JP3406614B2 - アシル−ｌ−カルニチン誘導体および医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】肝障害処置のための医薬組成物の
製造のためのγ−ヒドロキシ酪酸とアシル−Ｌ−カルニ
チン誘導体のエステルの使用に関する。

【０００２】

【発明の構成】本発明は、式（１）：

【化３】 （式中、Ｘ^-が薬理学的に許容される塩、例えば、塩化
物、臭化物、オロチン酸塩、酸性アスパラギン酸塩、酸
性クエン酸、酸性リン酸塩、酸性フマル酸塩、硫酸塩、
酸性マレイン酸塩、酸性しゅう酸塩、酸性硫酸塩、グル
コースリン酸塩である）の薬学的に許容され得る塩の形
態中、または、式（１'）

【化４】 （Ｒが、肝障害処置のための経口または非経口投与可能
な医薬組成物製造のためのアセチル、プロピオニル、ｎ
−ブチリル、イソブチリルおよびイソバリルのような炭
素数２〜５個を有する直鎖状または分枝状のアシル基で
ある）の分子内塩の形態である、γ−ヒドロキシ酪酸と
アシルＬ−カルニチンとのエステルの使用に関する。

【０００３】

【従来の技術】式（１）または式（１'）のγ−ヒドロ
キシ酪酸とアシルＬ−カルニチンとのエステルはＥＰ０
４４２８５０Ａ１で開示され請求されている。このＥＰ
特許公開において、神経退行変成阻害（例えば、アルツ
ハイマー型老人性痴呆およびパーキンソン症候群におい
て起こるように）および昏睡の処置におけるそれらの組
成物の効果もまた開示さている。式（１）および式
（１'）の同一化合物は有用な肝臓持続性薬剤でもあ
り、従って、例えばウイルス性肝障害のような肝臓病の
処置に有効であり得る。

【０００４】ヒドロキシ置換飽和有機酸（例えば、２−
ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ−２−メチル酪酸、お
よび２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸）をとの
カルニチンのエステルは公知である：シグマ-タウ・イ
ンドウストリエ・ファルマチエウチケ・リウニテ・ソシ
エダ・ペル・アチオニに譲渡されたＵＳ特許４，７６
６，２２２、参照。しかしながら、心血管系に活性な組
成物は、Ｏ−エステル（すなわち、カルニチンヒドロキ
シ基上でのエステル）であり、本発明のエステルの性質
と全く異なる薬理学的性質を有し、関連性がない。カル
ニチンカルボキシ基でのエステルは（Z. Physiol. Che
m.）第２９５巻、３７７頁、１９５３および（Z. Physi
ol. Chem.）第３４６巻、３１４頁、１９６６に開示さ
れている。しかしながら、メタノール、エタノール、ブ
タノールのような脂肪族アルコールとの、またはベンジ
ルアルコールのような芳香族アルコールとカルニチンエ
ステルであり、ヒドロキシ酸とのエステルではない。

【０００５】以下の実施例は、下記に具体的に示された
反応式により、γ−ヒドロキシ酪酸とアシル−Ｌ−カル
ニチンとのエステルの製造を示す。

【化５】 実施例１ γ−ヒドロキシ酪酸とアシル−Ｌ−カルニチンとのエス
テル（ＳＴ ７９３）の製造 段階Ａ：γ−ブロモ酪酸のベンジルエステルの製造 γ−ブロモ酪酸（３.３ｇ；０.０２モル）をベンジルア
ルコール（１５ｍｌ）中に懸濁させた。懸濁液を０℃に
冷却し、塩化チオニル（８ｍｌ；０.０１モル）を徐々
に滴下しつつ添加した。反応混合物を１６時間室温に保
ち、ついで真空下濃縮し、塩化チオニルを除き、蒸留し
てベンジルアルコールを除いた。蒸留残渣を、溶出液と
してヘキサン−ＡcＯＥt（９８：２）を用いてシリカゲ
ル上クロマトグラフィーにより精製した。 ＴＬＣ ヘキサン Ｒ_F＝０.２ ＮＭＲ ＣＤＣl₃δ７.２（５Ｈ，ｓ，芳香族）；５.０
（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂−ベンジル）３.３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ
₂ＣＯＯ）；２.６−２.０（４Ｈ，ｍ，ＢｒＣＨ₂Ｃ
Ｈ₂）

