CN102127044A - 一种5,7-二羟基黄酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种5,7-二羟基黄酮的合成方法，现将1,3,5-三甲氧基苯乙酰化生成2,4,6-三甲氧基苯乙酮，再将2,4,6-三甲氧基苯乙酮与苯甲酸甲酯缩合生成1-(2’-4’-6’)-三甲氧基-3-苯基-1,3-丙二酮，最后将1-(2’-4’-6’)-三甲氧基-3-苯基-1,3-丙二酮关环脱甲基制备5,7-二羟基黄酮，得到白杨素，本发明直接采用1,3,5-三甲氧基苯作为起始原料，经过傅克酰基化反应，酯交换，关环脱甲基，得到目标产物，其中关环和脱甲基能够两步合为一步进行，具有成本低，环境污染小，对设备要求低，并且可以大规模生产的优点。

Description

一种5,7-二羟基黄酮的合成方法

技术领域

本发明属于精细化工药物合成领域，具体涉及一种5，7-二羟基黄酮的合成方法。

背景技术

5，7-二羟基黄酮，中文名白杨素，又称白杨黄素。主要存在于紫葳科植物木蝴蝶的种子、茎皮和松科植物山白松以及芒松的心木中。但由于原料中的含量非常低，生产价值不高，提取分离方面报道的较少，目前主要集中于白杨素的合成方面的的研究。

蔡小华，胡薇等以间苯三酚为起始原料，通过与乙腈发生Hoesch反应得到中间体2，4，6-三羟基苯乙酮，然后与苯甲酰氯缩合得到β-丙二酮，然后重排，关环得到白杨素。南华大学徐阳炎等以间苯三酚和氯乙腈通过Hoesch法得到三羟基苯乙酰氯，然后和苯甲醛生成β-丙二酮，再在酸性条件下关环得到白杨素。这两种方法均用到了Hoesch反应，而用此方法，反应时间长，反应温度低，而且所必须应用的大量HCl气体，容易造成设备的腐蚀，并且在HCl的制备过程中所需要的设备比较多，整个反应要求密封性很高，所以用这种方法对设备的要求比较高，而且所用到的起始原料间苯三酚价格比较贵，所以此方法很不利于工业化生产。

张小清等直接以间苯三酚苯乙酮和苯甲酰氯为原料，通过Baker-Venkataraman重排法合成白杨素，但是在得到白杨素的同时，会发生三羟基苯乙酮苯甲酰化物的二次重排得到了另外一种产物，二苯甲酰基甲烷，使整 个反应收率低，产品纯化比较困难；并且此方法中的原料间苯三酚苯乙酮价格比较贵，加大了生产成本高。

以上两种现有方法合成白杨素的起始原料价格都比较昂贵，生产成本高。

此外，有人报道了以苯胺为原料，经溴化，脱氨，甲氧基化，乙酰化，缩合，水解得到白杨素。此方法制备白杨素路线长，总收率不高，所用的试剂也比较多，其中溴化一步用到了单质溴素，脱氨时的重氮化反应中用到了浓硫酸，这些对设备的腐蚀比较大，而且操作也不是很好控制，工业化难度较大。

综上所述，目前现有的关于白杨素的制备方法，其都限制在实验室阶段，其成本高，路线长，对设备要求比较苛刻，没有发展到可以工业化生产。

发明内容：

为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种5，7-二羟基黄酮的合成方法，具有成本低，环境污染小，对设备要求低，并且可以大规模生产的优点。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种5，7-二羟基黄酮的合成方法，其化学合成路线如下：

一种5，7-二羟基黄酮的合成方法，包括以下步骤：

第一步、2，4，6-三甲氧基苯乙酮的制备，即中间体1的制备：

将1，3，5-三甲氧基苯、第一催化剂A和第一反应溶剂B按照w∶w∶v的比值1∶(0.60～1.18)∶(2.98～7.20)依次投料，搅拌溶解，然后10℃～15℃滴加乙酰氯，乙酰氯的投料量与1，3，5-三甲氧基苯的w∶w的比值为0.36～0.70，最佳为0.51～0.60，滴毕在20℃～50℃反应，反应时间为2h～6h，反应完毕，将反应液冷却至室温，倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌0.5h～2h，静置分层，取有机相，水洗至中性，回收溶剂至干，得到半固体状产物，用乙醇重结晶得到2，4，6-三甲氧基苯乙酮；

