ES2312669T3 - R-bambuterol, su preparacion y usos terapeuticos. - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende R-Bambuterol sustancialmente ópticamente puro o su sal farmacéuticamente aceptable, en la que el R-Bambuterol es el enantiómero R de bambuterol de la siguiente estructura. (Ver fórmula) que comprende al menos el 80% en peso del enantiómero R y no más del 20% en peso del enantiómero S basado en el peso total del bambuterol, para uso en el tratamiento de hiperlipidemia como hipertrigliceridemia, obesidad u otros trastornos metabólicos de lípidos o ácidos grasos.
Description
R-Bambuterol, su preparación y
usos terapéuticos.
La presente invención se refiere a un compuesto
que tiene actividad terapéutica, a un procedimiento para su
preparación, y a los usos medicinales del compuesto. El compuesto
usado en la invención tiene potentes efectos de reducción de
lípidos en el tratamiento de hiperlipidemia, particularmente en
hipertrigliceridemia.
Los compuestos de la fórmula estructural
general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son ejemplos de fármacos
broncodilatadores de actuación prolongada actualmente preferidos en
el mercado. El broncodilatador terbutalina (Z = H) es uno de dichos
fármacos. Bambuterol (Z = C(O)NMe_{2}), el
profármaco bis-dimetilcarbamato de terbutalina,
tiene una actividad broncoespasmolítica más potente que esta última
tras administración oral y presenta una duración de actividad de
más de 12 horas. El bambuterol presenta también un menor grado de
efectos secundarios cardiovasculares indeseados. Además, el
bambuterol tiene efectos de reducción de lípidos en ciertos
pacientes. (Bauer CA y Svensson LA, documento EP 0521967,
1990).
Se sabe que entre muchos fármacos que tienen
centros quirales, un enantiómero de un par racémico a menudo es más
activo que el otro en el tratamiento de una afección médica. Por
ejemplo, el enantiómero levorotatorio R de albuterol es
aproximadamente 80 veces más potente como agonista del receptor
\beta-2 que el enantiómero dextrorotatorio S
(Hartley y Middlemis, J. Med. Chem., 14, 895-896,
1971), y la administración del enantiómero puro R ofrece una
actividad terapéutica mejorada y menos efectos secundarios. La
United States Food and Drug Administration ha aprobado el
clorhidrato de R-albuterol como un nuevo fármaco
para el tratamiento del asma. Se obtuvieron resultados similares
in vivo con el enantiómero de terbutalina (Kallstrom et
al., Chorality 1996, 8, 567).
El profármaco de terbutalina, bambuterol, tiene
un centro quiral, y puede existir en forma de mezcla racémica o en
formas enantioméricas puras (Torsten et al, Patente de
Estados Unidos 4.419.364, 1983). El bambuterol racémico se ha
comercializado y usado ampliamente clínicamente durante varios años.
Se sabe que los isómeros S de agonistas \beta-2 -
incluyendo terbutalina - son más tóxicos o menos potentes que los
isómeros R, propiedades que pueden ser responsables de los efectos
secundarios del bambuterol racémico en su uso clínico. La presente
invención muestra la preparación de enantiómeros sencillos de
bambuterol de alta pureza, y los mejores beneficios terapéuticos
del enantiómero R único del fármaco sobre el bambuterol
racémico.
Al menos dos enfoques sintéticos se han empleado
para controlar la estereoquímica del centro quiral de albuterol y
2-feniletanolaminas relacionadas. Un procedimiento
utilizado en la preparación de las formas R y S enantioméricamente
puras de albuterol es la resolución de una mezcla racémica de un
intermedio en su síntesis o del propio compuesto final (para una
revisión véase Bakale et al., Clinical Reviews in Allergy and
Immunology, Vol. 14, pág. 7-35, 1996). El segundo
procedimiento implica la síntesis asimétrica, que es la síntesis
de novo de una sustancia quiral a partir de precursores
quirales. El documento GB 22 55 503 A describe enantiómeros
broncodilatadores.