【０００６】段階Ｂ：γ−ブロモ酪酸ベンジルとアセチ
ル−Ｌ−カルニチンとのエステルの製造 アセチルＬ−カルニチン分子内塩（1.６２ｇ；０.００
８モル)を無水ジメチルホルムアミド１２ｍｌ中に懸濁
した。懸濁液にγ−ブロモ酪酸ベンジルエステル（２.
０５ｇ；０.００８モル）を加えた。反応混合物を撹拌
下窒素雰囲気２４時間室温で撹拌下保った。ついで、エ
チルエステルを反応生成物が完全に沈澱するまで加え
た。生成物を濾過により分離した。標題化合物３.４３
ｇを得た。 ＴＬＣ ＣＨＣｌ₃４.２−Ｈ₂Ｏ１.１−イソプロパノー
ル ０.７−ＣＨ₃ＣＯＯＨ１.１ ＭetＯＨ ２.８ Ｒ_F＝０.８ ＨＰＬＣ カラム μボンダパック Ｃ１８ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.００５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ ７０−
３０ 流速 １ｍｌ／分 Ｒt １２．９ ＮＭＲＤ₂０δ７．４（５Ｈ，ｓ，芳香族）；５.６（１
Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ）５.２（２Ｈ、ｓ，ＣＨ₂−ベン
ジル）；４.４−４.０（４Ｈ，ｍ，Ｎ⁺ＣＨ₂，ＯＣ
Ｈ₂）；３.５（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺）；３.２（２
Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ ₂ＣＯＯ）；２.３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂
ＣＨ ₂ＣＯＯ）；２.０（５Ｈ，ｍ⁺，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ₂；
ＣＯＣＨ₃）

【０００７】段階Ｃ：γ−ヒドロキシ酪酸とアセチルＬ
−カルニチンブロミドとのエステルの製造 段階Ｂでの生成物（１ｇ）を無水エタノール２０ｍｌ中
に溶解した。得られたじた溶液を３０分間３気圧の水素
下１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇの存在中で水素化した。混
合物を濾過し、真空下で濃縮した。標題化合物０.０７
５ｇを得た。 収率９８％ ＴＬＣ 段階Ｂと同様 Ｒ_F=０.７

【０００８】段階Ｄ：γ−ヒドロキシ酪酸とアセチル−
Ｌ−カルニチンとのエステル分子内塩（１'）の製造 段階Ｃでの生成物（１ｇ）をＨＣＯ₃ ^-型に活性化した強
塩基樹脂（アンバーライト ＩＲＡ ４０２）３０ｍｌ
を通して溶出した。溶出液を凍結乾燥した。極めて吸湿
性の固体を得た。 ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ５.６（１Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣ
Ｏ）；４.２（２Ｈ、ｔ，−ＣＨ₂Ｏ）；３.７（２Ｈ，
ｄ，−Ｎ⁺ＣＨ₂ ^-）；３.２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）
₃Ｎ⁺）；２.８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ₂ＣＯＯ）；２.３−２.
０（５Ｈ，ｍ＋ｓ．ＣＨ₂ＣＯＯ；ＣＯＣＨ₃）；１.８
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂−ＣＨ ₂ＣＯＯＨ） ［α］²⁵ _D＝−１８.０（Ｃ＝１，Ｈ₂Ｏ） ＨＰＬＣ カラム スフェリソルブ−ＳＣＸ５Ｍ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.００５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（３５−
６５）；ｐＨ＝４.２ 流速 １ｍｌ／分 検出器 ＵＶ ２０５ ｎｍ Ｒｔ＝８.８３ ＴＬＣ段階Ｂと同様 Ｒ_F＝０.５

