CN105254512B - 一种硫酸特布他林的制备方法 - Google Patents

一种硫酸特布他林的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种硫酸特布他林制备方法，其解决了现有硫酸特布他林制备方法存在高压氢化等高危操作以及甲基锂、偶氮甲烷等高危试剂、成本较高的技术问题，采用3,5‑二羟基苯乙酮为原料，通过羟基保护、溴代反应、羰基还原、缩合反应、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。本发明可适合工业化生产的硫酸特布他林。

Description

一种硫酸特布他林的制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种硫酸特布他林的制备方法。
背景技术
硫酸特布他林又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。该品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，或微有醋酸味；遇光后渐变色。该品在水中易溶，在甲醇中微溶，在氯仿中几乎不溶。
目前文献报道的硫酸特布他林合成主要有以下几条路线：
路线一：中国医药工业杂志，1990，30(1):4-6。该路线以3，5-二羟基苯甲酸经酯化，以苄基保护羟基，再水解制得3，5-二苄氧基苯甲酸。再以甲基锂酰化，二氧化砷氧化制得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮，再和叔丁胺缩合经硼氢化钠还原成2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇，氢化脱苄基和硫酸成盐制得硫酸特布他林。该工艺用到危险化学试剂甲基锂和二氧化硒，容易对员工造成人生危害，且副产物对环境污染较大。在脱苄基过程中涉及到氢化反应，操作比较复杂，不利于工业化生产。另外，产品纯化困难，很难得到高纯度的产物。
路线二：美国专利US3937838。3,5-二羟基苯甲酸和乙醇在硫酸催化下，回流反应，得到3,5-二羟基苯甲酸乙酯。在碳酸钾存在下3,5-二羟基苯甲酸乙酯和苄基氯，回流20h，用5mol/L的盐酸或氢氧化钾水解为游离酸，和氯化亚砜一起回流1h，氯化为酰氯，和偶氮甲烷反应使成偶氮乙酰基，和溴化氢作用成为溴乙酰基，接着和叔丁胺回流20h。最后在乙酸存在下催化氢化得到特布他林。该工艺用到剧毒品偶氮甲烷，容易对员工造成人生危害，在脱苄基过程中涉及到氢化反应，操作比较复杂，工序较长，不利于工业化生产。
路线三：中国专利CN201310560213.5。该路线以市售的硫酸特布他林类似物盐酸班布特罗为原料，经碱性条件下水解得到硫酸特布他林粗品，再在甲醇中结晶，得到高纯度的精制产品。反应条件温和，操作方便，总收率高(约50％)，对环境污染很小，适合工业化生产。但是盐酸班布特罗(湖南九典制药有限公司：国药准字H20030556)市售价格在11000元/kg左右，由此在进行硫酸特布他林的制备，其成本很高，该路线没有产业化的意义。
发明内容
本发明就是为了解决现有硫酸特布他林制备方法存在高压氢化等高危操作以及甲基锂、偶氮甲烷等高危试剂、成本较高的技术问题，提供一种路线反应温和、安全性高、避免了氢化高压等高危操作、工艺简单、收率高、成本低、产品纯度高、原辅料廉价易得、适合工业化生产的硫酸特布他林制备方法。
为此，本发明提供一种硫酸特布他林的制备方法，其采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，通过羟基保护、溴代反应、羰基还原、缩合反应、与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
优选地，本发明包括如下步骤：(1)羟基保护：以醋酸酐为羟基保护基团，在催化剂催化下制备得到3,5-二乙酰氧基苯乙酮；(2)α-溴代-3,5-二羟基苯乙酮的合成：3,5-二乙酰氧基苯乙酮进行溴代反应，随后脱去乙酰基保护得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮；(3)羰基还原：中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮还原得中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇；(4)硫酸特布他林的合成：2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺缩合后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。
优选地，步骤(1)中催化剂为路易斯酸催化剂。
优选地，路易斯酸催化剂为三氯化铝。
优选地，步骤(1)中反应温度范围为0～30℃，3,5-二羟基苯乙酮与醋酸酐的物质的量比为1：(2～2.2)，3,5-二羟基苯乙酮与催化剂的物质的量比为1：(2～2.2)。
优选地，步骤(2)中，3,5-二乙酰氧基苯乙酮在有机溶剂中与卤代试剂进行溴代反应，随后在氢溴酸乙醇溶液中脱去乙酰基保护得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮。
优选地，步骤(2)中，有机溶剂为三氯甲烷；卤代试剂为溴素；溴代反应温度为10～30℃之间；化合物2与溴素的物质的量比为1：(1～1.05)；脱保护基过程中所述的化合物2与氢溴酸的物质的量比为1：(2～2.5)。
优选地，步骤(3)中，中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮用硼氢化钾或硼氢化钠在乙醇或甲醇中进行还原得中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇。
优选地，步骤(4)中，2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺的物质的量比为1：(2～4)。
优选地，步骤(4)中，成盐pH值范围是4～6；成盐温度区间为0～-20℃之间。
本发明采用廉价易得的3,5-二羟基苯乙酮为起始原料合成硫酸特布他林。该路线反应温和，安全性高，避免了氢化高压等高危操作，工艺简单，收率高，成本低，产品纯度高，原辅料廉价易得，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明反应步骤示意图。
图中，1为3,5-二羟基苯乙酮；2为醋酸酐；3为3,5-二乙酰氧基苯乙酮；4为2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮；5为2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇；6为硫酸特布他林。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，所述仅为本发明的若干个具体实施形式，对于本领域的普通技术人员来说，还可以做出许多变形与改进。所有未超出权利要求所述的变形或改进均应视为本发明的范围。
实施例1
硫酸特布他林的制备方法，具体步骤包括：
(1)氮气保护下取3,5-二羟基苯乙酮(1.52Kg，10mol)溶于10L二氯甲烷中,加入醋酸酐(2.04Kg，20mol),降温至20℃,分批加入三氯化铝(2.67kg，20mol),控制温度在20～25℃之间,2h加完，20℃反应0.5h。反应完毕后缓慢加入水10L，搅拌15min，静置分层，下层有机相10L水洗涤一遍，40℃减压蒸干二氯甲烷后得浅棕色结晶性粉末，45℃减压干燥后即得为3,5-二乙酰氧基苯乙酮1.96Kg。