La presente invención proporciona el contenido
de las reivindicaciones 1 a 7. El compuesto usado en la invención
tiene actividades de reducción de lípidos; puede disminuir los
lípidos en plasma, particularmente triglicéridos, en afecciones
hiperlipidémicas. La invención se refiere también a procedimientos
para la preparación de los enantiómeros puros de bambuterol y
2-feniletanolaminas relacionadas.
\newpage
La invención define el enantiómero R de
bambuterol de la siguiente estructura:
y las sales terapéuticamente
aceptables del mismo. Este compuesto es de uso como fármaco reductor
de lípidos en
hiperlipidemias.
Esta invención reivindica también procedimientos
sintéticos eficientes y eficaces respecto a costes para obtener
R-bambuterol ópticamente puro y
2-feniletanolaminas y sus intermedios sintéticos,
por resolución de bambuterol racémico y
2-feniletanolaminas mediante el uso de una reacción
química enantioselectiva. El procedimiento sintético
enantioselectivo como se ha definido en la reivindicación 7
comprende las etapas de:
- (a)
- reducir asimétricamente una \alpha-bromoacetofenona adecuadamente sustituida y adecuadamente protegida a un 2-bromo-1-feniletanol quiral; y
- (b)
- desplazar el grupo bromo con una amina primaria adecuadamente sustituida y opcionalmente protegida para producir una 2-feniletanolamina quiral.
Todos los objetos, características y ventajas de
la presente invención se describirán con mayor detalle en la
siguiente descripción.
La invención se refiere al enantiómero R de
bambuterol, un compuesto de la siguiente estructura:
y sales terapéuticamente aceptables
del
mismo.
El término "enantiómero puro" se refiere a
un compuesto de la invención que comprende al menos el 80% en peso
de una de las dos formas quirales y no más del 20% en peso de la
otra forma quiral del compuesto, o más preferiblemente el 98% en
peso de una de las dos formas quirales y no más del 2% en peso de la
otra forma quiral del compuesto, o aún más preferiblemente el 99%
en peso de una de las dos formas quirales y no más del 1% en peso de
la otra forma quiral del compuesto.
El procedimiento proporcionado por la presente
invención se refiere a un procedimiento para producir un solo
enantiómero de una
2-fenil-2-etanolamina,
que se obtiene:
Produciendo un bromuro de
2-fenil-2-etanol
adecuadamente sustituido, un precursor para la
2-fenil-2-etanolamina,
con un alto exceso enantiomérico. Las etapas generales de los
procedimientos son:
- (a)
- reducir asimétricamente una \alpha-bromoacetofenona adecuadamente sustituida y adecuadamente protegida a un 2-bromoetanol quiral que comprende un grupo bromo primario y un grupo hidroxilo secundario;
- (b)
- desplazar el bromo con una amina primaria adecuadamente sustituida y opcionalmente protegida para producir una 2-fenil-2-etanolamina quiral.
Para los fines de esta invención, el término
"sustituyentes adecuados" y términos equivalentes se refieren
a sustituyentes que cuando están presentes, dan lugar a productos
finales útiles e intermedios de los mismos. En el caso de
2-fenil-2-etanolaminas
quirales, los productos finales útiles preferidos son agonistas del
receptor \beta-adrenérgico de la clase
2-fenil-2-etanolamina
incluyendo, entre otros, albuterol, formoterol, salmeterol,
terbutalina, y bambuterol. Los intermedios útiles preferidos de
dichos compuestos incluyen el bromuro de
2-fenil-2-etanol
quiral protegido correspondiente.