【０００９】実施例２ γ−ヒドロキシ酪酸とイソバレリル−Ｌ−カルニチンと
のエステル（ＳＴ ７９４）の製造 段階Ａ：実施例１と同様 段階Ｂ：γ−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルとイソバ
レリル−Ｌ−カルニチンのエステルの製造 イソバレリル−Ｌ−カルニチン分子内塩（２ｇ；０.０
１モル）をジメチルホルマミド１５ｍｌ中に懸濁し、得
られた混合物に４−ブチル酪酸ベンジルエステル（２.
６５ｇ；０.０１モル）を加えた。反応混合物を、撹拌
下、一夜窒素雰囲気中で室温で保った。ついで、エチル
エーテルを沈澱が完了するまで混合物に加えた。化合物
２ｇを得た。 ＴＬＣ実施例１の段階Ｂと同様 Ｒ_F＝０.７ カラム μボンタパック Ｃ₁₈ 溶出液 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.０５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ ５０−５
０ 流速 １ｍｌ／分 Ｒｔ＝９.２７ ＮＭＲＤ₂Ｏδ７.２（５Ｈ，ｓ，芳香族）５.６（１
Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ）；５.０（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂−Ａ
ｒ）（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂）；３.９−３.６（２
Ｈ，ｍ，Ｎ⁺ＣＨ₂）；３.２（９Ｈ，Ｓ，（ＣＨ₃）
₃Ｎ⁺）；２.８（２Ｈ，ｍ，ＣＨＣＨ ₂ＣＯＯ）；２.４
（２Ｈ、ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＯＯ）；２.２（２Ｈ，ｄ，
ＯＣＯＣＨ₂）；２.０−１.８（３Ｈ，ｍ，ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）₂−ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＯＯ）；０.９（６Ｈ，ｄ，
ＣＨ（ＣＨ ₃）₂）

【００１０】段階Ｃ：γ−ヒドロキシ酪酸とイソバレリ
ル−Ｌ−カルニチンブロミドとのエステルの製造 段階Ｂでの生成物（１ｇ）をＨ₂Ｏ２０ｃｃに溶解し、
３０分間３気圧で１０％Ｐｄ／Ｃの存在下水素化した。
混合物を濾過し、真空下濃縮した。０．７８ｇを得た。 収率 ９８％ ＨＰＬＣ カラム スフェリソルブ-ＳＣＸ 溶出液 ＣＨ₃ＣＮ−ＫＨ₂ＰＯ₄ ０．５Ｍ ６５−３
５ 流速 １ｍｌ／分 Ｒｔ＝６.４６ ＮＭＲＤ₂Ｏδ５.７（１Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ）；４.
２（２Ｈ，ｔ，−ＣＯＯＣＨ₂）；４.０−３．７(２
Ｈ，ｍ，Ｎ⁺ＣＨ₂）；３.２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）
₃Ｎ⁺）；２.９（２Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ ₂−ＣＯＯ）； ２.
４（４Ｈ，ｍ，ＯＣＯＣＨ₂＋ＣＨ ₂ＣＯＯＨ）；２.０
（３Ｈ，ｍ，ＣＨ(ＣＨ₃）₂＋ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ₂）；０.
９（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ ₃）₂） ［α］²⁵ _D＝−１５.１（Ｃ＝１％ Ｈ₂Ｏ）

