CN110835306A - 一种新的硫酸特布他林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他肺部疾病所引起的支气管痉挛的药物硫酸特布他林新的制备方法。本发明提供的合成路线为：将3，5‑二羟基苯甲醛与醋酸酐反应生成化合物I；将化合物I与三甲基卤化亚砜反应生成化合物II；化合物II与叔丁胺反应生成特布他林；特布他林成盐生成硫酸特布他林。该方法不使用危险化学试剂，所用试剂廉价，反应条件温和，适合工业化放大。

Description

一种新的硫酸特布他林的制备方法
技术领域
本发明涉及医药工艺技术领域，具体来说是涉及一种新的硫酸特布他林的制备方法。
背景技术
硫酸特布他林(Terbutaline sulfate)，分子式C24H40N2O10S；分子量：548.65，结构式：
硫酸特布他林，又名特布他林硫酸盐，由阿斯利康研发，最早于1970年在丹麦上市，1974年在美国和日本上市，是一种选择性的短效β2-肾上腺素受体激动剂，有平喘、祛痰、舒张支气管作用，可用于缓解支气管哮喘、慢性支气管炎、肺气肿和其他肺部疾病所引起的支气管痉挛，也可用于预防早产及胎儿窒息。
现有的几条主要的硫酸特布他林工艺路线如下：
原研阿斯利康的专利US3937838使用3，5-二羟基苯甲酸为起始物料，路线经过酯化、苄基保护、水解、成酰氯、重氮化、溴代、氨基缩合、加氢脱苄基以及硫酸成盐得硫酸特布他林。该路线步骤长，所用重氮甲烷为易爆炸有毒气体，工业化难度较大。
殷敦祥等[中国医药工业杂志，1999，30(1)：4-6]，以3，5-二羟基苯甲酸为起始物料，路线经过酯化、苄基保护、水解、甲基锂酰化、二氧化硒氧化、氨基缩合、还原、加氢脱苄基以及硫酸成盐得硫酸特布他林。该路线使用的甲基锂、二氧化硒和氢气，工业化放大操作复杂、难度大，容易造成人身危害，不利于工业化生产。
中国专利CN201510758230.9以3，5-二羟基苯乙酮为起始物料，经乙酰基保护、溴代、还原、氨基缩合再与硫酸成盐得硫酸特布他林。相比之前的工艺，该路线避免了重氮甲烷、甲基锂、二氧化硒等高危试剂的使用。但其溴代反应使用的溴素毒性强、环境污染大。
中国专利CN201810440977.3以3，5-二羟基苯乙酮为起始物料，经苄基保护、氧化、酯化、氯化、还原、氢化脱苄最后成盐得硫酸特布他林。该路线使用氢化脱苄基操作复杂、有一定的危险性。
发明内容
本发明的目的是为克服危险化学试剂和复杂操作而提供一条新的硫酸特布他林的合成路线。该方法不涉及溴代和氢化反应、无贵金属、无剧毒化合物参与，其工艺路线如下：
Figure BDA0002260351400000021
具体包含以下步骤：
(1)化合物I：由3，5-二羟基苯甲醛与醋酸酐在路易斯酸作用下反应而得。
(2)化合物II：向三甲基卤化亚砜和强碱的混合物中加入底物I的有机溶剂溶液，升温搅拌反应而得。
(3)化合物III：化合物II与叔丁胺在醇溶液中升温搅拌反应而得。
(4)硫酸特布他林：化合物III与硫酸在有机溶剂中成盐而得。
优选地，步骤(1)中所述路易斯酸催化剂优选为无水三氯化铝；
优选地，步骤(1)中3，5-二羟基苯甲醛与醋酸酐的摩尔比为1∶2.0-2.5；
优选地，步骤(1)中3，5-二羟基苯甲醛与路易斯酸的摩尔比为1∶2.0-2.5；
优选地，步骤(1)中反应温度为0-30℃。
优选地，步骤(2)中化合物I的加料温度为0-30℃；
优选地，步骤(2)中化合物I的加料后反应时间为20-45min；
优选地，步骤(2)中所述升温搅拌温度为40-70℃，更优选，60℃。
优选地，步骤(2)中所述三甲基卤化亚砜为三甲基碘化亚砜、三甲基溴化亚砜和三甲基氯化亚砜中的任意一种，更优选三甲基溴化亚砜；所述强碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；
优选地，步骤(2)中所述有机溶剂为二甲基亚砜。
优选地，步骤(2)中所述有机溶剂用量为化合物I的3-5倍。
优选地，步骤(2)中所述强碱与化合物I的摩尔比为1.1-1.5∶1；
