JPH03173854A - Ｌ―カルニチンとγ―ヒドロキシ酪酸とのエステル - Google Patents

Ｌ―カルニチンとγ―ヒドロキシ酪酸とのエステル

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JPH03173854A JP2283250A JP28325090A JPH03173854A JP H03173854 A JPH03173854 A JP H03173854A JP 2283250 A JP2283250 A JP 2283250A JP 28325090 A JP28325090 A JP 28325090A JP H03173854 A JPH03173854 A JP H03173854A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエ
ステルまたは医薬的に許容し得るその塩、および有効成
分としてこれを含有するニューロン変性抑制および昏睡
処置のための医薬組成物に関する。
［発明の構成］ 式（＋）・ を有するＬ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエス
テルおよび式中、Ｘ　が医薬的に許容されるその塩、例
えば、塩酸塩、臭素酸塩、オロット酸塩、アスパラギン
酸塩、クエン酸塩、燐酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、マレ
イン酸塩、しゅう酸塩、硫酸塩およびグルコース燐酸塩
などである。
これらの化合物はニューロン変性（アルツハイマー老年
痴呆およびパーキンソン病に見られる）抑制および昏睡
処置活性を有する。
本発明はまた有効成分として式（１）の化合物の１種を
含む前記の病因の処置のための経口的または非経口的に
投与し得る医薬組成物に関する。
理論的な見地から見れば、カルニチンおよびγ−ヒドロ
キシ酪酸から３種の異なる化合物が得られる。すなわち
、 （ｉ）塩 （１１）酸のＯＨとカルニチンのカルボキシル基との縮
合による第１のエステル、および （ｉｉｉ　）酸のカルボキシル基とカルニチンのＯＨと
の縮合による第２のエステルである。
本発明の化合物は（１１）のエステルである。すなわち
、エステル結合はカルニチンのカルボキシル基によって
形成されている。
ヒドロキシ−置換飽和有機酸（例えば、２−ヒドロキシ
酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸および２−メチ
ル−３−ヒドロキシプロピオン酸）とカルニチンのエス
テルは既に知られている。例えば、シグマ−タウ・イン
ダストリエ・ファルマシウティシェ・リウニテ・ソシェ
タ・ベル・アチオー二に譲渡されたアメリカ合衆国特許
第４７６６２２２号を参照されたい。しかしながら、こ
れらの化合物は〇−エステル（すなわち、タイプ（ｉｉ
ｉ）のカルニチンのヒドロキシル基によるエステル）で
あり、本発明のエステルの性質とは全く異なる薬理学的
性質を有し、いずれにしても無関係である。
カルニチンのカルボキシル基のエステルはツエントラル
ブラット・ヒュア・フィジオロギッシュ・ヘミ−（Ｚ、
　Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）第２９５巻第３７
７頁（１９５３年）およびツェントラルブラット・ヒュ
ア・フィジオロギッシュ・ヘミ−（Ｚ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｗ、　）第３４６巻第３１４
頁（１９６６年）に記載されている。しかしながら、こ
れらのエステルはカルニチンとメタノール、エタノール
およびブタノールなどの脂肪族アルコール、またはベン
ジルアルコールなどの芳香族アルコールとのエステルで
あり、ヒドロキシ酸とのエステルではない。
下記の実施例は後記の合成反応式によるカルニチン塩酸
塩とγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルの製造を示すもの
である。
実施例 り一カルニチン塩酸塩とγ−ヒドロキシ酪酸とのエステ
ルの製造　（ＳＴ７０１） 工程Ａ：　γ−ヒドロキシ酪酸のベンジルエステルの製
造 γ−ブロモ酪酸（３，３ｇ、０．０２モル）をベンジル
アルコール（１５ｎｌ）中に懸濁させる。得られた懸濁
肢を０℃に冷却し、これに塩化チオニル（８ｍ１．０．
０１モル）をゆっくり滴下しつつ添加する。
混合物を室温にて１６時間保ち、ついで真空下濃縮して
塩化チオニルを除去し、ついでベンジルアルコールを留
去する。蒸留残渣は標題化合物である。
ＴＬＣヘキサン６−ＡｃＯＥｔ４　　Ｒｆ＝０．８ＨＭ
ＲＣＤＣ１，：δ（７，２（５Ｈ，ｓ、芳香族）；５．
０（２Ｈ，ｓ、ベンジルＣＨｔ）：３．３（２Ｈ，ｔＣ
ＨｔＣＯＯ）：２．６　２．０（４Ｈ，ｍ。
Ｂ　ｒ　ＣＨｘ　ＣＨｔ　） 工程Ｂ：Ｌ−カルニチンとγ−ブロモ酪酸ベンジルのエ
ステルの製造 カルニチン分子内塩（０，８ｇ；０．００５モル）を無
水ジメチルホルムアミド１０ｍ１中に懸濁させる。
この懸濁族にγ−ブロモ酪酸ベンジルエステル（１，３
ｇ、；０．００５モル）を添加する。反応混合物を窒素