【００１１】実施例３ γ−ヒドロキシ酪酸とイソブチルＬ−カルニチンクロリ
ドのエステル（ＳＴ８７８）の製造 段階Ａ：実施例１と同様 段階Ｂ：γ−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルとイソブ
チリル−Ｌ−カルニチンブロミドのエステルの製造 アセチルＬ−カルニチン分子内塩をイソブチリル−Ｌ−
カルニチン分子内塩で置換するのを除いて、この段階は
実施例１での段階Ｂと同様に行う。 ［α］２５Ｄ＝−１１.７（Ｃ＝１％ Ｈ２Ｏ） ＨＰＬＣ カラム μボンダパック Ｃ１８ ３.９ｍｍ ＩＤ 移動層 ＫＨ２ＰＯ４０.０５Ｍ−ＣＨ３ＣＮ（７０−
３０） 流速 １.４ｍｌ／分 Ｒｔ＝２０.５４分 ＮＭＲＤ２Ｏδ７.３（５Ｈ，ｓ，ベンジル）；５.６
（１Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ）；５.１（２Ｈ，Ｓ，ＣＨ
２−ベンジル）；４.２−３.８（４Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ
２ＣＨ２；＋ＮＣＨ２−）；３.２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ
３）３Ｎ＋）；２.８（２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＯＯ）；２.
５−２.２（３Ｈ，ｍ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ，ＯＣＯ
ＣＨ）；１.８（２Ｈ，ｑ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ）；１.
１（６Ｈ，ｄ，ＣＨ（ＣＨ３）２）収率 ９５％

【００１２】段階Ｃ：γ−ヒドロキシ酪酸とイソブチリ
ル−Ｌ−カルニチンクロリドのエステルの製造 段階Ｂでの生成物を実施例１の段階Ｃに記載と同様に水
素化した。このように得られた生成物をＣｌ^-型に形態
中活性化したアンバーライト４０２樹脂を用いてクロリ
ドへ直接変換した。溶出液を凍結乾燥し、標題化合物を
得た。 ［α］_D ²⁵＝−２９.７（Ｃ＝１％Ｈ₂Ｏ） ＨＰＬＣ カラム μボンダパック ＮＨ₂１０μ 移動層 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.０５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（３５−６
５） 流速 １ｍｌ／分 Ｒｔ＝５.２６分 ＮＭＲＤ₂Ｏδ５.６（１Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ）；４.
２（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＣＨ₂）；３.８（２Ｈ，ｍ，⁺Ｎ
ＣＨ₂）３.２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺）２.９（２
Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＨ ₂ＣＯＯ）；２.７−２.２（３Ｈ，
ｍ，ＯＣＯＣＨ＝；ＣＨ ₂ＣＯＯＨ）；１.８（２Ｈ，
ｑ，ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）；１.０（６Ｈ，ｄ，ＣＨ
（ＣＨ ₃）₂） ＴＬＣ シリカゲル ＣＨＣｌ₃−４−イソプロパノール０.７−メタノール−
３−ＣＨ₃ＣＯＯＨ−１−Ｈ₂Ｏ１ Ｒｆ＝０.６５ Ｅ.Ａ．Ｃ1₅Ｈ₂₈ＣlＮＯ₆ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 50.91 7.97 3.95 10.02 ＫＦ２％ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値(2% H₂O伴って) 49.89 8.04 3.87 9.81 測定値 50.00 8.43 4.07 9.98 収率：９８％

【００１３】実施例４ γ−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルとプロピオニル−
Ｌ−カルニチンブロミドのエステルの製造 段階Ａ：実施例１と同様 段階Ｂ：γ−ヒドロキシ酪酸とプロピオニル−Ｌ−カル
ニチンブロミドエステル（ＳＴ８８０）の製造 アセチル−Ｌ−カルニチン分子内塩をプロピオニル−Ｌ
−カルニチン分子内塩で置換するのを除いて、この段階
は実施例１での段階Ｂと同様に行う。 [α]²⁵ _D＝−１２.８（Ｃ＝１％ Ｈ₂Ｏ） ＨＰＬＣ カラム μボンダパック Ｃ₁₈ ３．９ｍｍ ＩＤ 移動層 ＮａＣｌＯ₄ ０.０５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（７０−
３０） 流速 ２ｍｌ／分 Ｒｔ＝２０.９分 ＮＭＲＤ₂Ｏδ７.４（５Ｈ，ｓ，ベンジル）；５.８
（１Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ）；５.１（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂
−ベンジル）；４.２（２Ｈ，ｔ，Ｏ−ＣＨ ₂ＣＨ₂）；
３.８（２Ｈ，ｍ，Ｎ⁺−ＣＨ₂）；３.３（９Ｈ，ｓ，
（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺）；２.８（２Ｈ，ｄ，ＣＨ−ＣＨ ₂ＣＯ
Ｏ）；２.６−２.３（４Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₃；ＣＨ₂−
ＣＨ ₂−ＣＯＯ）；２.０（２Ｈ，ｑ，ＣＨ₂−ＣＨ ₂ＣＨ
₂）；１.１（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂−ＣＨ ₃） 収率；７０％