优选地，步骤(2)中所述三甲基卤化亚砜与化合物I的摩尔比为1.1-1.5∶1。
优选地，步骤(3)中所述醇为甲醇、乙醇中的任意一种。
优选地，步骤(3)中所述醇类溶剂的用量为化合物II的3-8倍。
优选地，步骤(3)中所述升温搅拌温度为45-65℃。
优选地，步骤(3)中所述叔丁胺与化合物II的摩尔比为3.0-5.0∶1。
优选地，步骤(4)中所述有机溶剂为乙醇。
优选地，步骤(4)所述成盐温度为0-30℃。
优选地，步骤(4)所述成盐的pH为4-6。
本发明不使用危险化学试剂，所用试剂廉价，反应条件温和，适合工业化放大。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述，所述实施例仅为本发明的部分实施例，不应当理解为对本发明的范围的限制。
实施例1
(1)向1L的反应釜中加入3，5-二羟基苯甲醛(138g，1.0mol)，二氯甲烷(500mL)，搅拌溶解后加入醋酸酐(190mL，2.0mol)，降温至0℃后分批加入无水三氯化铝(267g，2.0mol)，控制反应温度在0～10℃之间，1h内加完，5～10℃反应2h。反应完毕后缓慢倒入冰水(300mL)中，搅拌30min，分层，有机相加水(300mL)洗涤后于40℃下减压浓缩得浅黄棕色固体，40℃减压干燥得化合物I(180g，收率81.0％)。
(2)向3L的反应釜中加入三甲基氯化亚砜(141g，1.1mol)，叔丁醇钾(124g，1.1mol)，再加入化合物I(222g，1.0mol)的二甲基亚砜(1L)溶液，搅拌溶解后再搅拌20min，随后升温至40℃继续搅拌反应5h。反应完毕后冷却至室温，缓慢加冰水(1L)，二氯甲烷(700mL)萃取3次，分层，有机相加水(500mL)洗涤三次后于40℃下减压浓缩得黄棕色固体，40℃减压干燥得化合物II(184g，收率77.9％)。
(3)向2L的反应釜中加入化合物II(236g，1.0mol)，甲醇(900mL)，叔丁胺(318mL，3.0mol)，随后升温至45℃搅拌反应3h。反应完毕后在45℃下减压浓缩得油状物化合物III(169g，收率75.0％)。
(4)化合物III(169g，0.75mol)加入无水甲醇(1L)，缓慢滴加10％的硫酸，调节pH至4～5，0～10℃搅拌2h，过滤，真空干燥得类白色固体(170g，收率82.6％)即为硫酸特布他林。
实施例2
(1)向1000ml的反应釜中加入3，5-二羟基苯甲醛(138g，1.0mol)，二氯甲烷(500mL)，搅拌溶解后加入醋酸酐(217mL，2.3mol)，降温至10℃后分批加入无水三氯化铝(307g，2.3mol)，控制反应温度在20～30℃之间，1h内加完，20～30℃反应2h。反应完毕后缓慢倒入冰水(300mL)中，搅拌30min，分层，有机相加水(300mL)洗涤后于40℃下减压浓缩得浅黄棕色固体，40℃减压干燥得化合物I(198g，收率89.1％)。
(2)向3L的反应釜中加入三甲基溴化亚砜(260g，1.5mol)，叔丁醇钾(168g，1.5mol)，再加入化合物I(222g，1.0mol)的二甲基亚砜(900mL)溶液，搅拌溶解后再搅拌20min，随后升温至60℃继续搅拌反应5h。反应完毕后冷却至室温，缓慢加冰水(1L)，二氯甲烷(600mL)萃取3次，分层，有机相加水(500mL)洗涤三次后于40℃下减压浓缩得棕色固体，40℃减压干燥得化合物II(201g，收率85.1％)。
(3)向2L的反应釜中加入化合物II(236g，1.0mol)，无水乙醇(2.4L)，叔丁胺(424mL，4.0mol)，随后升温至55℃搅拌反应3h。反应完毕后在45℃下减压浓缩得化合物III(189g，收率83.9％)。
(4)化合物III(189g，0.84mol)加入无水甲醇(1L)，缓慢滴加10％的硫酸，调pH至4～5，20～30℃搅拌2h，过滤，真空干燥，得类白色固体(172g，收率74.7％)即为硫酸特布他林。
实施例3
