CN110981739A - 一种硫酸特布他林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸特布他林的制备方法，该方法采用3,5‑二羟基苯乙酮为原料，不用保护羟基直接用溴代试剂进行溴代反应，之后还原并关环，再与叔丁胺开环反应，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。该方法解决了现有工艺中羟基保护后需要脱保护、使用多种高危剧毒试剂、反应步骤长得率低的缺点。

Description

一种硫酸特布他林的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种硫酸特布他林的制备方法。
背景技术
硫酸特布他林(Terbutaline Sulfate)又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种肾上腺素能激动剂，可选择性激动β2受体而舒张支气管平滑肌、抑制内源性致痉挛物质的释放及内源性介质引起的水肿，提高支气管粘膜纤毛上皮廓清能力。
硫酸特布他林最早由阿斯利康制药有限公司研制开发，于1988年在国外生产上市。临床上，主要用于支气管哮喘、哮喘型支气管炎和慢性阻塞性肺部疾患时的支气管痉挛治疗。目前，国内外合成硫酸特布他林的方法主要有以下几种：
1、原研厂家阿斯利康制药有限公司的专利US3937838采用的路线是：以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线用到了剧毒的重氮甲烷，且步骤厂收率低，不适合工业化生产；
2、中国科学院上海药物研究所殷敦祥等人以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、氧化、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线用到了危险的金属试剂甲基锂和剧毒的氧化硒，同样存在步骤长收率低的缺点；
3、深圳大学张雪利等人以3,5-二羟基苯甲酸为起始原料，经酯化、苄基保护、水解、酰化、溴代、缩合、还原、加氢脱苄，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线实际上是对上述路线的优化，收率有了很大的提高，但是仍然没有避开危险的金属试剂甲基锂，而且步骤较长，不适合工业化生产；
4、中国专利CN201310560213.5，以市售的盐酸班布特罗为原料，经过碱性水解、然后与硫酸成盐，得到硫酸特布他林，该路线反应条件温和，操作方便，步骤短，对环境污染很小，但该原料市售品的价格很高，如果能够低成本的合成盐酸班布特罗，将会是一条很好的工业化路线；
5、中国专利CN201510758230.9，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，经乙酰基保护、溴化、还原、缩合，最后和硫酸成盐得到硫酸特布他林，该路线避免使用高危试剂和加氢反应，解决了之前工艺上存在的步骤长、操作难度大、成本高等问题，但使用了溴素为溴代试剂，对环境的污染较大。
以上路线存在使用高危剧毒试剂，步骤长收率低，对环境污染很大等缺点，本发明旨在提供一种操作简便、反应条件温和、步骤短成本低，适合工业化生产的制备硫酸特布他林的方法。
发明内容
本发明提供了一种硫酸特布他林的制备方法，该方法反应条件温和易控，步骤少成本低，对环境污染小。
本发明提供一种硫酸特布他林的制备方法，该制备方法采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过溴代反应，还原、关环反应，开环反应，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，溴化铜和3,5-二羟基苯乙酮发生溴取代反应，得到5-溴乙酰基间苯二酚；
(2)在有机溶剂中，5-溴乙酰基间苯二酚在还原剂作用下还原羰基，并在催化剂作用下关环得到2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷；
(3)在有机溶剂中，2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷和叔丁胺开环反应，得到α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇；
(4)在有机溶剂中，α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
上述制备方法各步骤的反应式如下：
Figure BDA0002200447640000021
优选地，步骤(1)中的有机溶剂为氯仿乙酸乙酯的混合溶剂。
优选地，步骤(1)中反应温度为40～80℃，3,5-二羟基苯乙酮和溴化铜的摩尔比为1:1～4。
优选地，步骤(2)中的有机溶剂为乙醇，还原剂为硼氢化钠。
优选地，步骤(2)中的有机溶剂为乙醇，催化剂为氢氧化钠。
优选地，步骤(2)中反应温度为0～40℃，还原剂和5-溴乙酰基间苯二酚的摩尔比为1:0.5～2。
优选地，步骤(3)中的有机溶剂为乙腈。
优选地，步骤(3)中反应温度为25～80℃，2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷和叔丁胺的摩尔比为1:1～10。
优选地，步骤(4)中的有机溶剂为乙醇。
优选地，步骤(4)中反应温度为-10～30℃，硫酸调pH值为4～6。
与现有技术相比，本发明所使用的原辅料均价廉易得，避免使用高危剧毒试剂，没有高压、高温等危险操作工序，解决了现有工艺中步骤长收率低，使用高毒性原料对环境污染大的缺点。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)取溴化铜45.8g加到200ml乙酸乙酯中，室温搅拌，将3,5-二羟基苯乙酮15.5g溶解在90ml氯仿中，滴加到反应瓶中，加热升温至70℃，反应8h后降至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到5-溴乙酰基间苯二酚21.6g；
(2)将5-溴乙酰基间苯二酚20.5g溶解在200ml乙醇中，冰水浴冷却至10℃，分批加入硼氢化钠3.1g，之后升至25℃反应2h，加入10％氢氧化钠溶液22ml，室温反应3h，降温至5℃，加入100ml稀盐酸淬灭反应，加入200ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷11.6g；
(3)将2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷10.5g溶解在150ml乙腈中，加入叔丁胺15ml，加热至45℃反应4h，之后升温至78℃反应2h，减压浓缩得到α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇14.8g；
(4)将α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇13.5g溶于200ml乙醇中，冰浴冷却至5℃，滴加10％稀硫酸，调节pH值为4～5，5～10℃搅拌2h，过滤，干燥，得硫酸特布他林15.2g。
实施例2
(1)取溴化铜65.2g加到250ml乙酸乙酯中，室温搅拌，将3,5-二羟基苯乙酮30.8g溶解在200ml氯仿中，滴加到反应瓶中，加热升温至70℃，反应6h后降至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到5-溴乙酰基间苯二酚37.2g；
(2)将5-溴乙酰基间苯二酚35.2g溶解在260ml甲醇中，冰水浴冷却至5℃，分批加入硼氢化钠5.2g，之后升至25℃反应3h，加入15％氢氧化钾溶液30ml，室温反应3h，降温至5℃，加入120ml稀盐酸淬灭反应，加入280ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷18.1g；
(3)将2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷16.7g溶解在160ml乙醇中，加入叔丁胺22ml，加热至78℃反应4h，之后降温，过滤，滤液减压浓缩得到α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇23.2g；
(4)将α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇20.4g溶于180ml甲醇中，冰浴冷却至10℃，滴加10％稀硫酸，调节pH值为4～5，5～10℃搅拌3h，过滤，干燥，得硫酸特布他林22.6g。
实施例3
(1)取溴化铜58.3g加到250ml乙酸乙酯中，室温搅拌，将3,5-二羟基苯乙酮23.6g溶解在120ml氯仿中，滴加到反应瓶中，加热升温至75℃，反应5h后降至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到5-溴乙酰基间苯二酚31.8g；
(2)将5-溴乙酰基间苯二酚30.1g溶解在200ml异丙醇中，冰水浴冷却至5℃，分批加入硼氢化钾6.9g，之后升至20℃反应3.5h，加入10％氢氧化钾溶液28ml，室温反应4h，降温至5℃，加入100ml稀盐酸淬灭反应，加入200ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷14.3g；
(3)将2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷14.3g溶解在150ml乙醇中，加入叔丁胺18ml，加热至70℃反应5h，之后降温，过滤，滤液减压浓缩得到α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇19.6g；
(4)将α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇18.7g溶于180ml乙醇中，冰浴冷却至10℃，滴加10％稀硫酸，调节pH值为5～6，5～10℃搅拌2h，过滤，干燥，得硫酸特布他林19.7g。
实施例4
(1)取溴化铜95.3g加到450ml乙酸乙酯中，室温搅拌，将3,5-二羟基苯乙酮41.6g溶解在300ml氯仿中，滴加到反应瓶中，加热升温至70℃，反应6h后降至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到5-溴乙酰基间苯二酚50.6g；
(2)将5-溴乙酰基间苯二酚45.6g溶解在360ml乙醇中，冰水浴冷却至5℃，分批加入硼氢化锂4.1g，之后升至20℃反应4h，加入10％氢氧化钠溶液55ml，室温反应4h，降温至5℃，加入100ml稀盐酸淬灭反应，加入200ml二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷23.5g；
(3)将2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷22.8g溶解在160ml异丙醇中，加入叔丁胺25ml，加热至75℃反应4h，之后降温，过滤，滤液减压浓缩得到α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇23.9g；
(4)将α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇22.6g溶于250ml乙醇中，冰浴冷却至5℃，滴加10％稀硫酸，调节pH值为4～5，10～20℃搅拌3h，过滤，干燥，得硫酸特布他林23.1g。