(2)将3,5-二乙酰氧基苯乙酮(1.02Kg，5mol)溶于5L氯仿中，在25℃下滴加(800g，5mol)溴素，约2h加完，加完后加入2.5L 10％碳酸钠溶液搅拌15min，静置分层，下层有机相水洗涤一遍，40℃减压蒸干氯仿后，加入5L乙醇和氢溴酸(810g，10mol)氮气保护下回流0.5h。回流完毕后，40℃减压蒸掉溶剂后得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮2.01Kg。
(3)2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮(2.31Kg，10mol)溶于15L乙醇中，降温至5～15℃之间，氮气保护下滴加硼氢化钾(134.85g，2.5mol硼氢化钾溶于1.4L水中)水溶液，控制滴加速度保持温度在5～15℃之间，约3h滴完。滴加完毕后，45℃减压蒸掉乙醇后加入4L水，搅拌下加入1.25L 2N盐酸，4L×2二氯甲烷萃取两次，合并有机相4L×2水洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液于40℃减压脱溶后得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇1.97Kg。
(4)氮气保护下将2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇(2.33Kg，10mol)加入10L乙醇中，搅拌使其溶解，搅拌下加入(1.46Kg，20mol)叔丁胺，加热回流3小时，HPLC判断反应终点当2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇的剩余量小于1％时视为反应完全。50℃减压蒸去乙醇，加入5L二氯甲烷溶解，用5L水洗涤4次。有机相用无水碳酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压脱溶后得黄色油状液体，加入10L无水甲醇，缓慢滴加5％硫酸甲醇溶液，使其pH值达到4.0，搅拌成盐30min，降温到-5～-15℃析晶8h后抽滤干燥得白色结晶性粉末硫酸特布他林2.23Kg，熔点246～248℃。元素分析(C12H19NO3.1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。
实施例2
硫酸特布他林的制备方法，具体步骤包括：
(1)氮气保护下取3,5-二羟基苯乙酮(1.52Kg，10mol)溶于10L二氯甲烷中,加入醋酸酐(2.24Kg，22mol),降温至20℃,分批加入三氯化铝(2.93kg，22mol),控制温度在20～25℃之间,2h加完，20℃反应0.5h。反应完毕后缓慢加入水10L，搅拌15min，静置分层，下层有机相10L水洗涤一遍，40℃减压蒸干二氯甲烷后得浅棕色结晶性粉末，45℃减压干燥后即得为3,5-二乙酰氧基苯乙酮2.01Kg。
(2)将3,5-二乙酰氧基苯乙酮(1.02Kg，5mol)溶于5L氯仿中，在25℃下滴加(840g，5.25mol)溴素，约2.5h加完，加完后加入2.5L10％碳酸钠溶液搅拌15min，静置分层，下层有机相水洗涤一遍，40℃减压蒸干氯仿后，加入5L乙醇和氢溴酸(1.01Kg，12.5mol)氮气保护下回流0.5h。回流完毕后，40℃减压蒸掉溶剂后得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮1.94Kg。
(3)2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮(2.31Kg，10mol)溶于15L乙醇中，降温至5～15℃之间，氮气保护下滴加硼氢化钾(269.7g，5mol硼氢化钾溶于1.4L水中)水溶液，控制滴加速度保持温度在5～15℃之间，约3h滴完。滴加完毕后，45℃减压蒸掉乙醇后加入4L水，搅拌下加入1.25L 2N盐酸，4L×2二氯甲烷萃取两次，合并有机相4L×2水洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液于40℃减压脱溶后得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇1.73Kg。
(4)氮气保护下将2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇(2.33Kg，10mol)加入10L乙醇中，搅拌使其溶解，搅拌下加入(2.92Kg，40mol)叔丁胺，加热回流3小时，HPLC判断反应终点当2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇的剩余量小于1％时视为反应完全。50℃减压蒸去乙醇，加入5L二氯甲烷溶解，用5L水洗涤4次。有机相用无水碳酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压脱溶后得黄色油状液体，加入10L无水甲醇，缓慢滴加5％硫酸甲醇溶液，使其pH值达到6.0，搅拌成盐30min，降温到-5～-15℃析晶8h后抽滤得白色结晶性粉末硫酸特布他林2.01Kg，熔点246～248℃。元素分析(C12H19NO3.1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。
实施例3
硫酸特布他林的制备方法，具体步骤包括：
(1)氮气保护下取3,5-二羟基苯乙酮(1.52Kg，10mol)溶于10L二氯甲烷中,加入醋酸酐(2.14Kg，21mol),降温至15℃,分批加入三氯化铝(2.80kg，21mol),控制温度在15～20℃之间,2h加完，20℃反应0.5h。反应完毕后缓慢加入水10L，搅拌15min，静置分层，下层有机相10L水洗涤一遍，40℃减压蒸干二氯甲烷后得浅棕色结晶性粉末，45℃减压干燥后即得为3,5-二乙酰氧基苯乙酮1.73Kg。
(2)将3,5-二乙酰氧基苯乙酮(1.02Kg，5mol)溶于5L氯仿中，在20℃下滴加(821g，5.13mol)溴素，约2.5h加完，加完后加入2.5L10％碳酸钠溶液搅拌15min，静置分层，下层有机相水洗涤一遍，40℃减压蒸干氯仿后，加入5L乙醇和(904g，11.3mol)氢溴酸氮气保护下回流0.5h。回流完毕后，40℃减压蒸掉溶剂后得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮1.85Kg。
(3)2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮(2.31Kg，10mol)溶于15L乙醇中，降温至0～5℃之间，氮气保护下滴加硼氢化钾(269.7g，5mol硼氢化钾溶于1.4L水中)水溶液，控制滴加速度保持温度在0～5℃之间，约3h滴完。滴加完毕后，45℃减压蒸掉乙醇后加入4L水，搅拌下加入1.25L 2N盐酸，4L×2二氯甲烷萃取两次，合并有机相4L×2水洗两次，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤。滤液于40℃减压脱溶后得2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇1.68Kg。
(4)氮气保护下将2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇(2.33Kg，10mol)加入10L乙醇中，搅拌使其溶解，搅拌下加入(2.19Kg，30mol)叔丁胺，加热回流3小时，HPLC判断反应终点当2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇的剩余量小于1％时视为反应完全。50℃减压蒸去乙醇，加入5L二氯甲烷溶解，用5L水洗涤4次。有机相用无水碳酸钠干燥，过滤，滤液于40℃减压脱溶后得黄色油状液体，加入10L无水甲醇，缓慢滴加5％硫酸甲醇溶液，使其pH值达到5，搅拌成盐30min，降温到0～-5℃析晶8h后抽滤得白色结晶性粉末硫酸特布他林1.81Kg，熔点246～248℃。元素分析(C12H19NO3.1/2H2SO4)C、H、N偏差均在0.3％以下。