(1)向1000ml的反应釜中加入3，5-二羟基苯甲醛(138g，1.0mol)，二氯甲烷(500mL)，搅拌溶解后加入醋酸酐(236mL，2.5mol)，降温至10℃后分批加入无水三氯化铝(333g，2.5mol)，控制反应温度在10～20℃之间，1h内加完，10～20℃反应2h。反应完毕后缓慢倒入冰水(300mL)中，搅拌30min，分层，有机相加水(300mL)洗涤后于40℃下减压浓缩得浅黄棕色固体，40℃减压干燥得化合物I(182g，81.9％)。
(2)向3L的反应釜中加入三甲基碘化亚砜(264g，)，叔丁醇钾(135g，1.2mol)，再加入化合物I(222g，1.0mol)的二甲基亚砜(600mL)溶液，搅拌溶解后再搅拌20min，随后升温至50℃继续搅拌反应5h。反应完毕后冷却至室温，缓慢加冰水(1L)，二氯甲烷(600mL)萃取3次，分层，有机相加水(500mL)洗涤三次后于40℃下减压浓缩得深棕色固体，40℃减压干燥得化合物II(210g，收率88.9％)。
(3)向3L的反应釜中加入化合物II(236g，1.0mol)，甲醇(1.5L)，叔丁胺(530mL，5.0mol)，随后升温至65℃搅拌反应3h。反应完毕后在45℃下减压浓缩得化合物III(198g，收率87.9％)。
(4)化合物III(198g，0.88mol)加入无水甲醇(1L)，缓慢滴加10％的硫酸，调pH至4～5，10～20℃搅拌2h，过滤，真空干燥得类白色固体(192g，收率79.5％)即为硫酸特布他林。
以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。

Claims (8)

1.一种制备硫酸特布他林的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)由3，5-二羟基苯甲醛与醋酸酐在路易斯酸存在下反应生成化合物I；
Figure FDA0002260351390000011
(2)化合物I与三甲基卤化亚砜在强碱存在下反应生成化合物II；
Figure FDA0002260351390000012
(3)化合物II与叔丁胺在醇溶液中反应生成特布他林(化合物III)；
Figure FDA0002260351390000013
(4)特布他林与硫酸成盐生成硫酸特布他林。
Figure FDA0002260351390000014
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中路易斯酸为无水三氯化铝，步骤(1)中3，5-二羟基苯甲醛与醋酸酐的摩尔比为1∶2.0-2.5，与路易斯酸的摩尔比为1∶2.0-2.5。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中三甲基卤化亚砜为三甲基碘化亚砜、三甲基溴化亚砜和三甲基氯化亚砜中的任意一种；强碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的任意一种；步骤(2)中强碱与化合物I的摩尔比为1.1-1.5∶1，三甲基卤化亚砜与化合物I的摩尔比为1.1-1.5∶1；步骤(2)中化合物I的加料温度为0-30℃，升温搅拌温度为40-70℃。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(2)中化合物I的加料温度为0-30℃，升温搅拌温度为60℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中叔丁胺与化合物II的摩尔比为3.0-5.0。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(3)中叔丁胺与化合物II的摩尔比为3.0-5.0。
7.如权利要求1或5所述的方法，其特征在于，步骤(4)中成盐的pH为4-6。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，步骤(4)中成盐的pH为4-6。
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