所述的第一催化剂A为Lewis酸，包括FeCl₃、AlCl₃、BF₃和HF，最佳第一催化剂为AlCl₃。

所述的第一反应溶剂B为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳，最佳反应溶剂为二氯乙烷

第二步、1-(2’-4’-6’)-三甲氧基-3-苯基-1，3-丙二酮的制备，即中间体2的制备：

将第二催化剂C、中间体1、苯甲酸甲酯、第二反应溶剂D依次投料，其投料量为：第二催化剂C、中间体1的投料摩尔比0.8∶1.5，最佳为1.1～1.4；中间体1、苯甲酸甲酯、第二反应溶剂D的投料按w∶w∶v比值为1∶(0.52～0.97)∶(4.5～12.0)，然后加热，反应终点由TLC检测，原料斑点消失，反应结束；将反应液冷却至室温，再加水搅拌，中间体1的质量与甲醇体积比为1∶10，静置分层取有机相，减压回收溶剂至干，加入甲醇重结晶得到产物1-(2’-4’-6’)-三甲氧基-3-苯基-1，3-丙二酮，中间体1的质量与甲醇体积比为1∶2；

所述第二催化剂C可以选用甲醇钠、氢化钠、氢化钾、活化的甲醇钠，其最佳催化剂为活化的甲醇钠；所谓活化甲醇钠是按照以下方法进行制备，将粉末状甲醇钠，加入甲醇，甲醇钠的体积与甲醇的重量比为1∶5，加热回流0.5h，然后回收甲醇得到。

所述的第二反应溶剂D为甲苯，氯苯或溴苯，其最佳溶剂为甲苯。

所述的中间体2的制备存在一个酯交换的过程，反应中会产生大量的甲醇，甲醇的存在会使反应难以彻底，此方法采用在反应装置上连上一根分馏柱，使反应中产生的甲醇不断的分出，将反应向右进行，使反应完全。

第三步、5，7-二羟基黄酮制备

将中间体2、第三催化剂E、第三反应溶剂F按照按w∶w∶v比值为1∶(0.05～0.25)∶(10～40)投料，回流反应24h～48h，反应完毕，冷却至室温，加 入饱和的NaHSO3溶液至体系成中性，过滤，滤饼加5％的活性炭，再加入甲醇精制得到含量98％以上的5，7-二羟基黄酮，中间体2的体积与甲醇的重量比为1∶40；

所述的第三催化剂E即指相转移催化剂，选定为一些季铵碱，为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵，最佳催化剂为四丁基溴化铵。

所述的第三反应溶剂F为HBr溶液、HI溶液、HCl溶液、以及这三个溶剂和HOAc的体积比为1∶(10～40)的混合溶剂，最佳反应溶剂为40％的HBr。

上述所有的质量与体积的比，指的是克与毫升的比值。

本发明的优点：

1.合成过程中的原料和试剂价格便宜且易得，整个路线收率高，生产成本低。

2.工艺简单，通过三步就能实现白杨素的制备，将关环和脱甲基需两步合并为一步减少工艺过程，缩短生产时间，间接降低生产成本。

3.使用溶剂少，对环境污染小，生产设备要求简单，易于工业化生产的特点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作详细描述。

实施例一

第一步：在1000ml的三口反应瓶中，依次加入1，3，5-三甲氧基苯168g，三氯化铝132g，二氯乙烷900ml，搅拌溶解。冰浴控制温度在5℃，滴加乙酰氯86g，20min加完。加完升温到室温25℃。反应约3.5h，将反应液倒入5％的盐 酸冰溶液2000ml中，搅拌30min，静止分层取有机相，水洗至中性，减压浓缩得残余物转出，冷却得到中间体1，199.5g。收率95％。