Claims (11)

1.一种硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，该制备方法采用3,5-二羟基苯乙酮为原料，经过溴代反应，还原、关环反应，开环反应，最后与硫酸成盐得到硫酸特布他林。
2.根据权利要求1所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)在有机溶剂中，溴化铜和3,5-二羟基苯乙酮发生溴代反应，得到5-溴乙酰基间苯二酚；
(2)在有机溶剂中，5-溴乙酰基间苯二酚在还原剂作用下还原，并在催化剂催化下关环得到2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷；
(3)在有机溶剂中，2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷和叔丁胺开环反应，得到α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇；
(4)在有机溶剂中，α-[(叔丁氨基)甲基]-3，5-二羟基苯甲醇与硫酸成盐，得到硫酸特布他林。
3.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的至少一种，或二氯甲烷、氯仿中的至少一种与乙酸乙酯的混合溶剂。
4.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为40～80℃，3,5-二羟基苯乙酮和溴化铜的摩尔比为1:1～4。
5.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
6.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，所述步骤(2)中的还原剂为硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂中的至少一种，催化剂为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种。
7.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应温度为0～40℃，还原剂和5-溴乙酰基间苯二酚的摩尔比为1:0.5～2。
8.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈中的至少一种。
9.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应温度为25～80℃，2-(3,5-二羟基苯基)环氧乙烷和叔丁胺的摩尔比为1:1～10。
10.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
11.如权利要求2所述的硫酸特布他林的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中反应温度为-10～30℃，硫酸调pH值为4～6。
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Applicant after: Zhejiang Saimo Pharmaceutical Co.,Ltd.

Applicant after: HANGZHOU BIO-SINCERITY PHARMA-TECH Co.,Ltd.

Address before: 311100 No. 802, 8th floor, building 1, No. 502, Linping Avenue, Yuhang Economic and Technological Development Zone, Linping District, Hangzhou City, Zhejiang Province

Applicant before: HANGZHOU BIO-SINCERITY PHARMA-TECH Co.,Ltd.

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