念運動性先行の諸症状を改善する）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（−）−ベンツヒドリルスルフイニルアセトアミド
   。 ２）生理学的に容認できる賦形剤とともに、薬学的に効
   力のある量の（−）−ベンツヒドリルスルフイニルアセ
   トアミドとを含む治療用化学物質。 ３）人間の治療用として睡気過多症に用いる覚醒薬剤を
   得ることを目的とした（−）−ベンツヒドリルスルフイ
   ニルアセトアミドの使用。 ４）人間の治療用としてアルツハイメル病に用いる中枢
   神経系刺激剤を得ることを目的とした（−）−ベンツヒ
   ドリルスルフイニルアセトアミドの使用。 ５）以下の段階より成る（−）−ベンツヒドリルスルフ
   イニルアセトアミドの製法： I 、（±）−酢酸ベンツヒドリルスルフイニルを（−
   ）−α−メチルベンジルアミンと反応させて（−）−α
   −メチルベンジルアミンの（−）−ベンツヒドリルスル
   フイニルアセテートを得る。 II、上記の生じた（−）−α−メチルベンジルアミンの
   （−）−ベンツヒドリルスルフイニルアセテート塩を、
   酸加水分解により酢酸ベンツヒドリルスルフイニルに転
   化する。 III、生じた（−）−酢酸ベンツヒドリルスルフイニル
   を、ＮＨ＿３を用いて、アミド化反応させる。 ６）上記の段階IIIが、以下に示す２つの段階に分けて
   実行される特許請求の範囲第５項記載の（−）−ベンツ
   ヒドリルスルフイニルアセトアミドの製法。 IIIａ、（−）−酢酸ベンツヒドリルスルフイニルをＣ
   ＿１−Ｃ＿３低級アルキル（−）−ベンツヒドリルスル
   フイニルアセテートにエステル化する。 IIIｂ、その結果生じたＣ＿１−Ｃ＿３低級アルキル（
   −）−ベンツヒドリルスルフイニルアセテートをＮＨ＿
   ３とアミド化交換反応させる。 ７）、―段階 I の反応を、アミン／酸のモル比が１．
   ０２／１と１．１５／１の間であるような化学量論的に
   みて過剰なアミンの存在下で行い、 ―段階IIで、上記の酸化水分解を３０°−４５℃の間の
   温度で行い、 ―段階IIIａにおいて、イソプロピル、エチ ル、メチルエステルから選んだＣ＿１−Ｃ＿３低級アル
   キルエステルを得るために、前記のエステル化反応を行
   い、 ―段階IIIｂでは、ＮＨ＿３ガスの流れを用いて、上記
   のアミド交換反応を行う、 特許請求の範囲第５項または第６項記載の（−）−ベン
   ツヒドリルスルフイニルアセトアミドの製法。