El término "grupo protector adecuado" se
refiere a un grupo que protege a un resto químico por lo demás
vulnerable de un compuesto particular en una reacción o reacciones
específicas, y que puede retirarse posteriormente en condiciones
que no destruyen otras funcionalidades que están presentes en el
compuesto. Los grupos protectores adecuados preferidos para
funcionalidades hidroxilo incluyen éster, carbonato, carbamato,
cetal, y grupos relacionados. Los grupos protectores adecuados
preferidos para funcionalidades amina incluyen amida, carbamato y
grupos relacionados. Un gran número de grupos protectores adecuados
y reacciones de escisión química correspondientes se describen en
"Protective Groups in Organic Chemistry", Theodore W. Greene
(John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1991, ISBN
0-471-62301-6)
("Greene"). Véase también Kocienski, Philip J.; "Grupos
Protectores" (Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994),
que se incorpora por referencia en su totalidad en este documento.
En particular, el Capítulo 1, Grupos Protectores: Una Visión de
Conjuntos, páginas 1-20, Capítulo 2, Grupos
Protectores de Hidroxilo, páginas 21-94, Capítulo 3,
Grupos Protectores de Diol, páginas 95-117, Capítulo
4, Grupos Protectores de Carboxilo, páginas
118-154, Capítulo 5, Carbonyl Protecting Groups,
páginas 155-184.
El término "grupo saliente adecuado" se
refiere a un grupo que puede desplazarse fácilmente a partir de un
intermedio de reacción para producir un producto deseado sin alterar
otras funcionalidades presentes en el compuesto. Los grupos
salientes adecuados preferidos para funcionalidades hidroxilo
incluyen tosilato, mesilato, trifluoroacetato y grupos
relacionados. Bromo, cloro y yodo se usan habitualmente como grupos
salientes en síntesis orgánica.
En una realización preferida, el bromuro de
2-fenil-2-etanol
adecuadamente sustituido se obtiene en primer lugar a partir de su
\alpha-bromoacetofenona correspondiente por
procedimientos bien conocidos por los practicantes de la técnica,
después se realizan las etapas restantes del procedimiento. Un
ejemplo de esta realización preferida se muestra en el Esquema
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
En este esquema, los reactivos de reducción
asimétrica claves son
B-clorodiisopinocamfenilboranos
(DIP-cloru-
ro^{TM}): (-)-DIP-cloruro^{TM} se usa para la preparación de un alcohol "R", y (+)-DIP-cloruro^{TM} para la preparación de un alcohol "S". Estos reactivos se han desarrollado para la preparación general de alcoholes quirales. (Para revisiones sobre la química de DIP-cloruro^{TM} véase: Brown et al. Ace. Chem. Res. 1992, 25, 16; Brown y Ramachandran en Advances in Asymmetric Synthesis, Vol 1, Hassner, A., Ed., JAI Press: Greenwich, CT, 1994, pp-144-20; Ramachandran y Brown, en Reductions in Organic Synthesis, Cap. 5, Abdel-Magid, A., Ed., American Chemical Society: Washington, DC, 1996), y están disponibles en el mercado o pueden prepararlos en el laboratorio un especialista en la técnica.
ro^{TM}): (-)-DIP-cloruro^{TM} se usa para la preparación de un alcohol "R", y (+)-DIP-cloruro^{TM} para la preparación de un alcohol "S". Estos reactivos se han desarrollado para la preparación general de alcoholes quirales. (Para revisiones sobre la química de DIP-cloruro^{TM} véase: Brown et al. Ace. Chem. Res. 1992, 25, 16; Brown y Ramachandran en Advances in Asymmetric Synthesis, Vol 1, Hassner, A., Ed., JAI Press: Greenwich, CT, 1994, pp-144-20; Ramachandran y Brown, en Reductions in Organic Synthesis, Cap. 5, Abdel-Magid, A., Ed., American Chemical Society: Washington, DC, 1996), y están disponibles en el mercado o pueden prepararlos en el laboratorio un especialista en la técnica.
El grupo saliente bromo se desplaza con una
amina primaria dando como resultado el producto protegido.