【００１４】段階Ｃ：γ−ヒドロキシ酪酸とプロピオニ
ル−Ｌ−カルニチンクロリドのエステルの製造 段階Ｂでの生成物を実施例１の段階Ｃに記載と同様に水
素化した。このように得られた生成物をＣｌ^-型に活性
化したアンバーライト４０２樹脂を用いてクロリドに直
接に変換した。溶出液を凍結乾燥させ、標題化合物を得
た。 ［α］²⁵ _D＝−２２.２（Ｃ＝１％Ｈ₂Ｏ） ＨＰＬＣ カラム μボンダパック−ＮＨ₂（１０μ） 移動層 ＫＨ₂ＰＯ₄ ０.０５Ｍ−ＣＨ₃ＣＮ（３５−６
５） 流速 １ｍｌ／分 Ｒｔ＝６.６１分 ＮＭＲＤ₂Ｏδ５.７（１Ｈ，ｍ，ＨＣ−ＯＣＯ），４.
２（２Ｈ，ｔ，ＣＯＯＨ₂），３.９−３.７（２Ｈ，
ｍ，Ｎ⁺ＣＨ₂）３.２（９Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺）；
２.８（２Ｈ，ｄ，ＣＨＣＨ ₂ＣＯＯ）２.７−２.３（４
Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₃；ＣＯＯＣＨ ₂ＣＨ₂）；２.０（２
Ｈ，ｍ，ＣＨ ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨ）；１.１（３Ｈ，ｔ，Ｃ
Ｈ₂ ＣＨ ₃） ＴＬＣ シリカゲル ＣＨＣｌ₃−４−イソプロパノール−０.７−メタノール
−３−ＣＨ₃ＣＯＯＨ−１−Ｈ₂Ｏ １ Ｒｆ＝０.５５ 収率；９８％

【００１５】薬理学的検討 薬理学的検討は、Ｄ−ガラクトサミン中毒により肝損傷
を誘発された実験動物において本発明の化合物の肝臓防
御活性を評価するために行った。肝臓防御活性は、灌流
ラット肝臓モデルにおける肝タンパク質分解の検討によ
っても評価した。

【００１６】（１） Ｄ−ガラクトサミン−誘発中毒 周知のように、実験動物に投与されたＤ−ガラクトサミ
ンはヒトウイルス性肝炎と類似の病理学的変性を生じさ
せる。約１週間１２時間周期で明るくしたり、暗くした
かごで飼育した後の体重２００〜２５０ｇの雄ウイルス
ターラットを使用した。餌と水は自由に摂取させた。ラ
ットを試験開始前１８時間断食させた。条件付けの後、
同じ群に実質的に同一の体重をもつ動物を集めるように
配慮しながら、動物を各群１５匹の群に分けた。肝損傷
誘発のために、０.９％食塩水（ｐＨ＝７.４）に溶解し
たＤ−ガラクトサミンを体重１ｋｇあたり５００ｍｇ
を、体重１ｋｇあたり５ｍｌで腹腔内投与した。肝毒物
投与１時間，８時間および２４時間後、動物に水に溶解
したＳＴ７９４０.３５ｍＭ／ｋｇを経口投与した。肝
毒物投与３２時間後、動物を斬首により殺し、１００ｃ
ｃのプラスティック試験管に血液を捕集した。