Claims (9)

1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)羟基保护：以醋酸酐为羟基保护基团，在催化剂催化下制备得到3,5-二乙酰氧基苯乙酮；
(2)α-溴代-3,5-二羟基苯乙酮的合成：3,5-二乙酰氧基苯乙酮进行溴代反应，随后脱去乙酰基保护得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮；
(3)羰基还原：中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮还原得中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇；
(4)硫酸特布他林的合成：2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺缩合后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中催化剂为路易斯酸催化剂。
3.根据权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于所述路易斯酸催化剂为三氯化铝。
4.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应温度范围为0～30℃，3,5-二羟基苯乙酮与醋酸酐的物质的量比为1：(2～2.2)，3,5-二羟基苯乙酮与催化剂的物质的量比为1：(2～2.2)。
5.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，3,5-二乙酰氧基苯乙酮在有机溶剂中与卤代试剂进行溴代反应，随后在氢溴酸乙醇溶液中脱去乙酰基保护得到2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮。
6.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，有机溶剂为三氯甲烷；卤代试剂为溴素；溴代反应温度为10～30℃之间；3,5-二乙酰氧基苯乙酮与溴素的物质的量比为1：(1～1.05)；脱保护基过程中所述的3,5-二乙酰氧基苯乙酮与氢溴酸的物质的量比为1：(2～2.5)。
7.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙酮用硼氢化钾或硼氢化钠在乙醇或甲醇中进行还原得中间体2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇。
8.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，2-溴-1-(3,5-二羟基苯基)乙醇与叔丁胺的物质的量比为1：(2～4)。
9.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，成盐pH值范围是4～6；成盐温度区间为0～-20℃之间。
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