Dependiendo de los requisitos, los grupos protectores pueden
retirarse de los sustituyentes X, Y y/o Z proporcionando la
2-fenil-2-etanolamina
final con alta pureza enantiomérica, típicamente \geq98%.
Los grupos X, Y y Z son sustituyentes que
confieren valor a las
2-fenil-2-etanolaminas,
tal como actividad como agonistas p-adrenérgicos o
promotores del crecimiento en ganado. Los ejemplos de sustituyentes
X e Y preferidos son hidroxilo, hidroximetilo, amino, formamido,
N,N-dimetilcarbamoílo y grupos relacionados. Los
ejemplos de sustituyente Z preferido son
terc-butilo,
(CH_{2})_{6}O(CH_{2})_{4}-C_{6}H_{5},
CH(CH_{3})-C_{6}H_{4}-4-OCH_{3}
y grupos relacionados.
Las sales de ácido de los productos
2-fenil-2-etanolamina
quiral pueden prepararse también usando los procedimientos de esta
invención. Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de ácidos
inorgánicos, tales como sulfatos y clorhidratos, y aquellas
derivadas de ácidos orgánicos tales como mesilatos, fumaratos ,
tartratos, citratos, maleatos, succinatos, y benzoatos.
\newpage
En el uso clínico de
R-bambuterol, el compuesto usado en la invención, se
administrará por vía oral, por inyección o por inhalación, o puede
absorberse a través de la piel o el recto en forma de una
preparación farmacéutica que comprende el compuesto de la invención
en forma de ingrediente activo.
R-Bambuterol puede usarse:
- (a)
- como un agente de reducción de lípidos en hiperlipidemia u otras afecciones relacionadas
- (b)
- para movilizar el exceso de tejido graso en animales o seres humanos como resultado de su actividad de disminución de triglicéridos en plasma.
El clorhidrato de R-bambuterol
se prepara por el procedimiento de esta invención como se ilustra en
el Esquema 2. Todos los reactivos estaban disponibles en el
mercado. Los espectros de RMN se registraron en un instrumento
Bruker Avance a 300 MHz para ^{1}H. Se realizó HPLC quiral en un
instrumento Waters [columna: Chiralcel OJ; fase móvil: 91
(hexanos)/10(etanol)/0,1 (dietil-amina);
detección UV: 220 nm].
Esquema
2
Etapa
1
Una mezcla de
3,5-dihidroxiacetofenona (24 g, 0,16 mol), cloruro
de dimetilcarbamilo (50 g, 0,46 mol), carbonato potásico 1,5
H_{2}O (41 g, 0,25 mol), carbonato potásico anhidro (9,4 g, 0,07
mol) y piridina (1 g) en acetato de etilo (150 ml) se agitó a 70ºC
durante 2 horas. Se añadió agua (120 ml) a la mezcla, y la mezcla
resultante se agitó a 70ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se separó, y la fase
orgánica se lavó con ácido sulfúrico diluido (2%), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, y el filtrado se concentró dando el
producto: 40 g, rendimiento 86%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
2,58 (s, 3 H, COCH_{3}), 2,90, 3,10 (s, 12 H, 2 x
N(CH_{3})_{2}), 7,20 (s, 1 H, H4), 7,55 (s, 2 H,
H2,6).
Etapa
2
Una mezcla de
3,5-di(N,N-dimetilcarbamiloxi)acetofenona
(38 g, 0,13 mol), bromuro de cobre (II) (57,7 g, 0,26 mol) en
acetato de etilo (100 ml) y cloroformo (100 ml) se agitó a reflujo
durante 5 horas. La mezcla se filtró para retirar el sólido, y el
filtrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, y se filtró. El
filtrado se concentró y el producto cristalizó: 44,1 g, rendimiento
91%. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 5 3,04, 3,12 (s, 12 H, 2 x