【００１７】血液を遠心分離（３０００ｒｐｍ）し、得
られた血清でトランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ，ＳＧＰ
Ｔ）、糖血、ビリルビン、尿素を分析した。これらのパ
ラメーターは、肝損傷の典型的な徴候が血清中増大する
酵素活性として現れることから、実験動物に誘発された
中毒レベルの評価に適している。トランスアミナーゼ
（ＳＧＯＴ，ＳＧＰＴ）の減少は３０〜６０％の間にあ
り、ビリルビンの減少は６０％を超えた。このデータは
統計学上有意である（ｐ＜５）。糖血および尿素は変化
しなかった。

【００１８】（２） 灌流ラット肝 灌流肝試験を、モーチモアおよびポソ、調節アミノ酸に
よる肝タンパク質分解の多重制御、ジャーナル・オブ・
バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biologica
l Chemistry）第２６２巻、１６３２２〜１６３２７頁
（１９８７年）よる方法に従って行った。自由食を与え
た体重１３０−１４０ｇの雄ウイスターラットを使用し
た。肝灌流装置は、セギエン、分離肝細胞の調製、メソ
ード・イン・セル・バイオロジー（Method in cell Bio
logy)第１３巻、エーシー・プレス,ニューヨーク、２９
〜８３頁、（１９７６）に記載されたものと実質的に同
一であり、全循環装置の温度調節のために油圧再循環装
置からなる。再循環を油圧ポンプおよび水浴により確実
に行った。灌流を行うのにせん動性のポンプを使用し
た。酸素／二酸化酸素（Ｏ₂／ＣＯ₂、９５／５％（v/
v））源で灌流緩衝液の酸素添加を確実にした。このサ
ンプルをＨＰＬＣにより分析した。

【００１９】動物をケタミンまたはケタラール（１６ｍ
ｇ／１００ｇ）の腹腔内注射により麻酔し、門静脈への
カニューレ挿入前にヘパリン化（１０００Ｕ）した。灌
流培地は、Ｏ₂／ＣＯ₂９５／５％（v/v）を用いてガス
処理により灌流以前に少なくとも１時間平衡化（ｐＨ＝
７.４）されたクレブス−リンゲル炭酸水素塩緩衝液お
よびウシプラズマアルブミン（フラクションＶ，シグマ
ケミカル）からなる。アルブミンを、その使用直前に緩
衝液に加え、続いて０.９％食塩水２−４ｌにたいして
透析し、０.４５μｍミリポアフィルターを通して濾過
した。

【００２０】クレブス−リンゲル緩衝液の組成は以下の
ようであった。１１８.４６ｍＭ ＮａＣｌ； ４.４７ｍＭ ＫＣｌ； １.１８ｍＭ ＫＨ
₂ＰＯ₄；１.１８ｍＭ ＭｇＳＯ₄； １.０４８ｇ（２４ ｍＭ） ＮａＨＣＯ₃；
１０ｍＭ グルコース（非再循環灌流のためだけに）；
ｐＨ＝７.４. 緩衝液を１時間Ｏ₂／ＣＯ₂９５／５％（v/v)を用いてガ
ス処理した。０.２２ｍＭ灌流培地に、ＳＴ７９４を０.
４４ ｍＭおよび０.８８ ｍＭ 各々加えた。全灌流装置
を３７℃の定温で保った。４０分間非再循環灌流（２０
ｍｌ／分）の終点で、４０秒間の洗い出し後、グルコー
ス−無含有緩衝液５０／６０ｍｌを１５〜２０分間灌流
する第二の再循環段階を行った。