第二步：500ml反应瓶中，加入甲醇钠粉末13.5g，甲醇67.5ml，加热回流0.5h。回收蒸出甲醇得到甲醇钠固体。再依次向反应瓶中投入中间体1，42g，苯甲酸甲酯33g，甲苯300ml，搅拌，反应装置上连接上分馏柱。开始升温加热，体系温度慢慢升高，反应2.5h后，温度达到104℃，不再变化，TLC检测原料斑消失，停止反应。冷却至室温，加水420ml搅拌，静置分层取有机相，水洗至中性，减压蒸干甲苯得到残余物，加入甲醇84ml转出，放置2h，抽滤，干燥得到黄色固体，中间体2，54.6g，收率87％。

第三步：在1000ml的反应瓶中，加入中间体2，31g，四丁基溴化胺3g，新蒸的40％的HBr溶液600ml，加热回流，26h，原料斑点基本消失，得到产物斑点唯一，停止反应。冷却，倒入新配置的饱和亚硫酸氢钠溶液1200ml，析出棕色沉淀，过滤得滤饼，用600ml甲醇，1.5g活性炭，精制得到黄色固体29g。收率88％。

实施例二

第一步：在1000ml的三口反应瓶中，依次加入1，3，5-三甲氧基苯168g，三氯化铝158g，二氯乙烷800ml，搅拌溶解。冰浴控制温度在5℃，滴加乙酰氯93.6g，20min加完。加完升温到室温25℃。反应约3h，将反应液倒入5％的盐酸冰溶液2000ml中，搅拌30min，静止分层取有机相，水洗至中性，减压浓缩得残余物转出，冷却得到中间体1，182.7g。收率87％

第二步：500ml反应瓶中，加入甲醇钠粉末18.9g，中间体142g，苯甲酸甲酯33g，甲苯350ml，搅拌，反应装置上连接上分馏柱。开始升温加热，体系温度慢慢升高，反应8h后，温度达到104℃，不再变化，TLC检测原料斑消失， 停止反应。冷却至室温，加水420ml搅拌，分层取有机相，水洗至中性，减压蒸干甲苯得到残余物，加入甲醇84ml转出，放置2h，抽滤，干燥得到中间体2，17.6g，收率56％。

第三步：在1000ml的反应瓶中，加入中间体2，31g，四丁基溴化胺4.7g，新蒸的40％的HBr溶液600ml，加热回流，24h，原料斑点基本消失，停止反应。冷却，倒入新配置的饱和亚硫酸氢钠溶液1000ml，析出棕色沉淀，过滤得滤饼，用600ml甲醇，1.5g活性炭，精制得到黄色固体30g。收率92％。

实施例三

第一步：在1000ml的三口反应瓶中，依次加入1，3，5-三甲氧基苯168g，三氯化铝146g，二氯甲烷900ml，搅拌溶解。冰浴控制温度在5℃，滴加乙酰氯82g，20min加完。加完升温到室温25℃。反应约5h，将反应液倒入5％的盐酸冰溶液2000ml中，搅拌30min，静止分层取有机相，水洗至中性，减压浓缩得残余物转出，冷却得到中间体1，178.5g。收率87％。

第二步：500ml反应瓶中，加入甲醇钠粉末21.6g，甲醇108ml，加热回流0.5h。回收蒸出甲醇得到甲醇钠固体。再依次向反应瓶中投入中间体1，42g，苯甲酸甲酯33g，甲苯300ml，搅拌，反应装置上连接上分馏柱。开始升温加热，体系温度慢慢升高，反应2h后，温度达到104℃，不再变化，TLC检测原料斑消失，，停止反应。冷却至室温，加水420ml搅拌，分层取有机相，水洗至中性，减压蒸干甲苯得到残余物，加入甲醇84ml转出，放置2h，抽滤，干燥得到中间体2，56g，收率89％。