N(CH_{3})_{2}), 4,40 (s, 2 H, CH_{2}), 7,25 (s,
1 H, H4), 7,58 (s, 2 H, H2,6) ppm.
Etapa
3
Una solución de
2'-bromo-3,5-di(N,
N-dimetilcarbamiloxi)acetofenona (11 g, 30
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) se añadió a una solución
de (-)-DIP-cloruro (10,6 g, 33 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (60 ml) a -25ºC en atmósfera de
nitrógeno. La solución resultante se agitó a -25ºC durante 60 horas,
después se calentó a 0ºC, y se añadió dietanolamina (7 g, 66 mmol)
gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó
durante 2 horas, tras lo cual precipitaron los boranos en forma de
un complejo que se filtró y se lavó con pentano. Los disolventes
combinados se retiraron por destilación, y el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando el producto
en forma de un aceite: 8,4 g, rendimiento 75%. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}), consistente.
Etapa
4
Una solución al 15% de NaOH en agua (100 ml) se
añadió a una solución de
(R)-1-bromo-2-[3,5-di(N,N-dimetilcarbamiloxi)fenil)]-2-etanol
(7,0 g, 18,7 mmol) en etanol (100 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se
concentró, se trató con agua, se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera y agua, y se secó sobre
MgSO_{4}. El filtrado se evaporó y el residuo se secó al vacío
dando el producto: 5,5 g, rendimiento 100%. El producto se usó en
la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (CDCl_{3})
\delta 2,56, 3,15 (dd, 2 H, CH2), 4,20 (dd, 1 H, CH), 3,0, 3,10
(s, 12 H, 2 x N(CH_{3})_{2}), 7,22 (s, 2 H,
H2,6), 7,56 (s, 1 H, H4) ppm. HPLC quiral, ee 98,7% (R, 99,35%, S,
0,65%).
Etapa
5
Una mezcla de
(S)-2-[3,5-di(N,
N-dimetilcarbamiloxi)fenil]oxirano
(5,5 g, 18,7 mmol) en t-butilamina (80 ml) se agitó
a reflujo durante 3 días. La mezcla se concentró a sequedad, se
trató con agua, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua y se secó sobre MgSO_{4}. El filtrado se
concentró y el residuo se trató con una solución de hidrógeno
cloruro en éter dietílico dando clorhidrato de
R-bambuterol en forma de un sólido blanco: 5,2 g,
rendimiento, 69%. ^{1}H y ^{13}C RMN (D_{2}O) 1,30 (s, 9 H,
(CH3)3), 2,90, 3,06 (s, 12 H, 2 x
N(CH_{3})_{2}), 3,10, 3,25 (dd, 2 H, H2', 2''),
4,95 (dd, 1 H, H1'), 6,88 (s, 1 H, H4), 7,06 (s, 2 H, H2,6) ppm.
HPLC quiral, ee 99,4% (R, 99,7%, S, 0,3%).
Procedimiento de ensayo: se usaron ratones macho
y 35 ratones hembra, de la cepa Kunming, 35 de cada, de peso
18-22 gramos. El alimento y el agua estaban
disponibles a discreción. Los animales se dividieron aleatoriamente
en 7 grupos (n = 10). Los grupos de animales se administraron por
vía oral, a través de un tubo estomacal, vehículo (agua destilada,
dos grupos), clorhidrato de R-bambuterol (10 mg/kg y
5 mg/kg), clorhidrato de bambuterol racémico (10 mg/kg y 5 mg/kg) y
simvastatina (10 mg/kg) una vez al día durante cuatro días. Con la
excepción de un grupo tratado con vehículo (como control), se
inyectó Tyloxapol (400 mg/kg, Sigma Chemical Co.) en la cavidad
peritoneal de los ratones de todos los grupos inmediatamente después
del último tratamiento en el cuarto día para inducir
hiperlipidemia. Todos los animales ayunaron durante una noche antes
de la inyección de Tyloxapol. Se recogieron muestras de sangre por
punción cardiaca 24 horas después de la inyección de Tyloxapol. Las
muestras de sangre se procesaron para plasma, y la concentración de
triglicéridos (TG), colesterol (CHO), lipoproteína de alta densidad
(HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL) y lipoproteína de muy
baja densidad (VLDL) se midieron con una
auto-analizador de sangre (Olympic, Japón).