【００２１】第二段階の開始時に、シクロヘキシミドを
添加し、タンパク質合成を中止し、実質タンパク質分解
を評価した。再循環灌流の開始１０〜１５分後、１ｍｌ
灌流サンプルを取り出し、−８０℃で保存する。バリン
濃度を肝タンパク質分解の評価のためのパラメーターと
して使用した（バリン ナノモル／灌流液ｍｌ／新鮮肝
ｇで表した）。肝タンパク質分解の明白な減少をＳＴ７
９４ ０.８８ｍＭおよび０.４４ｍＭの濃度で示した。
実際に、バリン産生は０.８８ ｍＭで３５％まで、およ
び０.４４ ｍＭまで減少した。

【００２２】本発明の化合物は、薬学的技術の熟練者に
周知の常用方法により調製される常用薬学的形態のいず
れかにおいて経口または非経口で投与する。これらの形
態は、錠剤、カプセル、水剤、シロップ剤などのような
固形および液状経口単位投与形態、およびアンプルおよ
びバイアルのための無菌溶液のような注射可能な形態を
含む。これらの薬学的形態において、常用の溶媒、希釈
剤および添加剤を使用する。所望により、甘味料、香
料、防腐剤を加え得る。そのような試剤の例は、薬学的
技術の熟練者に明らかであるカルボキシメチルセルロー
スナトリウム、ポリソルベート、マンニトール、ソルビ
トール、スターチ、タルクおよび他の試剤であるがこれ
に制限されない。

【００２３】投与量を年齢、体重、患者の一般的な容態
に関して担当医が適切な専門的判断により決定する。効
果的結果は、１日体重１ｋｇ当たり５〜８ｍｇの低量で
も認められ得るが、体重１ｋｇ当たり約１０〜約５０ｍ
ｇの投与量が好ましい。必要ならば、本発明の化合物の
低い毒性のため、より高用量も安全に投与され得る。

【００２４】実施例として、特定の薬学的投与形態によ
り、以下の用量を示し得るが、これに限定されない。 バイアル ５０〜５００ｍｇ カプセル ２０〜５０ｍｇ 錠剤 ２０〜５００ｍｇ 水剤 ２０〜５０ｍｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 ＭＩＯＴＴＯ Ｇ．ｅｔ ａｌ，Ｉｎ ｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｉｓｏｖａｌｅｒｙ−Ｌ−ｃａｒｎｉ ｔｉｎｅ ｏｎ ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉ ｓ ｉｎ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｔ ｌｉｖｅｒ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐ ｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，米 国，Ｖｏｌ．158，Ｎｏ．３，797−802, 1989 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/22 A61P 1/16 C07C 229/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてγ−ヒドロキシ酪酸とア
   シル−Ｌ−カルニチンとのエステルを含む、ウイルス性
   肝炎処置のための経口または非経口投与可能な医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 上記エステルが、式（１）： 【化１】 （式中、Ｘ⁻は薬理学的に許容される酸のアニオンであ
   り、Ｒは、炭素原子２〜５個を有する直鎖状または分枝
   状のアシル基である）の薬理学的に許容される塩の形態
   である、請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 上記エステルが式（１'）： 【化２】 を有する分子内塩の形態である、請求項１記載の医薬組
   成物。
4. 【請求項４】 上記エステルが、アセチル−、プロピオ
   ニル−、ｎ−ブチリル−、イソブチリル−およびイソバ
   レリル−Ｌ−カルニチン−γ−ヒドロキシ酪酸エステル
   から選ばれる、請求項２または３記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】 上記エステルが塩化物、臭化物、オロチ
   ン酸塩、酸性アスパラギン酸、酸性クエン酸、酸性リン
   酸塩、酸性フマル酸塩、乳酸塩、酸性マレイン酸塩、酸
   性しゅう酸塩、酸性硫酸塩、グルコースリン酸塩から選
   ばれる、アニオンと塩を形成している、請求項２記載の
   医薬組成物。
6. 【請求項６】上記エステルの約２０〜５００ｍｇを含む
   単位投与量形態である、請求項１〜５のいずれか１項記
   載の医薬組成物。