気流中撹拌下６０℃にて４８時間保ち、ついで真空下蒸
留し、溶媒を全て除去する。かくして得られた残渣１．
３ｇが標題化合物である。
ＴＬＣＣＨＣｌ、４．２−Ｈ，０１，Ｉ−イソプロピル
アルコール０．７−　ＣＨ、ＣＯＯ、Ｈｌ、１−メタノ
ール２．８　　　Ｒｆ＝０．８ＨＭＲＤ、Ｏ：δ７．４
（５Ｈ，ｓ、芳香族）；５．２（２Ｈ，ｓ、ベンジルｃ
Ｈｔ）；４．．６　（ｌ　Ｉ−（、ｍ、ＣＨＯＨ）；４
．２（２Ｈ，ｍ、ＯＣＨｚ）；３．６（２Ｈｍ　Ｎ＝Ｃ
Ｈｔ）；３．３（９Ｈ，Ｓ、（ＣＨ３）３Ｎ”）３．０
（２１−Ｉ。
ｄ、ＣＨ−ＣＨ，Ｃｏｏ）；２．６（２Ｈ，ｍ、ＣＨ，
−ＣＨ，Ｃ００）；２．０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ
Ｈｔ）工程Ｃ：Ｌ−カルニチン臭化物とγ−ヒドロキシ
酪酸のエステルの製造 工程Ｂの生成物（１，３ｇ）をＨｔ　Ｏ−エタノール（
Ｉ：１１容積）混合物２０ｍ１に溶解する。この溶液を
３水素気圧下、１５０ｍｇのｌＯ％Ｐｄ／Ｃの存在下水
素添加化する。混合物をろ過し、真空下濃縮する。標題
化合物１ｇを得る。
ＴＬＣ工程Ｂと同条件　Ｒｆ＝０．６ エ程ＤＳＬ＝カルニチン塩酸塩とγ−ヒドロキシ酪酸の
エステルの製造（ＳＴ７０１） 工程Ｃの生成物（１ｇ）をＣＩ　　型に活性化したアン
バーライトＩＲＡ４０２強塩基樹脂３０＋ｎｌ上で溶出
する。溶出液を凍結乾燥する。著しく吸湿性の固体生成
物を得る。
ＮＭＲ（ＤｔＯ）：δ４．２（２Ｈ，ｔ　−ＣＨ５Ｏ）
：３．５（２Ｈ，ｄ、’　Ｎ”　ＣＨｔ　　）：３．２
（９Ｈ，５（ＣＨ３）、Ｎ”）：２（２Ｈ，ｄ、ｃＨｙ
ｃＯｏ）；２．４（２Ｈ，＋ａ、ＣＨ，Ｃ００Ｈ）；２
．０（２Ｈ，ｍ、ｃＨ，−ＣＨ５Ｃ００Ｈ） ［αコｏ’　＝　　１　３．２　（ｃ　＝　１　、　Ｈ
，０））（ＰＬＯ スフェリソルブカラム　ＳＣＸ５Ｍ 熔出液：０．００５Ｍ　ＫＨ！ＰＯ，−ＣＨ，ＣＮ（３
５−６５）　　　　ｐＨ＝４．２ 流速：　１　ｍ１７分 検知器：ＵＶ２０５ｒ＋＋ｎ Ｔ７０１ Ｒｔ＝７．８ カルニチン Ｒｔ＝ＩＯ，０２ ０，５％ 本発明の化合物は経口的および非経口的投与が可能であ
り、製薬工業における当業者に周知の従来技術により製
造される通常の医薬形態のいずれでもよい。これらの形
態には、錠剤、カプセル、液剤、シロップなどの液体ま
たは固体の経口用単位投与形態、およびアンプルおよび
バイアル用の滅菌溶液などの注射用液体が含まれる。
これらの医薬形態には溶媒、希釈剤および賦形剤を用い
ることができる。所望により、甘味剤、香味剤および保
存剤も組み合わせることができる。
このような試剤として、カルボキシメチルセルローズナ
トリウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビトー
ル、デンプン、アビセル、タルクおよび製薬工業におけ
る当業者にとって自明の試剤を用いることができる。
投与量は、患者の年令、体重および全体的な症状によっ
て、健全な専門知識により担当医が決定することができ
る。１日当たり５−８　ｍｇ／　ｋｇ体重の少量の投与
量でも効果を示すことが判明しているが、約１０−約５
０　ｍｇ／　ｋｇ体重が好ましい。本発明の化合物の毒
性が低いことから、所望により、より多量の投与量も安
全に投与可能である。
具体的な医薬投与形態として下記の投与量を示すことが
できるが、これに限定されるものではない。
バイアル　：５−５００ｍｇ カプセル　：ｌ５−５０ｍｇ 錠剤　　　：１５−５００ｍｇ 経口用液剤＋１５−５０ｍｇ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、Ｌ−カルニチンのカルボキシル基とγ −ヒドロキシ酪酸の水酸基の間で形成されたエステルま
    たは医薬的に許容され得るその塩。 ２、式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） （式中、Ｘ＾−は医薬的に許容され得る塩のアニオンで
    ある）を有するＬ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸と
    のエステルまたは医薬的に許容され得るその塩。 ３、Ｘ＾−が、塩素、臭素、オロット酸根、アスパラギ
    ン酸根、クエン酸根、燐酸根、フマル酸根、乳酸根、マ
    レイン酸根、しゅう酸根、硫酸根およびグルコース燐酸
    根から選ばれるものである、請求項２記載の化合物。 ４、有効成分としてＬ−カルニチンとγ− ヒドロキシ酪酸とのエステルまたは医薬的に許容され得
    るその塩を含む経口的または非経口的に投与し得る医薬
    組成物。 ５、Ｌ−カルニチンとγ−ヒドロキシ酪酸 とのエステルまたは医薬的に許容され得るその塩、およ
    び医薬的に許容される賦形剤を含む、ニューロン変性抑
    制および昏睡処置のための、経口的または非経口的に投
    与し得る医薬組成物。 ６、単位投与形態中、約５−約５００ｍｇのＬ−カルニ
    チンとγ−ヒドロキシ酪酸とのエステルまたは医薬的に
    許容されるその塩の等モル量を含む、請求項５記載の組
    成物。
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