Resultado del ensayo: la administración de
Tyloxapol a un grupo tratado con vehículo dio como resultado
aumentos significativos en TG, CHO, LDL y VLDL, pero no HDL,
respecto al control, grupo tratado con vehículo sin Tyloxapol
(Tabla 6). Sin embargo, hubo significativamente menos o incluso
ningún aumento en TG, CHO, LDL y VLDL en los grupos
pre-tratados con R-bambuterol,
bambuterol racémico y simvastatina. Estos resultados se resumen en
la
Tabla 6.
Tabla 6.
\newpage
Niveles de lípido
(mg/dl)
Los resultados en la Tabla 6 indican que
R-bambuterol tanto a 5 mg/kg como a 10 mg/kg
disminuyó significativamente triglicéridos, colesterol, VLDL y LDL
en ratones hiperlipidémicos. A 10 mg/kg,
R-bambuterol mostró mayores efectos reductores que
a 5 mg/kg, aunque solo las diferencias en TG fueron significativas
(p<0,01). A 10 mg/kg, R-bambuterol disminuyó los
valores en ratones hiperlipidémicos hasta los valores similares a
aquellos en el grupo de control, no hiperlipidémico.
R-bambuterol tiene efectos reductores
significativamente mayores sobre TG, CHO, VLDL y LDL en comparación
con la misma dosis de simvastatina (10 mg/kg). Los valores en los
grupos hiperlipidémicos tratados con R-bambuterol
(10 mg/kg) o bambuterol (10 mg/kg) fueron similares a aquellos en
ratones de control, no hiperlipidémicos. Sin embargo, hay una
reducción adicional en triglicéridos en plasma en ratones
hiperlipidémicos tratados con 10 mg/kg de
R-bambuterol. Los triglicéridos en este grupo eran
significativamente menores que en el grupo de control, no
hiperlipidémico. No se observó el mismo efecto en los ratones
tratados con 10 mg/kg de bambuterol o 10 mg/kg de simvastatina.
Procedimiento de ensayo: se dividieron
aleatoriamente ratas (Sprague Dawley, 250-300 g) en
dos grupos (n = 6, de igual sexo). Después de la anestesia, se
introdujo un tubo de plástico en la arteria carótida de cada animal
y se conectó a transductores de presión para registrar la presión
arterial media (MBP) y la frecuencia cardiaca (HR). Se introdujo
otro tubo en la cámara ventricular izquierda a través de la otra
arteria carótida y se conectó a un transductor de presión. Se
registraron la presión sistólica ventricular izquierda (LVSP) y el
diferencial de primer orden de LVSP (dp/dt) como un índice para los
efectos inotrópicos. R-Bambuterol y clorhidrato de
bambuterol racémico se disolvieron en solución salina y se
administraron por vía intravenosa a 30 mg/kg a cada animal. El HR,
MBP y Max dp/dt se midieron antes del tratamiento (control) y
después de los tratamientos cuando ocurría la respuesta máxima, y
20 min después del tratamiento como indicación de recuperación.
Resultado del ensayo: los resultados de
estos experimentos se resumen en la tabla 7.
R-Bambuterol mostró algún grado
de efectos cronotrópicos como se indica por el aumento en HR y unos
efectos inotrópicos moderados como se indica por el aumento de Max
dp/dt a la dosis de 30 mg/kg. Estos efectos no son significativos
comparados con clorhidrato de bambuterol racémico de la misma dosis.