第三步：在1000ml的反应瓶中，加入中间体2，31g，新蒸的40％的HBr600ml，HOAc30ml，加热回流，TLC检测，32h，原料斑点基本消失，停止反应。冷却，倒入新配置的饱和亚硫酸氢钠溶液1350ml，析出棕色沉淀，过滤得滤饼，用600ml 甲醇精制，活性炭脱色，得到黄色固体19.1g。收率75％。

Claims (1)

1.一种5，7-二羟基黄酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

第一步、2，4，6-三甲氧基苯乙酮的制备，即中间体1的制备：

将1，3，5-三甲氧基苯、第一催化剂A和第一反应溶剂B按照w∶w∶v的比值1∶(0.60～1.18)∶(2.98～7.20)依次投料，搅拌溶解，然后10℃～15℃滴加乙酰氯，乙酰氯的投料量与1，3，5-三甲氧基苯的w∶w的比值为0.36～0.70，最佳为0.51～0.60，滴毕在20℃～50℃反应，反应时间为2h～6h，反应完毕，将反应液冷却至室温，倒入5％的盐酸水溶液中，搅拌0.5h～2h，静置分层，取有机相，水洗至中性，回收溶剂至干，得到半固体状产物，用乙醇重结晶得到2，4，6-三甲氧基苯乙酮；

所述的第一催化剂A为Lewis酸，包括FeCl₃、AlCl₃、BF₃和HF，最佳第一催化剂为AlCl₃。

所述的第一反应溶剂B为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷或四氯化碳，最佳反应溶剂为二氯乙烷

第二步、1-(2’-4’-6’)-三甲氧基-3-苯基-1，3-丙二酮的制备，即中间体2的制备：

将第二催化剂C、中间体1、苯甲酸甲酯、第二反应溶剂D依次投料，其投料量为：第二催化剂C、中间体1的投料摩尔比0.8∶1.5，最佳为1.1～1.4；中间体1、苯甲酸甲酯、第二反应溶剂D的投料按w∶w∶v比值为1∶(0.52～0.97)∶(4.5～12.0)，然后加热，反应终点由TLC检测，原料斑点消失，反应结束；将反应液冷却至室温，再加水搅拌，中间体1的质量与甲醇体积比为1∶10，静置分层取有机相，减压回收溶剂至干，加入甲醇重结晶得到产物1-(2’-4’-6’)-三甲氧基-3-苯基-1，3-丙二酮，中间体1的质量与甲醇体积比为1∶2；

所述第二催化剂C可以选用甲醇钠、氢化钠、氢化钾、活化的甲醇钠，其最佳催化剂为活化的甲醇钠；所谓活化甲醇钠是按照以下方法进行制备，将粉末状甲醇钠，加入甲醇，甲醇钠的体积与甲醇的重量比为1∶5，加热回流0.5h，然后回收甲醇得到。

所述的第二反应溶剂D为甲苯，氯苯或溴苯，其最佳溶剂为甲苯。

所述的中间体2的制备存在一个酯交换的过程，反应中会产生大量的甲醇，甲醇的存在会使反应难以彻底，此方法采用在反应装置上连上一根分馏柱，使反应中产生的甲醇不断的分出，将反应向右进行，使反应完全。

第三步、5，7-二羟基黄酮制备

将中间体2、第三催化剂E、第三反应溶剂F按照按w∶w∶v比值为1∶(0.05～0.25)∶(10～40)投料，回流反应24h～48h，反应完毕，冷却至室温，加入饱和的NaHSO3溶液至体系成中性，过滤，滤饼加5％的活性炭，再加入甲醇精制得到含量98％以上的5，7-二羟基黄酮，中间体2的体积与甲醇的重量比为1∶40；

所述的第三催化剂E即指相转移催化剂，选定为一些季铵碱，为苄基三乙基氯化铵(TEBA)、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵(TBAB)、三辛基甲基氯化铵，最佳催化剂为四丁基溴化铵。

所述的第三反应溶剂F为HBr溶液、HI溶液、HCl溶液、以及这三个溶剂和HOAc的体积比为1∶(10～40)的混合溶剂，最佳反应溶剂为40％的HBr。