Sin embargo, el aumento es significativamente menor en Max dp/dt en
las ratas tratadas con R-bambuterol (12,9% del
control) que con bambuterol racémico (24,4% del control). Esto
indica que el compuesto de ensayo tiene menos efectos inotrópicos
sobre el corazón que el bambuterol racémico a la dosis dada. Durante
el periodo de recuperación (20 min después del tratamiento), la HR
volvió hacia el control (3,7% del control) en animales tratados con
R-bambuterol, aunque el mismo valor era
significativamente mayor (9,5%) en animales tratados con clorhidrato
de bambuterol racémico. Esto indica que el efecto cronotrópico de
R-bambuterol es de duración significativamente más
corta comparado con bambuterol racémico.
Comentarios sobre los resultados de los ensayos
farmacológicos de R-bambuterol.
R-Bambuterol:
- 1.
- tiene potentes efectos reductores de lípidos en animales hiperlipidémicos, un efecto que puede restablecer el nivel de triglicéridos, colesterol, VLDL y LDL en plasma de animales de control normales. R-Bambuterol tiene efectos significativamente más fuertes sobre la disminución de triglicéridos en plasma que el bambuterol racémico y simvastatina en animales hiperlipidémicos.
- 2.
- tiene menos efectos secundarios cronotrópicos e inotrópicos que la misma dosis de bambuterol racémico en ratas.
Claims (7)
1. Una composición que comprende
R-Bambuterol sustancialmente ópticamente puro o su
sal farmacéuticamente aceptable, en la que el
R-Bambuterol es el enantiómero R de bambuterol de la
siguiente estructura.
que comprende al menos el 80% en
peso del enantiómero R y no más del 20% en peso del enantiómero S
basado en el peso total del bambuterol, para uso en el tratamiento
de hiperlipidemia como hipertrigliceridemia, obesidad u otros
trastornos metabólicos de lípidos o ácidos
grasos.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que la composición es para uso oral, intravenoso, subcutáneo o
absorción a través de la piel o el recto.
3. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1 que comprende al menos el 98,5% en peso del
enantiómero R y no más del 1,5% en peso del enantiómero S basado en
el peso total del bambuterol.
4. Uso de una composición que comprende
R-Bambuterol sustancialmente ópticamente puro o su
sal farmacéuticamente aceptable, en el que el
R-Bambuterol es el enantiómero R de bambuterol de la
siguiente estructura.
que comprende al menos el 80% en
peso del enantiómero R y no más del 20% en peso del enantiómero S
basado en el peso total del bambuterol, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia o
hipertrigliceridemia, obesidad u otros trastornos metabólicos de
lípidos o ácidos
grasos.
5. El uso de la reivindicación 4, en el que el
medicamento es para uso oral, intravenoso, subcutáneo o absorción a
través de la piel o el recto.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 que
comprende al menos el 98,5% en peso del enantiómero R y no más del
1,5% en peso del enantiómero S basado en el peso total del
bambuterol.
7. Un procedimiento para preparar una
composición de R-bambuterol en la que la composición
comprende R-Bambuterol sustancialmente ópticamente
puro o su sal farmacéuticamente aceptable, en el que el
R-Bambuterol es el enantiómero R de bambuterol de
la siguiente estructura.
que comprende al menos el 80% en
peso del enantiómero R y no más del 20% en peso del enantiómero S
basado en el peso total del bambuterol, que comprende las etapas
de:
- (a)
- reducir asimétricamente, usando (-)-DIP-cloruro (para el R enantiómero) un compuesto de \alpha-bromoacetofenona adecuadamente sustituido y adecuadamente protegido a un fenil-bromoetanol quiral que comprende un grupo bromo primario y un grupo hidroxilo secundario;
- (b)
- desplazar el grupo bromo con una amina primaria adecuadamente sustituida y opcionalmente protegida para producir una feniletanolamina quiral, en el que la feniletanolamina quiral es R-bambuterol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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